Braftovi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Braftovi 50 mg cietās kapsulas Braftovi 75 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Braftovi 50 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 50 mg enkorafeniba (encorafenib). Braftovi 75 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 75 mg enkorafeniba (encorafenib). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula).
Braftovi 50 mg cietās kapsulas Oranžs necaurspīdīgs vāciņš un gaiši brūns necaurspīdīgs korpuss. Uz kapsulas vāciņa ir stilizēta “A” burta uzdruka un uz korpusa — “LGX 50mg”. Aptuvenais kapsulas garums ir 22 mm. Braftovi 75 mg cietās kapsulas Gaiši brūns necaurspīdīgs vāciņš un balts necaurspīdīgs korpuss. Uz kapsulas vāciņa ir stilizēta “A” burta uzdruka un uz korpusa — “LGX 75mg”. Aptuvenais kapsulas garums ir 23 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Enkorafenibs kombinācijā ar binimetinibu ir indicēts pieaugušu pacientu ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu ar BRAF V600 mutāciju ārstēšanai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Enkorafeniba terapija kombinācijā ar binimetinibu jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā. Devas Ieteicamā enkorafeniba deva ir 450 mg (sešas 75 mg kapsulas) vienu reizi dienā, lietojot kombinācijā ar binimetinibu.
2

Devas izmaiņas Nevēlamu blakusparādību novēršanai var būt nepieciešama devas samazināšana, lietošanas pārtraukšana uz laiku vai ārstēšanas izbeigšana (skatīt 1. un 2. tabulu).

Enkorafeniba devas samazināšanas ieteikumi norādīti 1. tabulā.

1. tabula.

Ieteicamās enkorafeniba devas izmaiņas (lietojot kombinācijā ar binimetinibu)

Devas līmenis

Enkorafeniba deva, lietojot kombinācijā ar binimetinibu

Sākuma deva

450 mg vienu reizi dienā

1. devas samazināšana

300 mg vienu reizi dienā

2. devas samazināšana

200 mg vienu reizi dienā

Dati par devas samazināšanu līdz 100 mg vienu reizi dienā ir ierobežoti.

Turpmākās izmaiņas Enkorafeniba lietošana pilnīgi jāizbeidz, ja pacients nespēj panest devu

100 mg vienu reizi dienā

Enkorafeniba lietošana devā 450 mg vienu reizi dienā monoterapijā nav ieteicama. Ja binimetiniba lietošana uz laiku tiek pārtraukta, enkorafeniba deva šī pārtraukuma laikā jāsamazina līdz 300 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu binimetiniba zāļu aprakstā), jo enkorafeniba panesība, lietojot to devā 450 mg monoterapijā, nav laba. Ja binimetiniba lietošana tiek pilnīgi izbeigta, enkorafeniba lietošana ir jāpārtrauc.

Ja enkorafeniba lietošana tiek pārtraukta uz laiku (skatīt 2. tabulu), binimetiniba lietošana ir jāpārtrauc. Ja enkorafeniba lietošana tiek pilnīgi izbeigta, tad binimetiniba lietošana ir jāizbeidz.

Informāciju par binimetiniba devām un ieteicamajām devas izmaiņām skatīt binimetiniba zāļu apraksta 4.2. apakšpunktā.

Devas izmaiņas nevēlamu blakusparādību gadījumā ir norādītas turpmāk 2. tabulā.

Jaunu primāru ādas ļaundabīgu veidojumu gadījumā: enkorafeniba deva nav jāpielāgo.

Jaunu primāru RAS mutācijas pozitīvu neādas ļaundabīgu veidojumu gadījumā: jāapsver pilnīga enkorafeniba un binimetiniba lietošanas pārtraukšana.

Ja parādās ar terapiju saistītas toksicitātes, enkorafeniba un binimetiniba deva vienlaicīgi jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc vai pilnīgi jāizbeidz. Izņēmumi, kad deva jāizmaina tikai binimetinibam (nevēlamās blakusparādības, kas galvenokārt saistītas ar binimetinibu), ir šādi: tīklenes pigmentepitēlija atslāņošanās (RPED), tīklenes vēnu nosprostošanās (RVO), intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts, sirdsdarbības traucējumi, kreatīna fosfokināzes (CK) līmeņa paaugstināšanās un rabdomiolīze, kā arī venozā trombembolija (VTE). Ja rodas kāda no šīm toksicitātēm, norādījumus par binimetiniba devas izmaiņām skatīt binimetiniba zāļu apraksta 4.2. apakšpunktā.

3

1. tabula.

Ieteicamās enkorafeniba devas izmaiņas (lietojot kombinācijā ar binimetinibu) noteiktu nevēlamo blakusparādību gadījumā

Nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpea

Enkorafenibs

Ādas reakcijas

• 2. pakāpe

Enkorafeniba lietošana ir jāturpina. Ja izsitumi terapijas laikā pasliktinās vai neuzlabojas 2 nedēļu laikā, enkorafeniba lietošana jāpārtrauc, līdz sasniegta 0. vai 1. pakāpe, pēc tam jāatsāk lietot to pašu devu

• 3. pakāpe

Enkorafeniba lietošana jāpārtrauc, līdz ir stāvoklis uzlabojas, sasniedzot 0. vai 1. pakāpi, pēc tam jāatsāk lietot to pašu devu, ja tas noticis pirmo reizi, vai jāatsāk lietot samazinātu devu, ja 3. pakāpe ir atkārtojusies

• 4. pakāpe

Enkorafeniba lietošana pilnīgi jāpārtrauc

Palmāri plantārais eritrodizestēzijas sindroms (PPES)

• 2. pakāpe

Enkorafeniba lietošana ir jāturpina un jāuzsāk atbalstoši pasākumi, piemēram, lokāla terapija. Ja 2 nedēļu laikā, neskatoties uz atbalstošu terapiju, nav uzlabošanās, enkorafeniba lietošana jāpārtrauc, līdz stāvoklis uzlabojas, sasniedzot 0. vai 1. pakāpi, pēc tam terapija jāatsāk, lietojot to pašu vai samazinātu devas līmeni

• 3. pakāpe

Enkorafeniba lietošana jāpārtrauc, jāuzsāk atbalstoši pasākumi, piemēram, lokāla terapija, un jānovērtē pacients katru nedēļu. Kad stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei, enkorafeniba lietošana jāatsāk ar tādu pašu vai samazinātu devas līmeni

Uveīts, tai skaitā irīts un iridociklīts

• 1.–3. pakāpe

Ja 1. vai 2. pakāpes uveītam nav atbildes reakcijas uz konkrētu (piem., lokālu) okulāro terapiju vai 3. pakāpes uveīta gadījumā enkorafeniba lietošana jāpārtrauc, un oftalmoloģiskā kontrole jāatkārto 2 nedēļu laikā. Ja ir 1. pakāpes uveīts, un tas uzlabojas līdz 0. pakāpei, terapija ir jāatsāk, lietojot tādu pašu devu. Ja ir 2. vai 3. pakāpes uveīts, un tas uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei, terapija ir jāatsāk, lietojot samazinātu devu. Ja 6 nedēļu laikā nav uzlabošanās, jāatkārto oftalmoloģiskā kontrole un pilnīgi jāpārtrauc enkorafeniba lietošana

• 4. pakāpe

Pilnīgi jāpārtrauc enkorafeniba lietošana un jāuzsāk novērošana ar oftalmoloģisku kontroli

QTc pagarināšanās

• QTcF > 500 ms un izmaiņas par ≤ 60 ms no vērtības pirms ārstēšanas

Enkorafeniba lietošana jāpārtrauc (skatīt norādījumus par kontroli 4.4. apakšpunktā).
Enkorafeniba lietošana ir jāatsāk ar samazinātu devu, kad QTcF ≤ 500 ms.

Enkorafeniba lietošana jāizbeidz, ja atkārtojas vairāk nekā vienu reizi

• QTcF > 500 ms un

Enkorafeniba lietošana ir pilnīgi jāpārtrauc (norādījumus par kontroli

palielinās par > 60 ms no skatīt 4.4. apakšpunktā)

vērtības pirms ārstēšanas

4

Nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpea

Enkorafenibs

Izmaiņas aknu funkcijas laboratoriskajos rādītājos

• 2. pakāpe (aspartāta

Enkorafeniba lietošana ir jāturpina.

aminotransferāzes (ASAT)Ja nav uzlabošanās 4 nedēļu laikā, enkorafeniba lietošana jāpārtrauc, līdz

vai alanīna

aknu funkcijas laboratoriskie rādītāji atbilst 0. vai 1. pakāpei vai līmenim

aminotransferāzes

pirms ārstēšanas uzsākšanas/sākotnējam līmenim, pēc tam jāatsāk zāļu

(ALAT) līmenis no > 3 lietošana iepriekšējā devā

reizēm līdz ≤ 5 reizēm

pārsniedz normas augšējo

robežu (NAR)

• Pirmreizējas izmaiņas, kas Enkorafeniba lietošana jāpārtrauc līdz 4 nedēļām.

atbilst 3. pakāpei (ASAT • Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei vai sākotnējam līmenim,

vai ALAT > 5 reizes

zāļu lietošana jāatsāk samazinātā devā.

pārsniedz NAR un

• Ja nav uzlabošanās, enkorafeniba

bilirubīna līmenis asinīs

lietošana pilnīgi jāpārtrauc

> 2 reizes pārsniedz NAR)

• Pirmreizējas izmaiņas, kas Enkorafeniba lietošana jāpārtrauc līdz 4 nedēļām.

atbilst 4. pakāpei (ASAT • Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei vai sākotnējam līmenim,

vai ALAT 20 reizes

zāļu lietošana jāatsāk samazinātā devā.

pārsniedz NAR)

• Ja stāvoklis neuzlabojas, enkorafeniba lietošana pilnīgi jāpārtrauc

Vai arī enkorafeniba lietošana pilnībā jāpārtrauc
• Atkārtotas izmaiņas, kas Jāapsver pilnībā pārtraukt lietot enkorafenibu atbilst 3. pakāpei (ASAT vai ALAT 5 reizes
pārsniedz NAR un bilirubīna līmenis asinīs 2 reizes pārsniedz NAR) • Atkārtotas izmaiņas, kas Pilnīgi jāpārtrauc enkorafeniba lietošana atbilst 4. pakāpei (ASAT vai ALT 20 reizes
pārsniedz NAR) a Nacionālā Vēža institūta (National Cancer Institute, NCI) Vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), 4.03 versija.

5

3. tabula.

Ieteicamā enkorafeniba (lietojot kombinācijā ar binimetinibu) devas pielāgošana citu nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nevēlamās blakusparādības smaguma pakāpe

Enkorafenibs

•

Atkārtotas vai

nepanesamas 2. pakāpes

nevēlamās blakusparādības

•

Pirmreizējas 3. pakāpes

nevēlamās blakusparādības

•

Jebkuras pirmreizējas

4. pakāpes nevēlamās

blakusparādības

Enkorafeniba lietošana jāpārtrauc līdz 4 nedēļām. • Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei vai sākotnējam
līmenim, zāļu lietošana jāatsāk samazinātā devā. • Ja stāvoklis neuzlabojas, enkorafeniba lietošana pilnīgi jāpārtrauc
Enkorafeniba lietošana jāpārtrauc līdz 4 nedēļām. • Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei vai sākotnējam
līmenim, zāļu lietošana jāatsāk samazinātā devā. • Ja stāvoklis neuzlabojas, enkorafeniba lietošana pilnīgi
jāpārtrauc.

