Cablivi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Cablivi 10 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs pulvera flakons satur 10 mg kaplacizumaba (caplacizumabum)*. Katra šķīdinātāja pilnšļirce satur 1 ml ūdens injekcijām.
* Kaplacizumabs ir humanizēta, bivalenta nanoviela, kas ar DNS rekombinanto tehnoloģiju iegūta no Escherichia coli baktērijām.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Balts, liofilizēts pulveris. Šķīdinātājs ir dzidrs, bezkrāsains šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Cablivi ir paredzēts iegūtas trombotiskas trombocitopēniskas purpuras (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) epizožu ārstēšanai pieaugušajiem kombinācijā ar plazmas apmaiņu un imūnsupresiju.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Cablivi jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem, kuriem ir pieredze trombotiskas mikroangiopātijas pacientu ārstēšanā.
Devas
Pirmā deva Intravenoza 10 mg kaplacizumaba injekcija pirms plazmas apmaiņas.
Turpmākās devas Katru dienu plazmas apmaiņas terapijas laikā pēc katras plazmas apmaiņas beigām zemādā ievada 10 mg kaplacizumaba; kad ikdienas plazmas apmaiņas terapija ir pabeigta, katru dienu 30 dienas pēc kārtas zemādā ievada 10 mg kaplacizumaba.
Ja šī perioda beigās ir liecības par neatrisinātu imunoloģiskās slimības aktivitāti, ieteicams optimizēt imūnsupresijas režīmu un turpināt katru dienu zemādā ievadīt 10 mg kaplacizumaba, līdz ir novērstas
2

imunoloģiskās pamatslimības pazīmes (piemēram, uzturēts normalizēts ADAMTS13 darbības līmenis).
Klīniskās izstrādes programmā kaplacizumabs tika ievadīts katru dienu līdz 65 dienām. Dati par atkārtotu ārstēšanu ar kaplacizumabu nav pieejami.
Izlaista deva Cablivi devas izlaišanas gadījumā to var ievadīt 12 stundu laikā. Ja kopš paredzētā devas ievadīšanas laika pagājušas vairāk par 12 stundām, izlaisto devu ievadīt NEDRĪKST, un nākamā deva jāievada saskaņā ar parasto devu grafiku.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Īpašas norādes pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem skatīt 4.4. apakšpunktā.
Gados vecāki pacienti Lai arī pieredze par kaplacizumaba lietošanu gados vecākiem pacientiem ir ierobežota, nav pierādījumu tam, ka gados vecākiem pacientiem būtu nepieciešama devas pielāgošana vai īpaša piesardzība lietošanā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Kaplacizumaba drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskā populācijā, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Cablivi pirmā deva jāievada intravenozas injekcijas veidā. Turpmākās devas jāievada zemādas injekcijas veidā vēderā.
Jāizvairās injicēt nabas apvidū, un nedrīkst ievadīt secīgas injekcijas vienā un tajā pašā vēdera kvadrantā.
Pēc pienācīgas apmācības zemādas injekciju veikšanā zāles drīkst injicēt pacienti vai aprūpētāji.
Ieteikumus par Cablivi sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošana
Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana Aktīvas, klīniski nozīmīgas asiņošanas gadījumā ārstēšana ar Cablivi ir jāpārtrauc. Nepieciešamības gadījumā hemostāzes korekcijas nolūkā var apsvērt Villebranda faktora koncentrāta lietošanu. Cablivi lietošanu drīkst atsākt tikai pēc trombotisko mikroangiopātiju ārstēšanā pieredzējuša ārsta norādījuma.
3

Paaugstināts asiņošanas risks
Ja vienlaicīgi tiek lietoti perorālie antikoagulanti vai heparīns lielā devā Tā kā pastāv paaugstināts asiņošanas risks, sākot vai turpinot ārstēšanu ar perorāliem antikoagulantiem vai lielām heparīna devām, jāveic ieguvuma/riska izvērtējums un stingra klīniskā uzraudzība.
Ja vienlaicīgi tiek lietoti antiagreganti un/vai mazmolekulārs heparīns (low molecular weight heparin, LMWH) Lai arī klīniskajos pētījumos nenovēroja paaugstinātu asiņošanas risku, veicot vienlaicīgu ārstēšanu ar antiagregantiem un/vai LMWH, jāveic ieguvuma/riska izvērtējums un stingra klīniskā uzraudzība.
Pacientiem ar koagulopātiju Tā kā pastāv paaugstināta asiņošanas riska iespējamība, lietojot Cablivi pacientiem ar koagulopātiju (piemēram, hemofīliju, citu koagulācijas faktora deficītu), jānodrošina stingra klīniskā uzraudzība.
Pacientiem, kuriem veicama operācija Ja pacientam gaidāma plānveida operācija vai stomatoloģiska procedūra, pacientam jānorāda informēt ārstu vai stomatologu par Cablivi lietošanu un ārstēšana jāpārtrauc vismaz 7 dienas pirms plānotās procedūras. Turklāt pacientam ir jāinformē Cablivi terapiju uzraugošais ārsts par plānoto procedūru. Ja nepieciešama neatliekama ķirurģiska iejaukšanās, hemostāzes korekcijai apsverama Villebranda faktora koncentrāta lietošana.
Smagi aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem akūtiem vai hroniskiem aknu darbības traucējumiem oficiāls kaplacizumaba pētījums nav veikts, un dati par kaplacizumaba lietošanu šīm populācijām nav pieejami. Lietojot Cablivi šai populācijai, nepieciešama ieguvuma/riska izvērtēšana un stingra klīniskā uzraudzība.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi, vērtējot kaplacizumaba lietošanu kopā ar perorāliem antikoagulantiem (piemēram, K vitamīna antagonistiem, tādiem tiešajiem perorālajiem antikoagulantiem [direct oral anticoagulants; DOAC] kā trombīna inhibitoriem vai Xa faktora inhibitoriem) vai lielām heparīna devām nav veikti (skatīt 4.4. apakšpunktu Ja vienlaicīgi tiek lietoti perorālie antikoagulanti vai heparīns lielā devā).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par kaplacizumaba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar jūrascūciņām neparādīja nekādu kaplacizumaba ietekmi uz mātītēm vai embrijiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības labad ieteicams izvairīties no Cablivi lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Dati par kaplacizumaba lietošanu sievietēm, kuras baro ar krūti, nav pieejami. Nav zināms, vai kaplacizumabs izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku bērnam. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte Kaplacizumaba ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma. Dzīvnieku toksikoloģijas pētījumos netika novērota kaplacizumaba ietekme uz tēviņu un mātīšu fertilitātes rādītājiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Cablivi neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4

