Braltus

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Braltus 10 mikrogrami saņemtajā devā, inhalācijas pulveris, cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 16 mikrogramus tiotropija bromīda, kas atbilst 13 mikrogramiem tiotropija (Tiotropium).

Saņemtā deva (deva, kas iziet caur Zonda ierīces iemutni) ir 10 mikrogrami tiotropija katrā kapsulā.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur aptuveni 18 miligramus laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris, cietā kapsula.

Bezkrāsainas un caurspīdīgas 3. izmēra kapsulas, kas satur baltu pulveri.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Braltus ir indicēts kā bronhodilatators uzturošai terapijai, lai atvieglotu simptomus pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS).

Braltus paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošanas veids: inhalācijām.

Ieteicamā deva

Pieaugušajiem no 18 gadu vecuma: vienas kapsulas satura inhalācija vienu reizi dienā, lietojot Zonda inhalatoru.

Inhalācijas jāveic katru dienu vienā un tajā pašā dienas laikā.

Ieteicamo devu nedrīkst pārsniegt.

Saņemtā deva pēc vienas kapsulas (10 mikrogrami) lietošanas ir pietiekama un tā ir standarta deva, ārstējoties ar Braltus.

Braltus kapsulas ir paredzētas tikai inhalācijām, tās nedrīkst norīt.

Braltus jāinhalē tikai ar Zonda ierīci.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem tiotropija bromīds jālieto ieteicamajā devā.

Pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss >50 ml/min) tiotropija bromīdu var lietot ieteicamajā devā. Par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤50 ml/min) skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem tiotropija bromīdu var lietot ieteicamajā devā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Braltus nevajadzētu lietot bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Drošums un efektivitāte nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Tiotropija bromīds nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā indikācijai HOPS.

Braltus drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem ar cistisko fibrozi, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids/norādījumi par sagatavošanu lietošanai un lietošanu

Lai nodrošinātu pareizu zāļu lietošanu, ārstam vai citam veselības aprūpes speciālistam jāiemāca pacientam, kā lietojams inhalators.

Zonda inhalators ir īpaši izveidots Braltus kapsulu lietošanai; pacienti to nedrīkst izmantot jebkādu citu zāļu lietošanai. Braltus kapsulas drīkst lietot inhalācijām tikai ar Zonda inhalatoru. Pacienti nedrīkst izmantot citus inhalatorus Braltus lietošanai. Iesakiet pacientam rūpīgi ievērot lietošanas instrukcijā sniegtos norādījumus par lietošanu. Informējiet pacientu par papildu attēliem kastītes vāka iekšpusē, kas parāda, kā pareizi ievietot kapsulu inhalatorā. Lai izvairītos no aizrīšanās, norādiet, ka NEKAD nedrīkst ievietot kapsulu tieši iemutnī.

Zonda inhalatoru drīkst lietot tikaivai nu ar kapsulām, kas atrodas tajā pašā iepakojumā, kur inhalators, vai arī iepakojumā, kas ir komplektā ar atsevišķi iepakotu inhalatoru. Nelietojiet inhalatoru atkārtoti ar citu kapsulu pudelīti. Izmetiet Zonda ierīci pēc 30 lietošanas reizēm (15 lietošanas reizēm, ja lietojat 15 kapsulu iepakojumu).

1. Putekļu aizsargvāciņš

2. Iemutnis

3. Pamatne

4. Izsmidzināšanas poga

5. Centrālā kamera

1. Atveriet putekļu aizsargvāciņu, paceļot to uz augšu.

SHAPE \* MERGEFORMAT

2. Lai atvērtu iemutni, paceliet to uz augšu ar bultiņu norādītajā virzienā, turot inhalatoru cieši pie pamatnes.

SHAPE \* MERGEFORMAT

3. Braltus kapsulu no pudelītes izņemiet tieši pirms lietošanas un pēc tam rūpīgi aizveriet pudelīti. Ievietojiet kapsulu inhalatora pamatnes centrā esošajā nodalījumā. Neuzglabājiet kapsulu Zonda inhalatorā.

4. Lai izvairītos no aizrīšanās, NEKAD neievietojiet kapsulu tieši iemutnī.

5. Noslēdziet iemutni līdz dzirdams klikšķis, atstājot putekļu aizsargvāciņu atvērtu.

INCLUDEPICTURE "cid:image015.png@01D09496.BA8E7D50" \* MERGEFORMATINET

6. Turiet inhalatoru ar iemutni uz augšu un vienu reizi līdz galam nospiediet izsmidzināšanas pogu. Atlaidiet pogu. Šādā veidā kapsula tiek caurumota un tas ļauj pacientam ieelpot zāles.