•

Atkārtotas 3. pakāpes

nevēlamās blakusparādības

•

Atkārtotas 4. pakāpes

nevēlamās blakusparādības

Vai arī enkorafeniba lietošana pilnīgi jāpārtrauc Jāapsver enkorafeniba lietošanas izbeigšana
Pilnībā jāpārtrauc enkorafeniba lietošana

Terapijas ilgums Terapija jāturpina, kamēr pacientam novēro ieguvumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.

Izlaistas devas Ja enkorafeniba deva tiek izlaista, pacientam jālieto izlaistā deva tikai tad, ja laiks līdz nākamās plānotās devas lietošanai ir vairāk nekā 12 stundas.

Vemšana Ja pēc enkorafeniba lietošanas pacientam rodas vemšana, viņam nav jālieto papildu deva, bet ir jālieto nākamā plānotā enkorafeniba deva.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki Pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem var būt pastiprināta enkorafeniba iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) enkorafenibs jālieto piesardzīgi, samazinātā devā, kas atbilst 300 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) vai smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) ieteikumus par devām nevar sniegt.

Nieru darbības traucējumi Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (FK) analīzi, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie dati par enkorafeniba lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Tādēļ potenciālo devas pielāgošanas nepieciešamību nevar noteikt. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem enkorafenibs jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

6

.
Pediatriskā populācija Enkorafeniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Braftovi ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Tās var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Jāizvairās no enkorafeniba vienlaicīgas lietošanas kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Enkorafenibs jālieto kombinācijā ar binimetinibu. Papildinformāciju par brīdinājumiem un piesardzību, kas jāievēro, lietojot binimetinibu, skatīt binimetiniba zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā.
BRAF mutācijas noteikšana Pirms enkorafeniba lietošanas kombinācijā ar binimetinibu pacientiem jābūt noteiktam pozitīvam BRAF V600 mutācijas statusam, izmantojot apstiprinātu testēšanas metodi. Enkorafeniba efektivitāte un drošums ir pierādīts tikai pacientiem ar audzējiem, kuri ekspresē BRAF V600E un V600K mutācijas. Enkorafenibu nedrīkst lietot pacientiem ar savvaļas tipa BRAF ļaundabīgu melanomu.
Enkorafeniba lietošana kombinācijā ar binimetinibu pacientiem, kuriem slimība progresējusi, lietojot BRAF inhibitoru Dati par enkorafeniba lietošanu kombinācijā ar binimetinibu ir ierobežoti pacientiem, kuriem slimība progresējusi, lietojot BRAF inhibitoru nerezecējamas vai metastātiskas melanomas ar BRAF V600 mutāciju ārstēšanai. Šie dati liecina, ka kombinācijas efektivitāte šiem pacientiem būtu mazāka.
Enkorafeniba lietošana kombinācijā ar binimetinibu pacientiem ar metastāzēm smadzenēs Dati par enkorafeniba un binimetiniba kombinācijas efektivitāti pacientiem ar BRAF V600 mutācijas melanomu un metastāzēm galvas smadzenēs ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kreisā kambara disfunkcija (KKD) Lietojot enkorafenibu kombinācijā ar binimetinibu, ziņots par KKD, kas definēta kā simptomātiska vai asimptomātiska izsviedes frakcijas samazināšanās. Pirms enkorafeniba un binimetiniba lietošanas uzsākšanas, vienu mēnesi pēc tam un aptuveni ik pēc 3 mēnešiem vai biežāk, ja klīniski indicēts, terapijas laikā ieteicams novērtēt kreisā kambara izsviedes frakciju (LVEF), veicot ehokardiogrāfiju vai daudzprojekciju radionuklīdo (MUGA) skenēšanu. Ja terapijas laikā pacientam rodas KKD, skatīt binimetiniba zāļu apraksta 4.2. apakšpunktu. Enkorafeniba un binimetiniba kombinācijas drošums pacientiem, kuriem LVEF pirms terapijas uzsākšanas ir mazāka nekā 50% vai mazāka par oficiāli noteikto normas apakšējo robežu, vēl nav pierādīta. Tādēļ šiem pacientiem binimetinibs jālieto piesardzīgi, un jebkuras simptomātiskas kreisā kambara disfunkcijas gadījumā, 3.–4. pakāpes LVEF gadījumā vai LVEF absolūti samazinoties par ≥10% no sākotnējā stāvokļa, binimetiniba un enkorafeniba lietošana jāpārtrauc un LVEF jānovērtē ik pēc 2 nedēļām, līdz tiek panākta stāvokļa normalizēšanās.
Asiņošana Lietojot enkorafenibu, var attīstīties asiņošana, tai skaitā smagas asiņošanas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Asiņošanas risku var paaugstināt vienlaicīga antikoagulantu un antiagregantu lietošana. Asiņošanas gadījumi, kas atbilst ≥3. pakāpei, jāārstē, uz laiku vai pilnībā pārtraucot zāļu lietošanu (skatīt 3. tabulu 4.2. apakšpunktā), vai atbilstoši klīniskajām indikācijām.
7

Toksiska ietekme uz redzi Lietojot enkorafenibu, var attīstīties toksiska ietekme uz redzi, tai skaitā uveīts, irīts un iridociklīts. Ziņots arī par RPED attīstību pacientiem, kas lieto enkorafenibu kombinācijā ar binimetinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Katras vizītes laikā pacienti jānovērtē, vai nav jauni redzes traucējumu vai pasliktināšanās simptomi. Ja tiek atklāti jauni redzes traucējumu vai pasliktināšanās simptomi, tai skaitā samazināta centrālā redze, neskaidra redze vai redzes zudums, ieteicama padziļināta oftalmoloģiska izmeklēšana. Ja ārstēšanas laikā attīstās uveīts, tai skaitā iridociklīts un irīts, skatīt 4.2. apakšpunktu. Ja terapijas laikā pacientam attīstās RPED vai RVO, skatīt binimetiniba zāļu apraksta 4.2. apakšpunktu.
QT pagarināšanās Pacientiem, kuri lieto BRAF inhibitorus, ir novērota QT pagarināšanās. Enkorafeniba iespējamās ietekmes uz QT pagarināšanos padziļināts pētījums nav veikts. Kopumā rezultāti liecina, ka enkorafenibs monoterapijā var izraisīt nedaudz paātrinātu sirdsdarbību. Apvienoto kombinēto pētījumu par enkorafenibu un binimetinibu ieteicamajās devās un enkorafeniba monoterapijas lietošanas pētījuma rezultāti liecina, ka enkorafenibs var izraisīt nelielu QTc intervāla palielināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati nav pietiekami, lai izslēgtu klīniski nozīmīgu no iedarbības atkarīgu QT pagarināšanos. QT pagarināšanās iespējamā riska dēļ pirms ārstēšanas uzsākšanas un tās laikā ir ieteicams koriģēt seruma elektrolītu, tai skaitā magnija un kālija, novirzes no normas un kontrolēt QT pagarināšanās riska faktorus (piemēram, sirds mazspēja, bradiaritmija). Pirms enkorafeniba lietošanas uzsākšanas, mēnesi pēc tā lietošanas uzsākšanas, bet pēc tam apmēram ar 3 mēnešu intervālu vai biežāk, kā indicēts klīniski, visā lietošanas laikā ieteicams izvērtēt elektrokardiogrammu (EKG). QTc pagarināšanos var novērst ar devas samazināšanu, lietošanas pārtraukšanu vai izbeigšanu, koriģējot elektrolītu novirzes no normas un kontrolējot riska faktorus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Jauni primārie ļaundabīgie audzēji Pacientiem, kuri lieto BRAF inhibitorus, ir novēroti jauni primārie ādas un neādas ļaundabīgie audzēji, un tie var rasties, lietojot enkorafenibu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ādas ļaundabīgie audzēji Pacientiem, kuri lieto BRAF inhibitorus, tai skaitā enkorafenibu, ir novēroti ādas ļaundabīgie audzēji, piemēram, ādas plakanšūnu karcinoma, tai skaitā keratoakantoma. Pacientiem, kuri lieto BRAF inhibitorus, tai skaitā enkorafenibu, ir novērota jauna primāra melanoma (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas ar enkorafeniba un binimetiniba kombināciju uzsākšanas, ik pēc 2 mēnešiem terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc kombinācijas lietošanas pārtraukšanas jāveic dermatoloģiska novērtēšana. Aizdomīgi ādas bojājumi jāārstē, veicot dermatoloģisko ekscīziju un dermatopatoloģisko izvērtējumu. Pacienti jāinformē, ka nekavējoties ir jāziņo savam ārstam, ja rodas jauni ādas bojājumi. Enkorafeniba un binimetiniba lietošana jāturpina bez devas pielāgošanas.
Neādas ļaundabīgie audzēji Pamatojoties uz enkorafeniba darbības mehānismu, tas var veicināt ar RAS aktivizēšanos saistītu ļaundabīgu audzēju attīstību mutācijas vai citu mehānismu ceļā. Pacientiem, kuri lieto enkorafenibu, pirms ārstēšanas uzsākšanas, tās laikā un beigās atbilstoši klīniskajām prasībām jāveic galvas un kakla izmeklēšana, krūškurvja/vēdera datortomogrāfijas (DT) skenēšana, rektāla un iegurņa izmeklēšana (sievietēm) un pilnas asinsainas noteikšana. Pacientiem, kuriem attīstās RAS mutācijas pozitīvi neādas ļaundabīgie audzēji, ir jāapsver pilnīga enkorafeniba lietošanas izbeigšana. Pirms enkorafeniba nozīmēšanas pacientiem ar iepriekšēju vai esošu ar RAS mutāciju saistītu vēzi, ir rūpīgi jāapsver ieguvumi un riski.
Izmaiņas aknu funkcijas laboratoriskajos rādītājos Lietojot enkorafenibu, ir novērotas izmaiņas aknu funkcijas laboratoriskajos rādītājos, tai skaitā ASAT un ALAT paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcijas laboratoriskie rādītāji jākontrolē
8

