Capecitabine Accord

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Capecitabine Accord 150 mg apvalkotās tabletes Capecitabine Accord 300 mg apvalkotās tabletes Capecitabine Accord 500 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Capecitabine Accord 150 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur150 mg kapecitabīna (capecitabine).
Capecitabine Accord 300 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 300 mg kapecitabīna (capecitabine).
Capecitabine Accord 500 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 500 mg kapecitabīna (capecitabine).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Capecitabine Accord 150 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 7 mg bezūdens laktozes.
Capecitabine Accord 300 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 15 mg bezūdens laktozes.
Capecitabine Accord 500 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 25 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Capecitabine Accord 150 mg apvalkotās tabletes Apvalkotās tabletes ir gaišas persiku krāsas, iegarenas, abpusēji izliektas, 11,4 mm garas un 5,3 mm platas ar iegravējumu „150” vienā pusē un gludu otru pusi.
Capecitabine Accord 300 mg apvalkotās tabletes Apvalkotās tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, iegarenas, abpusēji izliektas, 14,6 mm garas un 6,7 mm platas ar iegravējumu „300” vienā pusē un gludu otru pusi.
Capecitabine Accord 500 mg apvalkotās tabletes Apvalkotās tabletes ir persiku krāsas, iegarenas, abpusēji izliektas, 15,9 mm garas un 8,4 mm platas ar iegravējumu „500” vienā pusē un gludu otru pusi.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Capecitabine Accord ir indicēts:
- adjuvantai terapijai pacientiem pēc III stadijas (C stadijas pēc Dukes) resnās zarnas vēža operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu);
2

- metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);
- progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijai kombinācijā ar platīnu saturošiem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu);
- kombinācijā ar docetakselu (skatīt 5.1. apakšpunktu) ir indicēts lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas. Iepriekšējā terapijas shēmā pacientam jābūt saņēmušam antraciklīnu;
- kā monoterapija lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai pēc neveiksmīgas ķīmijterapijas ar taksāniem un antraciklīnu saturošām ķīmijterapijas shēmām vai pacientiem, kam nav indicēta turpmāka antraciklīna terapija.
4.2. Devas un lietošanas veids
Capecitabine Accord drīkst ordinēt tikai sertificēts ārsts ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā. Ārstēšanas pirmā cikla laikā ieteicama visu pacientu rūpīga novērošana.
Ja novēro progresējošu slimību vai pārāk izteiktu toksicitāti, terapija jāpārtrauc. Standarta un samazinātas devas aprēķini atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam Capecitabine Accord sākumdevām 1250 mg/m2 un 1000 mg/m2 ir sniegti attiecīgi 1. un 2. tabulā.
Devas
Ieteicamās devas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Monoterapija Resnās zarnas, kolorektāls un krūts vēzis Lietojot monoterapijā, ieteicamā kapecitabīna sākumdeva resnās zarnas vēža adjuvantai terapijai, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai vai lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m2, ko lieto divreiz dienā (no rīta un vakarā, kas atbilst kopējai dienas devai 2500 mg/m2) 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums. Adjuvanta terapija pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicama kopumā 6 mēnešus.
Kombinēta terapija Resnās zarnas, kolorektāls un kuņģa vēzis Kombinētas terapijas gadījumā kapecitabīna ieteicamā sākumdeva jāsamazina līdz 800 – 1000 mg/m2, ja zāles lieto divreiz dienā 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums, vai līdz 625 mg/m2 divreiz dienā, ja zāles lieto bez pārtraukuma (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar irinotekānu, ieteicamā sākumdeva ir 800 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas, kam seko septiņu dienu pārtraukums, kombinējot ar 200 mg/m2 irinotekāna devu 1. dienā. Bevacizumaba iekļaušana kombinētajā terapijā neietekmē kapecitabīna sākumdevu. Premedikāciju, lai uzturētu atbilstošu šķidruma daudzumu organismā un nodrošinātu pretvemšanas efektu, saskaņā ar cisplatīna zāļu aprakstu jāsāk pirms cisplatīna lietošanas pacientiem, kas saņem kapecitabīna un cisplatīna kombināciju. Pacientiem, kas saņem kapecitabīna un oksaliplatīna kombināciju, ieteicama premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem saskaņā ar oksaliplatīna zāļu aprakstu. Adjuvanta terapija pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicama 6 mēnešus.
Krūts vēzis Kombinējot ar docetakselu, ieteicamā kapecitabīna sākumdeva metastātiska krūts vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums, kombinācijā ar docetakselu 75 mg/m2 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem, kas lieto kapecitabīna un docetaksela kombinēto terapiju, saskaņā ar docetaksela zāļu aprakstu pirms docetaksela lietošanas jāsāk premedikācija ar perorāliem kortikosteroīdiem, piemēram, deksametazonu.
3

Capecitabine Accord devas aprēķināšana

1. tabula. Standarta un samazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja kapecitabīna sākumdeva ir 1250 mg/m2
2
Devas līmenis 1250 mg/m (divreiz dienā)

Pilna deva 150 mg, 300 mg un/vai 500 mg Samazināta deva Samazināta

1250 mg/m2

tablešu skaits lietošanas reizē (katrai lietošanas reizei jābūt no
rīta un vakarā)

(75%) 950 mg/m2

deva (50%)
625 mg/m2

Ķermeņa

Deva

Deva lietošanas

Deva

virsmas

lietošanas 150 mg 300 mg 500 mg

reizē (mg)

lietošanas

laukums
2
(m )

reizē (mg)

reizē (mg)

1,26

1500

-

-

3

1150

800

1,27 - 1,38

1650

1

-

3

1300

800

1,39 - 1,52

1800

-

1

3

1450

950

1,53 - 1,66

2000

-

-

4

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1

-

4

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

-

1

4

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

-

-

5

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

1

-

5

2000

1300

2,19

2800

-

1

5

2150

1450

2. tabula. Standarta un samazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja kapecitabīna sākumdeva ir 1000 mg/m2
2
Devas līmenis 1000 mg/m (divreiz dienā)

Pilna deva

150 mg, 300 mg Samazināta deva Samazināta deva

un/vai 500 mg

(75%)

(50%)

1000 mg/m2

tablešu skaits lietošanas reizē

750 mg/m2

500 mg/m2

(katrai lietošanas

reizei jābūt no rīta un

vakarā)

Ķermeņa

Deva

Deva lietošanas Deva lietošanas reizē

virsmas

lietošanas 150 300 500

reizē (mg)

(mg)

laukums
2
(m )

reizē (mg) mg mg mg

1,26

1150

1

-

2

800

600

1,27 - 1,38

1300

-

1

2

1000

600

1,39 - 1,52

1450

1

1

2

1100

750

1,53 - 1,66

1600

-

2

2

1200

800

1,67 - 1,78

1750

1

2

2

1300

800

1,79 - 1,92

1800

-

1

3

1400

900

1,93 - 2,06

2000

-

-

4

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1

-

4

1600

1050

2,19

2300

-

1

4

1750

1100

Devas pielāgošana terapijas laikā

Vispārēji ieteikumi Kapecitabīna lietošanas izraisītu toksicitāti var ārstēt ar simptomātisku terapiju un/vai pielāgojot devu (pārtraucot terapiju vai samazinot devu). Ja deva samazināta, to vēlāk nedrīkst palielināt. Tajos toksicitātes gadījumos, kas, pēc ārstējošā ārsta uzskatiem, nav nopietni vai dzīvību apdraudoši,
4

piemēram, alopēcija, garšas sajūtas pārmaiņas, nagu pārmaiņas, terapiju var turpināt ar to pašu devu bez tās samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Pacienti, kas lieto kapecitabīnu, jāinformē par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt ārstēšanu, ja rodas vidēji smaga vai smaga toksicitāte. Kapecitabīna devas, kas netika lietotas toksicitātes dēļ, neaizstāj. Turpmāk norādīta ieteicamā devas pielāgošana toksicitātes gadījumā.

Capecitabine Accord 150 mg un 500 mg apvalkotās tabletes

3. tabula. Kapecitabīna devas samazināšanas shēma (3 nedēļu ilgs cikls vai ilgstoša terapija)

Toksicitātes pakāpes*

•

1. pakāpe

Devas maiņa ārstēšanas kursa laikā
Devu saglabā

Devas pielāgošana jaunam ciklam/devai
(% no sākumdevas) Devu saglabā

•

2. pakāpe

-1. izpausme

-2. izpausme

-3. izpausme

-4. izpausme

•

3. pakāpe

Pārtrauc lietošanu līdz 0-1. pakāpes atjaunošanai
Pilnīgi pārtrauc terapiju

100 %
75 % 50 % Nav piemērojams

-1. izpausme

-2. izpausme

-3. izpausme

•

4. pakāpe

-1. izpausme

- 2. izpausme

Pārtrauc lietošanu līdz 0-1. pakāpes atjaunošanai
Pilnīgi pārtrauc terapiju
Pilnīgi pārtrauc terapiju vai,
ja ārsts uzskata par nepieciešamu pacientam turpināt terapiju, pārtrauc lietošanu līdz 0-1. pakāpes
atjaunošanai Pilnīgi pārtrauc terapiju

75 % 50 % Nav piemērojams 50 %
Nav piemērojams

Capecitabine Accord 300 mg apvalkotās tabletes

4. tabula. Kapecitabīna devas samazināšanas shēma (3 nedēļu ilgs cikls vai ilgstoša terapija)

Ķermeņa virsmas laukums
2
(m )
≤1,26 1,27 - 1,38
1,39 - 1,52

Pilna deva
1250 mg/m2
Deva lietošanas reizē (mg)
1500 1650 1800

2
Devas līmenis 1250 mg/m (divreiz dienā)

150 mg, 300 mg un/vai

Samazināta

500 mg tablešu skaits

deva (75%)

lietošanas reizē (katrai lietošanas reizei jābūt no rīta 950 mg/m2

un vakarā)

Deva

150 mg 300 mg 500 mg lietošanas

reizē (mg)

-

-

3

1150

1

-

3

1300

-

1

3

1450

Samazināta deva (50%)
625 mg/m2 Deva
lietošanas reizē (mg)
800 800 950

5

1,53 - 1,66 1,67 - 1,78 1,79 - 1,92 1,93 - 2,06 2,07 - 2,18 ≥2,19

2000 2150 2300 2500 2650 2800

-

-

4

1500

1

-

4

1650

-

1

4

1800

-

-

5

1950

1

-

5

2000

-

1

5

2150

1000 1000 1150 1300 1300 1450

* Saskaņā ar Kanādas Nacionālā vēža institūta Klīnisko pētījumu grupas (NCIC CTG - National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) vispārējiem toksicitātes kritērijiem (1. versija) vai Vēža terapijas vērtēšanas programmas vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE- Common Terminology Criteria for Adverse Events), ASV Nacionālais Vēža institūts, 4.0 versija. Par plaukstu-pēdu sindromu un hiperbilirubinēmiju skatīt 4.4. apakšpunktu.

Hematoloģija Ar kapecitabīnu nedrīkst ārstēt pacientus, kuriem neitrofilo leikocītu skaits sākotnēji ir <1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits ir <100 x 109/l. Ja neplānotās laboratoriskās pārbaudēs ārstēšanas cikla laikā tiek atklāts, ka neitrofilo leikocītu skaits kļuvis mazāks par 1,0 x 109/l vai ka trombocītu skaits kļuvis mazāks par 75 x 109/l, ārstēšana ar kapecitabīnu jāpārtrauc.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm . Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš redzamo 3. tabulu par kapecitabīnu un atbilstoši attiecīgajam(-iem) citu zāļu aprakstam(-iem).

Terapijas cikla sākumā, ja indicēta vai nu kapecitabīna vai citu zāļu terapijas atlikšana, visu zāļu lietošana jāatliek līdz brīdim, kad rodas atbilstība prasībām visu zāļu lietošanas atsākšanai.

Ja ārstēšanas cikla laikā rodas toksiska reakcija, ko ārsts neuzskata par saistītu ar kapecitabīna lietošanu, ārstēšana ar kapecitabīnu jāturpina, un saskaņā ar atbilstošo zāļu aprakstu jāpielāgo citu zāļu deva.

Ja citu zāļu lietošana tiek pilnīgi pārtraukta, kapecitabīna lietošanu var atsākt, ja ir panākta atbilstība visiem kapecitabīna terapijas atsākšanas nosacījumiem.

Šis ieteikums ir attiecināms uz visām indikācijām un visām specifiskām populācijām.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš redzamo 3. tabulu par kapecitabīna un atbilstoši attiecīgajam citu zāļu aprakstam.