SHAPE \* MERGEFORMAT

7. Izelpojiet pilnīgi. Ir svarīgi neizelpot iemutnī. Izvairieties jebkad izelpot iemutnī.

SHAPE \* MERGEFORMAT

8. Pielieciet iemutni pie mutes un turiet galvu taisni. Cieši apņemiet ar lūpām iemutni un ieelpojiet lēni un pietiekami dziļi, lai dzirdētu vai sajustu kapsulu vibrējam centrā esošajā nodalījumā. Aizturiet elpu uz tik ilgu laiku, cik varat, lai justos komfortabli, tajā pašā laikā izņemiet inhalatoru no mutes. Atsāciet normālu elpošanu. Lai pilnīgi iztukšotu kapsulu, vēlreiz atkārtojiet 7. un 8. punkta darbības.

SHAPE \* MERGEFORMAT

9. Pēc lietošanas atkal atveriet iemutni un izkratiet izlietoto kapsulu. Noslēdziet iemutni un putekļu aizsargvāciņu un uzglabājiet Zonda ierīci.

SHAPE \* MERGEFORMAT

Braltus kapsulas satur tikai nelielu pulvera daudzumu, tāpēc kapsula ir daļēji piepildīta.

Ja nepieciešams, pacients pēc lietošanas var notīrīt Zonda ierīces iemutni ar sausu drāniņu.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu tiotropija bromīdu, atropīnu vai to atvasinājumiem, piemēram, ipratropiju vai oksitropiju, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, ieskaitot laktozes monohidrātu, kas satur piena proteīnus.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tiotropija bromīdu, kas ir uzturošai terapijai vienu reizi dienā lietojams bronhodilatators, nedrīkst lietot akūtu bronhospazmas lēkmju sākotnējai kupēšanai, t.i., to nedrīkst lietot, ja nepieciešama neatliekamā palīdzība.

Tūlīt pēc tiotropija bromīda inhalācijas pulvera lietošanas var rasties paaugstinātas jutības reakcijas.

Sakarā ar tā antiholīnerģisko aktivitāti, tiotropija bromīds piesardzīgi jālieto pacientiem ar slēgta kakta glaukomu, prostatas hiperplāziju vai urīnpūšļa kakliņa obstrukciju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Līdzīgi kā cita veida inhalācijas terapijas gadījumos, pēc lietošanas var rasties paradoksālas bronhu spazmas ar tūlītēju sēkšanas pastiprināšanos un elpas trūkumu. Paradoksālas bronhu spazmas reaģē uz īslaicīgas darbības bronhodilatatoru un tās jāārstē nekavējoties. Braltus lietošana jāpārtrauc nekavējoties, pacients jāizmeklē un nepieciešamības gadījumā jāsāk alternatīva terapija.

Tiotropijs ar piesardzību jālieto pacientiem ar nesenu miokarda infarktu (<6 mēneši); jebkādām nestabilām vai dzīvībai bīstamām sirds aritmijām vai sirds aritmijām, kad bija nepieciešama iejaukšanās vai terapijas maiņa pēdējā gada laikā; hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ (NYHA III vai IV klase) pēdējā gada laikā. Šādi pacienti netika iekļauti klīniskajos pētījumos un šos stāvokļus var ietekmēt antiholīnerģisko līdzekļu darbības mehānisms.

Tā kā pavājinātas nieru darbības gadījumos koncentrācija plazmā pieaug, pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤50 ml/min), tiotropija bromīdu drīkst lietot tikai gadījumos, kad sagaidāmais ieguvums ir lielāks par potenciālo risku. Nav ilgstošas pieredzes pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti jābrīdina, lai izvairās no zāļu pulvera iekļūšanas acīs. Viņi jāinformē, ka tas var izraisīt slēgta kakta glaukomas simptomu pastiprināšanos, sāpes vai diskomforta sajūtu acīs, pārejošu redzes miglošanos, var redzēt vizuālus krāsainus apļus vai krāsainus attēlus, kas kombinējas ar acu apsārtumu, kas rodas no konjunktīvas pārslodzes un radzenes tūskas. Ja rodas jebkura no šo acu simptomu kombinācijas pazīmēm, pacientiem jāpārtrauc tiotropija bromīda lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar speciālistu.

Sausa mute, ko novēro antiholīnerģiskas terapijas laikā, ilgstošā laika periodā var izraisīt zobu kariesu.

Tiotropija bromīdu nedrīkst lietot biežāk kā vienu reizi dienā (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Katra kapsula satur 18 mg laktozes monohidrāta. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju. Palīgviela laktoze var saturēt niecīgu piena proteīnu daudzumu, kas var izraisīt reakcijas tiem, kuriem ir stipri paaugstināta jutība vai alerģija pret piena proteīniem.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lai gan regulāri zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti, tiotropija bromīda inhalācijas pulveris ir ticis lietots vienlaicīgi ar citām zālēm bez klīniski pierādītas zāļu mijiedarbības. Šīs zāles ir simpatomimētiskie bronhodilatatori, metilksantīni, iekšķīgi lietojamie un inhalējamie steroīdi, ko bieži lieto HOPS ārstēšanā.