pirms binimetiniba un enkorafeniba lietošanas uzsākšanas un vismaz vienu reizi mēnesī pirmajos 6 ārstēšanas mēnešos, bet pēc tam atbilstoši klīniskām indikācijām. Izmaiņas aknu funkcijas laboratoriskajos rādītājos jānovērš, samazinot devu vai uz laiku vai pilnīgi pārtraucot zāļu lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Tā kā enkorafenibs tiek primāri metabolizēts un eliminēts aknās, pacientiem ar viegliem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem var būt palielināta enkorafeniba iedarbība, ņemot vērā iedarbības starppersonu mainības diapazonu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā kā nav pieejami klīniskie dati, enkorafeniba lietošana nav ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība un jālieto samazināta deva (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā ieteicams rūpīgāk kontrolēt, vai pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem nerodas ar enkorafenibu saistītas toksicitātes, tai skaitā jāveic klīniskā izmeklēšana un aknu darbības pārbaudes, EKG novērtēšana un citas klīniski nepieciešamās pārbaudes.
Nieru darbības traucējumi Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem enkorafenibs jālieto piesardzīgi. Lietojot enkorafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar binimetinibu, bieži ziņots par kreatinīna paaugstināšanos. Novērotie nieru mazspējas gadījumi, tai skaitā akūti nieru bojājumi un nieru darbības traucējumi, parasti bija saistīti ar vemšanu un dehidratāciju. Citi veicinošie faktori ietver diabētu un hipertensiju. Atbilstoši klīniskajām indikācijām jākontrolē kreatinīna līmenis asinīs, un tā paaugstināšanos var koriģēt, mainot devu vai izbeidzot zāļu lietošanu (skatīt 3. tabulu 4.2. apakšpunktā). Ārstēšanas laikā pacientiem jāuzņem pienācīgi daudz šķidruma.
Citu zāļu ietekme uz enkorafenibu Vienlaicīgi ar enkorafenibu nav ieteicams lietot spēcīgus CYP3A inhibitorus. Ja ir nepieciešama vienlaicīga spēcīga CYP3A inhibitora lietošana, pacienti rūpīgi jākontrolē, vai tas ir droši (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja vienlaicīgi ar enkorafenibu lieto vidēji spēcīgu CYP3A inhibitoru, jāievēro piesardzība.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz enkorafenibu Enkorafenibu primāri metabolizē CYO3A4.
CYP3A4 inhibitori Vienlaicīga vidēji spēcīgu (diltiazems) un spēcīgu (posakonazola) CYP3A4 inhibitoru lietošana kopā ar atsevišķām enkorafeniba devām veselīgiem brīvprātīgajiem izraisīja laukuma zem koncentrācijaslaika līknes (AUC) palielināšanos attiecīgi 2 un 3 reizes un enkorafeniba maksimālās koncentrācijas (Cmax) paaugstināšanos attiecīgi par 44,6% un 68,3%. Ar modeļiem pamatotas prognozes liecina, ka posakonazola ietekme pēc atkārtotas lietošanas var būt līdzīga attiecībā uz AUC (3-kārtīga palielināšanās) un nedaudz lielāka attiecībā uz Cmax (2,7-kārtīga palielināšanās). Ar modeļiem pamatotas prognozes ketokonazolam liecina par aptuveni 5-kārtīgu enkorafeniba AUC palielināšanos un 3 – 4-kārtīgu enkorafeniba Cmax paaugstināšanos.
Tāpēc vienlaicīga enkorafeniba lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav ieteicama (paaugstinātas enkorafeniba iedarbības un iespējamās toksicitātes palielināšanās dēļ, skatīt 5.2. apakšpunktu). Daži spēcīgu CYP3A4 inhibitoru piemēri ir ritonavirs, itrakonazols, klaritromicīns, telitromicīns, posakonazols un greipfrūtu sula. Ja tomēr ir vajadzīga vienlaicīga spēcīga CYP3A inhibitora lietošana, pacienti rūpīgi jākontrolē, vai tas ir droši. Nozīmējot vienlaicīgi vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, jāievēro piesardzība. Daži vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru piemēri ir amiodarons, eritromicīns, flukonazols, diltiazems, amprenavirs un
9

imatinibs. Ja enkorafenibs tiek lietots vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A inhibitoru, pacienti rūpīgi jākontrolē, vai tas ir droši.
CYP3A4 induktori Enkorafeniba vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 induktoru klīniskajā pētījuma netika izvērtēta, taču ir ticams, ka enkorafeniba iedarbība samazināsies un var izraisīt efektivitātes pasliktināšanos. Daži vidēji spēcīgu vai spēcīgu CYP3A4 inhibitoru piemēri ir karbamezapīns, rifampicīns, fenitoīns un asinszāle. Jāapsver alternatīvas zāles, kam nav nekādas vai ir minimāla CYP3A indukcija.
Enkorafeniba ietekme uz citām zālēm CYP substrāti Enkorafenibs ir gan CYP3A4 inhibitors, gan induktors. Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti (piemēram, hormonālā kontracepcija) var izraisīt šo zāļu palielinātu toksicitāti vai efektivitātes zudumu. Nozīmējot zāles, kas ir CYP3A4 substrāti, jāievēro piesardzība. Enkorafenibs ir UGT1A1 inhibitors. Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir UGT1A1 substrāti (piemēram, raltegravirs, atorvastatīns, dolutegravirs), var pastiprināt to iedarbību, tādēļ tie jānozīmē, ievērojot piesardzību.
Enkorafeniba ietekme uz binimetinibu Lai arī enkorafenibs ir salīdzinoši spēcīgs atgriezenisks UGT1A1 inhibitors, klīniski nav novērotas binimetiniba iedarbības atšķirības, lietojot to vienlaicīgi ar enkorafenibu.
Transportolbaltumvielu substrāti Enkorafenibs var inhibēt vairākus transportbaltumvielas. Līdzekļiem, kas ir nieru transportolbaltumvielu OAT1, OAT3, OCT2 (piemēram, furosemīds, penicilīns) substrāti, vai līdzekļiem, kas ir aknu transportolbaltumvielu OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (piemēram, atorvastatīns, bosentāns) substrāti, vai BCRP (piemēram, metotreksāts, rosuvastatīns) substrāti, vai P-gp substrāti (piem., posakonazols), var būt pastiprināta iedarbība, tādēļ tie jānozīmē, ievērojot piesardzību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīva vecuma sievietes/kontracepcija sievietēm Reproduktīvā vecuma sievietēm enkorafeniba lietošanas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas ir jāizmanto efektīva kontracepcija. Enkorafenibs var samazināt hormonālās kontracepcijas efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tādēļ pacientēm, kuras lieto hormonālo kontracepciju, enkorafeniba terapijas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas ir ieteicams izmantot papildu kontracepciju vai tādu alternatīvu metodi kā barjermetodi (piemēram, prezervatīvu).
Grūtniecība Dati par enkorafeniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Enkorafenibu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams. Ja enkorafenibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība enkorafeniba lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai enkorafenibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar enkorafenibu jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas mātei.
Fertilitāte Datu par enkorafeniba ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav. Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, enkorafeniba lietošana var ietekmēt reproduktīvā vecuma vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā šī faktora klīniskā nozīme nav zināma, pacienti vīrieši ir jāinformē par iespējamu traucētas spermatoģenēzes risku.
10

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Enkorafenibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Klīniskajos pētījumos ziņots par redzes traucējumiem dažiem pacientiem, kuri lietoja enkorafenibu. Pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem rodas redzes traucējumus vai citas nevēlamās blakusparādības, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums
Enkorafeniba drošums (450 mg iekšķīgi vienu reizi dienā) kombinācijā ar binimetinibu (45 mg iekšķīgi divas reizes dienā) tika izvērtēts 274 pacientiem ar BRAF V600 mutācijas nerezecējamu vai metastātisku melanomu (turpmāk tekstā — apvienotā Combo 450 populācija), pamatojoties uz diviem II fāzes pētījumiem (CMEK162X2110 un CLGX818X2109) vienu III fāzes pētījumu (CMEK162B2301, 1. daļa). Lietojot ieteicamo devu (n=274), pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu, biežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības (> 25%), kas radās ar enkorafenibu un binimetinibu ārstētiem pacientiem, bija nogurums, slikta dūša, caureja, vemšana, tīklenes atslāņošanās, sāpes vēderā, artralģija, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs un mialģija.

Enkorafeniba (300 mg iekšķīgi vienu reizi dienā) drošums kombinācijā ar binimetinibu (45 mg iekšķīgi divas reizes dienā) tika izvērtēts 257 pacientiem ar BRAF V600 mutācijas nerezecējamu vai metastātisku melanomu (turpmāk tekstā – Combo 300 populācija), pamatojoties uz III fāzes pētījumu (CMEK162B2301, 2. daļu). Biežākās nevēlamās blakusparādības (> 25 %), kas radās ar enkorafenibu 300 mg kopā ar binimetinibu ārstētiem pacientiem, bija nogurums, slikta dūša un caureja.

Enkorafeniba monoterapijas (300 mg iekšķīgi vienu reizi dienā) drošuma profils pamatojas uz datiem 217 pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu ar BRAF V600 mutāciju (turpmāk tekstā — apvienotā enkorafeniba 300 populācija). Biežākās nevēlamās zāļu blakusparādības (> 25%), par kurām ziņots enkorafeniba 300 lietošanas laikā bija hiperkeratoze, alopēcija, PPES, nogurums, izsitumi, artralģija, sausa āda, slikta dūša, mialģija, galvassāpes, vemšana un nieze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā Nevēlamās blakusparādības turpmāk uzskaitītas, izmantojot MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un šādu biežuma klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100–< 1/10), retāk (≥ 1/1,000–< 1/100), reti (≥ 1/10,000–< 1/1,000), ļoti reti (< 1/10,000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Enkorafenibs monoterapijā 300 mg

(n=217)

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti bieži Bieži

Ādas papiloma*
Melanocītisks nēvuss Ādas plakanšūnu karcinoma (cuSCC) a Jauna primāra melanoma*

Retāk

Bazālo šūnu karcinoma

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutībab

Enkorafenibs 450 mg kombinācijā ar binimetinibu (n=274)
Ādas plakanšūnu karcinoma (cuSCC) a Bazālo šūnu karcinoma* Ādas papiloma*
Anēmija Paaugstināta jutībab

11

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes*

Ļoti bieži

Perifēra neiropātija* Disgeizija*

Bieži Retāk Acu bojājumi

Sejas parēze c

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Uveīts*

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Supraventrikulāra tahikardija d

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša Vemšana*

Ļoti bieži

Aizcietējumi

Bieži

Retāk

Pankreatīts*

Ādas un zemādas audu bojājumi

PPES

Hiperkeratoze*

Izsitumi*

Ļoti bieži

Sausa āda* Nieze*

Alopēcija*

Eritēma e

Ādas hiperpigmentācija*

Bieži

Aknes veida dermatīts*

Ādas lobīšanāsf

Fotosensitivitāte*

Perifēra neiropātija* Reibonis* Galvassāpes*
Disgeizija* Sejas parēze c
Redzes traucējumi* RPED * Uveīts *
KKDh
Asiņošanai Hipertensija * VTE j
Slikta dūša Vemšana* Aizcietējumi Sāpes vēderā* Caureja* Kolīts k Pankreatīts*
Hiperkeratoze* Izsitumi* Sausa āda* Nieze* Alopēcija*
Aknes veida dermatīts* PPES Eritēma* Panikulīts* Fotosensitivitāte*

12

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija*

Ļoti bieži

Mialģija g Sāpes ekstremitātēs

Artralģija* Muskuļu funkciju traucējumi/mialģijal
Sāpes ekstremitātēs

Muguras sāpes

Muguras sāpes

Bieži

Artrīts *

Retāk

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru mazspēja *

Nieru mazspēja *

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums*

Pireksija*

Nogurums * Pireksija* Perifēra tūskam

Izmeklējumi

Paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis

(GGT) līmenis*

asinīs

Ļoti bieži Bieži

Paaugstināts transamināzes līmenis* Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs*

Paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes līmenis (GGT)* Paaugstināts transamināzes līmenis*
Paaugstināt sārmainās fosfatāzes līmenis Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs*

Paaugstināts lipāzes līmenis

Paaugstināts amilāzes līmenis

Paaugstināts lipāzes līmenis

Retāk

Paaugstināts amilāzes līmenis

*salikti termini, kas ietver vairāk nekā vienu vēlamo terminu. a ietver keratoakantomu, plakanšūnu karcinomu, lūpu plakanšūnu karcinomu un ādas plakanšūnu
karcinomu. b ietver angioedēmu, paaugstinātu jutību pret zālēm, paaugstinātu jutību, paaugstinātas jutības izraisītu

vaskulītu un nātreni. c ietver sejas nervu darbības traucējumus, sejas paralīzi, sejas parēzi. d ietver ekstrasistoles, sinusa tahikardiju, supraventikulāras ekstrasistoles, tahiaritmiju, tahikardiju. e ietver eritēmu, vispārēju eritēmu, pēdu eritēmu. f ietver eksfoliatīvo dermatītu, ādas lobīšanos, eksfoliatīvus izsitumus. g ietver mialģiju, muskuļu nogurumu, muskuļu ievainojumu, muskuļu spazmas, muskuļu vājumu. h ietver kreisā kambara disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju, sirds mazspēju un patoloģisku
izsviedes frakciju.
i ietver asiņošanu dažādās vietās, tai skaitā cerebrālu asiņošanu. j ietver plaušu emboliju, dziļo vēnu trombozi, emboliju, tromboflebītu, virspusēju tromboflebītu un
trombozi.
k ietver kolītu, čūlainu kolītu, enterokolītu un proktītu. l ietver mialģiju, muskuļu vājumu, muskuļu spazmas, muskuļu ievainojumu, miopātiju, miozītu. mietver šķidrumu aizturi, perifēru tūsku, lokalizētu tūsku.