4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos bija deguna asiņošana, galvassāpes un smaganu asiņošana. Visbiežāk novērotā smagā nevēlamā blakusparādība bija deguna asiņošana.
Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības turpmāk uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Nervu sistēmas traucējumi Galvassāpes

Acu bojājumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Smaganu asiņošana*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis, nogurums

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
*Asiņošanas epizodes: skatīt turpmāk

Bieži Cerebrāls infarkts Acu asiņošana* Hematoma* Elpas trūkums, asins spļaušana*
Hematemēze*, hematohēzija*, melēna*, kuņģa-zarnu trakta augšdaļas asiņošana*, hemoroidāla asiņošana*, rektāla asiņošana*, vēdera sienas hematoma*
Mialģija
Hematūrija*
Menorāģija*, vagināla asiņošana*
Injekcijas vietas asiņošana*, injekcijas vietas nieze, injekcijas vietas eritēma, reakcija injekcijas vietā Subarahnoidāla asiņošana*

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošana Klīniskajos pētījumos tika novērotas asiņošanas epizodes dažādās organisma sistēmās neatkarīgi no ārstēšanas ilguma. Lai arī dažos gadījumos šīs epizodes bija smagas un bija vajadzīga medicīniskā palīdzība, lielākā daļa bija pašierobežojošas un visas izzuda. Aktīvas, klīniski nozīmīgas asiņošanas gadījumā jāapsver 4.4. un 4.9. apakšpunktā minētās darbības.

5

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā, ņemot vērā kaplacizumaba farmakoloģisko iedarbību, pastāv paaugstināts asiņošanas risks. Ieteicama stingra asiņošanas pazīmju un simptomu novērošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi antitrombotiski līdzekļi, ATĶ kods: B01AX07.
Darbības mehānisms Kaplacizumabs ir humanizēta, bivalenta nanoviela, kas sastāv no diviem identiskiem humanizētiem pamatelementiem (PMP12A2hum1), ko ģenētiski saista trīs alanīnu saite, un kas vērsta uz Villebranda faktora A1 domēnu un inhibē mijiedarbību starp Villebranda faktoru un trombocītiem. Tādējādi kaplacizumabs novērš ultralielo Villebranda faktora mediēto trombocītu adhēziju, kas ir raksturīga aTTP. Tas arī ietekmē Villebranda faktora dispozīciju, izraisot pārejošu kopējā Villebranda faktora antigēna līmeņa pazemināšanu un vienlaicīgu VIII:C faktora līmeņa pazemināšanu ārstēšanas laikā.
Farmakodinamiskā iedarbība
Mērķa inhibīcija Kaplacizumaba farmakoloģiskā ietekme uz mērķa inhibīciju tika vērtēta, izmantojot divus Villebranda faktora darbības bioloģiskos marķierus: ristocetīna inducētu trombocītu agregāciju (ristocetin-induced platelet aggregation; RIPA) un ristocetīna kofaktoru (ristocetin cofactor; RICO). Uz pilnu kaplacizumaba veiktu Villebranda faktora mediētās trombocītu agregācijas inhibīciju norāda RIPA un RICO līmeņa pazemināšanās zem attiecīgi 10% un 20%. Visos kaplacizumaba klīniskajos pētījumos novēroja strauju RIPA un/vai RICO līmeņa krišanos pēc ārstēšanas sākuma ar atjaunošanos līdz sākotnējam līmenim 7 dienu laikā pēc kaplacizumaba lietošanas pārtraukšanas. Zemādā ievadīta 10 mg deva pacientiem ar aTTP izraisīja pilnu Villebranda faktora mediētās trombocītu agregācijas inhibīciju, par ko liecināja RICO līmenis < 20% visā ārstēšanas laikā.
Mērķa dispozīcija Kaplacizumaba farmakoloģisko iedarbību uz mērķa dispozīciju mērīja, kā bioloģiskos marķierus izmantojot Villebranda faktora antigēnu un VIII faktora recēšanas aktivitāti (VIII:C faktors). Klīniskajos pētījumos pēc atkārtotas kaplacizumaba ievadīšanas tika novērots Villebranda faktora antigēna līmeņa 30-50% pazeminājums, maksimumu sasniedzot 1-2 ārstēšanas dienu laikā. Tā kā Villebranda faktors darbojas kā VIII faktora nesējs, pazemināts Villebranda faktora antigēna līmenis izraisīja līdzīgu VIII:C faktora līmeņa pazeminājumu. Villebranda faktora antigēna un FVIII:C līmeņa pazeminājums bija pārejošs un atgriezās sākotnējā līmenī pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Kaplacizumaba efektivitāti un drošumu pieaugušajiem ar aTTP epizodēm noteica 2 randomizētos, kontrolētos pētījumos: III fāzes pētījumā ALX0681-C301 „HERCULES" un II fāzes pētījumā ALX0681-2.1/10 „TITAN".
6