Ilgstošas darbības β₂ agonistu (LABA - Long Acting β2-Agonists) un inhalējamo kortikosteroīdu (ICS - Inhaled corticosteroids) lietošana neietekmēja tiotropija iedarbību.

Tiotropija bromīda vienlaicīga ordinēšana ar citām antiholīnerģiskām zālēm nav pētīta un tāpēc nav ieteicama.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Nav pieejami klīniskie dati par tiotropija ietekmi uz fertilitāti. Ar tiotropiju veiktā neklīniskajā pētījumā nebija norādes par kādu nelabvēlīgu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Ir ļoti ierobežoti dati par tiotropija lietošanu sievietēm grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot klīniski noteiktās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu), nenovēroja tiešu vai netiešu kaitīgu iedarbību saistībā ar reproduktīvo toksicitāti. Piesardzības nolūkos ieteicams izvairīties no Braltus lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms vai tiotropija bromīds izdalās mātes pienā. Neskatoties uz pētījumiem ar grauzējiem laktācijas laikā, kas parādīja, ka tikai neliels daudzums tiotropija bromīda izdalās mātes pienā, barojot bērnu ar krūti, tā lietošana nav ieteicama. Lēmums turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai turpināt/pārtraukt terapiju ar Braltus jāpieņem, izvērtējot barošanas ar krūti ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par zāļu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Reiboņa, neskaidras redzes vai galvassāpju rašanās var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Daudzas no uzskaitītajām blakusparādībām ir saistītas ar tiotropija bromīda antiholīnerģiskajām īpašībām.

Tālāk norādīto nevēlamo efektu rašanās biežums balstīts uz zāļu blakusparādību gadījumu skaitu

(gadījumu, kas tika saistīti ar tiotropiju) 9649 pacientiem tiotropija grupā, kas apkopoti no 28 placebo

kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem, kuros pacienti ārstēti ar tiotropija bromīdu laika periodā no četrām nedēļām līdz četriem gadiem.

Blakusparādību biežums norādīts izmantojot šādu iedalījumu:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēma/MedDRA klasifikācija

Biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Dehidratācija

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Retāk

Galvassāpes

Retāk

Garšas sajūtas izmaiņas

Retāk

Bezmiegs

Reti

Acu bojājumi

Neskaidra redze

Retāk

Glaukoma

Reti

Intraokulārā spiediena paaugstināšanās

Reti

Sirds funkcijas traucējumi

Ātriju fibrilācija

Retāk

Supraventrikulāra tahikardija

Reti

Tahikardija

Reti

Sirdsklauves

Reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Faringīts

Retāk

Balss aizsmakums

Retāk

Klepus

Retāk

Bronhu spazmas

Reti

Deguna asiņošana

Reti

Laringīts

Reti

Sinusīts

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sausa mute

Bieži

Gastroezofageālā refluksa slimība

Retāk

Aizcietējums

Retāk

Orofaringeāla kandidoze

Retāk

Zarnu nosprostojums, ieskaitot paralītisku ileusu

Reti

Gingivīts

Reti

Glosīts

Reti

Disfāgija

Reti

Stomatīts

Reti

Slikta dūša

Reti

Kariess

Nav zināms

Ādas un zemādas audu bojājumi, imūnās sistēmas traucējumi

Izsitumi

Retāk

Nātrene

Reti

Nieze

Reti

Paaugstinātas jutība (ieskaitot pēkšņas reakcijas)

Reti

Angioedēma

Reti

Anafilaktiska reakcija

Nav zināms

Ādas infekcijas, ādas čūlas

Nav zināms

Sausa āda

Nav zināms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Locītavu pietūkums

Nav zināms

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Dizūrija

Retāk

Urīna aizture

Retāk

Urīnceļu infekcija

Reti

Alerģiskas reakcijas

Palīgviela laktoze var saturēt niecīgu piena proteīnu daudzumu, kas var izraisīt reakcijas pacientiem ar smagu paaugstinātu jutību vai alerģiju pret piena proteīniem.

Ja rodas paaugstinātas jutības vai alerģiska reakcija, tiotropija bromīda lietošana nekavējoties jāpārtrauc un pacients jāārstē kā parasti šādos gadījumos.

Paradoksālas bronhu spazmas

Līdzīgi kā cita veida inhalācijas terapijas gadījumos, pēc lietošanas var rasties paradoksālas bronhu spazmas ar tādiem simptomiem kā tūlītēja sēkšanas pastiprināšanās un elpas trūkums. Paradoksālas bronhu spazmas reaģē uz ārstēšanu ar īslaicīgas darbības bronhodilatatoru, un tās nekavējoties jāārstē. Braltus lietošana jāpārtrauc nekavējoties, pacients jāizmeklē un nepieciešamības gadījumā jāsāk alternatīva terapija.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Kontrolētos klīniskajos pētījumos bieži novērotas antiholīnerģiskas blakusparādības, piemēram, sausa mutē, kas radās aptuveni 4% pacientu.