Lietojot enkorafenibu 300 mg devā vienu reizi dienā kombinācijā ar binimetinibu 45 mg divas reizes dienā (Combo 300) pētījuma CMEK162B2301 2. daļā, biežuma kategorija bija zemāka salīdzinājumā ar apvienoto Combo 450 populāciju šādām nevēlamām blakusparādībām: anēmija, perifērā neiropātija, asiņošana, hipertensija, nieze (bieži) un kolīts, paaugstināts amilāzes un paaugstināts lipāzes līmenis (retāk).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ādas ļaundabīgie audzēji Ādas plakanšūnu karcinoma Apvienotajā Combo 450 populācijā ādas plakanšūnu karcinomu, tai skaitā keratoksantomu, novēroja 3,3% (9/274) pacientu. Laika mediāna līdz pirmreizējai ādas plakanšūnu karcinomas (visu stadiju) attīstībai bija 6,5 mēneši (diapazons no 1,0 līdz 22,8 mēnešiem).
13

Apvienotajā enkorafeniba 300 populācijā par ādas plakanšūnu karcinomu tika ziņots 7,4% (16/217) pacientu. Pacientiem III fāzes klīniskajā pētījumā (CMEK162B2301), kuriem attīstījās ādas plakanšūnu karcinoma, laika mediāna līdz pirmreizējai ādas plakanšūnu karcinomas (visu stadiju) attīstībai bija 2,3 mēneši (diapazons no 0,3 līdz 12 mēnešiem).
Jauna primāra melanoma Apvienotajā enkorafeniba 300 populācijā jauna primāra melanoma attīstījās 4,1% pacientu (9/217) un tā tika ziņota kā 1. pakāpes melanoma 1,4% (3/217) pacientu, 2. pakāpes — 2,1% (4/217) pacientu, 3. pakāpes — 0,5% pacientu (1/217) un 4. pakāpes — 0,5% (1/217) pacientu.
Redzes traucējumi Apvienotajā Combo 450 populācijā par uveītu tika ziņots 4,4% (12/274) pacientu, un tas bija 1. pakāpes 0,4% (1/274) pacientu, 2. pakāpes — 3,6% (10/274) pacientu un 3. pakāpes — 0,4% (1/274) pacientu. Redzes traucējumi, tai skaitā neskaidra redze un samazināts redzes asums, tika novēroti 21,5% (59/274) pacientu. Uveīts un redzes traucējumi kopumā bija atgriezeniski. RPED attīstījās 29,6 % (81/274) pacientu, vairumam no viņiem bija 1.- 2. pakāpes gadījumi un 1,8 % (5/274) pacientu bija 3. pakāpes gadījumi.
Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā Combo 300 grupā RPED novēroja 12,5% (32/257) pacientu ar 0,4% (1/257) 4. pakāpes gadījumu.
Kreisā kambara disfunkcija Par KKD tika ziņots, ja enkorafenibs tika lietots kombinācijā ar binimetinibu (skatīt binimetiniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu).
Asiņošana Apvienotajā Combo 450 populācijā asiņošanas gadījumi tika novēroti 17,9% (49/274) pacientu. Vairumā gadījumu tie bija 1. vai 2. pakāpes (14,6%) un 3,3% bija 3.–4. pakāpes. Dažiem pacientiem bija nepieciešama devu izlaišana vai samazināšana (0,7% jeb 2/274). Asiņošanas dēļ terapija tika pilnīgi pārtraukta 1,1% (3/274) pacientu. Visbiežāk sastopamie asiņošanas gadījumi bija hematūrija 3,3% (9/274) pacientu, rektāla asiņošana 2,9% (8/274) un hematohēzija 2,9% (8/274) pacientu. Letāla kuņģa čūlas asiņošana ar multiorgānu disfunkciju kā nāves cēloni bija vienam pacientam. Asiņošana galvas smadzenēs tika novērota 1,5% (4/274) pacientu; 3 pacientiem tā bija ar letālu iznākumu. Visi gadījumi notika uz jaunu vai progresējošu metastāžu smadzenēs fona.
Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā Combo 300 grupā asiņošanas gadījumus novēroja 6,6% (17/257) pacientu, un tā bija 3.-4. pakāpes 1,6% (4/257) pacientu.
Hipertensija Par hipertensiju tika ziņots, ja enkorafenibu lietoja kombinācijā ar binimetinibu (skatīt binimetiniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu).
Venozā trombembolija Par VTE tika ziņots, ja enkorafenibu lietoja kombinācijā ar binimetinibu (skatīt binimetiniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu).
Pankreatīts Apvienotajā Combo 450 populācijā tika ziņots par aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanos, galvenokārt asimptomātisku. Par amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanos tika ziņots attiecīgi 3,3% (9/274) un 5,1% (14/274) pacientu. Par pankreatītu tika ziņots 0,7% (2/274) pacientu. Abiem pacientiem novēroja 3. smaguma pakāpes notikumus. Pankreatīta dēļ terapija uz laiku tika pārtraukta vai deva tika pielāgota 1/274 (0,4%) pacientu.
14

Dermatoloģiskas reakcijas Izsitumi Apvienotajā Combo 450 populācijā izsitumi radās 19,7% (54/274) pacientu. Vairumā gadījumu tie bija viegli, bet 3. vai 4. pakāpes gadījumi tika ziņoti 0,7% (2/274) pacientu. Izsitumu dēļ terapija tika pilnīgi pārtraukta 0,4% (1/274) pacientu, un devas izlaišana vai pielāgošana bija nepieciešama 1,1% (3/274) pacientu.
Apvienotajā enkorafeniba 300 populācijā par izsitumiem tika ziņots 43,3% (94/217) pacientu. Vairumā gadījumu tie bija viegli, bet 3. vai 4. pakāpes gadījumi tika ziņoti 4,6% (10/217) pacientu. Izsitumu dēļ terapija tika pilnīgi pārtraukta 0,5% (1/217) pacientu, un devas izlaišana vai pielāgošana bija nepieciešama 7,4% (16/217) pacientu.
Palmāri plantārais eritrodizestēzijas sindroms (PPES) Apvienotajā Combo 450 populācijā par PPES tika ziņots 6,2% (17/274) pacientu. Visi PPES nevēlamās blakusparādības gadījumi bija 1. pakāpes (3,3%) vai 2. pakāpes (2,9%). Devu izlaišana vai pielāgošana bija nepieciešama 1,1% (3/274) pacientu.
Combo 300 grupā, galvenā pētījuma 2. daļā PPES novēroja 3,9% (10/257) pacientu, un par 3. pakāpi ziņoja 0,4% (1/257) pacientu.
Apvienotajā enkorafeniba 300 populācijā par PPES tika ziņots 51,6% (112/217) pacientu. Vairums gadījumu bija viegli vai vidēji smagi: 1. pakāpes 12,4% (27/217) pacientu; 2. pakāpes 26,7% (58/217) pacientu un 3. pakāpes 12,4% (27/217) pacientu. PPES dēļ terapija tika pilnīgi pārtraukta 4,1% (9/217) pacientu, un devas izlaišana vai pielāgošana bija nepieciešama 23,0% (50/217) pacientu.
Aknes veida dermatīts Par aknes veida dermatītu tika ziņots, ja enkorafenibu lietoja kombinācijā ar binimetinibu (skatīt binimetiniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu).
Fotosensitivitāte Apvienotajā Combo 450 populācijā fotosensitivitāte tika novērota 4,0% (11/274) pacientu. Vairumā gadījumu tā bija 1. vai 2. pakāpes, bet 3. pakāpes gadījumi tika ziņoti 0,4% (1/274) pacientu. Nevienā gadījumā terapija netika pārtraukta. Devas izlaišana vai pielāgošana bija nepieciešama 0,4% (1/274) pacientu.
Apvienotajā enkorafeniba 300 populācijā par fotosensitivitāti tika ziņots 4,1% (9/217) pacientu. Visi gadījumi bija 1. vai 2. pakāpes. Nevienā gadījumā terapijas pārtraukšana un devas izlaišana vai pielāgošana nebija nepieciešama.
Sejas parēze Apvienotajā Combo 450 populācijā sejas parēze radās 0,7% (2/274) pacientu, tai skaitā 3, pakāpes gadījumi tika ziņoti 0,4% (1/274) pacientu. Gadījumi bija atgriezeniski, un nevienā gadījumā terapija netika pārtraukta. Devas izlaišana vai pielāgošana tika ziņota 0,4% (1/274) pacientu.
Apvienotajā enkorafeniba 300 populācijā sejas parēze tika novērota 7,4% (16/217) pacientu. Vairums gadījumu bija viegli vai vidēji smagi: 1. pakāpes 2,3% (5/217); 2. pakāpes 3,7% (8/217) un 3. pakāpes 1,4% (3/217). Laika mediāna līdz pirmreizējai sejas parēzes attīstībai bija 0,3 mēneši (diapazons no 0,1 līdz 12,1 mēnesim). Kopumā sejas parēze bija atgriezeniska, un 0,9% (2/217) gadījumu bija cēlonis terapijas pārtraukšanai. Devas izlaišana vai pielāgošana tika ziņota 3,7% (8/217) pacientu. Par simptomātisku ārstēšanu, tai skaitā ar kortikosteroīdiem, tika ziņots 5,1% (11/217) pacientu.
Kreatīnkināzes (CK) līmeņa paaugstināšanās un rabdomiolīze CK līmeņa paaugstināšanās un rabdomiolīze radās, ja enkorafenibu lietoja kombinācijā ar binimetinibu. (skatīt binimetiniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu).
15