Devas pielāgošana īpašām pacientu grupām

Aknu darbības traucējumi Nav pietiekami daudz datu par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, lai sniegtu ieteikumus par devas pielāgošanu. Nav pieejami dati par cirozes vai hepatīta izraisītu aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min [Cockcroft un Gault]) kapecitabīna lietošana ir kontrindicēta. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min) ir palielināts 3. vai 4. pakāpes blakusparādību rašanās biežums, salīdzinot ar vispārējo populāciju. Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams samazināt sākumdevu līdz 75 % no sākumdevas 1250 mg/m2. Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas samazināšana, lietojot sākumdevu 1000 mg/m2. Pacientiem ar vieglas pakāpes nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) sākumdeva nav jāpielāgo. Ja pacientam terapijas laikā rodas 2., 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, ieteicama rūpīga

6

novērošana un tūlītēja terapijas pārtraukšana, kā arī turpmākās devas pielāgošana pēc iepriekš 3. tabulā sniegtajiem norādījumiem. Ja aprēķinātais kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā samazinās zem 30 ml/min, Capecitabine Accord lietošana ir jāpārtrauc. Šie ieteikumi par devas pielāgošanu nieru bojājuma gadījumā attiecas gan uz monoterapiju, gan kombinēto terapiju (skatīt arī apakšpunktu “Gados vecāki pacienti” tālāk).
Gados vecāki pacienti Kapecitabīna monoterapijas laikā sākumdeva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ≥ 60 gadu vecumā daudz biežāk radās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem. Lietojot kapecitabīnu kombinācijā ar citām zālēm, gados vecākiem pacientiem (> 65 g.v.) radās vairāk 3. un 4. pakāpes blakusparādību nekā gados jaunākiem pacientiem, to vidū tādas, kuru dēļ lietošana bija jāpārtrauc. Ieteicama ≥ 60 gadu vecu pacientu rūpīga novērošana.
- Lietojot kombinācijā ar docetakselu, pacientiem ≥ 60 gadu vecumā pieauga 3. vai 4. pakāpes ar terapiju saistīto blakusparādību un ar terapiju saistīto nopietno blakusparādību biežums (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem ≥ 60 gadu vecumā ieteicams samazināt kapecitabīna sākumdevu līdz 75 % (950 mg/m2 divas reizes dienā). Ja ≥ 60 g. v. pacientiem, kas saņem samazinātu kapecitabīna sākumdevu kombinācijā ar docetakselu, nenovēro toksiskas reakcijas, kapecitabīna devu var piesardzīgi palielināt līdz 1250 mg/m2 divas reizes dienā.
Pediatriskā populācija Capecitabine Accord nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā resnās zarnas, kolorektāla, kuņģa un krūts dziedzera vēža indikācijas gadījumā.
Lietošanas veids Capecitabine Accord apvalkotās tabletes jānorij, uzdzerot ūdeni, 30 minūšu laikā pēc ēšanas.
4.3. Kontrindikācijas
• Anamnēzē smagas un neparedzētas reakcijas uz fluorpirimidīna terapiju. • Paaugstināta jutība pret kapecitabīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,
vai fluoruracilu. • Pacientiem ar zināmu pilnīgu dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitātes iztrūkumu
(skatīt 4.4. apakšpunktu). • Grūtniecības un barošanas ar krūti laikā. • Pacientiem ar smagu leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju. • Pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem. • Pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par
30 ml/min). • Nesen saņemta vai vienlaicīga ārstēšana ar brivudīnu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu par zāļu
mijiedarbību). • Ja ir kontrindikācijas jebkurām kombinācijā lietojamām zālēm, šīs zāles nedrīkst lietot.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Devas lielumu ierobežojoša toksicitāte Devas lielumu ierobežojoša toksicitāte izpaužas ar caureju, sāpēm vēderā, sliktu dūšu, stomatītu un plaukstu-pēdu sindromu (plaukstu un pēdu ādas reakciju, palmāru-plantāru eritrodizestēziju). Lielākā daļa blakusparādību ir pārejošas, un to gadījumā terapija nav jāpārtrauc, lai gan var būt jāatceļ vai jāsamazina deva.
Caureja Pacienti ar izteiktu caureju rūpīgi jānovēro un, ja rodas dehidratācija, jālieto šķidruma un elektrolītu aizstājterapija. Var lietot parastos pretcaurejas līdzekļus (piemēram, loperamīdu). Pēc NCIC CTC 2. pakāpes caureja ir definēta kā biežāka vēdera izeja (4 – 6 reizes dienā) vai nakts laikā; 3. pakāpes caureja – kā biežāka vēdera izeja (7–9 reizes dienā) vai nesaturēšana un malabsorbcija. 4. pakāpes caureja ir definēta kā biežāka vēdera izeja (≥ 10 reizēm dienā) vai masīva asinis saturoša caureja, vai
7

nepieciešama parenterāla atbalstoša terapija. Ja nepieciešams, ir jāsamazina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Dehidratācija Dehidratācija jānovērš vai jāārstē rašanās brīdī. Pacientiem ar anoreksiju, astēniju, sliktu dūšu, vemšanu un caureju var strauji attīstīties dehidratācija. Dehidratācija var izraisīt akūtu nieru mazspēju, īpaši pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi, vai lietojot kapecitabīnu vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm. Dehidratācijas izraisīta akūta nieru mazspēja var beigties letāli. Ja rodas 2. (vai augstākas) pakāpes dehidratācija, kapecitabīna terapija nekavējoties jāpārtrauc un dehidratācija jāārstē. Terapiju nedrīkst atsākt līdz dehidratācijas likvidēšanai un provocējošo iemeslu koriģēšanai vai kontrolei. Devu maiņai jāatbilst provocējošajām blakusparādībām atbilstoši nepieciešamībai (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Plaukstu – pēdu sindroms Plaukstu – pēdu sindroms, ko sauc arī par plaukstu-pēdu ādas reakciju vai palmāru - plantāru eritrodizestēziju, vai ķīmijterapijas izraisītu pirkstu galu eritēmu. 1. pakāpes plaukstu – pēdu sindromu definē kā plaukstu un/vai pēdu nejutīgums, dizestēzija/parestēzija, kņudēšana, nesāpīgs pietūkums vai apsārtums un/vai diskomforts, kas netraucē pacienta parastās darbības. 2. pakāpe - plaukstu un/vai pēdu sāpīgs apsārtums un pietūkums un/vai diskomforts, kas traucē pacienta ikdienas darbības. 3. pakāpe - plaukstu un/vai pēdu mitrā zvīņošanās, čūlošanās, pūšļu veidošanās un stipras sāpes un/vai izteikts diskomforts, kuru dēļ pacients nevar strādāt vai veikt ikdienas darbības. Persistējošs vai smags plaukstu – pēdu sindroms (2. pakāpe vai augstāka) var novest pie pirkstu nospiedumu zuduma, kas varētu ietekmēt pacienta identificēšanu. Ja rodas pēdu un plaukstu sindroma 2. vai 3. pakāpe, kapecitabīna terapija jāpārtrauc, līdz izpausmes izzūd vai samazinās līdz 1. pakāpei. Pēc 3. pakāpes plaukstu – pēdu sindroma rašanās kapecitabīna turpmākās devas jāsamazina. Ja kapecitabīnu un cisplatīnu lieto kombinācijā, B6 vitamīna (piridoksīna) lietošana simptomātiskai vai sekundārai profilaktiskai plaukstu-pēdu sindroma ārstēšanai nav ieteicama, jo publicēti ziņojumi, ka tas var samazināt cisplatīna efektivitāti.Iegūti pierādījumi, ka dekspantenols ir efektīvs plaukstu-pēdu sindroma profilakses līdzeklis ar Capecitabine Accord ārstētiem pacientiem.
Kardiotoksicitāte Fluorpirimidīna terapija ir saistīta ar kardiotoksicitāti, tostarp miokarda infarktu, stenokardiju, aritmiju, kardiogēnu šoku, pēkšņu nāvi un elektrokardiogrāfiskas pārmaiņām (tostarp ļoti retiem QT intervāla pagarināšanās gadījumiem). Šīs nevēlamās blakusparādības biežāk var rasties pacientiem ar koronāro sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kas lietoja kapecitabīnu, ziņots par sirds ritma traucējumiem (tostarp kambaru fibrilāciju, torsades de pointes un bradikardiju), stenokardiju, miokarda infarktu, sirds mazspēju un kardiomiopātiju. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kam anamnēzē ir nozīmīgas sirds slimības, aritmijas un stenokardija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Hipo- vai hiperkalciēmija Kapecitabīna terapijas laikā ziņots par hipo- vai hiperkalciēmiju. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kam anamnēzē ir hipo- vai hiperkalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Centrālās vai perifēriskās nervu sistēmas slimības Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar centrālās vai perifēriskās nervu sistēmas slimību, piemēram, metastāzēm smadzenēs vai neiropātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Cukura diabēts vai elektrolītu līdzsvara traucējumi Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar cukura diabētu vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, jo kapecitabīna terapijas laikā šie traucējumi var pastiprināties.
Antikoagulācija ar kumarīna atvasinājumu Mijiedarbības pētījumā ar vienas varfarīna devas nozīmēšanu, novēroja būtisku S-varfarīna AUC (+57 %) palielināšanos. Šie rezultāti ļauj domāt par mijiedarbību, kuru, iespējams, izraisa kapecitabīns, inhibējot citohroma P450 2C9 izoenzīma sistēmu. Pacientiem, kam vienlaikus tiek veikta
8

kapecitabīna un perorālo kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu terapija, rūpīgi jānovēro antikoagulantu atbildes reakcija (INR vai protrombīna laiks) un attiecīgi jāpielāgo antikoagulanta deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Brivudīns Brivudīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar kapecitabīnu. Pēc šādas zāļu mijiedarbības ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu. Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar brivudīnu beigām un kapecitabīna terapijas sākšanu. Ārstēšanu ar brivudīnu var uzsākt 24 stundas pēc pēdējās kapecitabīna devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Netīšas brivudīna lietošanas gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar kapecitabīnu, jāveic piemērotas darbības, lai samazinātu kapecitabīna toksicitāti. Ieteicams pacientu nekavējoties hospitalizēt. Jāuzsāk visi pasākumi, lai novērstu sistēmisku infekciju un dehidratāciju.
Aknu darbības traucējumi Tā kā nav pieejami dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kapecitabīna lietošanas laikā rūpīgi jānovēro pacienti ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, neatkarīgi no tā, vai noteiktas metastāzes aknās. Kapecitabīna lietošana jāpārtrauc, ja terapijas laikā bilirubīna līmenis paaugstinās > 3,0 x ANR vai aknu aminotransferāžu (AsAT, AlAT) līmenis paaugstinās > 2,5 x ANR. Kapecitabīna monoterapiju var atsākt, kad bilirubīna līmenis pazeminās līdz ≤ 3,0 ANR vai aknu aminotransferāžu līmenis pazeminās līdz ≤ 2,5 ANR.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min) ir palielināts 3. un 4. pakāpes blakusparādību rašanās biežums, salīdzinot ar kopējo populāciju (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).
Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) deficīts Ar 5-FU saistītas retas, negaidītas, smagas toksicitātes (piemēram, stomatīts, caureja, gļotādu iekaisums, neitropēnija un neirotoksicitāte) rašanās ir tikusi saistīta ar DPD aktivitātes deficītu. Pacientiem, kuriem ir zema vai iztrūkstoša DPD (fluoruracila šķelšanā iesaistīts enzīms) aktivitāte, ir palielināts smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu fluoruracila blakusparādību risks. Kaut arī DPD deficītu nevar precīzi noteikt, ir zināms, ka pacientiem ar noteiktām homozigotām vai noteikta tipa heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā (piemēram, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T un c.1236G>A/HapB3 varianti), kas var izraisīt pilnīgu vai gandrīz pilnīgu DPD enzimātiskās aktivitātes iztrūkumu (noteikts laboratoriskajās pārbaudēs), ir vislielākais dzīvībai bīstamas vai letālas toksicitātes risks, un šādus pacientus nevar ārstēt ar Capecitabine Accord (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pilnīgu DPD aktivitātes iztrūkumu kā droša nav pierādīta neviena deva.
Pierādīts, ka pacientiem ar noteiktiem heterozigotiem DPYD variantiem (tai skaitā DPYD*2A c.1679T>G, c.2846A>T un c.1236G>A/HapB3 varianti) ārstēšanas ar kapecitabīnu gadījumā ir palielināts smagas toksicitātes risks.
DPYD gēna heterozigota DPYD*2A genotipa biežums baltās rases pacientiem ir apmēram 1%; c.2846A>T variantam – 1,1%; c.1236G>A/HapB3 variantam – 2,6-6,3%, bet c.1679T>G – no 0,07 līdz 0,1%. Lai atklātu pacientus ar palielinātu smagas toksicitātes risku, ir ieteicama šo alēļu genotipēšana. Dati par šo DPYD variantu biežumu citās populācijās, nevis baltās rases cilvēku populācijā, ir ierobežoti. Nevar izslēgt, ka citi reti varianti arī var būt saistīti ar palielinātu smagas toksicitātes risku.
Pacienti ar daļēju DPD deficītu (piemēram, ar heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā) un, ja uzskata, ka ieguvumi no Capecitabine Accord pārsniedz risku (ņemot vērā alternatīvas nefluorpirimidīna ķīmijterapijas shēmas piemērotību), jāārstē ļoti piesardzīgi, regulāri veicot atkārtotas pārbaudes un pielāgojot devu atbilstoši toksicitātei. Lai izvairītos no nopietnas toksicitātes, šādiem pacientiem var apsvērt sākumdevas samazināšanu. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu konkrētu devu pacientiem ar daļēju DPD aktivitāti, kas noteikta ar attiecīgu pārbaudes metodi. Ziņots, ka DPYD*2A un c.1679T>G varianti izraisīja lielāku enzimātiskās aktivitātes samazināšanos nekā pārējie varianti ar
9

lielāku blakusparādību risku. Šobrīd nav skaidrs, kā samazinātā deva ietekmē efektivitāti. Tādēļ, ja nopietnas toksicitātes nav, deva ir jāpalielina, vienlaicīgi rūpīgi novērojot pacientu. Pacientiem, kuriem pārbaudēs nav konstatēta neviena no iepriekš minētajām alēlēm, tomēr var būt smagu nevēlamu blakusparādību risks
Pacientiem, kuriem DPD deficīts nav atpazīts un terapijā lietots kapecitabīns, kā arī pacientiem, kuriem pārbaudēs neuzrāda noteiktas DPYD izmaiņas, var rasties dzīvībai bīstama toksicitāte, kas izpaužas kā akūta pārdozēšana (skatīt 4.9. apakšpunktu). Ja radusies 2.-4. pakāpes akūta toksicitāte, terapija nekavējoties jāpārtrauc. Pamatojoties uz novērotās toksicitātes sākuma, ilguma un smaguma pakāpes klīnisko izvērtējumu, jāapsver pastāvīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.
Oftalmoloģiskas komplikācijas Pacienti rūpīgi jānovēro vai nerodas oftalmoloģiskas komplikācijas, kā piemēram keratīts un radzenes bojāmumi, it īpaši, ja anamnēzē ir acu bojājumi. Acu bojājumu ārstēšana jāveic klīniski izvērtējot gadījumu.
Smagas ādas reakcijas Capecitabine Accord var izraisīt smagas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ir smagas ādas reakcijas, Capecitabine Accord lietošana pilnībā jāpārtrauc.
Palīgvielas Tā kā šīs zāles par palīgvielu satur bezūdens laktozi, tās nedrīkst lietot pacienti ar šādiem retiem pārmantotiem traucējumiem: galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes malabsorbcija.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Mijiedarbība ar citām zālēm
Brivudīns Ir ziņots par klīniski nozīmīgu brivudīna un fluorpirimidīnu (piemēram, kapecitabīns, 5-fluorouracils, tegafūrs) mijiedarbību, kas radās brivudīnam inhibējot dihidropirimidīna dehidrogenāzi. Šī mijiedarbība, kas izraisa palielinātu fluorpirimidīna toksicitāti, ir iespējami letāla. Tādēļ brivudīnu nedrīkst ordinēt vienlaikus ar kapecitabīnu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar brivudīnu beigām un kapecitabīna terapijas sākšanu. Ārstēšanu ar brivudīnu var uzsākt 24 stundas pēc pēdējās kapecitabīna devas lietošanas.
Citohroma P-450 2C9 substrāti Formāli mijiedarbības pētījumi par kapecitabīnu un citiem CYP 2C9 substrātiem, izņemot varfarīnu, nav veikti. Lietojot kapecitabīnu vienlaikus ar 2C9 substrātiem (piemēram, fenitoīnu), jāievēro piesardzība. Skatīt arī informāciju par mijiedarbību ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem turpmāk un 4.4. apakšpunktu.
Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti Pacientiem, kuri lietoja kapecitabīnu vienlaikus ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, piemēram, varfarīnu un fenprokumonu, novēroja izmaiņas asinsreces rādītājos un/vai asiņošanu. Šīs izpausmes radās vairāku nedēļu līdz vairāku mēnešu laikā pēc kapecitabīna terapijas sākuma un dažos
10