28 klīniskajos pētījumos šīs blakusparādības dēļ pētījumus pārtrauca 18 no 9647 ar tiotropiju ārstēto pacientu (0,2%).

Smagas nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar antiholīnerģisku iedarbību, ir glaukoma, aizcietējums un zarnu obstrukcija, ieskaitot paralītisku ileusu, kā arī urīna aiztures gadījumi.

Citas īpašas pacientu grupas

Antiholīnerģiskā iedarbība var pastiprināties līdz ar vecumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām 
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Augstas tiotropija bromīda devas var izraisīt antiholīnerģiskas pazīmes un simptomus.

Tomēr, veseliem brīvprātīgajiem vienu reizi inhalējot līdz 340 mikrogramiem tiotropija bromīda, antiholīnerģiska rakstura sistēmiskas blakusparādības neradās. Turklāt pēc atkārtotām 7 dienu inhalācijām veseliem brīvprātīgajiem, ievadot līdz 170 mikrogramiem tiotropija bromīda, neradās nekādas nevēlamas blakusparādības, izņemot sausu muti. Pētījumā par daudzkārtēju devu ievadīšanu HOPS pacientiem ar maksimālo dienas devu 43 mikrogrami tiotropija bromīda četru nedēļu garumā nozīmīgas blakusparādības netika novērotas.

Netīšas tiotropija bromīda kapsulas norīšanas gadījumā akūta saindēšanās ir maz ticama zemas biopieejamības dēļ.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi inhalējamie līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, antiholīnerģiskie līdzekļi. ATĶ kods: R03B B04.

Darbības mehānisms

Tiotropija bromīds ir ilgstošas darbības, specifisks muskarīna receptoru antagonists, ko klīniskajā medicīnā bieži sauc par antiholīnerģisku līdzekli. Saistoties pie bronhu gludās muskulatūras muskarīna receptoriem, tiotropija bromīds inhibē acetilholīna, kas atbrīvojas no parasimpātisko nervu galiem, holīnerģisko (bronhus sašaurinošo) iedarbību. Tam ir līdzīga afinitāte pret muskarīna receptoru subtipiem no M₁ līdz M₅. Elpceļos tiotropija bromīds izraisa konkurējošu un atgriezenisku gludo muskuļu M₃-receptoru inhibīciju, izraisot relaksāciju. Iedarbība ir atkarīga no devas un ilgst vairāk nekā 24 h. Iespējams, ka ilgstošā iedarbība ir saistīta ar tā ļoti lēno disociāciju no M₃ receptoriem; tiotropijam ir ievērojami ilgāks disociācijas pusperiods, salīdzinot ar ipratropiju. Ordinējot inhalāciju veidā, N-ceturtējais antiholīnerģiskais tiotropijs ir lokāli (bronho-) selektīvs, tas ir ar pieņemamu terapeitiskās darbības diapazonu, pirms tas izraisa sistēmisku antiholīnerģisku iedarbību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Bronhodilatācija ir galvenokārt lokāli specifisks (elpceļos), bet nevis sistēmisks efekts.

Funkcionāli (kinētiski kontrolēti) in vitro pētījumi liecina, ka disociācija no M₂-receptoriem ir ātrāka nekā no M₃-receptoriem, M₃-receptoru selektivitāte pārspēj M₂-receptoru selektivitāti. Konstatēts, ka augstā afinitāte un lēnā disociācija pacientiem ar HOPS korelējas ar nozīmīgo un ilgstošo bronhodilatāciju.

Sirds elektrofizioloģija

Elektrofizioloģija: specializētā QT pētījumā, kurā tika iekļauti 53 veseli brīvprātīgie, lietojot 18 mikrogramus un 54 mikrogramus (trīskārša terapeitiskā deva) tiotropija 12 dienas, nenovēroja EKG QT intervāla nozīmīgu pagarināšanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīnisko pētījumu programmā tika iekļauti četri vienu gadu un divi sešus mēnešus ilgi randomizēti, dubultmaskēti pētījumi ar 2663 pacientiem (1308 saņēma tiotropija bromīdu). Vienu gadu ilgajā programmā tika iekļauti divi placebo kontrolēti un divi ar ipratropiju kontrolēti izmēģinājumi. Divi sešu mēnešu pētījumi tika kontrolēti ar salmeterolu un placebo. Šajos pētījumos kontrolēja plaušu funkciju, elpas trūkuma mazināšanos, paasinājumus un ar veselību saistīto dzīves kvalitāti.

Plaušu funkcija

Tiotropija bromīds, ordinējot vienu reizi dienā, ievērojami uzlaboja plaušu funkciju (palielinājās forsētās izelpas pirmās sekundes tilpums FEV_1, un forsētā vitālā kapacitāte FVC) 30 minūšu laikā pēc pirmās devas, un efekts saglabājās 24 stundas. Farmakodinamiski stabils stāvoklis tika sasniegts vienas nedēļas laikā ar maksimālo bronhodilatāciju trešajā dienā. Kā redzams no pacienta ikdienas protokola, tiotropija bromīds būtiski uzlaboja rīta un vakara maksimālo izelpas normu. Tiotropija bromīda bronhus paplašinošā iedarbība saglabājās visu viena gada lietošanas periodu bez tolerances parādīšanās.