Efektivitāte
Pētījums ALX0681-C301 Šajā dubultmaskētajā, placebo kontrolētajā pētījumā pacienti ar aTTP epizodi attiecībā 1:1 tika randomizēti, lai papildus ikdienas plazmas apmaiņai un imūnsupresijai saņemtu kaplacizumabu vai placebo. Pirms pirmās plazmas apmaiņas pētījuma laikā pacienti saņēma vienu kaplacizumaba 10 mg intravenozu bolus injekciju vai placebo. Vēlāk visā ikdienas plazmas apmaiņas periodā un 30 dienas pēc šī perioda pēc katras plazmas apmaiņas pabeigšanas sekoja ikdienas injekcijas zemādā ar 10 mg kaplacizumaba vai placebo. Ja šī ārstēšanas perioda beigās bija vērojama noturīga pamatslimības aktivitāte (kas liecināja par iespējamu recidīva risku), ārstēšanu varēja par nedēļu pagarināt ne ilgāk kā uz 4 nedēļām kopā ar imūnsupresijas optimizāciju. Ja laikā, kamēr notika ārstēšana ar pētījuma zālēm, novēroja recidīvu, pacienti tika pārcelti uz nemaskētā kaplacizumaba lietošanu. Viņus atkal ārstēja visu ikdienas plazmas apmaiņas periodu un 30 dienas pēc tam. Ja šī ārstēšanas perioda beigās bija vērojama pamatslimības turpināšanās, ārstēšanu ar nemaskētā kaplacizumaba lietošanu varēja pagarināt par ne vairāk kā 4 nedēļām kopā ar imūnsupresijas optimizāciju. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pacienti tika apsekoti 1 mēnesi. Recidīvu gadījumā novērošanas periodā (t.i., pēc visu pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas) pētījuma zāļu terapija netika atsākta un recidīvs bija jāārstē atbilstoši standarta aprūpei.
Šajā pētījumā tika randomizēti 145 pacienti ar aTTP epizodēm (72 saņēma kaplacizumabu un 73 placebo). Pacienti bija vecumā no 18 līdz 79 gadiem, vidējais vecums bija 46 gadi. Puse pacientu piedzīvoja pirmo aTTP epizodi. Slimības sākotnējie raksturlielumi bija tipiski aTTP.
Ārstēšanas ar kaplacizumabu ilguma mediāna dubultmaskētajā periodā bija 35 dienas.
Ārstēšana ar kaplacizumabu izraisīja statistiski nozīmīgu laika līdz trombocītu skaita reakcijai samazinājumu (p<0,01). Ar kaplacizumabu ārstētajiem pacientiem bija 1,55 reizes lielāka iespējamība sasniegt trombocītu skaita atbildes reakciju katrā dotajā laika punktā salīdzinājumā ar placebo.
Ārstēšana ar kaplacizumabu par 74% samazināja saliktā procentuālā mērķa kritērija sastopamību - ar aTTP saistītu pacientu nāvi (0/72; placebo 3/73), aTTP saasinājumu (3/72; placebo 28/73) vai vismaz vienu nozīmīgu tromboembolisku epizodi pētījuma zāļu lietošanas laikā (6/72; placebo 6/73) (p<0,0001). Pētījuma zāļu lietošanas periodā kaplacizumaba grupā nāves gadījumu nebija, bet placebo grupā bija 3 nāves gadījumi.
Tādu pacientu īpatsvars, kuriem novēroja aTTP atkārtošanos (saasinājumu vai recidīvu) visā pētījuma periodā (tai skaitā 28 dienu novērošanas periodā pēc pētījuma zāļu terapijas pārtraukšanas), kaplacizumaba grupā bija par 67% mazāks (9/72; recidīvs 6/72) nekā placebo grupā (28/73; recidīvs 0/73) (p<0,001).
Nevienam ar kaplacizumabu (0/72) ārstētajam pacientam nenovēroja rezistenci pret ārstēšanu (to definēja kā nenotikušu trombocītu skaita dubultošanos pēc 4 standarta ārstēšanas dienām un paaugstinātu LDH līmeni) salīdzinājumā ar trim pacientiem, kuri saņēma placebo (3/73).
Ārstēšana ar kaplacizumabu samazināja vidējo plazmas apmaiņas dienu skaitu, izmantoto plazmas tilpumu, vidējo intensīvās aprūpes nodaļā pavadīto dienu skaitu un vidējo hospitalizācijas ilgumu pētījuma zāļu lietošanas periodā.
7

Plazmas apmaiņas dienu skaits (dienas)

N Vidēji (SK)

Placebo 73 9,4 (0,81)

Kopējais izmantotais plazmas tilpums (litri)

N

73

Vidēji (SK) 35,93 (4,17)

Hospitalizācijas ilgums (dienas)

N

73

Vidēji (SK) 14,4 (1,22)

ITN pavadīto dienu skaits

N

27

Vidēji (SK) 9,7 (2,12)

N: novērtēto pacientu skaits; SK: standartkļūda; ITN: intensīvās terapijas nodaļa

Kaplacizumabs 71 5,8 (0,51)
71 21,33 (1,62) 71 9,9 (0,70) 28 3,4 (0,40)

Imunogenitāte Līdz pat 9% pacientu klīniskajos pētījumos izveidojās ārstēšanas izraisītas antivielas pret zālēm (antidrug antibodies, ADA). Saistībā ar šīm ADA reakcijām netika novērota ietekme uz klīnisko efektivitāti un netika novērotas jebkādas smagas nevēlamās blakusparādības.

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par kaplacizumabu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar aTTP (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Kaplacizumaba farmakokinētika tika pētīta veselām pētāmām personām pēc vienas intravenozas infūzijas un pēc vienas un vairākām injekcijām zemādā. Farmakokinētika pacientiem ar aTTP tika pētīta pēc vienas intravenozas un atkārtotām injekcijām zemādā.