Nieru darbības traucējumi Apvienotajā Combo 450 populācijā vieglu, galvenokārt 1. pakāpes, asimptomātisku kreatinīna līmeņa paaugstināšanos asinīs novēroja 6,2% (17/274) pacientu, kuri tika ārstēti ar Combo 450 mg. Kreatinīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanās sastopamība bija 0,7% (2/274). Par nieru darbības traucējumiem, tai skaitā akūtu nieru bojājumu un nieru mazspēju, tika ziņoti 3,3% (9/274) pacientu, kuri tika ārstēti ar enkorafenibu un binimetinibu, un 3. vai 4. pakāpes notikumus novēroja 2,2% (6/274) pacientu. Nieru darbības traucējumi galvenokārt bija atgriezeniski, uz laiku pārtraucot terapiju, nodrošinot rehidratāciju un veicot citus vispārējus atbalstošus pasākumus.
Izmaiņas aknu funkcijas laboratoriskajos rādītājos Tālāk norādīti apvienotajā Combo 450 populācijā ziņoto aknu funkcijas laboratorisko rādītāju izmaiņu sastopamība.
• Paaugstināts transamināžu līmenis: kopā 15,7% (43/274) — 3.–4. pakāpe: 5,5 % (15/274). • Paaugstināts GGT līmenis: kopā 14,6 % (40/274) — 3.–4. pakāpe: 8,4 % (23/274).
Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā, apvienotajā Combo 300 grupā aknu funkcijas laboratorisko rādītāju izmaiņu sastopamība bija:
• paaugstināts transamināžu līmenis: kopā 13,2% (34/257) — 3.–4. pakāpe: 5,4 % (14/257); • paaugstināts GGT līmenis: kopā 14,0 % (36/257) — 3.–4. pakāpe: 4,7 % (12/257).
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Apvienotajā Combo 450 populācijā caureja tika novērota 38% (104/274) pacientu, un tā bija 3.– 4. pakāpes 3,3% (9/274) pacientu. Caurejas dēļ terapija tika pilnīgi pārtraukta 0,4% pacientu, un devas izlaišana vai pielāgošana bija nepieciešama 4,4% pacientu. Aizcietējumi radās 24,1% (66/274) pacientu, un tie bija 1. vai 2. pakāpes. Par sāpēm vēderā tika ziņots 27,4% (75/274) pacientu, un tās bija 3. pakāpes 2,6% (7/274) pacientu. Slikta dūša radās 41,6% (114/274) pacientu, un tā bija 3. vai 4. pakāpes 2,6% (7/274) pacientu. Vemšana radās 28,1% (77/274) pacientu, un tā bija 3. vai 4. pakāpes 2,2% (6/274) pacientu.
Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā Combo 300 grupā sliktu dūšu novēroja 27,2% (70/257) pacientu, un tā bija 3. pakāpes 1,6% (4/257) pacientu. Vemšana radās 15,2 % (39/257) pacientu, un tā bija 3. pakāpes 0,4 % (1/257) pacientu. Caureja radās 28,4% (73/257) pacientu, un tā bija 3. pakāpes 1,6% (4/257) pacientu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi parasti tika ārstēti ar standarta terapiju.
Anēmija Apvienotajā Combo 450 populācijā par anēmiju ziņoja 19,7% (54/274) pacientu, un tā bija 3. vai 4. pakāpes 4,7% (13/274) pacientu. Anēmijas dēļ terapija netika izbeigta nevienam pacientam, 1,5% (4/274) pacientu bija nepieciešama devas izlaišana vai pielāgošana.
Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā Combo 300 grupā anēmiju novēroja 9,7% (25/257) pacientu, un tā bija 3.-4. pakāpes 2,7% (7/257) pacientu.
Galvassāpes Apvienotajā Combo 450 populācijā galvassāpes radās 21,5% (59/274) pacientu, un tā bija 3. pakāpes 1,5% (4/274) pacientu.
Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā Combo 300 grupā par galvassāpēm ziņoja 12,1% (31/257) pacientu, un tās bija 3. pakāpes 0,4% (1/257) pacientu.
Nogurums Apvienotajā Combo 450 populācijā nogurums bija 43,8% (129/274) pacientu, turklāt tas bija 3. pakāpes 2,9% (8/274) pacientu.
16

Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā Combo 300 grupā nogurumu novēroja 33,5% (86/257) pacientu, un tas bija 3.-4. pakāpes 1,6% (7/257) pacientu.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki No pacientiem, kuri tika ārstēti ar Combo 450 (n=274), 194 pacienti (70,8%) bija jaunāki par 65 gadiem, 65 pacienti (23,7%) bija 65–74 gadus veci, 15 pacienti (5,5%) bija vecāki par 75 gadiem. Vispārīgas drošuma vai efektivitātes atšķirības gados vecākiem pacientiem (≥ 65) un jaunākiem pacientiem nenovēroja. To pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem radās nevēlamas blakusparādības un smagas nevēlamas blakusparādības, bija līdzīga < 65 gadus un ≥ 65 gadus veciem pacientiem. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, tai skaitā caureja, nieze, paaugstināts GGT un sārmainās fosfatāzes līmenis, ar lielāku sastopamību tika novērotas ≥ 65 gadus veciem pacientiem, salīdzinot ar < 65 gadus veciem pacientiem. Nelielai pacientu grupai (≥ 75 gadi) (n=15) bija lielāka iespējamība attīstīties nopietnām nevēlamām blakusparādībām un nevēlamām blakusparādībām, kuru dēļ ārstēšana bija jāpārtrauc.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Lietojot enkorafeniba devas no 600 līdz 800 mg vienu reizi dienā, 3 no 14 pacientiem tika novēroti nieru darbības traucējumi (3. pakāpes hiperkreatinēmija). Lielākā nozīmētā deva bija dozēšanas kļūda vienam pacientam, kas lietoja enkorafenibu 600 mg devā divas reizes dienā vienu dienu (kopējā deva 1200 mg). Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja šis pacients, bija 1. pakāpes slikta dūša, vemšana un neskaidra redze, un visi šie simptomi ar laiku izzuda.
Ārstēšana Pārdozēšanas gadījumiem nav īpašas terapijas. Tā kā enkorafenibs vidēji spēcīgi saistās ar plazmas olbaltumvielām, ļoti iespējams, ka hemodialīze būs neefektīva enkorafeniba pārdozēšanas terapijā. Enkorafenibam nav zināma antidota. Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc enkorafeniba lietošana un jākontrolē nieru darbība un nevēlamās blakusparādības. Pēc vajadzības jānodrošina simptomātiska terapija un atbalstoša aprūpe.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis, proteīna kināzes inhibitors, ATK kods: L01XE46
Darbības mehānisms
Enkorafenibs ir spēcīgs un augsti selektīvs ar ATP konkurējošs mazo molekulu RAF kināzes inhibitors. Puse enkorafeniba maksimālās inhibitorās koncentrācijas (IC50) pret BRAFV600E, BRAF un CRAF enzīmiem tika noteikta attiecīgi 0,35, 0,47 un 0,30 nM. Enkorafeniba disociācijas pusperiods bija > 30 stundas, un tas izraisīja pagarinātu pERK inhibīciju. Enkorafenibs nomāc RAF/MEK/ERK ceļu audzēja šūnās, eksperesējot vairākas BRAF kināzes mutācijas formas (V600, D un K). Īpaši enkorafenibs inhibitē in vitro un in vivo BRAFV600E, D un K mutācijas melanomas šūnu augšanu. Enkorafenibs neinhibēja RAF/MEK/ERK signālu pārvadi šūnās, kas ekspresē savvaļas veida BRAF.
17

Kombinācija ar binimetinibu Gan enkorafenibs, gan binimetinibs (MEK inhibitors, skatīt binimetiniba zāļu apraksta 5.1. apakšpunktu) inhibē MAPK ceļu, kas nodrošina augstāku pretaudzēju aktivitāti. Turklāt enkorafeniba un binimetiniba kombinācija novērsa rezistences rašanos BRAFV600E mutācijas cilvēku melanomas ksenotransplantātos in vivo.
Klīniskā efektivitāte un drošums
BRAF V600 mutācijas nerezecējama vai metastātiska melanoma Enkorafeniba un binimetiniba kombinācijas drošums un efektivitāte tika izvērtēti divu daļu III fāzes, randomizētā (1:1:1), aktīvi kontrolētā, atklātā, daudzcentru pētījumā pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku BRAF V600 E vai K mutācijas melanomu (pētījums CMEK162B2301), kas noteikta, izmantojot BRAF analīzi. Pacientiem bija histoloģiski apstiprināta ādas vai nezināmas lokalizācijas primārā melanoma, bet pacienti ar uveālu vai gļotādas melanomu bija izslēgti no pētījuma. Pacientiem bija atļauts saņemt iepriekšēju adjuvantu terapiju un vienu iepriekšējas izvēles imūnterapiju nerezecējamai lokāli progresējošai vai metastātiskai slimībai. Iepriekšēja ārstēšana ar BRAF/MEK inhibitoriem nebija atļauta.
Pētījums CMEK162B2301, 1. daļa Pētījuma 1. daļā pacienti bija randomizēti, lai saņemtu enkorafenibu 450 mg iekšķīgi katru dienu un binimetinibu 45 mg iekšķīgi divas reizes dienā (Combo 450, n = 192), enkorafenibu 300 mg iekšķīgi katru dienu (Enco 300, n = 194) vai venurafenibu 960 mg iekšķīgi divas reizes dienā (turpmāk tekstā —Vem, n = 191). Terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Randomizācija tika stratificēta pēc stadijas (IIIB, IIIC, IVM1a vai IVM1b pret IVM1c) atbilstoši Amerikas Apvienotās vēža komitejas (American Joint Committee on Cancer — AJCC) klasifikācijai un funkcionālā stāvokļa (0, salīdzinot ar 1) atbilstoši Austrumu Sadarbības onkoloģijas grupas (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) klasifikācijai, kā arī pēc iepriekšējas imūnterapijas nerezecējamai vai metastātiskai slimībai (jā vai nē).
Primārais efektivitātes rezultāta mērījums bija dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS – progression-free survival) rādītājs Combo 450 salīdzinājumā ar vemurafenibu, atbilstoši maskētas neatkarīga pārskata komitejas (BIRC) novērtējumam. PFS atbilstoši pētnieku novērtējumam (pētnieka novērtējums) bija atbalstoša analīze. Papildu sekundārais mērķa kritērijs ietvēra Combo 450 PFS salīdzinājumā ar Enco 300. Citi sekundārie Combo 450 un vemurafenibu vai Enco 300 efektivitātes salīdzinājumi ietvēra kopējās dzīvildzes rādītāju (OS – overall survival), objektīvās atbildes reakcijas rādītāju (ORR – objective response rate), atbildes reakcijas ilgumu (DoR – duration of response) un slimības kontroles rādītāju (DCR – disease control rate) atbilstoši BIRC un pētnieku novērtējumam.
Pacientu vecuma mediāna bija 56 gadi (diapazons: 20–89), 58% bija vīrieši, 90% bija baltās rases pārstāvji, 72% pacientu sākotnējās ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0. Vairumam pacientu bija metastātiska slimība (95%) un IVM1c stadija (64%); 27% pacientu bija sākotnēji paaugstināts seruma laktāta dehidrogenāzes (LHD) līmenis, bet 45% pacientu bija vismaz 3 orgāni, kuros sākotnēji konstatēts audzējs, 3,5% bija metastāzes smadzenēs. 27 pacienti (5%) bija iepriekš lietojuši kontrolpunkta inhibitorus (anti PD1/PDL1 vai ipilimumabu) (8 pacienti Combo 450 grupā (4%), 7 pacienti vemurafeniba grupā (4%),12 pacienti Enco 300 grupā (6%)), tai skaitā 22 pacienti ar metastātisku slimību (6 pacienti Combo 450 grupā; 5 pacienti vemurafeniba grupā; 11 pacienti Enco 300 grupā) un 5 pacienti ar adjuvantu terapiju (2 pacienti Combo 450 grupā; 2 pacienti vemurafeniba grupā; 1 pacients Enco 300 grupā).
Iedarbības ilguma mediāna bija 11,7 mēneši pacientiem, kuri tika ārstēti ar Combo 450, 7,1 mēnesis pacientiem, kuri tika ārstēti ar Enco 300, un 6,2 mēneši pacientiem, kuri tika ārstēti ar vemurafenibu. Relatīvās devas intensitātes (RDI – relative dose intensity) mediāna Combo 450 bija 100% enkorafenibam un 99,6% binimetinibam; RDI mediāna Enco 300 bija 86,2% un 94,5% vemurafenibam.
18

Pētījuma CMEK162B2301 1. daļā pierādīja statistiski nozīmīgu PFS uzlabošanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar Combo 450, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar vemurafenibu. 5. tabulā un 1. attēlā ir apkopoti PFS un citi efektivitātes rezultāti, pamatojoties uz datu centrālo pārskatu, ko veica maskēta neatkarīga radioloģijas komiteja.