Randomizēts, placebo kontrolēts klīniskais pētījums, kurā tika iekļauti 105 pacienti ar HOPS, liecina, ka, izmantojot 24 stundu dozēšanas intervālu un salīdzinot ar placebo, bronhodilatācija saglabājas neatkarīgi no tā, vai zāles ordinēja no rīta vai vakarā.

Klīniskie pētījumi (līdz 12 mēnešiem)

Elpas trūkums, slodzes tolerance

Tiotropija bromīds būtiski uzlaboja stāvokli pacientiem ar elpas trūkumu (kā novērtēts pēc Transition dispnojas indeksa). Šī uzlabošanās saglabājās visā ārstēšanas periodā.

HOPS slimnieku aizdusas uzlabošanās efekts uz slodzes toleranci tika pētīts divos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ar 433 vidēji smagiem līdz smagiem HOPS slimniekiem. Šajos pētījumos 6 nedēļu terapija ar tiotropija bromīdu ievērojami uzlaboja simptomu limitētu slodzes izturību veloergometrijas laikā pie 75% no maksimālās darba kapacitātes - par 19,7% (A pētījumā) un par 28,3% (B pētījumā), salīdzinot ar placebo.

Ar veselību saistītā dzīves kvalitāte

9 mēnešus ilgā klīniskajā pētījumā ar 492 pacientiem, tiotropija bromīds būtiski uzlaboja ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, kam par pamatu ņemts St. Georg‘s Respiratory Questionnaire (SGRQ) aptaujas kopējais punktu skaits. Procentuāli to pacientu, kuriem novēroja nozīmīgu uzlabošanos pēc SCRQ skalas (t.i. >4 punkti), bija par 10,9% vairāk tiotropija grupā (59,1% tiotropija bromīda grupā, salīdzinot ar 48,2% kontroles grupā (p=0,029)). Vidējā atšķirība starp grupām bija 4,19 punkti (p=0,001; ticamības intervāls: 1,69- 6,68). Tika novērota uzlabošanās šādiem SGRQ aptaujas apakšpunktu rezultātiem - 8,19 „slimības simptomi”, 3,91 „aktivitāte” un 3,61„ietekme uz ikdienas dzīvi”. Visu šo apakšpunktu rādītāju uzlabošanās bija statistiski nozīmīga.

HOPS paasinājumi

Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā ar 1829 pacientiem ar vidēji smagu līdz ļoti smagu HOPS, tiotropija bromīds statistiski būtiski samazināja to HOPS pacientu proporciju, kuriem radās HOPS paasinājumi (no 32,2% uz 27,8%) un statistiski būtiski samazināja paasinājumu biežumu par 19% (no 1,05 uz 0,85 gadījumi uz pacientgadu). Turklāt 7% tiotropija bromīda grupas pacientu un 9,5% placebo grupas pacientu tika hospitalizēti sakarā ar HOPS paasinājumu (p=0,056). HOPS hospitalizāciju skaits samazinājās par 30% (no 0,25 uz 0,18 gadījumi uz pacientgadu).

Vienu gadu ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, divkārtslēptā, paralēlu grupu pētījumā tika salīdzināta ārstēšanas ietekme ar 18 mikrogramiem tiotropija vienu reizi dienā un 50 mikrogramiem salmeterola HFA pMDI divas reizes dienā uz vidēji smagu un smagu paasinājumu 7376 pacientiem ar HOPS un paasinājumu iepriekšējā gadā.

1. tabula. Paasinājuma mērķa kritēriju kopsavilkums

Mērķa kritērijs

Tiotropija pulvera inhalācija, 18 mikrogrami⁴

N = 3707

Salmeterols 50 mikrogrami

HFA pMDI

N = 3669

Attiecība

(95% TI)

p-vērtība

Laiks [dienas] līdz pirmajam paasinājumam¹

187

145

0,83

(0,77-0,90)

<0,001

Laiks līdz pirmajam smagajam (hospitalizācija) paasinājumam²

-

-

0,72

(0,61-0,85)

<0,001

Pacienti ar ≥1 paasinājumu, n (%)³

1277 (34,4)

1414 (38.5)

0,90

(0,85-0,95)

<0,001

Pacienti ar ≥1 smagu (hospitalizācija) paasinājumu, n (%)³

262 (7,1)

336 (9.2)

0,77

(0,66-0,89)

<0,001

¹ Laiks [dienas] attiecas uz 1. pacientu kvartīli. Laika analīze līdz notikumam tika veikta, izmantojot Cox proporcionālā kaitējuma regresijas modeli ar (apkopotu) centru un ārstēšanu kā papildu mainīgo raksturlielumu; raksturlielums attiecas uz apdraudējuma attiecību.