gadījumos viena mēneša laikā pēc kapecitabīna terapijas pārtraukšanas. Klīniskajā farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā pēc vienreizējas 20 mg varfarīna devas, ārstējot ar kapecitabīnu, S-varfarīna AUC palielinājās par 57 %, paaugstinot INR par 91 %. Tā kā R-varfarīna metabolisms netika ietekmēts, šie rezultāti liecina, ka kapecitabīns nomāc izozīmu 2C9, bet neietekmē izozīmu 1A2 un 3A4. Pacientiem, kas vienlaikus ar kapecitabīnu lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jāpārbauda, vai nav izmaiņas asinsreces rādītājos (PL vai INR), un attiecīgi jāpielāgo antikoagulantu deva.
Fenitoīns Lietojot vienlaikus ar kapecitabīnu, atsevišķos gadījumos novērota fenitoīna koncentrācijas palielināšanās plazmā, kas rada fenitoīna intoksikācijas simptomus. Pacientiem, kas lieto fenitoīnu vienlaikus ar kapecitabīnu, regulāri jāpārbauda, vai nav paaugstināta fenitoīna koncentrācija plazmā.
Folīnskābe/folskābe Pētījumā par kombinētu kapecitabīnu un folīnskābes terapiju noteikts, ka folīnskābei nav nozīmīgas ietekmes uz kapecitabīnu un tā metabolītu farmakokinētiku. Taču folīnskābe ietekmē kapecitabīna farmakodinamiku, un tā var pastiprināt kapecitabīna toksicitāti: kapecitabīna maksimālā panesamā deva (MPD), lietojot kapecitabīnu intermitējošas shēmas veidā monoterapijā, bija 3000 mg/m2 dienā, turpretim, lietojot kopā ar folīnskābi (30 mg perorāli 2 reizes dienā), tā bija tikai 2000 mg/m2 dienā. Pastiprinātā toksicitāte var būt nozīmīga, mainot terapiju no 5-FU/LV uz kapecitabīnu. Tā var būt nozīmīga, veicot arī folskābes papildterapiju folātu deficīta gadījumā, jo folīnskābe un folskābe ir līdzīgas.
Antacīdie līdzekļi Tika pētīta alumīnija hidroksīdu un magnija hidroksīdu saturoša antacīda līdzekļa ietekme uz kapecitabīna farmakokinētiku. Novēroja nelielu kapecitabīna un viena metabolīta (5’-DFCR) koncentrācijas paaugstināšanos plazmā; ietekme uz 3 galvenajiem metabolītiem (5’-DFUR, 5-FU un FBAL) netika atklāta.
Allopurinols Novērota allopurinola mijiedarbība ar 5-FU ar iespējamu 5-FU efektivitātes mazināšanos. Jāizvairās no kapecitabīna un allopurinola vienlaikus lietošanas.
Alfa interferons Lietojot kopā ar alfa-2a interferonu (3 MSV/m2 dienā), kapecitabīna MPD bija 2000 mg/m2 dienā, salīdzinot ar 3000 mg/m2 dienā, kad kapecitabīns tika lietots monoterapijā.
Staru terapija Kapecitabīna MPD, lietojot monoterapijā pēc intermitējošas shēmas, ir 3000 mg/m2 dienā, bet, lietojot kombinācijā ar staru terapiju taisnās zarnas vēža gadījumā, kapecitabīna MPD ir 2000 mg/m2 dienā, izmantojot nepārtraukto shēmu vai lietojot preparātu katru dienu no pirmdienas līdz piektdienai 6 nedēļas ilga staru terapijas kursa laikā.
Oksaliplatīns Kapecitabīnu lietojot kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu, netika konstatēta nekāda klīniski nozīmīga kapecitabīna vai tā metabolītu, brīvā platīna vai kopējā platīna iedarbības atšķirība.
Bevacizumabs Oksaliplatīna klātbūtnē netika konstatēta nekāda klīniski nozīmīga bevacizumaba ietekme uz kapecitabīna vai tā metabolītu farmakokinētikas raksturlielumiem.
Mijiedarbība ar uzturu Visos klīniskos pētījumos pacientiem tika norādīts lietot kapecitabīnu 30 minūšu laikā pēc ēdienreizes. Tā kā pašreiz pieejamie dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pamatojas uz lietošanu kopā ar
11

uzturu, kapecitabīnu ieteicams lietot kopā ar uzturu. Šādi lietojot, mazinās kapecitabīna uzsūkšanās ātrums (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības kapecitabīna terapijas laikā. Ja iestājas grūtniecība kapecitabīna lietošanas laikā, pacientei jāizskaidro iespējamais risks auglim. Ārstēšanas laikā ālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība Nav pētījumu par kapecitabīna lietošanu grūtniecēm, tomēr jāņem vērā, ka, lietojot grūtniecības laikā, kapecitabīns var kaitīgi ietekmēt augli. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem kapecitabīna lietošana izraisīja embrija bojāeju un teratogēnu ietekmi. Šīs atrades ir paredzamā fluorpirimidīna atvasinājumu iedarbība. Kapecitabīna lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai kapecitabīns izdalās mātes pienā. Pelēm laktācijas periodā pienā atklāts nozīmīgs kapecitabīna un tā metabolītu daudzums. Kapecitabīna terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Nav datu par kapecitabīna ietekmi uz fertilitāti. Kapecitabīna pivotālajos pētījumos tika iekļautas sievietes reproduktīvā vecumā un vīrieši, bet tikai tad, ja viņi piekrita visa pētījuma garumā un pietiekami ilgi pēc pētījuma beigām izmantot pieņemamu kontracepcijas metodi. Pētījumos ar dzīvniekiem novēroja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu ).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Kapecitabīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kapecitabīns var izraisīt reiboni, nespēku un sliktu dūšu.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Kapecitabīna vispārējā drošuma profila pamatā ir dati par vairāk nekā 3000 pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīna kombināciju ar dažādām ķīmijterapijas shēmām daudzu indikāciju gadījumā. Kapecitabīna monoterapijas drošuma profils metastātiska krūts vēža, metastātiska kolorektāla vēža un adjuvantas terapijas resnās zarnas vēža gadījumā ir līdzīgs. Sīkāku informāciju par lieliem pētījumiem, tostarp pētījuma plānojumiem un galvenajiem efektivitātes rezultātiem, skatīt 5.1. apakšpunktā.
Visbiežāk novērotās un/vai klīniski nozīmīgās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās zāļu blakusparādības (NBP) bija kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (īpaši caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, stomatīts), plaukstu-pēdu sindroms (palmāra-plantāra eritrodizestēzija), nespēks, astēnija, anoreksija, kardiotoksicitāte, pastiprināti nieru darbības traucējumi pacientiem ar iepriekš traucētu nieru darbību un tromboze/embolija.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
NBP, kuras pētnieks uzskata par iespējami, varbūtēji vai nenozīmīgi saistītām ar kapecitabīna lietošanu, minētas 5. tabulā kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 6. tabulā, lietojot kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā. Turpmāk minētie apzīmējumi lietoti, lai sakārtotu NBP pēc to sastopamības biežuma: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100,
12

< 1/10), retāk (≥1/1000, < 1/100), reti (≥ 1/10 000 to < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā NBP sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Kapecitabīna monoterapija 5. tabulā norādīto NBP, kas saistītas ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu, pamatā ir trīs lielu pētījumu, kuros piedalījās vairāk nekā 1900 pacientu (pētījumi M66001, SO14695 un SO14796), drošuma datu apvienotā analīze. NBP pievienota attiecīgajai biežuma grupai atbilstoši kopējai sastopamībai apvienotā analīzē.

5. tabula. Kopsavilkums par NBP, kas novērotas ar kapecitabīna monoterapiju ārstētiem pacientiem.

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

Visas pakāpes Visas pakāpes

Smagas un/vai

(pēcreģistrācijas

dzīvībai bīstamas pieredze)

(3.-4. pakāpes), vai

ko uzskata par

medicīniski

nozīmīgām

Infekcijas un -

Herpes vīrusa

Sepse, urīnceļu

infestācijas

infekcija,

infekcija, celulīts,

nazofaringīts,

tonsilīts, faringīts,

apakšējo elpošanas mutes dobuma

ceļu infekcija

kandidoze, gripa,

gastroenterīts,

sēnīšu infekcija,

infekcija, zoba

abscess

Labdabīgi,

-

-

Lipoma

ļaundabīgi un

neprecizēti

audzēji

Asins un

-

Neitropēnija,

Febrila neitropēnija,

limfātiskās

anēmija

pancitopēnija,

sistēmas

granulocitopēnija,

traucējumi

trombocitopēnija,

leikopēnija,

hemolītiska

anēmija,

paaugstināts

starptautiskais

normalizētais

koeficients

(INR)/pagarināts

protrombīna laiks

Imūnās

-

-

Paaugstināta jutība

sistēmas

traucējumi

Vielmaiņas un Anoreksija

Dehidratācija,

Diabēts,

uztures

samazināta ķermeņa hipokaliēmija,

traucējumi

masa

ēstgribas

traucējumi, vājš

barojums,

hipertrigliceridēmija

13

Orgānu sistēma

Ļoti bieži Visas pakāpes

Psihiskie

-

traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Acu bojājumi -

Ausu un

-

labirinta

bojājumi

Sirds funkcijas -

traucējumi

Asinsvadu

-

sistēmas

traucējumi

Elpošanas

-

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja un

videnes

slimības

Bieži Visas pakāpes
Bezmiegs, depresija
Galvassāpes, letarģija, reibonis, parestēzija, garšas traucējumi
Pastiprināta asarošana, konjunktivīts, acs kairinājums
-

Retāk Smagas un/vai dzīvībai bīstamas (3.-4. pakāpes), vai ko uzskata par medicīniski nozīmīgām Apjukuma stāvoklis, panikas lēkme, depresīvs garastāvoklis, samazināta dzimumtieksme Afāzija, atmiņas traucējumi, ataksija, sinkope, līdzsvara traucējumi, jušanas traucējumi, perifēra neiropātija Samazināts redzes asums, redzes dubultošanās
Vertigo, sāpes ausī

Reti/ļoti reti (pēcreģistrācijas pieredze)
Toksiska leikoencefalopātija (ļoti reti)
Asaru kanāla stenoze (reti), radzenes bojājumi(reti), keratīts (reti), punktveida keratīts (reti)

-
Tromboflebīts
Elpas trūkums, deguna asiņošana, klepus, rinoreja

Nestabila stenokardija, stenokardija, miokarda išēmija/infarkts, priekškambaru mirdzēšana, aritmija, tahikardija, sinusa tahikardija, sirdsklauves
Dziļo vēnu tromboze, hipertensija, petēhijas, hipotensija, karstuma viļņi, perifēra salšanas sajūta Plaušu embolija, pneimotorakss, asins spļaušana, astma, elpas trūkums slodzes laikā

Kambaru fibrilācija (reti), QT intervāla pagarināšanās (reti), torsade de pointes (reti), bradikardija (reti), vazospazma (reti)

14

Orgānu sistēma
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Visas pakāpes
Caureja, vemšana, slikta dūša, stomatīts, sāpes vēderā
-
Plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindroms**

Bieži Visas pakāpes
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, aizcietējums, sāpes vēdera augšējā daļā, dispepsija, meteorisms, sausums mutē
Hiperbilirubinēmija, novirzes aknu funkcionālajos testos Izsitumi, alopēcija, eritēma, sausa āda, nieze, ādas hiperpigmentācija, makulāri izsitumi, ādas zvīņošanās, dermatīts, pigmentācijas traucējumi, nagu bojājumi

Retāk Smagas un/vai dzīvībai bīstamas (3.-4. pakāpes), vai ko uzskata par medicīniski nozīmīgām Zarnu nosprostojums, ascīts, enterīts, gastrīts, disfāgija, sāpes vēdera lejasdaļā, ezofagīts, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāla atviļņa slimība, kolīts, asinis izkārnījumos Dzelte
Ādas pūslīšu veidošanās, ādas čūla, izsitumi, nātrene, fotosensitivitātes reakcija, plaukstu eritēma, sejas pietūkums, purpura, starojuma „atmiņas” sindroms

Reti/ļoti reti (pēcreģistrācijas pieredze)
Aknu mazspēja (reti), holestātisks hepatīts (reti) Ādas sarkanā vilkēde (reti), smagas ādas reakcijas, piemēram, StīvensaDžonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze (ļoti reti) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Skeleta-

-

muskuļu un

saistaudu

sistēmas

bojājumi

Nieru un

-

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Sāpes ekstremitātēs, sāpes mugurā, artralģija -
-

Locītavu pietūkums, sāpes kaulos, sāpes sejā, skeleta muskuļu stīvums, muskuļu vājums Hidronefroze, urīna nesaturēšana, hematūrija, niktūrija, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Asiņošana no maksts

15

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

Visas pakāpes Visas pakāpes

Smagas un/vai

(pēcreģistrācijas

dzīvībai bīstamas pieredze)

(3.-4. pakāpes), vai

ko uzskata par

medicīniski

nozīmīgām

Vispārēji

Nespēks,

Drudzis, perifēra Tūska, drudzis,

traucējumi un astēnija

tūska, nespēks,

gripai līdzīga

reakcijas

sāpes krūšu kurvī slimība, drebuļi,

ievadīšanas

paaugstināta

vietā

ķermeņa

temperatūra

** Balstīts uz pēcreģistrācijas pieredzi, persistējošs vai smags plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas

sindroms var novest pie pirkstu nospiedumu zuduma (skatīt 4.4 apakšpunktu)

Kapecitabīns kombinētajā terapijā 6. tabulā uzskaitīto NBP, kas saistītas ar kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā, pamatā ir drošuma dati par vairāk nekā 3000 pacientiem. NBP pievienotas atbilstošai sastopamības biežuma grupai (ļoti bieži vai bieži) atbilstoši vislielākajam biežumam, kas novērots jebkurā lielā klīniskā pētījumā un ir pievienotas tikai tad, ja tās novērotas papildus tām, kas novērotas kapecitabīna monoterapijas gadījumā vai ar lielāku sastopamību nekā kapecitabīna monoterapijas gadījumā (skatīt 5. tabulu). Retākas NBP, kas novērotas lietojot kapecitabīnu kombinētā terapijā, atbilst NBP, kas novērotas kapecitabīna monoterapijā vai monoterapijā ar kombinētas terapijas zālēm (literatūrā un/vai atbilstošā zāļu aprakstā).