Efektivitātes rezultāti, pamatojoties uz pētnieka novērtējumu, atbilda neatkarīgajam centrālajam novērtējumam. Nestratificētas apakšgrupu analīzes parādīja punktu novērtējumus par labu Combo 450, tai skaitā attiecībā uz LDH sākotnējo rādītāju, ECOG funkcionālo stāvokli un AJCC stadiju.

5. tabula.

Pētījums CMEK162B2301, 1. daļa: dzīvildzes bez slimības progresēšanas un apstiprinātas kopējās atbildes reakcijas rezultāti (neatkarīgs centrālais pārskats)

Enkorafenibs +

Enkorafenibs

binimetinibs N = 192 N = 194

(Combo 450)

(Enco 300)

Vemurafenibs N = 191 (Vem)

Datu apkopošanas datums: 2016. gada 19. maijs

PFS (primārā analīze)
Notikumu skaits (progresējoša slimība) (PS)) (%) Mediāna, mēneši (95% TI)
RAa (95% TI) (salīdzinot ar Vem) p vērtība (stratificētais logrank tests)b

98 (51,0)
14,9 (11,0; 18,5) 0,54 (0,41; 0,71)
<0,001

RAa (95% TI) (salīdzinot ar Vem)
Nominālā p vērtība

RAa (95% TI) (salīdzinot ar Enco 300)
P vērtība (stratificētais logrank tests)b

0,75 (0,56; 1,00) 0,051

Apstiprinātās kopējās atbildes reakcijas

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs, n (%) (95% TI)

121 (63,0) (55,8; 69,9)

CR, n (%)

15 (7,8)

PR, n (%)

106 (55,2)

SD, n (%)

46 (24,0)

DCR, n (%)

177 (92,2)

(95% TI)

(87,4; 95,6)

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna, mēneši (95% TI)

16,6 (12,2; 20,4)

96 (49,5)
9,6 (7,5; 14,8)

106 (55,5)
7,3 (5,6; 8,2)

0,68 (0,52; 0,90) 0,007

98 (50,5) (43,3; 57,8)
10 (5,2) 88 (45,4) 53 (27,3) 163 (84,0) (78,1; 88,9)
14,9 (11,1; NN)

77 (40,3) (33,3; 47,6)
11 (5,8) 66 (34,6) 73 (38,2) 156 (81,7) (75,4; 86,9)
12,3 (6,9; 16,9)

19

Atjauninātā analīze, datu apkopošanas datums: 2017. gada 7. novembris

PFS

Notikumu skaits (%)
(progresējoša slimība) (%)

113 (58,9)

112 (57,7)

118 (61,8)

Mediāna, mēneši (95 % TI)

14,9 (11,0; 20,2)

9,6 (7,4; 14,8)

7,3 (5,6; 7,9)

RAa (95 % TI) (salīdzinot ar Vem)
Nominālā p vērtība

0,51 (0,39; 0,67) <0,001

RAa (95 % TI) (salīdzinot ar Vem) Nominālā p vērtība

0,68 (0,52; 0,88) 0,0038

RAa (95 % TI) (salīdzinot ar Enco 300) Nominālā p vērtība

0,77 (0,59, 1,00) 0,0498

TI = ticamības intervāls; CR = Complete Response (pilnīga atbildes reakcija); DCR = Disease Control Rate (slimības kontroles rādītājs) (CR+PR+SD+ne-CR/ne-PD; ne-CR/ne-PD attiecas tikai uz pacientiem bez mērķa bojājuma, kuri nesasniedza CR vai kuriem ir PD); RA = riska attiecība; NN = nav novērtējams; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; PR = Partial response (daļēja atbildes reakcija; SD=stable disease (stabila slimība). Vem = vemurafenibs. a Riska attiecība, pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli. b Log-rank p vērtība (divpusēja).

20

1. attēls.

Pētījums CMEK162B2301, 1. daļa: dzīvildzes bez slimības progresēšanas KaplanaMeijera līknes pēc neatkarīga centrālā pārskata (datu apkopošanas datums: 2016. gada 19. maijs)

Pētījuma CMEK162B2301 1. daļas OS starpposma analīze (datu apkopošanas datums: 2017. gada 7. novembris) parādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos Combo 450 grupā, salīdzinājumā ar vemurafeniba grupu (skatīt 6. tabulu un 2. attēlu). Katrā terapijas grupā līdzīgs pacientu īpatsvars saņēma secīgu ārstēšanu ar kontrolpunktu inhibitoriem, galvenokārt pembrolizumabu, nivolumabu un ipilimumabu (34,4% Combo 450 grupā, 36,1% enkorafeniba grupā, 39,8% vemurafeniba grupā).
21

6.tabula.

Pētījums CMEK162B2301, 1. daļa: kopējās dzīvildzes starpposma analīzes rezultāti (datu apkopošanas datums: 2017. gada 7. novembris)

Enkorafenibs + binimetinibs N = 192
(Combo 450)

Enkorafenibs N = 194
(Enco 300)

Vemurafenibs N = 191 (Vem)

OS
Notikumu skaits (%) Mediāna, mēneši (95% TI)
Dzīvildze 12 mēnešos (95% TI)
Dzīvildze 24 mēnešos (95% TI)
RA (95% TI) (salīdzinot ar Vem)
p vērtība (stratificētais logrank tests)

105 (54,7) 33,6 (24,4; 39,2) 75,5% (68,8; 81.0) 57,6% (50,3; 64,3)
0,61 (0,47; 0,79) < 0,0001

106 (54,6) 23,5 (19,6; 33,6) 74,6% (67,6; 80,3) 41,1% (41,5; 56,2)

127 (66,5) 16,9 (14,0; 24,5) 63,1% (55,7; 69,6) 43,2% (35,9; 50,2)

RA (95% TI) (salīdzinot ar Enco 300)
p vērtība (stratificētais logrank tests)

0,81 (0,61;1,06) 0,061

22

2. attēls.

Pētījums CMEK162B2301, 1. daļa: starpposma analīzes kopējās dzīvildzes Kaplana-Meijera līknes (datu apkopošanas datums: 2017. gada 7. novembris)

Dzīves kvalitāte (QoL) (datu apkopošanas datums: 2016. gada 19. maijs) Lai novērtētu pacientu ziņotos rezultātus (Patient reported outcomes — PRO) attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, funkcionēšanu, melanomas simptomiem un ar ārstēšanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, tika izmantots Vēža (melanomas) terapijas funkcionālais novērtējums (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma — FACT-M), Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas pamata dzīves kvalitātes aptaujas anketa (EORTC QLQ-C30) un EuroQoL 5 dimensiju un 5 līmeņu (EQ-5D-5L) instruments. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Combo 450, salīdzinot ar citām terapijas grupām, ievērojami vēlāk konstatēja 10% galīgo pasliktināšanos FACT-M un EORTC QLQC30 aptauju rezultātos. Laika mediāna līdz 10% galīgās pasliktināšanās FACT-M punktu skaitā Combo 450 grupā netika sasniegta un tā bija 22,1 mēnesis (95% TI 15,2, NN) vemurafeniba grupā ar atšķirības RA 0,46 (95% TI 0,29, 0,72). Analizējot laiku līdz galīgai 10% pasliktināšanai EORTC QLQ-C30 punktu skaitā, tika iegūti līdzīgi rezultāti. Pacientiem, kuri saņēma Combo 450, visu vizīšu laikā bija nemainīgs rezultāts vai neliela EQ-5D-5L indeksa punktu skaita vidējo izmaiņu uzlabošanās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, kamēr pacientiem, kuri saņēma vemurafenibu vai enkorafenibu bija rezultātu pasliktināšanos visu vizīšu laikā (atšķirības bija statistiski nozīmīgi). Līdzīgu tendenci novēroja, izvērtējot izmaiņas laika gaitā EORTC QLQ-C30 un FACT-M aptauju punktu skaitā visās vizītēs.
23

Pētījums CMEK162B2301, 2. daļa Pētījuma CMEK162B2301 2. daļa tika plānota, lai novērtētu binimetiniba nozīmi enkorafeniba un binimetiniba kombinācijā. PFS rezultāti, lietojot enkorafeniba 300 mg devu iekšķīgi vienu reizi dienā kombinācijā ar binimetiniba 45 mg devu iekšķīgi divas reizes dienā (Combo 300, n = 258), tika salīdzināti ar PFS Enco 300 (n = 280, tai skaitā 194 pacienti no 1. daļas un 86 pacienti no 2. daļas) rezultātiem. Iekļaušana 2. daļā tika sākta pēc visu 1. daļas pacientu randomizācijas.
Datu apkopošanas datumā, 2016. gada 9. novembrī, sākotnējie 2. daļas dati liecināja par binimetiniba nozīmi, uzlabojot PFS mediānu līdz 12,9 mēnešiem (95% TI: 10,1; 14,0) Combo 300 salīdzinājumā ar 9,2 mēnešiem (95% TI: 7,4; 11,0) Enco 300 (1. un 2. daļa) saskaņā ar neatkarīga centrālā pārskata datiem (BIRC). Līdzīgi rezultāti tika novēroti saskaņā ar pētnieka novērtējumu. Saskaņā ar BIRC apstiprinātais ORR bija 65,9% (95% TI: 59,8; 71,7) Combo 300 un 50,4% (95% TI: 44,3, 56,4) Enco 300 (1. un 2. daļa). DOR mediāna apstiprinātajām atbildes reakcijām saskaņā ar BIRC bija 12,7 mēneši [95% TI: 9,3, 15,1] Combo 300 un12,9 mēneši [95% TI: 8,9, 15,5] Enco 300. Ārstēšanas ilguma mediāna Combo 300 bija ilgāka nekā Enco 300, attiecīgi 52,1 nedēļa un 31,5 nedēļas.
Sirds elektrofizioloģija Apkopoto pētījumu drošuma analīzē jaunu QTc intervāla pagarināšanās > 500 ms sastopamība bija 0,7% (2/268) enkorafeniba 450 mg kombinācijas ar binimetinibu grupā un 2,5% (5/203) enkorafeniba monoterapijas grupā. QTc pagarināšanos par > 60 ms, salīdzinot ar rezultātu pirms ārstēšanas uzsākšanas, novēroja 4,9% (13/268) enkorafeniba kombinācijas ar binimetinibu grupā un 3,4% (7/204) enkorafeniba monoterapijas grupā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par enkorafeniba lietošanu vienā vai vairākās melanomas pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Enkorafeniba farmakokinētiskās īpašības tika pētītas veseliem indivīdiem un pacientiem ar norobežotiem audzējiem, tai skaitā pacientiem ar progresējošu un nerezecējamu vai metastātisku ādas melanomu ar pozitīvu BRAF-V600E vai K mutāciju. Pēc vienas vai vairāku devu lietošanas enkorafeniba farmakokinētika ir aptuveni lineāri atkarīga no devas. Pēc atkārtotas devu lietošanas vienu reizi dienā līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 15 dienu laikā. Akumulācijas rādītājs aptuveni 0,5, visticamāk, ir saistīts ar CYP3A4 autoindukciju. AUC mainība starp dažādiem indivīdiem (CV%) ir diapazonā no 12,3% līdz 68,9%.
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas enkorafenibs strauji uzsūcas ar Tmax mediānu no 1,5 līdz 2 stundām. Pēc vienas enkorafeniba 100 mg [14C] devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem vismaz 86% uzsūcas. Vienas enkorafeniba 100 mg devas lietošana kopā ar augsta tauku satura un kaloriju daudzuma maltīti samazināja Cmax par 36%, kamēr AUC palika nemainīgs. Zāļu mijiedarbības pētījums veseliem indivīdiem liecināja, ka kuņģa pH mazinošu līdzekļu (rabeprazola) klātbūtne neizmainīja enkorafeniba iedarbības līmenī.
Izkliede
In vitro enkorafeniba saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir vidēja (86,1%). Pēc vienas enkorafeniba 100 mg devas [14C] iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem vidējā (SN) asins/plazmas koncentrācijas attiecība ir 0,58 (0,02) un enkorafeniba vidējais (CV%) šķietamais izkliedes tilpums (Vz/F) ir 226 l (32,7%).
24