² Laika analīze līdz notikumam tika veikta, izmantojot Cox proporcionālā kaitējuma regresijas modeli ar (apkopotu) centru un ārstēšanu kā papildu mainīgo raksturlielumu; raksturlielums attiecas uz apdraudējuma attiecību. Laiku [dienas] 1. pacientu kvartīlei nevar aprēķināt, jo pacientu daļa, kuriem ir smags paasinājums, ir pārāk maza.

³ Pacientu skaitu, kuriem bija notikums, analizēja, izmantojot Cochran-Mantel-Haenszel testu, stratificētu pēc apkopotā centra; raksturlielums attiecas uz riska koeficientu.

⁴ 18 mikrogramu tiotropija pulvera inhalācija nodrošina 10 mikrogramu tiotropija devu.

Salīdzinot ar salmeterolu, tiotropija bromīds pagarināja laiku līdz pirmajam paasinājumam (187 dienas vs. 145 dienas) ar 17% riska samazinājumu (riska attiecība 0,83; 95% ticamības intervāls [TI] 0,77 – 0,90; P<0,001). Tiotropija bromīds var arī pagarināt laiku līdz pirmajam smagajam (hospitalizācija) paasinājumam (riska attiecība 0,72; 95% TI 0,61 – 0,85; P<0,001).

Ilgstoši klīniskie pētījumi (ilgāki nekā 1 gads, līdz pat 4 gadiem)

4 gadus ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā ar 5993 pacientiem (3006 saņēma placebo un 2987 saņēma tiotropija bromīdu), tiotropija bromīds nodrošināja konstantu FEV₁ uzlabošanos, salīdzinot ar placebo, 4 gadu garumā. Proporcionāli lielākā pacientu daļa, kuri pabeidza pētījumu ≥45 mēnešus ilgā periodā, bija tiotropija bromīda grupā, salīdzinot ar placebo grupu (63,8% pret 55,4%, p<0,001). FEV₁ samazināšanās ātrums gada laikā salīdzinot ar placebo, bija līdzīgs tiotropija bromīda un placebo grupā. Ārstēšanas laikā nāves risks samazinājās par 16%. Nāves gadījumu sastopamības biežums bija 4,78 uz 100 pacientu gadiem placebo grupā salīdzinot ar 4,10 uz 100 pacientgadiem tiotropija grupā (riska rādītājs (tiotropijs/placebo) = 0,84; 95% TI = 0,73; 0,97). Ārstēšana ar tiotropiju samazināja elpošanas mazspējas risku par 19% (2,09 pret 1,68 gadījumi uz 100 pacientgadiem, relatīvais risks (tiotropijs/placebo) = 0,81; 95% TI = 0,65; 0,999).

Aktīvi kontrolēts tiotropija pētījums

Ilgstošā, plaši randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā ar novērojuma laiku līdz pat 3 gadiem tika salīdzināta tiotropija bromīda inhalāciju pulvera un tiotropija bromīda inhalāciju šķīduma efektivitāte un drošums (5694 pacienti lietoja tiotropija bromīda inhalāciju pulveri; 5711 pacienti lietoja tiotropija bromīda inhalāciju šķīdumu). Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam HOPS paasinājumam, laiks līdz visu iemeslu nāvei un apakšpētījumā (906 pacienti) min. FEV₁ (pirms devas).

Laiks līdz pirmajam HOPS paasinājumam pētījumā bija vienāds tiotropija bromīda inhalāciju pulvera un tiotropija bromīda inhalāciju šķīduma grupā (riska attiecība (tiotropija bromīda inhalāciju pulveris/tiotropija bromīda inhalāciju šķīdums) 1,02 ar 95% TI no 0,97 līdz 1,08). Dienu skaita mediāna līdz pirmajam HOPS paasinājumam bija 719 dienas tiotropija bromīda inhalāciju pulverim un 756 dienas tiotropija bromīda inhalāciju šķīdumam.

Tiotropija bromīda inhalācijas pulverim pierādīta bronhodilatējoša iedarbība 120 nedēļu garumā, un tas bija līdzīgs tiotropija bromīda inhalāciju šķīdumam. Vidējā min. FEV₁ atšķirība lietojot tiotropija bromīda inhalāciju pulveri un tiotropija bromīda inhalāciju šķīdumu bija 0,010 l (95% TI -0,018 līdz 0,038 L).

Pēcreģistrācijas pētījumā visu iemeslu mirstība (ar sekojošu dzīvotspējas uzskaiti), salīdzinot tiotropija bromīda inhalāciju pulveri un tiotropija bromīda inhalāciju šķīdumu, bija vienāda, riska attiecība (tiotropija bromīda inhalāciju pulveris/tiotropija bromīda inhalāciju šķīdums) 1,04 ar 95% TI no 0,91 līdz 1,19).