Kaplacizumaba farmakokinētika nav proporcionāla devai - to apliecina mērķa mediētā dispozīcija. Veseliem brīvprātīgajiem, kuri vienreiz dienā saņēma 10 mg kaplacizumaba zemādā, maksimālā koncentrācija tika novērota 6-7 stundas pēc devas saņemšanas, un līdzsvara koncentrācija tika sasniegta tūlīt pēc pirmās ievadīšanas, ar minimālu akumulāciju.

Uzsūkšanās Pēc ievadīšanas zemādā kaplacizumabs sistēmiskajā asinsritē uzsūcas ātri un gandrīz pilnībā (aprēķinātais F> 0,901).

Izkliede Pēc uzsūkšanās kaplacizumabs saistās ar mērķi un izkliedējas labi apasiņotos orgānos. Aprēķināts, ka pacientiem ar aTTP centrālais izkliedes tilpums ir 6,33 litri.

Biotransformācija un eliminācija Kaplacizumaba farmakokinētika ir atkarīga no mērķa Villebranda faktora ekspresijas. Augstāks Villebranda faktora antigēna līmenis, kāds tas ir pacientiem ar aTTP, palielina asinsritē saglabāto zāļu mērķa kompleksa frakciju. Tādēļ kaplacizumaba t1/2 ir atkarīgs no koncentrācijas un mērķa līmeņa. Tiek uzskatīts, ka mērķim piesaistītais kaplacizumabs tiek katabolizēts aknās, savukārt nesaistītais kaplacizumabs tiek izvadīts caur nierēm.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām Kaplacizumaba farmakokinētika tika noteikta, izmantojot populācijai raksturīgās farmakokinētikas apkopoto datu analīzi. Ķermeņa masa tika alometriski iekļauta modelī. Tika pētītas atšķirības starp dažādām apakšpopulācijām. Pētītajās populācijās dzimums, vecums, asins grupa un rase neietekmēja kaplacizumaba farmakokinētiku.

Nieru vai aknu darbības traucējumi Oficiāls pētījums par aknu vai nieru darbības traucējumu ietekmi uz kaplacizumaba farmakokinētiku nav veikts. Populācijas FK/FD modelī nieru funkcijai (CRCL) bija statistiski nozīmīga ietekme, kas izraisīja ierobežotu paredzamās iedarbības (AUCss) pieaugumu pacientiem ar smagiem nieru darbības

8

traucējumiem. Klīniskajos pētījumos ar TTP pacientiem nieru darbības traucējumu gadījumā nevēlamu blakusparādību papildu risku nenovēroja.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atbilstoši tā darbības veidam kaplacizumaba toksikoloģijas pētījumi ir pierādījuši paaugstinātu asiņošanas tendenci jūrascūciņām (hemorāģiski zemādas audi injekcijas vietās) un makaku sugas pērtiķiem (hemorāģiski zemādas audi injekcijas vietās, deguna asiņošana, pārmērīga menstruālā asiņošana, hematoma vietās, kur dzīvnieku pietur pārvietošanas vai eksperimentālo procedūru laikā, paildzināta asiņošana injekcijas vietās). Turklāt ar farmakoloģiju saistīts Villebranda faktora antigēna kritums un no tā izrietošs VIII:C faktora kritums tika konstatēts makaku sugas pērtiķiem un - VIII:C faktora ziņā - mazākā mērā jūrascūciņām.
Embriofetālās attīstības pētījums tika veikts ar jūrascūciņām, un tajā toksicitātes pazīmes netika novērotas. Novērošanas toksikokinētikas pētījumā ar grūsnām jūrascūciņām tika vērtēta kaplacizumaba iedarbība uz mātīti un augli. Rezultāti, kas attiecās uz kaplacizumaba iedarbību uz mātīti un daudz mazākā mērā uz augli, neuzrādīja nekādu ietekmi uz augļa attīstību. Kaplacizumaba iedarbība uz primātu un cilvēka augli joprojām ir neskaidra, jo tiek uzskatīts, ka proteīni, kam trūkst Fc daļas, nevar brīvi šķērsot placentāro barjeru.
Pētījumi kaplacizumaba mutagēnā potenciāla vērtēšanai nav veikti tāpēc, ka šādas analīzes bioloģiskiem preparātiem nav būtiskas. Pamatojoties uz kancerogenitātes riska novērtējumu, šī aspekta pētījumi netika uzskatīti par nepieciešamiem.
Pētījumi ar dzīvniekiem, lai vērtētu kaplacizumaba iedarbību uz tēviņu un mātīšu fertilitāti, nav veikti. Atkārtotu devu toksicitātes pārbaudēs makaku sugas pērtiķiem netika novērota kaplacizumaba ietekme uz tēviņu (sēklinieku lielums, spermas funkcija, sēklinieku un sēklinieku piedēkļu histopatoloģiskās analīzes) un mātīšu (reproduktīvo orgānu histopatoloģiskās analīzes, periodisks maksts citoloģijas novērtējums) fertilitātes rādītājiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Saharoze Bezūdens citronskābe Trinātrija citrāta dihidrāts Polisorbāts 80
Šķīdinātājs Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ Cablivi nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 4 gadi.
Sagatavotais šķīdums Pierādīts, ka lietošanas laikā zāles ir ķīmiski un fizikāli stabilas 4 stundas 25°C temperatūrā. No mikrobioloģijas viedokļa, ja vien sagatavošanas metode neizslēdz bakteriālā piesārņojuma risku, zāles jāizlieto nekavējoties.
9

Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pēc sagatavošanas atbild lietotājs.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°– 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Cablivi drīkst vienreiz uzglabāt temperatūrā, kas nepārsniedz 25 °C, līdz 2 mēnešiem, bet ne ilgāk par derīguma termiņu. Pēc Cablivi uzglabāšanas istabas temperatūrā nenovietot to atpakaļ ledusskapī.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pulveris Flakons (I hidrolītiskās klases stikls) ar aizbāzni (butilkaučuks), blīvi (alumīnijs) un vāciņu (polipropilēns) satur 10 mg kaplacizumaba.
Šķīdinātājs Pilnšļirce (ar brombutilkaučuka aizbāzni noslēgts I hidrolītiskās klases stikla kārtridžs) ar 1 ml ūdens injekcijām.
Iepakojuma lielums
 Viena kastīte, kurā ir 1 flakons ar pulveri, 1 pilnšļirce ar šķīdinātāju, 1 flakona adapters, 1 adata injekcijām zemādā (30 G) un 2 spirta salvetes.
 Vairāku kastīšu iepakojums ar 7 atsevišķām kastītēm.  Vairāku devu iepakojums, kurā ir 7 flakoni ar pulveri, 7 pilnšļirces ar šķīdinātāju, 7 flakona
adapteri, 7 adatas injekcijām zemādā (30 G) un 14 spirta salvetes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Gan intravenozai, gan zemādas ievadīšanai sagatavojiet flakonā esošo pulveri, izmantojot flakona adapteru un visu pilnšļircē esošo šķīdinātāju. Šķīdinātājs jāpievieno lēnām un jāsajauc saudzīgi, lai nepieļautu šķīduma putošanos. Ļaujiet flakonam ar pievienoto šļirci 5 minūtes pastāvēt uz virsmas istabas temperatūrā.
Sagatavotais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens. Tas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav redzamas daļiņas. Nelietojiet šķīdumu, ja tajā ir redzamas daļiņas.
Pārnesiet visu sagatavotā šķīduma tilpumu atpakaļ stikla šļircē un nekavējoties ievadiet visu šļirces tilpumu (skatīt 6.3. apakšpunktu).
Cablivi ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde Beļģija
10

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1305/001 EU/1/18/1305/002 EU/1/18/1305/003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 31. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www,ema.europa.eu.
11

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR
SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
12

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese Richter-Helm BioLogics GmbH & Co. KG Dengelsberg 24796 Bovenau Vācija
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde Beļģija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Papildu riska mazināšanas pasākumi
Pirms Cablivi laišanas tirgū reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) katrā dalībvalstī ar vietējo kompetento iestādi jāvienojas par pacienta brīdinājuma kartītes saturu un formātu, tai skaitā arī par saziņas līdzekļiem, izplatīšanas veidiem un visiem citiem aspektiem. RAĪ jānodrošina, ka katrā dalībvalstī, kurā tirdzniecībā ir pieejams Cablivi, visi pacienti/aprūpētāji, kuri varētu lietot Cablivi, būtu saņēmuši turpmāk minēto pacienta brīdinājuma kartīti, kurā jābūt iekļautam šādam galvenajam vēstījumam:
13

 lai mazinātu smagas asiņošanas epizodes risku, īpaši neatliekamās situācijās (piemēram, nelaimes gadījumā), ārsti ir jāinformē par medicīnisku Villebranda faktora blokādi.
14

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
15

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
16

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cablivi 10 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai caplacizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs pulvera flakons satur 10 mg kaplacizumaba. Katra šķīdinātāja pilnšļirce satur 1 ml ūdens injekcijām.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: saharoze, bezūdens citronskābe, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai Saturs: 1 flakons ar pulveri 1 šļirce ar šķīdinātāju 1 sterils flakona adapters 1 sterila adata 2 spirta salvetes Saturs: 7 flakoni ar pulveri 7 šļirces ar šķīdinātāju 7 sterili flakona adapteri 7 sterilas adatas 14 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju Intravenozai un subkutānai lietošanai Tikai vienreizējai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
17

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Cablivi drīkst vienreiz uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) līdz 2 mēnešiem. Datums, kad zāles izņemtas no ledusskapja: ________________________
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde, Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1305/001 EU/1/18/1305/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cablivi
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE Vairāku kastīšu iepakojums (ar apzīmējumu Blue Box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cablivi 10 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai caplacizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs pulvera flakons satur 10 mg kaplacizumaba. Katra šķīdinātāja pilnšļirce satur 1 ml ūdens injekcijām.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: saharoze, bezūdens citronskābe, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai Vairāku kastīšu iepakojums: 7 kastītes ar 1 atsevišķas devas komplektu katrā
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai vienreizējai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju Intravenozai un subkutānai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
20

Cablivi drīkst vienreiz uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) līdz 2 mēnešiem. Datums, kad zāles izņemtas no ledusskapja: ________________________
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde, Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1305/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cablivi
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEKŠĒJĀ KASTĪTE Vairāku kastīšu iepakojums (bez apzīmējuma Blue Box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cablivi 10 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai caplacizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs pulvera flakons satur 10 mg kaplacizumaba. Katra šķīdinātāja pilnšļirce satur 1 ml ūdens injekcijām.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: saharoze, bezūdens citronskābe, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai Saturs: 1 flakons ar pulveri 1 šļirce ar šķīdinātāju 1 sterils flakona adapters 1 sterila adata 2 spirta salvetes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļas nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju Intravenozai un subkutānai lietošanai Tikai vienreizējai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
22

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Cablivi drīkst vienreiz uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) līdz 2 mēnešiem. Datums, kad zāles izņemtas no ledusskapja: ________________________
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde, Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1305/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cablivi
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
23

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
24

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Cablivi 10 mg pulveris injekcijām caplacizumabum i.v. un s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
25

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ŠĶĪDINĀTĀJA ŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Cablivi šķīdinātājs 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP 4. SĒRIJAS NUMURS
Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS
1 ml ūdens injekcijām 6. CITA
26