Biotransformācija
Pēc vienas enkorafeniba 100 mg [14C] devas iekšķīgas lietošanas tika konstatēts, ka veseliem indivīdiem enkorafenibs galvenokārt izdalās metabolisma ceļā (aptuveni 88% no atklātās radioaktīvās devas). Galvenā enkorafeniba biotransformācijas reakcija bija N-dealkilācija. Citi nozīmīgi metabolisma ceļi ietver hidroksilāciju, karbamāta hidrolīzi, netiešo glikuronidāciju un glikozes konjugātu veidošanu.
Eliminācija
Pēc vienas enkorafeniba 100 mg [14C] devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem radioaktivitāte vienādā apmērā izdalījās gan fēcēs, gan urīnā (vidēji 47,2%). Urīnā 1,8% radioaktivitātes izdalījās enkorafeniba veidā. Enkorafeniba vidējais (CV%) šķietamais klīrenss (CL/F) bija 27,9 l/h (9,15%). Enkorafeniba vidējais (diapazons) eliminācijas pusperiods (T1/2) bija 6,32 h (no 3,74 līdz 8,09 h).
Zāļu mijiedarbība
CYP enzīmu ietekme uz enkorafenibu Enkorafenibu metabolizē CYO3A4, CYP2C19 un CYP2D6. In vitro tika prognozēts, ka CYP3A4 būs galvenais enzīms, kas veicina kopējo enkorafeniba oksīdu noārdīšanos cilvēka aknu mikrosomās (~83,3%), kuram sekos CYP2C19 un CYP2D6 (attiecīgi ~16,0% un 0,71%).
Enkorafeniba ietekme uz CYP substrātiem In vitro eksperimenti liecina, ka enkorafenibs ir salīdzinoši spēcīgs atgriezenisks UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 un CYP3A4/5 inhibitors, kā arī no laika atkarīgs CYP3A4 inhibitors. Cilvēka primārajos hepatocītos enkorafenibs inducēja CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 un CYP3A4. 450 mg enkorafeniba vienlaicīgas lietošanas ar CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 marķiersubstrātiem 1. dienā un 15. dienā simulācijas liecināja, ka nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība. Lietojot vienlaicīgi ar CYP3A4 un UGT1A1 substrātiem, kuri tiek izdalīti zarnās, sagaidāma neliela līdz vidēji izteikta mijiedarbība. Tā kā binimetinibs ir UGT1A1 substrāts, tas netiek izdalīts zarnās un tādēļ nav sagaidāma tā DDI ar enkorafenibu. Turklāt klīniski nav novērotas binimetiniba iedarbības atšķirības, lietojot to vienlaicīgi ar enkorafenibu.
Transportolbaltumvielu ietekme uz enkorafenibu Atklāts, ka enkorafenibs ir P-glikoproteīna (P-gp) transporolbaltumvielu substrāts. P-gp inhibīcija, visticamāk, neizraisīs klīniski nozīmīgu enkorafeniba koncentrācijas paaugstināšanos, jo enkorafenibam ir augsta iekšēja caurlaidība. Vairāku uzņemšanas transportolbaltumvielu saimju (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 un OATPB1) iesaistīšanās tika pētīta in vitro, izmantojot attiecīgus transportolbaltumvielu inhibitorus. Dati liecina, ka aknu uzņemšanas transportolbaltumvielas nav iesaistītas enkorafeniba izkliedē cilvēka primārajos hepatocītos.
Enkorafeniba ietekme uz transportolbaltumvielām In vitro enkorafenibs inhibēja aknu transportolbaltumvielu OCT1, bet klīniski tas, visticamāk, nebūs efektīvs inhibitors. Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, enkorafenibs klīniskās koncentrācijās spēj inhibēt nieru transportolbaltumvielas OCT2, OAT1, OAT3 un aknu transportolbaltumvielas OATP1B1 un OATP1B3. Turklāt enkorafenibs gaidāmajās klīniskajās koncentrācijās var inhibēt P-gp zarnās un BCRP.
Īpašas pacientu grupas
Vecums Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, tika atklāts, ka vecums ir nozīmīga kovariāta, kas ietekmē enkorafeniba izkliedes apjomu, taču ar augstu mainību. Ņemot vērā šo izmaiņu nelielo nozīmi un augsto mainību, visticamāk, tās nav klīniski nozīmīgas, un gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama devas pielāgošana.
25

Dzimums Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, tika atklāts, ka dzimums nav nozīmīga modeļa kovariāta, kas ietekmē klīrensu vai izkliedes tilpumu. Tādēļ ievērojas enkorafeniba iedarbības izmaiņas atkarībā no dzimuma nav sagaidāmas.
Ķermeņa masa Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, tika atklāts, ka ķermeņa masa ir nozīmīga modeļa kovariāta, kas ietekmē klīrensu vai izkliedes tilpumu. Tomēr, Ņemot vērā klīrensa izmaiņu nelielo nozīmi un modeļa prognozētā izkliedes tilpuma augsto mainību, visticamāk, ķermeņa masa klīniski nozīmīgas neietekmē enkorafeniba iedarbību.
Rase Dati nav pietiekami, lai novērtētu iespējamās enkorafeniba iedarbības atšķirības atkarībā no rases un etniskās piederības.
Aknu darbības traucējumi Atbilstoša klīniska pētījuma rezultāti liecina, ka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) ir par 25% augstāka enkorafeniba iedarbība, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība. Tas nozīmē nesaistīta enkorafeniba iedarbības palielināšanos par 55%. Enkorafeniba farmakokinētika nav klīniski novērtēta pacientiem ar vidēji smagiem (B klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) un smagiem (C klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) aknu darbības traucējumiem. Tā kā enkorafenibs tiek primāri metabolizēts un izvadīts caur aknām, pamatojoties uz fizioloģisko farmakokinētisko modelēšanu pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem var būt lielāka iedarbības palielināšanās. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteikumus par devām nevar sniegt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Enkorafeniba eliminācija caur nierēm ir minimāla. Oficiāli klīniski pētījumi, lai novērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz enkorafeniba farmakokinētiku, nav veikti. Populācijas farmakokinētikas analīzē netika novērota skaidra enkorafeniba CL/F tendence pacientiem ar viegliem (eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2) vai vidēji smagiem (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Neliela CL/F (≤ 5%) samazināšanās tika prognozēta pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kas, visticamāk, nebūs klīniski nozīmīga. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem enkorafeniba farmakokinētika nav pētīta.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
4 nedēļu un 13 nedēļu ilgos toksicitātes pētījumos ar žurkām novēroja klīniskas pazīmes — samazināta ķermeņa masa, samazināta sēklinieku un prostatas masa un mikroskopiskas atrades sēkliniekos, sēklinieku piedēkļos, kuņģī un ādā. Daļēju šo atradņu atgriezeniskumu novēroja 4 nedēļu atveseļošanās periodā. Turklāt 13 nedēļu ilgā toksicitātes pētījumā ar žurkām, lietojot devu ≥ 100 mg/kg/d, novēroja atgriezeniskas klīniska patoloģijas. 4 nedēļu ilgā pētījumā NOAEL nevarēja noteikt. 13 nedēļu ilgā pētījumā NOAEL bija 14–32 reizes lielāka par terapeitisko iedarbību cilvēkiem.
4 nedēļu un 13 nedēļu ilgā toksicitātes pētījumā ar pērtiķiem novēroja atsevišķas/sporādiskas vemšanas un caurejas epizodes, kā arī oftalmoloģiskus bojājumus, lietojot devas, kas nedaudz pārsniedza terapeitisko iedarbību cilvēkiem. Oftalmoloģiskie bojājumi bija daļēji atgriezeniski un ietvēra tīklenes atslāņošanos starp ārējo nūjiņu un vālīšu slāni un tīklenes pigmentepitēlija fovea mākulas centrā. Šis novērojums bija līdzīgs novērojumam cilvēkiem —centrāla serozveidīga horioretinopātija vai centrālā serozā retinopātiju.
Enkorafenibs nebija genotoksisks. Fertilitātes pētījumi ar enkorafenibu netika veikti. Subakūtas 28 dienu un subhroniskas 13 nedēļu ilgos toksicitātes pētījumos ar žurkām terapija ar enkorafenibu 20 mg/kg/d devā (devas līmenis, kas ir
26

aptuveni 8 reizes lielāks par iedarbību cilvēkam ieteicamajā devā) izraisīja samazinātu sēklinieku un sēklinieku piedēkļu masu, tubulāru deģenerāciju un oligospermiju. 13 nedēļu ilgā pētījumā, lietojot lielāko devu (60 mg/kg/d), novēroja daļēju atgriezeniskumu.
Embriofetālās attīstības pētījums ar žurkām liecināja, ka enkorafenibs inducē toksicitāti auglim ar mazāku augļa masu un aizkavētu skeleta attīstību. Embriofetālās attīstības pētījums ar trušiem liecināja, ka enkorafenibs inducē toksicitāti auglim ar mazāku augļa masu un īslaicīgām izmaiņām skeleta attīstībā. Dažiem augļiem novēroja aortas arkas paplašināšanos.
Enkorafenibs bija fototoksisks in vitro 3T3 Neutral Red Uptake testā. Enkorafenibs nebija mutagēns in vivo peļu sensibilizācijas testā. Kopumā šie dati liecina, ka enkorafenibam terapeitiskās devās piemīt fototoksiska potenciāla risks un minimāls sensibilizācijas risks.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas sastāvs
Kopovidons (E1208) Poloksamērs 188 Mikrokristāliskā celuloze (E460i) Dzintarskābe (E363) Krospovidons (E1202) Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551) Magnija stearāts (E470b)
Kapsulas apvalks
Želatīns (E441) Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)
Iespiedkrāsa
Šellaka (E904) Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols (E1520)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
27

6.5. Iepakojuma veids un saturs Braftovi 50 mg cietās kapsulas Poliamīda/alumīnija/PVH alumīnija blisteris, kas satur 4 kapsulas. Katrs iepakojums satur vai nu 28, vai 112 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Braftovi 75 mg cietās kapsulas Poliamīda/alumīnija/PVH alumīnija blisteris, kas satur 6 kapsulas. Katrs iepakojums satur vai nu 42, vai 168 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance 92100 Boulogne-Billancourt Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Braftovi 50 mg cietās kapsulas EU/1/18/1314/001 28 cietās kapsulas EU/1/18/1314/003 112 cietās kapsulas Braftovi 75 mg cietās kapsulas EU/1/18/1314/002 42 cietās kapsulas EU/1/18/1314/004 168 cietās kapsulas 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada. 20. septembris.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
28