Pediatriskā populācija

Eiropas zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt HOPS un cistiskās fibrozes pētījumu rezultātus tiotropija bromīdam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Tiotropija bromīds ir nehirāls ceturtējais amonija savienojums, kas vāji šķīst ūdenī. Tiotropija bromīdu lieto sausa pulvera veidā inhalācijās. Ievadot inhalācijas veidā, parasti lielākā daļa no devas nogulsnējas kuņģa un zarnu traktā un mazākā apjomā - mērķa orgānā plaušās. Daudzi no farmakokinētiskajiem datiem, kas aprakstīti tālāk, tika iegūti ar augstākām devām nekā terapijai ieteicamās.

Uzsūkšanās

Pēc sausā pulvera inhalācijas veseliem brīvprātīgajiem absolūtā biopieejamība 19,5% liecina, ka frakcija, kas sasniedz plaušas, ir ar augstu biopieejamību. Tiotropija iekšķīgi lietojamam šķīdumam absolūtā biopieejamība ir 2-3%. Maksimālo tiotropija koncentrāciju plazmā novēroja 5-7 minūtes pēc inhalācijas.

Līdzsvara koncentrācijā tiotropija maksimālā plazmas koncentrācija HOPS pacientiem bija 12,9 pg/ml, kas ātri samazinājās, tam sašķeļoties daļās. Minimālā koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī bija 1,71 pg/ml. Sistēmiskā iedarbība tiotropija bromīda inhalāciju pulvera un tiotropija bromīda inhalāciju šķīduma ieelpošanas gadījumā bija līdzīga.

Izkliede

Tiotropija saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 72% un pierādītais izkliedes tilpums ir 32 l/kg. Lokālā koncentrācija plaušās nav zināma, bet ievadīšanas veids ļauj domāt par būtiski augstāku koncentrāciju plaušās. Pētījumi ar žurkām liecina, ka tiotropijs būtiskā apjomā nešķērso hematoencefālo barjeru.

Biotransformācija

Biotransformācijas apjoms ir neliels. Tas redzams no neizmainītas vielas ekskrēcijas urīnā 74% pēc intravenozas devas ievadīšanas jauniem veseliem brīvprātīgajiem. Tiotropija bromīda esteris tiek neenzimātiski sašķelts līdz spirtam N-metilskopīnam un ditiēnglikolskābei, kuri nesaistās ar muskarīna receptoriem. In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka hepatocītiem liek domāt, ka daļa no atlikušajām zālēm (< 20% no devas pēc intravenozas ievadīšanas) tiek metabolizēta no citohroma P450 (CYP) atkarīgas oksidācijas ceļā, un pēc tam konjugējas ar glutationu līdz dažādiem II fāzes metabolītiem.

In vitro eksperimenti ar aknu mikrosomām atklāja, ka šo enzimātisko metabolisma ceļu var inhibēt ar CYP 2D6 (un 3A4) inhibitoriem, hinidīnu, ketokonazolu un gestodēnu. Tādā veidā CYP 2D6 un 3A4 tiek iesaistīti metabolisma ceļā, kas atbildīgs par devas mazākās daļas elimināciju. Tiotropija bromīds pat supra-terapeitiskās koncentrācijās cilvēka aknu mikrosomās neinhibē citohromu CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A.

Eliminācija

Tiotropija efektīvais eliminācijas pusperiods HOPS pacientiem ir 27-45 h. Kopējais klīrenss pēc intravenozas ievadīšanas jauniem veseliem brīvprātīgajiem ir 880 ml/min. Intravenozi ievadīts tiotropijs galvenokārt tiek izdalīts neizmainītā veidā urīnā (74%). Pēc sausā pulvera inhalācijas HOPS pacientiem līdz stabila stāvokļa sasniegšanai, neizmainītā veidā urīnā izdalās 7% (1,3 µg) no devas 24 h laikā, atlikusī daļa, kas atrodas, bet neabsorbējas zarnās, tiek eliminēta ar fekālijām. Tiotropija nieru klīrenss pārsniedz kreatinīna klīrensu, kas norāda uz sekrēciju urīnā. Pēc pastāvīgas inhalācijas vienu reizi dienā pacientiem ar HOPS farmakokinētiski stabils stāvoklis tiek sasniegts 7 dienās bez akumulācijas pēc tam.

Linearitāte/nelinearitāte

Neatkarīgi no zāļu formas, tiotropijam ir lineāra farmakokinētika.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki: tāpat kā citām zālēm, kas pārsvarā izdalās caur nierēm, gados vecākiem cilvēkiem bija samazināts tiotropija nieru klīrenss (365 ml/min pacientiem ar HOPS <65 gadiem, līdz 271 ml/min pacientiem ar HOPS ≥65 gadiem). Tas neietekmēja AUC_0-6ss vai C_max,ss vērtību palielināšanos

Nieru darbības traucējumi: pēc tiotropija inhalācijas vienu reizi dienā HOPS pacientiem ar līdzsvara koncentrāciju, viegli nieru darbības traucējumi (Cl_CR 58-80 ml/min) nedaudz palielina AUC_0-6st (par 1,8‑30%) un ir vienādi C_max,ss, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (CL_CR >80 ml/min).