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
27

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Cablivi 10 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai kaplacizumabs (caplacizumabum)
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. apakšpunktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Cablivi un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Cablivi lietošanas 3. Kā lietot Cablivi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Cablivi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Cabliviun kādam nolūkam to lieto
Cablivi sastāvā ir aktīvā viela kaplacizumabs. To lieto, lai ārstētu iegūtas trombotiskas trombocitopēniskas purpuras epizodi pieaugušajiem. Tie ir reti sastopami asins recēšanas traucējumi, kuru dēļ mazajos asinsvados veidojas trombi. Šie trombi var nosprostot asinsvadus un bojāt galvas smadzenes, sirdi, nieres vai citus orgānus. Cablivi novērš šādu trombu veidošanos, neļaujot trombocītiem asinīs salipt kopā. Šādi darbojoties, Cablivi samazina risku, ka drīz pēc pirmās iegūtas trombotiskas trombocitopēniskas purpuras (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) epizodes notiks nākamā.
2. Kas Jums jāzina pirms Cablivi lietošanas
Nelietojiet Cablivi šādos gadījumos:
 ja Jums ir alerģija pret kaplacizumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pastāstiet ārstam, ja Jūs:  ārstēšanas laikā pastiprināti asiņojat. Jūsu ārsts var lūgt Jūs pārtraukt ārstēšanu. Ārsts pateiks,
kad Jūs varēsiet atsākt ārstēšanu;  lietojat tādus antikoagulantus kā K vitamīna antagonistus, rivaroksabānu, apiksabānu (ko lieto
trombu gadījumā). Ārsts izlems, kā Jūs ārstēt;  lietojat tādus antiagregantus kā aspirīnu vai mazmolekulāro heparīnu (kas novērš trombu
veidošanos). Ārsts izlems, kā Jūs ārstēt;  ciešat no tādiem ar asiņošanu saistītiem traucējumiem kā hemofīlija. Ārsts izlems, kā Jūs ārstēt;  ciešat no smagiem aknu darbības traucējumiem. Ārsts izlems, kā Jūs ārstēt;  gatavojaties operācijai vai zobu ārstēšanai. Ārsts izlems, vai iespējams operāciju atlikt, vai arī
pirms operācijas vai zobu ārstēšanas Jums jāpārtrauc lietot Cablivi.
28

Bērni un pusaudži Cablivi nav ieteicams lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Cablivi Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Tāpat pastāstiet ārstam, ja lietojat tādus antikoagulantus kā K vitamīna antagonistus, rivaroksabānu vai apiksabānu, ko lieto trombu gadījumā, vai arī antiagregantus, piemēram, aspirīnu vai mazmolekulāro heparīnu, kas novērš trombu veidošanos.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu. Cablivi nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.
Pastāstiet ārstam, ja barojat ar krūti. Jūsu ārsts noteiks, vai pārtraukt barošanu ar krūti vai arī nelietot Cablivi, ņemot vērā ieguvumu no barošanas ar krūti bērnam un ieguvumu no Cablivi Jums.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav paredzams, ka Cablivi ietekmēs spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Cablivi satur nātriju Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Cablivi
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārstēšanu ar Cablivi sāk ārsts ar pieredzi asins slimību ārstēšanā.
Ieteicamā ārstēšanas shēma:  pirmā deva: - veselības aprūpes speciālists injicē vēnā 1 flakona saturu; - zāles tiks ievadītas pirms plazmas apmaiņas sākuma;
 turpmākās devas: - 1 flakona saturs reizi dienā kā injekcija zemādā (zem vēdera ādas); - injekcija zemādā tiks ievadīta pēc katras ikdienas plazmas apmaiņas; - pēc tam, kad beigsies ikdienas plazmas apmaiņa, Jūsu ārstēšana ar Cablivi turpināsies vēl vismaz 30 dienas, 1 flakona saturu injicējot vienreiz dienā; - ārsts var Jūs lūgt turpināt ikdienas terapiju, līdz tiek novērstas Jūsu slimības pamatpazīmes.
Jūsu ārsts var izlemt, ka Cablivi drīkstat injicēt Jūs vai Jūsu aprūpētājs. Tādā gadījumā ārsts vai veselības aprūpes speciālists iemācīs Jums vai Jūsu aprūpētājam lietot Cablivi.
Lietošanas norādījumi Pirmā Cablivi injekcija vēnā jāizdara veselības aprūpes speciālistam. Norādījumi veselības aprūpes speciālistiem par Cablivi injicēšanu vēnā sniegti šīs instrukcijas beigās.
Katrai injekcijai izmantojiet jaunu komplekta iepakojumu injekciju šķīduma pagatavošanai. Nemēģiniet injicēt Cablivi, pirms veselības aprūpes speciālists nav Jūs iemācījis to darīt. Nekad nelietojiet to pašu komplektu vēl citai injekcijai.
1. solis - Tīrīšana  Rūpīgi ar ziepēm un ūdeni nomazgājiet rokas.
29