Dažas NBP ir reakcijas, ko bieži novēro, lietojot kombinētas terapijas zālēm (piemēram, perifēra sensorā neiropātija, lietojot docetakselu vai oksaliplatīnu, hipertensija, lietojot bevacizumabu); tomēr nevar izslēgt paasinājumu, lietojot kapecitabīnu.

6. tabula. Kopsavilkums par NBP, kas novērotas pacientiem kapecitabīna kombinētās terapijas

laikā papildus tām, par kurām ziņots kapecitabīna monoterapijas laikā vai kuras iedalītas

biežākas sastopamības grupā, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju.

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Reti/ļoti reti

Visas pakāpes

Visas pakāpes

(pēcreģistrācijas

pieredze)

Infekcijas un infestācijas

-

Herpes zoster,

urīnceļu infekcija,

mutes dobuma

kandidoze, augšējo

elpceļu infekcija,

iesnas, gripa, +infekcija, mutes

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

+Neitropēnija, +leikopēnija, +anēmija, +neitropēnisks

herpess
Kaulu smadzeņu nomākums, +febrila neitropēnija

drudzis,

Imūnās sistēmas traucējumi

trombocitopēnija
-

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures

Pavājināta ēstgriba Hipokaliēmija,

traucējumi

hiponatriēmija,

hipomagniēmija,

hipokalciēmija,

hiperglikēmija

16

Orgānu sistēma
Psihiski traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži Visas pakāpes
-
Parestēzija, disestēzija, perifēra neiropātija, perifēra sensora neiropātija, disgeizija, galvassāpes Pastiprināta asarošana
-
-
Apakšējo ekstremitāšu tūska, hipertensija, +embolija un tromboze Rīkles iekaisums, rīkles dizestēzija
Aizcietējums, dispepsija

Bieži Visas pakāpes
Miega traucējumi, trauksme Neirotoksicitāte, trīce, neiralģija, paaugstinātas jutības reakcijas, hipoestēzija

Reti/ļoti reti (pēcreģistrācijas pieredze)

Redzes traucējumi, sausas acis, sāpes acīs, redzes traucējumi, redzes miglošanās Troksnis ausīs, pavājināta dzirde Priekškambaru mirdzēšana, sirds išēmija/infarkts Pietvīkums, hipotensija, hipertensīvā krīze, karstuma viļņi, flebīts
Žagas, faringolaringeālas sāpes, disfonija Kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas asiņošana, čūlas mutes dobumā, gastrīts, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība, sāpes mutē, rīšanas grūtības, rektāla asiņošana, sāpes vēdera lejasdaļā, mutes dizestēzija, mutes parestēzija, mutes hipoestēzija, nepatīkama sajūta vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu Mialģija, artralģija,

sistēmas bojājumi

sāpes ekstremitātēs

Aknu darbības traucējumi Pārmērīga svīšana, eritematozi izsitumi,
nātrene, svīšana naktī Žokļa sāpes, muskuļu spazmas, trizms,
muskuļu vājums

17

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Reti/ļoti reti

Visas pakāpes

Visas pakāpes

(pēcreģistrācijas

pieredze)

Nieru un urīnizvades sistēmas -

Hematūrija,

Akūta nieru mazspēja

traucējumi

proteinūrija,

dehidratācijas dēļ

samazināts kreatinīna (reti)

nieru klīrenss,

dizūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis, vājums, +letarģija,

Gļotādas iekaisums, ekstremitātes sāpes,

temperatūras

sāpes, drebuļi, sāpes

nepanesība

krūtīs, gripai līdzīga slimība, +drudzis, ar

infūziju saistīta

reakcija, reakcija

injekcijas vietā, sāpes

infūzijas vietā, sāpes

injekcijas vietā

Traumas, saindēšanās un ar -

Kontūzija

manipulācijām saistītas

komplikācijas + Katra termina sastopamības biežuma pamatā ir visu pakāpju NBP. Terminu, kas atzīmēti ar +,

sastopamības biežuma pamatā ir 3. – 4. pakāpes NBP. NBP pievienotas atbilstoši lielākam biežumam

jebkurā no lieliem kombinētas terapijas pētījumiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Plaukstu-pēdu sindroms (PPS) (skatīt 4.4. apakšpunktu) Lietojot 1250 mg/m2 kapecitabīna devu divas reizes dienā 1. – 14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 53 – 60% gadījumu visu pakāpju PPS tika novērots kapecitabīna monoterapijas pētījumos (ietverti resnās zarnas vēža adjuvantas terapijas, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanas un krūts vēža ārstēšanas pētījumi) un 63% gadījumu tika novērots kapecitabīna/doksetaksela grupā metastātiska krūts vēža ārstēšanā. Lietojot 1000 mg/m2 kapecitabīna devu divas reizes dienā 1. – 14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 22 – 30% gadījumu tika novērots visu pakāpju PPS kapecitabīna kombinētā terapijā.

14 klīnisko pētījumu meta-analīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju dēļ (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts vēzis), konstatēja, ka PPS (visu pakāpju) radās 2066 (43%) pacientiem pēc vidēji 239 [95% TI 201, 288] dienām pēc ārstēšanas ar kapecitabīnu sākšanas. Apkopojot visus pētījumus, šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar paaugstinātu PPS rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākumdeva (grams), mazāka kumulatīvā kapecitabīna deva (0,1*kg), lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās, lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem), sieviešu dzimums un labi ECOG rādītāji sākumā (0, salīdzinot ar ≥1).

Caureja (skatīt 4.4. apakšpunktu) Kapecitabīns var izraisīt caureju, kas novērota līdz pat 50% pacientu.

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kas tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, konstatēja, ka šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar palielinātu caurejas rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākumdeva (grams), lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem), un sieviešu dzimums. Šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar samazinātu caurejas rašanās risku: lielāka kumulatīvā kapecitabīna deva (0,1*kg) un lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās.

18

Kardiotoksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu) Papildu 4. un 5. tabulā minētajām NBP šādas NBP, kuru sastopamības biežums bija mazāks par 0,1%, tika saistītas ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu, pamatojoties uz klīnisko drošuma datu par 7 klīniskiem pētījumiem, kuros iekļauti 949 pacienti, apvienoto analīzi (2 III fāzes un 5 II fāzes klīniskie pētījumi par metastātisku kolorektālu vēzi un metastātisku krūts vēzi): kardiomiopātija, sirds mazspēja, pēkšņa nāve un kambaru ekstrasistoles.
Encefalopātija Papildu 4. un 5. tabulā minētām NBP un pamatojoties uz iepriekš minēto apvienoto analīzi par klīnisko drošuma datiem 7 klīniskos pētījumos, encefalopātija tika saistīta arī ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu ar biežumu mazāku par 0,1%.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (skatīt 4.2. apakšpunktu) Drošuma datu analīze ≥ 60 gadus veciem pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju, un pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīnu un docetaksela kombinētu terapiju, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību un ar ārstēšanu saistītu nopietnu blakusparādību biežumu, salīdzinot ar ≥ 60 gadus veciem pacientiem. Pacientiem vecumā ≥60 gadiem, kas ārstēti ar kapecitabīnu kopā ar docetakselu, blakusparādību dēļ ārstēšana tika pārtraukta agrāk, salīdzinot ar < 60 gadus veciem pacientiem.
14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, konstatēja, ka lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem) bija statistiski nozīmīgi saistīts ar paaugstinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.
Dzimums 14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, konstatēja, ka sieviešu dzimums bija statistiski nozīmīgi saistīts ar paaugstinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu): Drošības datu analīze pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju (kolorektāls vēzis) un kam sākotnēji bija nieru darbības traucējumi, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību biežumu, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (36% pacientu bez nieru darbības traucējumiem n=268, salīdzinot ar 41% vieglu traucējumu gadījumā n=257 un 54% vidēji smagu traucējumu gadījumā n=59 attiecīgi) (skatīt 5.2. apakšpunktu ). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem biežāk tika samazināta deva (44%), salīdzinot ar 33% un 32% pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem, un palielinājās agrīnas ārstēšanas pārtraukšanas biežums (21% ārstēšana tika pārtraukta pirmo divu ciklu laikā), salīdzinot ar 8% un 5% pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Akūtas pārdozēšanas izpausmes ir slikta dūša, vemšana, caureja, gļotādas iekaisums, kuņģa un zarnu trakta kairinājums un asiņošana un kaulu smadzeņu nomākums. Pārdozēšanas gadījumā jāveic standartterapija un palīgpasākumi, lai mazinātu radušās klīniskās izpausmes un novērstu to iespējamās komplikācijas.
19

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: prtaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, pirimidīna analogi, ATĶ kods: L01B C06.
Kapecitabīns ir necitotoksisks fluorpirimidīna karbamāts, kas darbojas par perorāli lietojamu citotoksiskās vielas 5-fluoruracila (5-FU) prekursoru. Kapecitabīns tiek aktivēts vairākos pakāpeniskos enzimātiskos procesos (skatīt 5.2. apakšpunktu ). Tā beigu pārveidošanā par 5-FU piedalās enzīms timidīna fosforilāze (ThyPase), ko atrod audzēja audos, taču arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Cilvēka vēža ksenotransplantāta modeļos kapecitabīnam ir sinerģiska darbība kombinācijā ar docetakselu, kas var būt saistīta ar docetaksela izraisītiem timidīna fosforilāzes regulācijas traucējumiem.
Pierādīts, ka 5-FU metabolizēšanās anaboliskā veidā bloķē dezoksiuridilskābes metilēšanos par timidilskābi, tādējādi traucējot dezoksiribonukleīnskābes (DNS) sintēzi. 5-FU iekļaušanās izraisa arī RNS un olbaltumu sintēzes kavēšanu. Tā kā DNS un RNS ir būtiski nepieciešamas šūnu dalīšanās un augšanas procesos, 5-FU ietekme var būt saistīta ar timidīna deficīta radīšanu, kas veicina šūnas augšanas traucējumus un nāvi. DNS un RNS trūkuma izpausme ir izteiktāka šūnās, kuras ātrāk proliferē un straujāk metabolizē 5-FU.
Resnās zarnas un kolorektāls vēzis
Monoterapija ar kapecitabīnu resnās zarnas vēža adjuvantā ārstēšanā Viena daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati pacientiem ar III stadijas (C stadija pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēzi apstiprina kapecitabīna lietošanu adjuvantai resnās zarnas vēža slimnieku ārstēšanai (XACT pētījums, M66001). Šajā pētījumā 1987 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam seko 1 nedēļu ilgs pārtraukums, nozīmējot šādus 3 nedēļu ciklus 24 nedēļas) vai 5-FU un leikovorīnu (Meijo klīnikas shēma: 20 mg/m2 leikovorīna intravenozi, pēc tam 425 mg/m2 5-FU intravenozas bolus injekcijas veidā 1. – 5. dienā ik pēc 28 dienām 24 nedēļas). Kapecitabīns bija vismaz līdzvērtīgs intravenozi ievadītam 5-FU/LV attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm protokola populācijā (riska attiecība 0,92; 95 % TI 0,80 – 1,06). Visā randomizētajā populācijā kapecitabīna un 5-FU/LV dzīvildzes bez slimības pazīmēm un kopējās dzīvildzes atšķirības testā konstatēja riska attiecību attiecīgi 0,88 (95 % TI 0,77 – 1,01; p = 0,068) un 0,86 (95 % TI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Vidējais novērošanas ilgums analīzes veikšanas brīdī bija 6,9 gadi. Iepriekš plānotā daudzfaktoru Cox analīzē tika pierādīts kapecitabīna pārākums, salīdzinot ar 5-FU/LV bolus injekciju. Iekļaušanai modelī statistiskās analīzes plānā sākotnēji tika izraudzīti šādi faktori: vecums, laiks no operācijas līdz randomizācijai, dzimums, CEA līmenis pētījuma sākumā, limfmezglu stāvoklis pētījuma sākumā un valsts. Visā randomizētajā populācijā kapecitabīnam tika pierādīts pārākums salīdzinot ar 5FU/LV attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (riska attiecība 0,849; 95 % TI 0,739 – 0,976; p = 0,0212), kā arī attiecībā uz kopējo dzīvildzi (riska attiecība 0,828; 95 % TI 0,705 – 0,971; p = 0,0203).
Kombinēta terapija resnās zarnas vēža adjuvantā ārstēšanā Dati, kas iegūti vienā daudzcentru, randomizētā, kontrolētā 3. fāzes klīniskā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar III stadijas (C stadijas pēc Dukes) resnās zarnas vēzi, atbalsta kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu (XELOX) pacientu ar resnās zarnas vēzi adjuvantai ārstēšanai (NO16968 pētījums). Šajā pētījumā 944 pacienti tika randomizēti 3 nedēļu cikliem pa 24 nedēļām kapecitabīna (1000 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods) terapijai kombinācijā ar oksaliplatīnu (130 mg/m2 2 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 3 nedēļu perioda 1. dienā); 942 pacienti tika randomizēti bolus 5-FU un leikovorīna lietošanai. Dzīvildzes bez slimības (disease-free survival – DFS) primārā analīzē ITT populācijā XELOX bija nozīmīgi pārāks par 5-FU/LV (RA=0,80, 95% TI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3 gadu DFS rādītājs XELOX grupā bija 71%, salīdzinot ar 67% 5-FU/LV grupā. Sekundārā vērtētā rādītāja - dzīvildzes bez recidīva (relapsefree survival – RFS) - analīze apstiprina šos rezultātus ar RA 0,78 (95% TI=[0,67; 0,92]; p=0,0024)
20

XELOX, salīdzinot ar 5-FU/LV. XELOX konstatēta tendence nodrošināt ilgāku kopējo dzīvildzi ar RA 0,87 (95% TI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), kas rada nāves riska samazināšanos par 13%. 5 gadu kopējās dzīvildzes rādītājs, lietojot XELOX, bija 78%, salīdzinot ar 74% 5-FU/LV grupā. Dati par efektivitāti pamatojas uz 59 mēnešus ilgu kopējās dzīvildzes vidējo novērošanas laiku un 57 mēnešus ilgu DFS vidējo novērošanas laiku. ITT populācijas XELOX kombinētās terapijas grupā ārstēšana tika pārtraukta biežāk (21% gadījumu) nekā 5-FU/LV monoterapijas grupā (9% gadījumu).