HOPS pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (Cl_CR <50 ml/min) tiotropija intravenoza ievadīšana dubultoja kopējo koncentrāciju plazmā (82% AUC _0-4st palielināšanos un 52% C_max palielināšanos), salīdzinot ar HOPS pacientiem ar normālu nieru darbību, ko apstiprināja koncentrācija plazmā pēc pulvera inhalācijas.

Aknu darbības traucējumi: domājams, ka aknu mazspēja būtiski neietekmē tiotropija bromīda farmakokinētiku. Tiotropijs galvenokārt tiek eliminēts caur nierēm (74% jauniem veseliem brīvprātīgajiem) un ar vienkāršu neenzimātisku estera šķelšanu līdz farmakoloģiski neaktīviem produktiem.

HOPS pacienti Japānā: savstarpējā salīdzinājuma pētījumā vidējā augstākā stabilā tiotropija koncentrācija plazmā 10 minūtes pēc ievades Japānas populācijā bija par 20% līdz 70% augstāka, salīdzinot ar baltās rases HOPS pacientiem pēc tiotropija inhalācijas. Tomēr šajā gadījumā Japānas populācijā nenovēroja biežākus mirstības vai kardiālā riska signālus, salīdzinot ar baltās rases pacientu populāciju. Nav pietiekošu farmakokinētikas datu par citām etniskām kopām vai rasēm.

Pediatriskā populācija: skatīt 4.2. apakšpunktu.

Farmakokinētikas/farmakodinamikas saistība

Nav tiešas farmakokinētikas un farmakodinamikas saistības.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Daudzas parādības, kas tika novērotas standarta farmakoloģiskajos, atkārtotu devu toksicitātes un reproduktīvās toksicitātes pētījumos, ir izskaidrojamas ar tiotropija bromīda antiholīnerģiskajām īpašībām. Dzīvniekiem tipiski tika novērota samazināta barības uzņemšana, samazināta ķermeņa masa, sausa mute un deguns, samazināta asaru un siekalu izdalīšanās, midriāze, paātrināta sirdsdarbība. Citas nozīmīgas parādības atkārtotu devu toksicitātes pētījumā bija: viegls augšējo elpceļu kairinājums žurkām un pelēm, kas izpaudās kā rinīts un deguna dobuma un balsenes epitēlija izmaiņas, žurku tēviņiem prostatīts, olbaltumvielu nogulsnes un litiāze urīnpūslī.

Kaitīga iedarbība attiecībā uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību tika pierādīta vienīgi mātītēm toksisku devu gadījumā. Tiotropija bromīds nebija teratogēns žurkām un trušiem. Vispārējos reprodukcijas un fertilitātes pētījumos žurkām, lietojot dažādas devas, ne vecākiem, ne viņu pēcnācējiem netika gūtas norādes par nevēlamu ietekmi uz fertilitāti vai apaugļošanos.

Respiratorās (kairinājums) un uroģenitālas (prostatīts) izmaiņas un reproduktīvā toksicitāte tika novērota, lokāli vai sistēmiski lietojot devas, kas 5 reizes pārsniedz terapeitisko. Genotoksicitātes un kancerogēnā potenciāla pētījumi neatklāja īpašu kaitīgumu cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts (satur piena proteīnus).

Hidroksipropilmetilcelulozes (HPMC, plašāk zināma kā hipromeloze) kapsula.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Pēc pirmās atvēršanas: 30 dienas (15 kapsulu iepakojumam) vai 60 dienas (30 kapsulu iepakojumam).

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelītē. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Neatdzesēt vai nesasaldēt.

Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelīte, kas noslēgta ar skrūvējamu polipropilēna (PP) vāciņu, ar polietilēna (PE) drošības gredzenu un zema blīvuma polietilēna (ZBPE) desikanta kapsulu, kas satur silikagelu. Katra pudelīte satur 15 vai 30 kapsulas un ir ievietota kartona kastītē kopā ar Zonda inhalatoru.

Zonda inhalators ir vienas devas inhalācijas ierīce ar zaļu korpusu un vāciņu, un baltu izsmidzināšanas pogu; izgatavots no akrilonitrilbutadiēnstirola (ABS) plastmasas un nerūsējošā tērauda.

Viens iepakojums satur 15 vai 30 kapsulas un Zonda inhalatoru.

Daudzpaku iepakojums satur 60 kapsulas (2 iepakojumi pa 30 kapsulām) un 2 Zonda inhalatorus vai 90 kapsulas (3 iepakojumi pa 30 kapsulām) un 3 Zonda inhalatorus.

Iepakojumu komplekts: 30 kapsulas (pudelīte) kartona kastītē kopā ar Zonda inhalatoru atsevišķā kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

16-0144

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 11. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2019

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

EQ PAGE 2

Version: 2019-05-21_var015_2.1

EQ PAGE 1

9