 Sagatavojiet tīru un līdzenu virsmu komplekta iepakojuma novietošanai.  Pārliecinieties, ka Jums tuvumā ir pieejams atkritumu konteiners. 2. solis - Pirms lietošanas  Pārliecinieties, ka komplekta iepakojumā nekā netrūkst.  Pārbaudiet derīguma termiņu. Nelietojiet komplektu pēc derīguma termiņa beigām.  Nelietojiet komplektu, ja iepakojums vai tā saturs ir bojāts.  Nolieciet visas komplekta sastāvdaļas uz tīras un līdzenas virsmas.  Ja komplekts netika uzglabāts istabas temperatūrā, ļaujiet flakonam un šļircei dažas minūtes
pastāvēt istabas temperatūrā, lai sasniegtu istabas temperatūru (15°C – 25°C). Nesildiet tos nekādā citā veidā. 3. solis - Dezinficējiet kaučuka aizbāzni  Noņemiet atvāžamo plastmasas vāciņu no flakona. Nelietojiet flakonu, ja uz tā nav zaļā plastmasas vāciņa.  Notīriet atsegto kaučuka aizbāzni, izmantojot vienu no komplektā esošajām spirta salvetēm, un ļaujiet tam dažas sekundes nožūt.  Pēc notīrīšanas nepieskarieties kaučuka aizbāznim un neļaujiet tam saskarties ar citām virsmām.
4. solis - Adaptera piestiprināšana  Paņemiet iepakoto flakona adapteru un noņemiet papīra pārsegu. Atstājiet adapteru atvērtajā
plastikāta iepakojumā. Nepieskarieties adapteram.
 Kamēr adapters atrodas savā plastikāta iepakojumā, novietojiet adapteru virs flakona.  Stingri spiediet lejup, līdz adapters nostiprinās tam paredzētajā vietā, adaptera smailei izduroties
cauri flakona aizbāznim. Atstājiet adapteru piestiprinātu flakonam, joprojām neizņemtu no ārējā iepakojuma.
30

5. solis - Sagatavojiet šļirci  Turot šļirci vienā rokā, ar otru atlauziet balto vāciņu.  Nelietojiet šļirci, ja tās baltais vāciņš ir pazudis, nestabils vai bojāts.
 Neaizskariet šļirces galu un neļaujiet tam saskarties ne ar vienu virsmu.  Novietojiet šļirci uz tīras, līdzenas virsmas. 6. solis - Savienojiet šļirci ar adapteru un flakonu  Paņemiet flakonu ar piestiprināto adapteru.  Noņemiet adaptera plastikāta iepakojumu, turot flakonu ar vienu roku un ar otru roku saspiežot
adaptera iepakojumu un tad paceļot to augšup. Raugieties, lai adapters neatvienotos no flakona.
 Ar vienu roku turiet adapteru un tam piestiprināto flakonu. Novietojiet šļirces galu uz flakona adaptera savienotāja daļas.
 Saudzīgi nostipriniet šļirci flakonā, pagriežot to pulksteņa rādītāja virzienā, līdz sajūtat pretestību.
31

7. solis - Sagatavojiet šķīdumu  Turiet flakonu vertikāli uz virsmas ar lejup vērstu šļirci.  Lēnām spiediet šļirces virzuli lejup, līdz šļirce ir tukša. Nenoņemiet šļirci no flakona.  Kamēr šļirce joprojām savienota ar flakona adapteru, saudzīgi paskalojiet flakonu līdz ar
piestiprināto šļirce, līdz pulveris ir izšķīdis. Nepieļaujiet putu veidošanos. Nekratiet flakonu.
 Ļaujiet flakonam līdz ar piestiprināto šļirci pastāvēt uz virsmas 5 minūtes istabas temperatūrā, lai ļautu šķīdumam pilnībā izšķīst. Virzulis var pats no sevis pacelties augšup - tas ir normāli.
 Kad 5 minūtes pagājušas, nekavējoties veiciet 8. soli. 8. solis - Ievelciet šķīdumu  Pārbaudiet, vai šķīdumā nav daļiņu. Visam pulverim jābūt izšķīdušam, un šķīdumam jābūt
dzidram.  Lēnām pilnībā nospiediet šļirces virzuli.  Apgrieziet visu komplektu - flakonu, adapteru un šļirci - otrādi.  Turot to vertikāli, lēnām velciet virzuli, lai pārvietotu visu šķīdumu šļircē. Nekratiet.
9. solis - Sagatavojiet šļirci ievadīšanai
 Apgrieziet visu komplektu - flakonu, adapteru un šļirci - ar pareizo pusi uz augšu (tā, lai šļirce būtu augšpusē). Atvienojiet piepildīto šļirci no adaptera, turot adapteru vienā rokā un saudzīgi griežot šļirci pretēji pulksteņa rādītāja virzienam.
 Ielieciet flakonu un piestiprināto adapteru komplektā esošajā atkritumu konteinerā.  Neaizskariet šļirces galu un neļaujiet tam saskarties ar virsmu. Novietojiet šļirci uz tīras,
līdzenas virsmas.
32

 Izpildiet 10. soli, lai injicētu kaplacizumabu zem vēdera ādas. Norādījumi veselības aprūpes speciālistiem par Cablivi injicēšanu vēnā sniegti šīs instrukcijas beigās.
10. solis - Piestipriniet adatu  Izsaiņojiet adatu, noplēšot adatas iepakojuma papīra pārsegu un izņemot adatu ar aizsargvāciņu.
 Nenoņemot adatas vāciņu, piestipriniet adatu šļircei, griežot to pulksteņa rādītāja virzienā, līdz sajūtat pretestību.
 Atvelciet adatas aizsargu.  Pārbaudiet šļirces saturu. Nelietojiet zāles, ja redzat tajās duļķes, biezumus vai jebko citu, kas
neizskatās normāli. Šādā gadījumā sazinieties ar ārstu vai medmāsu. 11. solis - Sagatavojiet injekcijas vietu injekcijai zemādā
 Izvēlieties injekcijai zemādā piemērotu vietu (”injekcijas vieta”) uz vēdera. Neizmantojiet apvidu nabas tuvumā. Izvēlieties citu injekcijas vietu, nevis to pašu, ko izmantojāt iepriekšējā dienā, lai ļautu ādai atgūties pēc injekcijas.
 Izmantojiet otru spirta salveti, lai notīrītu izvēlēto vietu. 12. solis - Ievadīšana  Piesardzīgi noņemiet adatas aizsargvāciņu un izmetiet to. Pārliecinieties, ka adata pirms
injekcijas nekam nepieskaras.  Šļirci ar augšup vērstu adatu turiet acu augstumā.  Ar pirkstu piesitot šļircei, panāciet, ka tajā esošie gaisa burbulīši paceļas augšup gala virzienā.
Tad lēnām nospiediet virzuli, lai no adatas iztecētu neliels daudzums šķidruma.  Starp īkšķi un rādītājpirkstu viegli saspiediet notīrīto ādu, lai veidotos kroka.
33