Kapecitabīna monoterapija metastātiska kolorektāla vēža gadījumā Divu vienāda plānojuma, daudzcentru, randomizētu, kontrolētu III fāzes pētījumu (SO14695, SO14796) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kā pirmās izvēles preparātu metastātiska kolorektāla vēža terapijā. Šajos pētījumos 603 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, lietojot 3 nedēļu cikla veidā). 604 pacienti tika randomizēti 5-FU un leikovorīna terapijai (Meijo klīnikas shēma: 20 mg/m2 leikovorīna intravenozi, pēc tam 425 mg/m2 5-FU intravenozas bolus veidā, ko ievadīja 1. - 5. dienā, ik pēc 28 dienām). Kopējie objektīvās atbildes reakcijas rādītāji visiem randomizētiem pacientiem (pēc pētnieka vērtējuma) bija 25,7 % (kapecitabīns), salīdzinot ar 16,7 % (Meijo klīnikas shēma); p < 0,0002. Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 140 dienas (kapecitabīns), salīdzinot ar 144 dienām (Meijo klīnikas shēma). Vidējā dzīvildze bija 392 dienas (kapecitabīns), salīdzinot ar 391 dienām (Meijo klīnikas shēma). Pašreiz nav pieejami salīdzinoši dati par kapecitabīna monoterapiju un pirmās izvēles preparātu kombinētu terapiju.

Kombinēta terapija metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta, III fāzes klīniskā pētījuma (NO16966) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā. Pētījumam bija divas daļas – sākotnējā 2 grupu daļa, kurā 634 pacienti tika randomizēti divās atšķirīgas ārstēšanas grupās, to vidū XELOX vai FOLFOX-4, un turpmākā 2x2 faktoriālā daļa, kurā 1401 pacients tika randomizēts četrās atšķirīgas ārstēšanas grupās, to vidū XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumabs un FOLFOX-4 plus bevacizumabs. Informāciju par ārstēšanas shēmām skatīt 7. tabulā.

7. tabula. Ārstēšanas shēmas pētījumā NO16966 (mCRC)

Terapija

Sākumdeva

FOLFOX-4 Oksaliplatīns 85 mg/m2

Shēma Oksaliplatīns 1. dienā ik pēc 2 nedēļām

vai

intravenozi 2 h

FOLFOX-4 + Leikovorīns 200 mg/m2

Leikovorīns 1. un 2. dienā ik pēc 2 nedēļām 5-fluoruracils intravenoza bolus/infūzijā,

bevacizumab

intravenozi 2 h

s

5-fluoruracils 400 mg/m2

katru 1. un 2. dienā ik pēc 2 nedēļām

intravenozi bolus, pēc tam 600 mg/ m2

intravenozi 22 h

Placebo vai 5 mg/kg intravenozi 1. dienā pirms FOLFOX-4, ik pēc 2

bevacizumab 30 – 90 min

nedēļām

XELOX

s Oksaliplatīns 130 mg/m2

Oksaliplatīns 1. dienā ik pēc 3 nedēļām

vai

intravenozi 2 h

Kapecitabīns perorāli divreiz dienā 2

XELOX+ Kapecitabīns 1000 mg/m2 perorāli nedēļas (pēc tam 1 nedēļa bez ārstēšanas)

bevacizumab

divreiz dienā

s

Placebo vai 7,5 mg/kg

1. dienā pirms XELOX, ik pēc 3 nedēļām

bevacizumab intravenozi 30 -

s

90 min

5-fluoruracils: intravenoza bolus injekcija uzreiz pēc leikovorīna

21

Līdzvērtīga iedarbība XELOX grupas pacientiem, salīdzinot ar FOLFOX-4 grupu pacientiem, tika pierādīta piemēroto pacientu populācijas un terapiju saņēmušo pacientu populācijas kopējā salīdzinājumā attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (skatīt 8. tabulu). Rezultāti liecina, ka attiecībā uz kopējo dzīvildzi XELOX ir pielīdzināms FOLFOX-4 (skatīt 8. tabulu). XELOX plus bevacizumaba salīdzināšana ar FOLFOX-4 plus bevacizumabu bija iepriekš noteikta izpētes analīze. Šajā ārstēšanas apakšgrupu salīdzinājumā XELOX plus bevacizumabs izrādījās līdzvērtīgs kombinācijai FOLFOX-4 plus bevacizumabs (riska attiecība 1,01; 97,5 % TI 0,84 - 1,22) attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Vidējais novērošanas ilgums līdz primārai analīzei terapijai paredzētajā (intention to treat) populācijā bija 1,5 gadi; 8. tabulā iekļauti arī analīzes dati pēc papildu 1gada novērošanas. Taču, veicot dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzi ārstēšanas laikā, netika apstiprināti vispārējās dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti: XELOX riska attiecība, salīdzinot ar FOLFOX-4 bija 1,24 ar 97,5% TI 1,07 – 1,44. Lai gan jutības analīzes liecina, ka shēmu un audzēja novērtēšanas atšķirības ietekmē dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzi ārstēšanas laikā, pilnīgs šā rezultāta skaidrojums nav zināms.

8. tabula. Pētījuma NO 16966 līdzvērtības analīzes galvenie efektivitātes rezultāti

PRIMĀRĀ ANALĪZE

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

(PPP*: N=967; ITT**:

(PPP*: N = 937; ITT**: N=

N=1017)

1017)

RA

Populācija

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(97,5 % TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PPP

241

259

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

244

259

1,04 (0,93; 1,16)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PPP

577

549

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

581

553

0,96 (0,83; 1,12)

PAPILDU 1 GADA NOVĒROŠANA

RA

Populācija

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(97,5% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PPP

242

259

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

244

259

1,01 (0,91; 1,12)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PPP

600

594

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

602

596

0,99 (0,88; 1,12)

*PPP=piemēroto pacientu populācija; **ITT=terapijai paredzēto pacientu populācija.

Randomizēta, kontrolēta III fāzes pētījumā (CAIRO) pētīja kapecitabīna lietošanu pirmās izvēles terapijā 1000 mg/m2 lielā sākumdevā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinējot ar irinotekānu, ārstējot pacientus ar metastātisku kolorektālu vēzi. 820 pacientus nejaušināti iedalīja, lai saņemtu vai nu secīgu ārstēšanu (n=410), vai kombinētu ārstēšanu (n=410). Secīgu ārstēšanu veidoja pirmās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas), otrās izvēles terapija ar irinotekānu (350 mg/m2 1. dienā) un trešās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas) un oksaliplatīnu (130 mg/m2 1. dienā). Kombinētu ārstēšanu veidoja pirmās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas) kombinācijā ar irinotekānu (250 mg /m2 1. dienā) (XELIRI) un otrās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas) plus oksaliplatīns (130 mg/m2 1. dienā). Visi ārstēšanas cikli tika nozīmēti ar 3 nedēļu intervālu. Pirmās izvēles terapijā vidējā dzīvildze bez progresēšanas terapiju saņēmušo pacientu populācijā bija 5,8 mēneši (95 % TI 5,1 – 6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 7,8 mēneši (95 % TI 7,0 – 8,3 mēneši; p=0,0002) XELIRI gadījumā. Taču tas bija saistīts ar palielinātu kuņģa-zarnu trakta toksicitātes un neitropēnijas risku pirmās izvēles terapijas laikā ar XELIRI (26 % un 11 % attiecīgi XELIRI un pirmās izvēles kapecitabīna terapijas gadījumā).

22

XELIRI ar 5-FU un irinotekāna kombināciju (FOLFIRI) salīdzināja trijos randomizētos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi. XELIRI terapijas shēmas ietvēra kapecitabīnu pa 1000 mg/m2 divreiz dienā no 1. līdz 14. dienai triju nedēļu kursā apvienojumā ar irinotekānu 250 mg/m2 1. dienā. Lielākajā pētījumā (BICC-C) pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145), vai XELIRI (n = 141), un papildus randomizēti, lai saņemtu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu vai placebo. Mediānā PFS bija 7,6 mēneši FOLFIRI lietotājiem, 5,9 mēneši mIFL lietotājiem (p = 0,004), salīdzinot ar FOLFIRI) un 5,8 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,015). Mediānā OS bija 23,1 mēnesis FOLFIRI, 17,6 mēneši mIFL (p = 0,09) un 18,9 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,27). Ar XELIRI ārstētajiem pacientiem konstatēja stipru kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, salīdzinot ar FOLFIRI lietotājiem (caureja 48 % un 14 % attiecīgi XELIRI un FOLFIRI lietotāju).

EORTC pētījumā pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 41), vai XELIRI (n = 44), un papildus randomizēti saņemt vai nu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu, vai placebo. XELIRI lietotājiem mediānā PFS un kopējā dzīvildze (OS) bija mazāka nekā FOLFIRI lietotājiem (PFS 5,9, salīdzinot ar 9,6 mēnešiem un OS 14,8, salīdzinot ar 19,9 mēnešiem), tuklāt pacientiem, kuri saņēma XELIRI shēmu, biežāk tika ziņots par caureju (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI lietotāju).

Skof et al publicētajā pētījumā pacienti tika randomizēti FOLFIRI vai XELIRI saņemšanai. Kopējā atbildreakcijas sastopamība XELIRI un FOLFIRI grupā bija attiecīgi 49 % un 48 % (p = 0,76). Ārstēšanas beigās slimības simptomu nebija attiecīgi 37 % un 26 % XELIRI un FOLFIRI grupas pacientu (p = 0,56). Abu ārstēšanas veidu gadījumā toksicitāte bija līdzīga, izņemot neitropēniju, par ko ar FOLFIRI ārstētajiem pacientiem ziņoja biežāk.

Monatgnani et al triju iepriekš aprakstīto pētījumu rezultātus izmantoja, lai kopīgi analizētu randomizētos pētījumus, kuru laikā tika salīdzinātas FOLFIRI un XELIRI shēmas, ārstējot metastātisku kolorektālu vēzi (mCRC). Ar FOLFIRI izmantošanu bija saistīts nozīmīgs slimības progresēšanas riska samazinājums (RA = 0,76, 95 % TI 0,62–0,95, p < 0,01), ko daļēji noteica sliktā XELIRI izmantoto shēmu panesamība.

Randomizētā klīniskā pētījumā (Souglakos et al, 2012), kurā salīdzināja FOLFIRI + bevacizumaba un XELIRI + bevacizumaba lietošanu, iegūtie dati neliecināja par ievērojamu PFS vai OS atšķirību starp dažādām grupām. Pacientiem randomizēti tika nozīmēts FOLFIRI + bevacizumabs (A grupa, n=167) vai XELIRI + bevacizumabs (B grupa, n=166). B grupā XELIRI shēmā izmantoja kapecitabīnu pa 1000 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas + irinotekānu 250 mg/m2 1. dienā. FOLFIRI-Bev un XELIRI-Bev grupā mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) bija attiecīgi 10,0 un 8,9 mēneši (p = 0,64), kopējā dzīvildze 25,7 un 27,5 mēneši (p = 0,55), un atbildreakcijas sastopamība 45,5 % un 39,8 % (p = 0,32). Ar XELIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem ziņots par nozīmīgi biežāku caureju, febrīlu neitropēniju un plaukstu-pēdu ādas reakcijām nekā ar FOLFIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem, nozīmīgi palielinoties terapijas aizkavēšanās, devas samazināšanas un ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaitam.

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta II fāzes pētījuma (AIO KRK 0604) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu pirmās izvēles terapijā, 800 mg/m2 sākumdevā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinējot ar irinotekānu un bevacizumabu, ārstējot pacientus ar metastātisku kolorektālu vēzi. 120 pacientu tika randomizēti modificētas XELIRI shēmas un kapecitabīna (800 mg/m2 divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums), irinotekāna (200 mg/m2 30 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumaba (7,5 mg/kg 30–90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) saņemšanai; 127 pacientiem randomizēti tika nozīmēta ārstēšana ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums), oksaliplatīnu (130 mg/m2 2 stundas ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabu (7,5 mg/kg 30– 90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām). Pēc 26,2 mēnešu pētījuma populācijas vidējās novērošanas atbildes reakcija pret ārstēšanu parādīta 8. tabulā.

9. tabula

AIO KRK pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti

XELOX + bevacizumabs

Modificēta XELIRI

shēma + bevacizumabs

Riska attiecības 95 % TI

23

(ITT: N = 127)

Dzīvildze bez progresēšanas pēc 6 mēnešiem

ITT

76 %

95 % TI

69 – 84 %

Mediānā dzīvildze bez progresēšanas

ITT

10,4 mēneši

95 % TI

9,0 – 12,0

Mediānā kopējā dzīvildze

ITT

24,4 mēneši

95 % TI

19,3 – 30,7

(ITT: N = 120)
84 % 77 – 90 %
12,1 mēneši 10,8 – 13,2
25,5 mēneši 21,0 – 31,0

P vērtība
-
0,93 0,82 – 1,07
P = 0,30
0,90 0,68 – 1,19
P = 0,45

Kombinēta ārstēšana metastātiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma (NO16967) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu metastātiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā. Šajā pētījumā 627 pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuri iepriekš bija ārstēti ar irinotekānu kombinācijā ar fluorpirimidīna shēmu kā pirmās izvēles terapiju, tika randomizēti ārstēšanai ar XELOX vai FOLFOX-4. XELOX un FOLFOX-4 lietošanas shēmu (bez placebo vai bevacizumaba pievienošanas) skatīt 7. tabulā. Protokolam atbilstošajā un terapijai paredzēto pacientu populācijā dzīvildze bez slimības progresēšanas apliecināja XELOX un FOLFOX-4 līdzvērtību (skatīt 10. tabulu). Rezultāti liecina, ka XELOX attiecībā uz kopējo dzīvildzi ir līdzvērtīgs FOLFOX-4 (skatīt 10. tabulu). Vidējais novērošanas laiks līdz primārai analīzei terapijai paredzēto pacientu populācijā bija 2,1 gads. 10. tabulā ir iekļauta arī analīzes, kas veikta pēc papildus 6 mēnešu novērošanas, dati.

10. tabula. Pētījuma NO16967 līdzvērtības analīzes galvenie efektivitātes rezultāti

PRIMĀRĀ ANALĪZE

XELOX

FOLFOX-4

(PAP*: N=251; ITT**: (PAP*: N = 252; ITT**: N=

N=313)

314)

RA

Populācija

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(95% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PAP

154

168

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

144

146

0,97 (0,83; 1,14)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PAP

388

401

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

363

382

1,03 (0,87; 1,23)

PAPILDU 6 MĒNEŠU NOVĒROŠANA

RA

Populācija

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(95% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PAP

154

166

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

143

146

0,97 (0,83; 1,14)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PAP

393

402

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

363

382

1,02 (0,86; 1,21)

*PAP=protokolam atbilstošā populācija; **ITT=terapijai paredzēto pacientu populācija

Progresējošs kuņģa vēzis

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniska pētījuma dati pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi apliecina kapecitabīna lietošanu progresējoša kuņģa vēža (ML17032) pirmās izvēles terapijā. Šajā pētījumā 160 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1000 mg/ m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam seko 7 dienu periods bez šo zāļu lietošanas) un cisplatīnu (80 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Kopumā 156 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar 5-

24

FU (800 mg/m2 dienā, veicot infūziju 1. – 5. dienā ik pēc 3 nedēļām) un cisplatīnu (80 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā, ik pēc 3 nedēļām). Kapecitabīns kombinācijā ar cisplatīnu attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas bija līdzvērtīgs 5-FU kombinācijā ar cisplatīnu protokola analīzē (riska attiecība 0,81; 95% TI 0,63 – 1,04). Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 5,6 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 5,0 mēnešiem (5-FU + cisplatīns). Dzīvildzes (kopējās dzīvildzes) riska attiecība bija līdzīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecībai (riska attiecība 0,85; 95% TI 0,64 – 1,13). Vidējā dzīvildze bija 10,5 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 9,3 mēnešiem (5-FU + cisplatīns).
Dati no randomizēta daudzcentru, III fāzes pētījuma, kas salīdzināja kapecitabīnu ar 5-FU un oksaliplatīnu ar cisplatīnu pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, apstiprina kapecitabīna lietošanu progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijā (REAL-2). Šajā pētījumā 1002 pacienti tika randomizēti 2x2 faktoru plānojumā vienā no šādām 4 grupām:
- ECF: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m2 divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un 5-FU (200 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā centrālajā vēnā);
- ECX: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m2 divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m2 divreiz dienā nepārtraukti);
- EOF: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un 5-FU (200 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā centrālajā vēnā);
- EOX: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m2 divreiz dienā nepārtraukti).
Primārās efektivitātes analīze protokola populācijā pierādīja, ka attiecībā uz kopējo dzīvildzi kapecitabīns bija līdzvērtīgs shēmām, kuru pamatā ir 5-FU (riska attiecība 0,86; 95% TI 0,8 - 0,99) un oksaliplatīns bija līdzvērtīgs shēmām, kuru pamatā bija cisplatīns (riska attiecība 0,92; 95% TI 0,80 1,05). Vidējā kopējā dzīvildze kapecitabīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā bija 10,9 mēneši un 5FU saturošu shēmu lietošanas gadījumā -9,6 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze cisplatīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā bija 10,0 mēneši un oksaliplatīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā 10,4 mēneši.
Kapecitabīns ir lietots arī kombinācijā ar oksaliplatīnu progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai. Pētījumi par kapecitabīna monoterapiju liecina, ka kapecitabīns ir aktīvs progresējoša kuņģa vēža gadījumā.
Resnās zarnas, kolorektāls un progresējošs kuņģa vēzis: metaanalīze Sešu klīnisko pētījumu (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalīze apstiprina 5-FU aizvietošanu ar kapecitabīnu gremošanas trakta vēža monoterapijā un kombinētajā terapijā. Apvienotā analīzē tika iekļauti 3097 pacienti, kas ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām, un 3074 pacienti, kas ārstēti ar 5-FU saturošām shēmām. Vidējā kopējā dzīvildze pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām bija 703 dienas (95% TI: 671; 745), bet pacientiem, kuri tika ārstēti ar 5-FU saturošām shēmām bija 683 dienas (95% TI: 646; 715). Kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,94 (95% TI: 0,89; 1,00, p=0,0489), apstiprinot, ka kapecitabīnu ietverošas shēmas ir līdzvērtīgas 5-FU saturošām shēmām.
Krūts vēzis
Kapecitabīna un docetaksela kombinēta terapija lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža gadījumā Daudzcentru, randomozēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati apstiprina kapecitabīna un docetaksela kombinētu terapiju pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kas ietver antraciklīnu. Šajā pētījumā 255 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, un docetakselu 75 mg/m2 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām).
25

256 pacienti tika randomizēti docetaksela monoterapijai (100 mg/m2 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Dzīvildze bija augstāka kapecitabīna + docetaksela kombinētās terapijas grupā (p=0,0126). Vidējā dzīvildze bija 442 dienas (kapecitabīns + docetaksels) salīdzinot ar 352 dienām (docetaksela monoterapija). Kopējais objektīvas atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā populācijā (pētnieku vērtējums) bija 41,6 % (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 29,7 % (docetaksela monoterapija); p=0,0058. Laiks līdz slimības progresēšanai bija lielāks kapecitabīna + docetaksela kombinācijas gadījumā (p< 0,0001). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 128 dienām (docetaksela monoterapija).
Kapecitabīna monoterapija pacientiem pēc neveiksmīgas taksānus, antraciklīnu saturošas ķīmijterapijas un pacientiem, kam ārstēšana ar antraciklīnu nav indicēta Divi daudzcentru II fāzes klīnisku pētījumu dati pamato kapecitabīna lietošanu monoterapijā to pacientu ārstēšanai, kam bija neveiksmīga taksānu terapija un antraciklīnu saturoša ķīmijterapija vai kam nav indicēta turpmāka antraciklīna terapija. Šajos pētījumos kopumā 236 pacienti saņēma kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums). Kopējais objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (pētnieku vērtējums) bija 20 % (pirmais pētījums) un 25 % (otrais pētījums). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 93 un 98 dienas. Vidējā dzīvildze bija 384 un 373 dienas.
Visas indikācijas
14 klīnisko pētījumu meta-analīzē, izmantojot vairāk nekā 4700 pacientu datus, kuri tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju dēļ (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts vēzis), konstatēja, ka kapecitabīnu lietojošiem pacientiem, kuriem radās plaukstu – pēdu sindroms (PPS), bija ilgāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuriem neradās PPS: vidējā kopējā dzīvildze 1100 dienas (95% TI 1007; 1200) salīdzinājumā ar 691 dienu (95% TI 638; 754) ar riska attiecību 0,61 (95% TI 0,56; 0,66).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma veikt pētījumus Capecitabine Accord visās pediatriskās populācijas apakšgrupās resnās un taisnās zarnas adenokarcinomas, kuņģa adenokarcinomas un krūts vēža ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā)
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Kapecitabīna farmakokinētika vērtēta devas robežās no 502 līdz 3514 mg/m2 dienā. 1. un 14. dienā noteiktie kapecitabīna, 5’-dezoksi-5-fluorcitidīna (5’-DFCR) un 5’-dezoksi-5-fluoruridīna (5’-DFUR) farmakokinētiskie raksturlielumi bija līdzīgi. 14. dienā 5-FU AUC bija par 30–35 % lielāks. Kapecitabīna devas mazināšana vairāk nekā proporcionāli devai samazina 5-FU sistēmisku iedarbību aktīvā metabolīta nelineārās farmakokinētikas dēļ.
Uzsūkšanās Pēc perorālas lietošanas kapecitabīns ātri un plaši uzsūcas, kam sekoja ekstensīva pārveidošanās par metabolītiem 5’-DFCR un 5’-DFUR. Lietošana kopā ar uzturu mazina kapecitabīna uzsūkšanās ātrumu, bet tas tikai nedaudz ietekmē 5’-DFUR AUC un nākamā metabolīta 5-FU AUC. Lietojot
2
1250 mg/m kapecitabīna devu pēc ēdienreizes 14. dienā, kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax, µg/ml) bija attiecīgi 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 un 5,46. Laiks, kurā tika sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā (Tmax, stundas) bija 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 un 3,34. AUC0-∞ līmenis bija 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 un 36,3 μg•h/ml.
Izkliede Cilvēka plazmas pētījumos in vitro noteikts, ka ar olbaltumiem (galvenokārt albumīniem) saistās 54 % kapecitabīna, 10 % 5’-DFCR, 62 % 5’-DFUR un 10 % 5-FU.
Biotransformācija
26

Vispirms aknās karboksilesterāze metabolizē kapecitabīnu par 5’-DFCR, kuru pēc tam citidīndeamināze, kas galvenokārt atrodas aknās un audzēja audos, pārveido par 5’-DFUR. Turpmākā 5’-DFUR katalītiskā aktivācija notiek timidīnfosforilāzes (ThyPase) ietekmē. Enzīmi, kas piedalās katalītiskā aktivācijā, atrasti audzēja audos un arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Kapecitabīna pakāpeniskā enzimātiskā biotransformācija par 5-FU rada lielāku koncentrāciju audzēja audos. Kolorektāla vēža gadījumā 5-FU veidošanās lielākoties notiek audzēja stromas šūnās. Pēc perorālas kapecitabīna lietošanas pacientiem ar kolorektālu vēzi 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un apkārtējos audos bija 3,2 (0,9–8,0 robežās). 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un plazmā bija 21,4 (3,9–59,9 robežās, n=8), bet koncentrācijas attiecība veselos audos un plazmā bija 8,9 (3,0–25,8 robežās, n=8). Tika noteikta timidīnfosforilāzes aktivitāte, kas bija četras reizes lielāka kolorektāla vēža audos, salīdzinot ar apkārtējiem veseliem audiem. Atbilstoši imūnhistoķīmiskiem pētījumiem, timidīna fosforilāze lielākoties lokāli audzēja stromas šūnās.
5-fluoruracils (FU) enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) ietekmē tālāk katabolizējas par ievērojami mazāk toksisko dihidro-5-fluoruracilu (FUH2). Dihidopirimidināze sašķeļ pirimidīna gredzenu, iegūstot 5-fluor-ureidopropionskābi (FUPA). Rezultātā β-ureido-propionāze sašķeļ FUPA par α-fluor-β-alanīnu (FBAL), kas izdalās ar urīnu. Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitāte ir ātrumu ierobežojošs solis. DPD deficīts var palielināt kapecitabīna toksiskumu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Eliminācija Kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL eliminācijas pusperiods (t½, stundas) bija attiecīgi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 un 3,23. Kapecitabīns un tā metabolīti galvenokārt izdalās ar urīnu; urīnā noteikti 95,5 % lietotās kapecitabīna devas. Ar izkārnījumiem izdalās neliela zāļu daļa (2,6 %). No metabolītiem visvairāk ar urīnu izdalās FBAL (57 % lietotās devas). Aptuveni 3 % lietotās devas izdalās ar urīnu nemainītā veidā.
Kombinēta terapija 1. fāzes pētījumos, novērtējot kapecitabīna efektu uz docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku un otrādi, konstatēts, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un docetaksels vai paklitaksels neietekmē 5'-DFUR farmakokinētiku.
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām Pēc 505 pacientu ar kolorektālu vēzi ārstēšanas, lietojot 1250 mg/m2 kapecitabīna divas reizes dienā, tika analizēta populācijas farmakokinētika. Dzimumam, sākotnēji esošām vai neesošām aknu metastāzēm, funkcionālam stāvoklim pēc Karnovska, kopējā bilirubīna, seruma albumīna, AlAT un AsAT koncentrācijai nebija statistiski nozīmīga ietekme uz 5'-DFUR, 5-FU un FBAL farmakokinētiku.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem metastāžu dēļ: atbilstoši farmakokinētikas pētījumam par vēža slimniekiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, kas radies metastāžu dēļ, šiem pacientiem var palielināties kapecitabīna bioloģiskā pieejamība un 5-FU ietekme, salīdzinot ar pacientiem, kam nav aknu bojājuma. Nav pieejami dati par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu vēža slimniekiem ar vieglas līdz smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem, nav pierādīta kreatinīna klīrensa ietekme uz nepārveidotu zāļu un 5-FU farmakokinētiku. Tika noteikts, ka kreatinīna klīrenss ietekmē 5’-DFUR sistēmisku iedarbību (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50 %, AUC palielinās par 35 %) un FBAL sistēmisku ietekmi (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50 %, AUC palielinās par 114 %). FBAL ir metabolīts, kam nepiemīt antiproliferatīva iedarbība.
Gados vecāki pacienti: pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā tika iekļauti pacienti plašā vecuma diapazonā (27–86 gadi), kuru vidū bija 234 pacienti (46 %) 65 gadu vecumā vai vecāki, netika noteikta vecuma ietekme uz 5'-DFUR un 5-FU. FBAL AUC palielinājās novecojot (vecuma palielināšanās par 20 % rada FBAL AUC palielināšanos par 15 %). Iespējams, ka šo palielināšanās izraisa nieru darbības pārmaiņas.
27