 Turiet šo ādas kroku starp pirkstiem līdz injicēšanas beigām.  Adatu visā garumā ievadiet ādas krokā tādā leņķī, kā norādīts zīmējumā.  Nospiediet virzuli līdz galam.
 Adatu izvelciet tādā pašā leņķī, kā to ievadījāt. Neberzējiet injekcijas vietu. 13. solis - Pēc ievadīšanas  Pēc injekcijas nekavējoties uzlieciet adatai aizsargu, līdz tas noklikšķ.
 Šļirci ar adatu izmetiet atkritumu tvertnē. Ja esat lietojis Cablivi vairāk nekā noteikts Pārdozēšana ir maz iespējama, jo vienā flakonā ir tikai viena deva. Pastāstiet ārstam, ja domājat, ka esat pārdozējis. Ja esat aizmirsis lietot Cablivi Ja izlaižat devu, Jums tā tomēr jāievada, ja nav pagājušas vairāk par 12 stundām pēc noteiktā laika. Ja pēc noteiktā laika ir pagājis vairāk par 12 stundām, neievadiet izlaisto devu, bet parastajā laikā ievadiet nākamo devu. Ja pārtraucat lietot Cablivi Lai no ārstēšanas gūtu maksimālo labumu, svarīgi lietot Cablivi atbilstoši norādījumiem un tik ilgi, cik ārsts liek to darīt. Lūdzu, konsultējieties ar ārstu, pirms pārtraucat ārstēšanu, tāpēc ka pāragra lietošanas pārtraukšana var izraisīt slimības atsākšanos. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Sazinieties ar ārstu nekavējoties, ja Jums rodas kāda no tālāk minētajām smagajām blakusparādībām. Ilgstoša vai smaga asiņošana. Ārsts var izlemt nozīmēt Jums stingru novērošanu vai mainīt ārstēšanu.
34

Klīniskajā pētījumā tika ziņots par blakusparādībām, kas norādītas atbilstoši to biežumam.
Ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem  asiņojošas smaganas;  drudzis;  nogurums;  galvassāpes;  deguna asiņošana;  nātrene.
Bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem  asiņošana acī;  asiņu vemšana;  asinis izkārnījumos;  melni, darvai līdzīgi izkārnījumi;  kuņģa asiņošana;  asiņojoši hemoroīdi;  taisnās zarnas asiņošana;  reakcijas injekcijas vietā: izsitumi, nieze un asiņošana;  par galvas smadzeņu asiņošanu liecina pēkšņas, stipras galvassāpes, vemšana, samaņas
traucējumi, drudzis, dažkārt krampji un sprandas stīvums vai sāpes sprandā;  muskuļu sāpes;  trieka;  asinis urīnā;  spēcīga menstruālā asiņošana;  vagināla asiņošana;  asiņu atklepošana;  elpas trūkums;  zilumi.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Cablivi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietojiet šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un marķējuma pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C - 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Cablivi drīkst vienreiz uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C līdz 2 mēnešiem, bet ne pēc derīguma termiņa. Pēc Cablivi uzglabāšanas istabas temperatūrā nenovietot to atpakaļ ledusskapī. Nekad nepakļaujiet temperatūrai, kas pārsniedz 30 °C.
Nelietojiet Cablivi, ja pirms ievadīšanas pamanāt tajā kādas daļiņas vai krāsas izmaiņas.
35

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Cablivi satur  pulvera flakons
- Aktīvā viela ir kaplacizumabs. Katrā flakonā ir 10 mg kaplacizumaba. - Citas sastāvdaļas ir saharoze, bezūdens citronskābe, trinātrija citrāta dihidrāts un
polisorbāts 80.  pilnšļirce
- Pilnšļirce satur 1 ml ūdens injekcijām. Cablivi ārējais izskats un iepakojums Cablivi tiek piegādāts kā  balts pulveris stikla flakonā injekciju šķīduma pagatavošanai un  ūdens injekcijām pilnšļircē pulvera šķīdināšanai. Pēc pulvera izšķīdināšanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens. Cablivi ir pieejams
 vienas kastītes iepakojumos, kuros katrā ir 1 flakons ar kaplacizumaba pulveri, 1 pilnšļirce ar šķīdinātāju, 1 flakona adapters, 1 adata un 2 spirta salvetes;
 vairāku kastīšu iepakojumos, kuros katrā ir 7 atsevišķas kastītes;  vairāku devu iepakojumos, kuros katrā ir 7 flakoni ar kaplacizumaba pulveri, 7 pilnšļirces ar
šķīdinātāju, 7 flakona adapteri, 7 adatas un 14 spirta salvetes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde Beļģija
36

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Lietuva UAB «SANOFI-AVENTIS LIETUVA» Tel: +370 5 2755224
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100

37

Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 059 349 811
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www,ema.europa.eu/
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Cablivi intravenozā bolus injekcija ārstēšanas sākumā jāveic veselības aprūpes speciālistam. Cablivi deva intravenozai injekcijai jāsagatavo tāpat, kā injekcijai zemādā (skatīt lietošanas norādījumu 1. līdz 9. soli 3. punktā).
Cablivi var ievadīt intravenozi, pievienojot sagatavotu šļirci standarta Luera pieslēgvietai i.v. sistēmā vai izmantojot piemērotu adatu. Sistēmu var izskalot ar 0,9% nātrija hlorīdu.

38