Etniskie faktori: pēc kapecitabīna iekšķīgas nozīmēšanas devā 825 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas japāņu pacientiem (n=18) kapecitabīna Cmax bija par 36 % zemāks un AUC bija par 24 % zemāks nekā baltās rases pacientiem (n=22). Japāņu pacientiem bija par 25 % zemāks FBAL Cmax un par 34 % zemāks FBAL AUC nekā baltās rases pacientiem. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav zināma. Citu metabolītu gadījumā (5’-DFCR, 5’-DFUR un5’-FU) būtiskas atšķirības neparādījās.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos Macaca fascicularis sugas pērtiķiem un pelēm kapecitabīna perorāla lietošana katru dienu izraisīja fluorpirimidīniem raksturīgu toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu, limfātisko un asinsrades sistēmu. Šīs toksiskās ietekmes bija pārejošas. Lietojot kapecitabīnu, tika novērota toksiska ietekme uz ādu, kam bija raksturīgas deģeneratīvas/regresīvas pārmaiņas. Kapecitabīns neizraisīja toksisku ietekmi uz aknām un CNS. Macaca fascicularis sugas pērtiķiem pēc intravenozas lietošanas (100 mg/kg) tika konstatēta kardiovaskulāra toksicitāte (piemēram, PR un QT intervālu pagarināšanās), taču to neizraisīja atkārtota perorālu devu lietošana (1379 mg/m2 dienā).
Divu gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā pelēm netika pierādīta kapecitabīna kancerogēna ietekme.
Fertilitātes standartpētījumos peļu mātītēm, kam tika lietots kapecitabīns, novēroja auglības traucējumus; šī ietekme izzuda pēc medikamenta lietošanas pārtraukšanas. Papildus 13 nedēļu ilgā pētījumā novēroja atrofisku un deģeneratīvu pārmaiņu rašanos peļu tēviņu dzimumorgānos; šī izpausme izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Embriotoksicitātes un teratogenitātes pētījumos pelēm tika novērota ar devas lielumu saistīta augļa rezorbcija un teratogēna ietekme. Pērtiķiem, lietojot lielas devas, novēroja abortu un embrija bojāeju, taču teratogēna ietekme netika pierādīta.
In vitro kapecitabīnam netika noteikta mutagēna ietekme uz baktērijām (Eimsa tests) vai zīdītāju šūnām (Ķīnas kāmja V79/HPRT gēna mutācijas raudze). Tomēr, līdzīgi citiem nukleozīdu analogiem (t.i., 5-FU), kapecitabīnam noteikta klastogēna ietekme uz cilvēka limfocītiem (in vitro), un peļu kaulu smadzeņu mikrokodolu testos (in vivo) radās reakcija ar pozitīvu noslieci.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Capecitabine Accord 150 mg un 500 mg apvalkotās tabletes
Tabletes kodols Bezūdens laktoze Mikrokristāliska celuloze (E460) Kroskarmelozes nātrija sāls Hipromeloze (E5) Magnija stearāts
Tabletes apvalks Hipromeloze (6cps) Talks Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Capecitabine Accord 300 mg apvalkotās tabletes
28

Tabletes kodols Bezūdens laktoze Mikrokristāliska celuloze (E460) Kroskarmelozes nātrija sāls Hipromeloze (E5) Magnija stearāts
Tabletes apvalks Hipromeloze (6cps) Talks Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Alumīnija/alumīnija blisteri Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
PVH/PVdH/alumīnija blisteri Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/alumīnija vai PVH/PVDH/alumīnija blisteri, kas satur 30, 60 vai 120 apvalkotās tabletes. Katrs iepakojums satur 30, 60 vai 120 apvalkotās tabletes.
PVH/PVDH/Al perforēti vienas devas blisteri, kas satur 30, 60 vai 120 apvalkotās tabletes. Katrs iepakojums satur 30 x 1, 60 x 1 vai 120 x 1 apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/12/762/001-003 EU/1/12/762/004-006 EU/1/12/762/019-021 EU/1/12/762/007-009
29

EU/1/12/762/010-012 EU/1/12/762/022-024 EU/1/12/762/013-015 EU/1/12/762/016-018 EU/1/12/762/025-027 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012.20. aprīlis Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017.09. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
30

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KURI ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
31

A. RAŽOTĀJI, KURI ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Accord Healthcare Ltd. Ground Floor Sage House 319 Pinner road North Harrow, Middx HA1 4HF Lielbritānija
Pharmadox HeaIthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
32

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
33

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Capecitabine Accord 150 mg apvalkotās tabletes Capecitabine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 apvalkotā tablete satur 150 mg kapecitabīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi, sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 120 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
35

PVH/PVdH/alumīnija blisteriem Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/12/762/001 EU/1/12/762/002 EU/1/12/762/003 EU/1/12/762/004 EU/1/12/762/005 EU/1/12/762/006 EU/1/12/762/019 EU/1/12/762/020 EU/1/12/762/021
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Capecitabine Accord 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN:
36

NN:
37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisters 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Capecitabine Accord 150 mg apvalkotās tabletes Capecitabine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Accord 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. CITA
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Capecitabine Accord 300 mg apvalkotās tabletes Capecitabine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 apvalkotā tablete satur 300 mg kapecitabīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi, sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 120 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
39

PVH/PVdH/alumīnija blisteriem Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/12/762/007 EU/1/12/762/008 EU/1/12/762/009 EU/1/12/762/010 EU/1/12/762/011 EU/1/12/762/012 EU/1/12/762/022 EU/1/12/762/023 EU/1/12/762/024
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Capecitabine Accord 300 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
40

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisters 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Capecitabine Accord 300 mg apvalkotās tabletes Capecitabine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Accord 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. CITA
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Capecitabine Accord 500 mg apvalkotās tabletes Capecitabine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 apvalkotā tablete satur 500 mg kapecitabīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi, sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 120 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
43

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI PVH/PVdH/alumīnija blisteriem Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/12/762/013 EU/1/12/762/014 EU/1/12/762/015 EU/1/12/762/016 EU/1/12/762/017 EU/1/12/762/018 EU/1/12/762/025 EU/1/12/762/026 EU/1/12/762/027
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Capecitabine Accord 500 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
44

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
45

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisters 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Capecitabine Accord 500 mg apvalkotās tabletes Capecitabine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Accord 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. CITA
46

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
47

Lietošanas instrukcija: informācija zāļu lietotājam
Capecitabine Accord 150 mg apvalkotās tabletes Capecitabine Accord 300 mg apvalkotās tabletes Capecitabine Accord 500 mg apvalkotās tabletes
capecitabine
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Capecitabine Accord un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Capecitabine Accord lietošanas 3. Kā lietot Capecitabine Accord 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Capecitabine Accord 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Capecitabine Accord un kādam nolūkam to lieto
Capecitabine Accord pieder zāļu grupai, ko dēvē par „citostatiskām zālēm”, kas pārtrauc vēža šūnu augšanu. Capecitabine Accord satur 150 mg kapecitabīna, kas pats par sevi nav citostatiskas zāles. Tikai pēc uzsūkšanās organismā tas pārveidojas par aktīvām pretvēža zālēm (vairāk audzēja audos nekā veselos audos).
Ārsts ordinē Capecitabine Accord resnās zarnas, taisnās zarnas, kuņģa vai krūts vēža ārstēšanai. Turklāt ārsts Capecitabine Accord lieto, lai novērstu jauna resnās zarnas vēža rašanos pēc pilnīgas audzēja izoperēšanas.
Capecitabine Accord var lietot atsevišķi vai kombinācijā ar citām zālēm.
2. Kas Jums jāzina pirms Capecitabine Accord lietošanas
Nelietojiet Capecitabine Accord šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija pret kapecitabīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Jums jāziņo ārstam, ja zināt, ka Jums ir alerģija vai paaugstinātas jutības reakcija pret šīm zālēm;
• ja Jums iepriekš bijušas smagas reakcijas pret fluorpirimidīna terapiju (pretvēža zāļu grupa, piemēram, fluoruracilu);
• ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti; • ja Jums ir izteikti pazemināts balto asins šūnu vai trombocītu skaits (leikopēnija, neitropēnija,
trombocitopēnija); • ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; • ja ir zināms, ka Jums ir pilnīgs enzīma dihidropiridīndehidrogenāzes (DPD) aktivitātes trūkums; • ja Jūs pašlaik tiekat vai esat bijis ārstēts pēdējās 4 nedēļās ar brivudīnu, herpes zoster (vējbaku
vai jostas rozes) terapijas ietvaros.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
48

Pirms Capecitabine Accord lietošanas konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir: • ja ir zināms, ka Jums ir daļējs enzīma dihidropiridīndehidrogenāzes (DPD) aktivitātes trūkums;• • aknu vai nieru slimības; • vai ir bijuši sirdsdarbības traucējumi (piemēram, neregulāra sirdsdarbība) vai sāpes krūtīs, žoklī
un mugurā, ko izraisījusi fiziska piepūle un problēmas ar asins pievadi sirdij; • smadzeņu slimības (piemēram, audzējs, kas izplatījies smadzenēs) vai nerva bojājums
(neiropātija); • kalcija līdzsvara traucējumi (uzrādās asins analīzēs); • cukura diabēts; • izteikta slikta dūša un vemšana traucē Jums uzņemt ūdeni un uzturu; • caureja; • dehidratācija; • elektrolītu līdzsvara traucējumi asinīs (elektrolītu līdzsvara traucējumi, kas uzrādās asins
analīzēs); • bijuši acu bojājumi, jo var būt nepieciešama Jūsu acu papildus novērošana; • smaga ādas reakcija.
DPD deficīts: DPD deficīts ir rets, jau piedzimstot esošs stāvoklis, kas parasti nav saistīts ar veselības traucējumiem, taču izpaužas noteiktu zāļu lietošanas laikā. Ja Jums ir neatklāts DPD deficīts un lietojat Capecitabine Accord, ir palielināts risks, ka Jums varētu akūti un agrīni sākties 4. punktā "Iespējamās blakusparādības" minētās blakusparādības smagā formā. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja esat noraizējies par kādu no iepriekš minētām blakusparādībām vai Jums radušās citas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas (skatīt 4. sadaļu „Iespējāmās blakusparādības”).
Bērni un pusaudži Capecitabine Accord lietošana bērniem un pusaudžiem nav indicēta. Nedodiet Capecitabine Accord bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Capecitabine Accord
Pirms ārstēšanas sākšanas pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas ir ļoti būtiski, jo vienlaikus lietojot vairākas zāles, to darbība var pastiprināties vai pavājināties.
Jūs nedrīkstat lietot brivudīnu (pretvīrusu līdzeklis vējbaku vai jostas rozes ārstēšanai) vienlaicīgi kamēr tiekat ārstēts ar kapecitabīnu (ieskaitot pārtraukuma periodus, kad Jūs nelietojat kapecitabīna tabletes).
Ja Jūs esat lietojis brivudīnu, Jums jāgaida vismaz 4 nedēļas pēc brivudīna lietošanas pārtraukšanas pirms ārstēšanas ar kapecitabīnu uzsākšanas. Skatīt arī sadaļu “Nelietojiet Capecitabine Accord
Jums arī jāievēro īpaša piesardzība, ja lietojat šādas zāles: • zāles podagras ārstēšanai (allopurinolu); • asinis šķidrinošas zāles (kumarīnu, varfarīnu); • zāles krampju lēkmju vai trīces ārstēšanai (fenitoīnu); • zāles vēža ārstēšanai (interferonu alfa); • staru terapiju un noteiktas zāles, kas tiek lietotas vēža ārstēšanai (folīnskābi, oksaliplatīnu,
bevacizumabu, cisplatīnu, irinotekānu); • medikamentus folskābes deficīta ārstēšanai.
Capecitabine Accord kopā ar uzturu un dzērienu Jums jālieto Capecitabine Accord ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēdienreizes.
49

Grūtniecība un barošana ar krūti Ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Jūs nedrīkstat lietot Capecitabine Accord, ja esat grūtniece vai Jums ir aizdomas par to. Capecitabine Accord lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Capecitabine Accord var izraisīt reiboni, sliktu dūšu vai nogurumu. Tādēļ iespējams, ka Capecitabine Accord var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Nevadiet transportlīdzekli, ja pēc šo zāļu lietošanas Jums ir reibonis, slikta dūša vai nogurums.
Capecitabine Accord satur laktozi Šīs zāles satur bezūdens laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Capecitabine Accord
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Capecitabine Accord drīkst izrakstīt tikai ārsts ar pieredzi pretvēža terapijas izrakstīšanā.
Ārsts parakstīs tādu devu un lietošanas shēmu, kas ir piemērota Jums. Capecitabine Accord devu nosaka atbilstoši Jūsu ķermeņa virsmas laukumam. To aprēķina, izmantojot Jūsu augumu un ķermeņa masu. Parastā deva pieaugušajiem ir 1250 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divreiz dienā (no rīta un vakarā). Tālāk sniegti divi piemēri: cilvēkam, kura ķermeņa masa ir 64 kg un augums 1,64 mg, ķermeņa virsmas laukums ir 1,7 m2 un viņam jālieto 4 tabletes pa 500 mg un 1 tablete pa 150 mg divas reizes dienā. Cilvēkam, kura ķermeņa masa ir 80 kg un augums 1,80 m, ķermeņa virsmas laukums ir 2,00 m2, un viņam jālieto 5 tabletes pa 500 mg divas reizes dienā.
Jūsu ārsts Jums pastāstīs, kāda deva, kādā veidā un cik ilgi Jums jālieto.
Ārsts var norādīt Jums katrai devai lietot 150 mg un 500 mg tablešu kombināciju. • Lietojiet tabletes no rīta un vakarā, kā noteicis Jūsu ārsts. • Lietojiet tabletes 30 minūšu laikā pēc ēdienreizes (brokastīm un vakariņām) un norijiet tās
veselas kopā ar ūdeni. • Svarīgi, lai Jūs lietotu visas zāles pēc ārsta norādījumiem.
Capecitabine Accord tabletes parasti lieto 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukuma periods (kad tabletes nelieto). Šis 21 dienu ilgais periods ir viens terapijas cikls.
Kombinācijā ar citām zālēm deva pieaugušiem parasti ir mazāka nekā 1250 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, un Jums var būt nepieciešams lietot tabletes citādākos laika periodos (piemēram, katru dienu, bez pārtraukuma perioda).
Ja esat lietojis Capecitabine Accord vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk Capecitabine Accord nekā noteikts, pirms lietojiet nākamo devu, cik drīz vien iespējams sazinieties ar savu ārstu. Lietojot kapecitabīnu daudz lielākā devā, iespējamas šādas blakusparādības: slikta dūša vai vemšana, caureja, iekaisums vai čūlu veidošanās zarnu traktā vai mutes dobumā, sāpes vai asiņošana kuņģī un zarnu traktā, kā arī kaula smadzeņu nomākums (noteikta veida asins šūnu skaita samazināšanās). Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot Capecitabine Accord
50

Nelietojiet šo devu vēlāk. Nelitojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.Turpiniet regulāri lietot zāles atbilstoši terapijas shēmai un paziņojiet par notikušo ārstam.
Ja pārtraucat lietot Capecitabine Accord Kapecitabīna terapijas pārtraukšana nerada blakusparādības. Gadījumā, ja Jūs lietojat kumarīna grupas antikoagulantus (kas satur, piemēram, fenprokumonu), pārtraucot kapecitabīna terapiju, var būt nepieciešams, lai ārsts pielāgotu antikoagulantu devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties PĀRTRAUCIET Capecitabine Accord lietošanu un sazinieties ar ārstu, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem: • caureja: ja, salīdzinot ar parasto vēdera izeju, tās biežums ir palielinājusies par vismaz 4 reizēm
dienā vai Jums rodas caureja naktī; • vemšana: ja 24 stundu laika posmā Jums vemšana rodas vairāk nekā vienu reizi; • slikta dūša: ja Jums pazūd ēstgriba un ik dienas apēstais pārtikas daudzums ir daudz mazāks,
nekā parasti; • stomatīts: ja mutes dobumā un/vai rīklē Jums rodas sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas; • plaukstu un pēdu ādas reakcija: ja Jums rodas plaukstu un/vai pēdu sāpes, pietūkums,
apsārtums vai tirpšana; • drudzis: ja Jūsu ķermeņa temperatūra ir 38°C vai vairāk. • infekcija: ja Jums rodas baktēriju, vīrusu vai citu organismu izraisītas infekcijas izpausmes; • sāpes krūtīs: ja Jums rodas sāpes krūškurvja centrā, sevišķi tad, ja tās rodas fiziskas slodzes
laikā; • Stīvensa-Džonsona sindroms: ja Jums rodas sāpīgi sarkani vai purpurkrāsas izsitumi kas
izplatās, un pūšļi un/vai cita veida bojājumi parādās uz gļotādām (piemēram, mutes dobumā un uz lūpām), it īpaši, ja Jums iepriekš ir bijis jutīgums pret gaismu, elpceļu infekcijas (piemēram, bronhīts) un/vai drudzis. • DPD deficīts: ja ir zināms, ka Jums ir DPD deficīts, ir palielināts risks, ka Jums varētu akūti un agrīni rasties toksicitāte un smagas, dzīvībai bīstamas vai letālas Capecitabine Accord blakusparādības (piemēram, stomatīts, gļotādas iekaisums, caureja, neitropēnija un neirotoksicitāte).
Atklājot šīs blakusparādības agrīni, tās parasti mazinās 2 - 3 dienu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Taču tad, ja šīs blakusparādības neizzūd, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts var norādīt Jums atsākt zāļu lietošanu, lietojot mazāku to devu.
Plaukstu un pēdu ādas reakcija var novest pie pirkstu nospiedumu zuduma, kas varētu traucēt Jūsu identificēšanu skanējot pirkstu nospiedumus.
Bez iepriekš minētajām blakusparādībām, lietojot kapecitabīnu vienu pašu, ļoti bieži novērotas blakusparādības, kas var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem, ir šādas:
• sāpes vēderā; • izsitumi, sausa vai niezoša āda; • nogurums; • ēstgribas zudums (anoreksija).
Šīs blakusparādības var progresēt līdz smagai izpausmei, tādēļ svarīgi, lai jūs vienmēr nekavējoties paziņotu ārstam, tiklīdz Jums rodas blakusparādības. Ārsts var norādīt Jums mazināt devu un/vai īslaicīgi pārtraukt Capecitabine Accord terapiju. Tas palīdzēs mazināt iespējamu blakusparādības ilgstošu saglabāšanos vai pastiprināšanos.
51

Citas blakusparādības ir: Bieži novēroto blakusparādību skaitā iekļautas šādas (var rasties 1 no 10 cilvēkiem): • balto vai sarkano asins šūnu skaita samazināšanās (novēro asins analīzēs); • dehidratācija, ķermeņa masas samazināšanās; • bezmiegs, depresija; • galvassāpes, miegainība, reibonis, ādas jutības izmaiņas (nejūtīguma vai tirpšanas sajūta);
garšas izmaiņas; • acs kairinājums, pastiprināta asarošana, acu apsārtums (konjunktivīts); • vēnu iekaisums (tromboflebīts); • elpas trūkums, asiņošana no deguna, klepus, iesnas; • aukstumpumpas vai cita veida herpes vīrusa infekcijas; • plaušu vai elpošanas sistēmas infekcijas (piem., pneimonija vai bronhīts); • asiņošana no zarnām, aizcietējumi, sāpes vēdera augšdaļā, gremošanas traucējumi, pārmērīgas
gāzes, sausa mute; • izsitumi uz ādas, matu izkrišana (alopēcija), ādas apsārtums, sausa āda, nieze, ādas krāsas
pārmaiņas, ādas lobīšanās, ādas iekaisums, nagu bojājumi; • sāpes locītavās vai locekļos (ekstremitātēs), krūtīs vai mugurā; • drudzis, ekstremitāšu tūska, slikta pašsajūta; • aknu funkciju traucējumi (redzami asins analīzēs) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs
(tiek izvadīts caur aknām).
Retāk novēroto blakusparādību skaitā iekļautas šādas (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • asins infekcija, urīnceļu infekcija, ādas infekcija, deguna un rīkles infekcijas, sēnīšu infekcijas
(ieskaitot mutes dobuma infekcijas), gripa, gastroenterīts, zoba abscess; • deguna un rīkles iekaisums; • mezgliņi zem ādas (lipoma); • asins šūnu skaita samazināšanās, ieskaitot trombocītus, asins sašķidrināšanās (uzrādās asins
analīzēs); • paaugstinātas jutības reakcijas; • cukura diabēts, pazemināts kālija līmenis asinīs, malnutrīcija, paaugstināts triglicerīdu līmenis
asinīs; • apjukums, panikas lēkmes, nomākts garastāvoklis, samazināta dzimumtieksme; • apgrūtināta runa, atmiņas traucējumi, kustību koordinācijas traucējumi, līdzsvara traucējumi,
ģībonis, nervu bojājums (neiropātija) un jušanas traucējumi; • neskaidra redze vai redzes dubultošanās; • reibonis, sāpes ausī; • neregulāra sirdsdarbība un sirdsklauves (aritmija), sāpes krūtīs vai sirdslēkme (infarkts); • asins recekļu veidošanās dziļajās vēnās, augsts vai zems asinsspiediens, karstuma viļņi, aukstas
ekstremitātes, violeti plankumi uz ādas; • asins recekļu veidošanās plaušu vēnās (plaušu embolija), plaušas kolapss, asins atklepošana,
astma, elpas trūkums slodzes laikā; • zarnu nosprostojums, šķidruma uzkrāšanās vēdera dobumā, iekaisums tievajās vai resnajās
zarnās, kuņģī vai barības vadā, sāpes vēdera lejasdaļā, diskomforta sajūta vēderā, grēmas (barības atvilnis no kuņģa), asinis fēcēs; • dzelte (dzeltena āda un acis); • ādas čūlas un tulznas, ādas reakcija uz saules gaismu, plaukstu apsārtums, sejas pietūkums vai sāpes; • locītavu pietūkums vai stīvums, kaulu sāpes, muskuļu vājums vai stīvums; • šķidruma uzkrāšanās nierēs, biežāka urinēšana naktī, urīna nesaturēšana, asinis urīnā, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (nieru funkcijas traucējumu pazīme); • neparasta asiņošana no maksts; • pietūkums (tūska), aukstuma sajūta un drebuļi.
52

Dažas no šīm blakusparādībām novēro biežāk, ja kapecitabīnu lieto kopā ar citām zālēm vēža ārstēšanai. Citas blakusparādības, kas novērotas šādā gadījumā, ir sekojošas:
Biežas blakusparādības (var rasties 1 no 10 cilvēkiem) : • pazemināts nātrija, magnija un kalcija līmenis asinīs, paaugstināts cukura līmenis asinīs; • nervu sāpes; • zvanīšana vai džinkstēšana ausīs (tinnitus), dzirdes zudums; • vēnu iekaisums; • žagas, balss izmaiņas; • sāpes vai savāda/neparasta sajūta mutē, sāpes žoklī; • svīšana, svīšana naktī; • muskuļu spazmas; • apgrūtināta urinēšana, asinis vai olbaltumvielas urīnā; • zilumu veidošanās vai reakcija injekcijas vietā (izraisa vienlaicīgi injicētās zāles).
Retas blakusparādības (var rasties 1 no 1 000 cilvēkiem) var būt: • asaru kanāla sašaurināšanās vai nosprostojums (asaru kanāla stenoze); • aknu mazspēja; • iekaisums, kas var izraisīt žults sekrēcijas traucējumus vai nosprostojumu (holestātisks
hepatīts); • specifiskas pārmaiņas elektrokardiogrammā (QT intervāla pagarināšanās); • noteikta veida sirds ritma traucējumi (ieskaitot kambaru fibrilāciju, torsade de pointes un
bradikardiju); • acu iekaisums, kas izraisa to sāpes un, iespējams, redzes traucējumus; • ādas iekaisums, kas imūnās sistēmas darbības traucējumu dēļ izraisa sarkanus zvīņainus
plankumus uz ādas.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem) var būt: • smagas ādas reakcijas, piemēram, ādas izsitumi, čūlas un pūslīšu veidošanās, arī čūlas mutē,
degunā, uz dzimumorgāniem, plaukstām, pēdām un acīs (acu apsārtums un pietūkums).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Capecitabine Accord
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „Derīgs līdz:” un blistera pēc “EXP:”.
Alumīnija/alumīnija blisteriem Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
PVH/PVdH/alumīnija blisteriem (perforēti atsevišķu devu) Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
53

Ko Capecitabine Accord satur

• Aktīvā viela ir kapecitabīns. Katra apvalkotā tablete satur 150 mg kapecitabīna (capecitabine). Katra apvalkotā tablete satur 300 mg kapecitabīna (capecitabine). Katra apvalkotā tablete satur 500 mg kapecitabīna (capecitabine).

• Citas sastāvdaļas ir:

•

Tabletes kodols: bezūdens laktoze, kroskarmelozes nātrija sāls, hipromeloze,

mikrokristāliska celuloze, magnija stearāts.

•

Tabletes apvalks (150 mg tabletēm): hipromeloze, titāna dioksīds (E171), dzeltenais

dzelzs oksīds, sarkanais dzelzs oksīds (E172), talks.

•

Tabletes apvalks (300 mg tabletēm): hipromeloze, titāna dioksīds (E171), talks.

•

Tabletes apvalks (500 mg tabletēm): hipromeloze, titāna dioksīds (E171), dzeltenais

dzelzs oksīds, sarkanais dzelzs oksīds (E172), talks.

Capecitabine Accord ārējais izskats un iepakojums

Capecitabine Accord 150 mg apvalkotās tabletes ir gaišas persiku krāsas, iegarenas, abpusēji izliektas, 11,4 mm garas un 5,3 mm platas apvalkotas tabletes ar iegravējumu „150” vienā pusē un gludu otru pusi.

Capecitabine Accord 300 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, iegarenas, abpusēji izliektas, 14,6 mm garas un 6,7 mm platas apvalkotas tabletes ar iegravējumu „300” vienā pusē un gludu otru pusi.

Capecitabine Accord 500 mg apvalkotās tabletes ir persiku krāsas, iegarenas, abpusēji izliektas, 15,9 mm garas un 8,4 mm platas apvalkotas tabletes ar iegravējumu „500” vienā pusē un gludu otru pusi.

Capecitabine Accord ir pieejams blistera iepakojumos, kas satur 30, 60 vai 120 apvalkotās tabletes vai perforētos atsevišķu devu blistera iepakojumos, kas satur 30 x 1, 60 x 1 vai 120 x 1 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija Ražotājs Accord Healthcare Limited, Sage house, 319 Pinner Road, Harrow HA1 4HF, Lielbritānija

Pharmadox HeaIthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polija

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

54

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
55

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par kapecitabīna PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Šājā PADZ periodā tika ziņots par 4 zāļu mijiedarbības, starp brivudīnu un kapecitabīnu, gadījumiem ar letālu iznākumu. Lai tālāk samazinātu šo potenciāli letālu mijiedarbības risku, zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā jāiekļauj brīdinājums par šo mijiedarbību, kā arī zāļu apraksta 4.3. un 4.5. apakšpunktā jāatjauno esošā informācija par kontraindikācijām un zāļu mijiedarbību. Turklāt, zāļu informācijā iekļautai informācijai ir jābūt par brivudīnu un jebkura atsauce par EU nereģistrētām zālēm sorivudīnu ir jāsvītro. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par kapecitabīnu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu kapecitabīns, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
56