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
29

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Pierre Fabre Médicament Production Aquitaine Pharm International 1 Avenue du Béarn 64320 Idron Francija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
30

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Braftovi 50 mg cietās kapsulas encorafenib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 50 mg enkorafeniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 cietās kapsulas 112 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
33

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance 92100 Boulogne-Billancourt Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1314/001 28 cietās kapsulas EU/1/18/1314/003 112 cietās kapsulas 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ braftovi 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Braftovi 50 mg kapsulas encorafenib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pierre Fabre Médicament 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Braftovi 75 mg cietās kapsulas encorafenib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 75 mg enkorafeniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 42 cietās kapsulas 168 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
36

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance 92100 Boulogne-Billancourt Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1314/002 42 cietās kapsulas EU/1/18/1314/004 168 cietās kapsulas 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ braftovi 75 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Braftovi 75 mg kapsulas encorafenib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pierre Fabre Médicament 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
38

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
39

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Braftovi 50 mg cietās kapsulas Braftovi 75 mg cietās kapsulas
encorafenib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Braftovi un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Braftovi lietošanas 3. Kā lietot Braftovi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Braftovi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Braftovi un kādam nolūkam tās lieto
Braftovi ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu enkorafenibu. Kombinācijā ar citām zālēm, kas satur binimetinibu, to lieto pieaugušajiem, lai ārstētu ādas vēža veidu, ko sauc par melanomu, ja: - tai ir noteiktas izmaiņas (mutācija) gēnā, kas atbild par olbaltumvielas, ko sauc par BRAF,
ražošanu, un - tā ir izplatījusies uz citām ķermeņa daļām vai to nevar izārstēt ar ķirurģiskas operācijas
palīdzību.
BRAF gēna mutācijas rezultātā var tikt ražotas olbaltumvielas, kas veicina melanomas augšanu. Braftovi mērķtiecīgi iedarbojas uz olbaltumvielām, kas tiek ražotas šī mainītā BRAF gēna darbības rezultātā. Lietojot Braftovi kombinācijā ar binimetinibu, kas iedarbojas uz citu vēža šūnu augšanu stimulējošu olbaltumvielu, tiek panākta vēža augšanas palēnināšanās vai apstāšanās.
2. Kas Jums jāzina pirms Braftovi lietošanas
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs, vai Jums ir BRAF mutācija.
Tā kā Braftovi jālieto kombinācijā ar binimetinibu, izlasiet binimetiniba lietošanas instrukciju tikpat uzmanīgi, kā šo lietošanas instrukciju.
Nelietojiet Braftovi, ja Jums ir alerģija pret enkorafenibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
40

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Braftovi lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu un izstāstiet par visiem Jūsu medicīniskajiem stāvokļiem, jo īpaši pastāstiet, ja Jums ir kaut kas no šeit minētā: - sirdsdarbības traucējumi, tai skaitā izmaiņas sirds elektriskajā aktivitātē (QT intervāla
pagarināšanās); - ar asiņošanu saistīti traucējumi vai ja Jūs lietojat zāles, kas var izraisīt asiņošanu; - redzes traucējumi; - aknu vai nieru darbības traucējumi.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir bijis cita veida ļaundabīgs audzējs, nevis melanoma, jo Braftovi var izraisīt noteikta cita veida ļaundabīgu audzēju stāvokļa pasliktināšanos.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja šo zāļu lietošanas laikā rodas turpmāk minētās parādības.
- Sirdsdarbības traucējumi: Braftovi lietošana kopā ar binimetinibu var izraisīt sirds darbības pasliktināšanos, sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas, ko sauc par QT intervāla pagarināšanos, vai pasliktināt esošos sirdsdarbības traucējumus. Pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas un terapijas laikā ārsts pārbaudīs, vai sirds darbojas pienācīgi. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir sirdsdarbības traucējumu simptomi, piemēram, reibonis, nogurums vai ģīboņa sajūta, ja Jums ir elpas trūkums, sirdsklauvju, paātrinātas vai neregulāras sirdsdarbības sajūta vai kāju pietūkums.
- Ar asiņošanu saistīti traucējumi: Braftovi var izraisīt nopietnas asiņošanas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir asiņošanas simptomi, piemēram, asiņu vai asins recekļu atklepošana, vemšana ar asins piejaukumu vai ja atvemtais saturs izskatās pēc “kafijas biezumiem”, sārtas vai melnas fēces, kas izskatās pēc piķa, asins piejaukums urīnam, sāpes vēderā, neparasta asiņošana no maksts. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir galvassāpes, reibonis vai vājums.
- Redzes traucējumi: Braftovi lietošana kopā ar binimetinibu var izraisīt nopietnus redzes traucējumus. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir neskaidra redze, redzes zudums vai citas redzes izmaiņas (piem., krāsaini punktiņi redzes laukā), halo (izplūdušas līnijas ap objektiem). Braftovi lietošanas laikā ārsts izmeklēs Jūsu acis, lai noteiktu, vai pastāv redzes traucējumi.
- Ādas izmaiņas: Braftovi var izraisīt citus ādas vēža veidus, piemēram, ādas plakanšūnu karcinomu. Lietojot Braftovi, var rasties arī jaunas melanomas. Ārsts pārbaudīs Jūsu ādu pirms terapijas uzsākšanas, ik pēc 2 mēnešiem terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc Braftovi lietošanas izbeigšanas, lai pārbaudītu, vai nav jaunu ādas vēžu. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums terapijas laikā vai pēc tās rodas ādas izmaiņas, tai skaitā jauna kārpa, ādas jēlums vai sarkanīgs mezgla, kas asiņo vai nedzīst, vai dzimumzīmes krāsas vai izmēra izmaiņas. Bez tam ārstam jāizmeklē Jūsu galva, kakls, mute, limfmezgli, un Jums būs regulāri jāveic DT skenēšana. Tas ir piesardzības pasākums gadījumā, ja Jūsu organismā izveidojas plakanšūnu karcinoma. Pirms un pēc terapijas ieteicama arī dzimumorgānu (sievietēm) un taisnās zarnas izmeklēšana.
- Aknu darbības traucējumi: Braftovi var izraisīt novirzes asins analīzēs, kas var būt saistītas ar aknu darbību (paaugstināts aknu enzīmu līmenis). Ārsts pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas un terapijas laikā veiks asins pārbaudes, lai pārliecinātos, vai Jūsu aknas darbojas pienācīgi.
- Nieru darbības traucējumi: Braftovi var izmainīt nieru aktivitāti (bieži novērotas novirzes asins analīzēs, retāk novērota dehidratācija un vemšana). Ārsts pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas un terapijas laikā veiks asins pārbaudes, lai pārliecinātos, vai Jūsu nieres darbojas pienācīgi. Terapijas laikā dzeriet daudz šķidruma. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir vemšana vai organisma atūdeņošanās.
41

Bērni un pusaudži Braftovi nav ieteicams bērniem un pusaudžiem jaunākiem par 18 gadiem. Šīs zāles nav pētītas šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Braftovi Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Dažas zāles var ietekmēt Braftovi iedarbību vai palielināt blakusparādību iespējamību. Īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas šajā sarakstā minētās vai jebkādas citas zāles: - dažas zāles, lai ārstētu sēnīšu infekcijas (piemēram, itrakonazolu, posakonazolu, flukonazolu); - dažas zāles, lai ārstētu bakteriālās infekcijas (piemēram, rifampicīnu, klaritromicīnu,
telitromicīnu, eritromicīnu, penicilīnu); - zāles, ko parasti lieto epilepsijas (lēkmes) ārstēšanai (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu); - zāles, ko parasti lieto vēža ārstēšanai (piemēram, metotreksātu, imatinibu); - zāles, ko parasti lieto augsta holesterīna līmeņa ārstēšanai (piemēram,
atorvastatīnu, rosuvastatīnu); - augu valsts preparātus depresijas ārstēšanai: asinszāli; - dažas zāles HIV ārstēšanai, piemēram, ritonavīru, amprenavīru, raltegravīru, dolutegravīru; - kontracepcijas līdzekļus, kas satur hormonus; - zāles, ko parasti lieto augsta asinsspiediena ārstēšanai (piemēram, diltiazēmu, bosentānu,
furosemīdu); - zāles, ko lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai: amiodaronu.
Braftovi kopā ar uzturu un dzērienu Ārstēšanas ar Braftovi laikā nelietojiet greipfrūtu sulu, jo tas var pastiprināt Braftovi blakusparādības.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Braftovi lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama. Tas var kaitēt nedzimušajam bērnam vai izraisīt iedzimtus defektus. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ja esat sieviete, kurai var iestāties grūtniecība, Braftovi lietošanas laikā Jums jāizmanto uzticama kontracepcija un jāturpina tās lietošana vismaz 1 mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas. Kontracepcijas līdzekļi, kas satur hormonus (piem., tabletes, injekcijas, implanti un noteiktas intrauterīnās ierīces (spirāles), kas izdala hormonus) Braftovi lietošanas laikā var neiedarboties tik labi, kā paredzams. Kamēr lietojat šīs zāles, Jums ir jāizmanto cita uzticama kontracepcijas metode, piemēram, barjeras metode (piem., prezervatīvs), lai zāļu lietošanas laikā neiestātos grūtniecība. Vaicājiet padomu ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Ja Braftovi lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Barošana ar krūti Barošanas ar krūti laikā nav ieteicams lietot Braftovi. Nav zināms, vai Braftovi izdalās mātes pienā. Ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat barot ar krūti, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Fertilitāte Braftovi var samazināt spermatozoīdu skaitu. Tas var ietekmēt spēju apaugļot. Konsultējieties ar ārstu, ja tas Jums rada bažas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Braftovi var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lietojot Braftovi, transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana nav ieteicama, ja Jums ir redzes traucējumi vai citas blakusparādības, kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu). Konsultējieties ar ārstu, ja neesat drošs, ka varat vadīt transportlīdzekli.
42

3. Kā lietot Braftovi
Cik daudz lietot Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā Braftovi deva ir sešas 75 mg kapsulas vienu reizi dienā (atbilst dienas devai 450 mg). Jūs saņemsiet arī citas zāles – binimetinibu.
Ja Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi, ārsts var sākt Jūsu ārstēšanu ar zemāku devu. Ja rodas nopietnas blakusparādības (sirds, redzes traucējumi, asiņošana), ārsts var samazināt devu, pārtraukt vai pilnībā izbeigt terapiju.
Kā lietot Braftovi Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Braftovi var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Ja Jums ir vemšana Ja jebkurā brīdī pēc Braftovi lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet papildu devu. Lietojiet nākamo devu, kā plānots.
Ja esat lietojis Braftovi vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk kapsulu, nekā nepieciešams, nekavējoties sazinieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Var parādīties vai pasliktināties tādas Braftovi blakusparādības kā slikta dūša, vemšana, dehidratācija un neskaidra redze. Ja iespējams, parādiet šo instrukciju un zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Braftovi Ja aizmirsāt lietot Braftovi devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Taču, ja deva izlaista ilgāk par 12 stundām, izlaidiet to un lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Tad turpiniet lietot kapsulas regulāri parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Braftovi Ir svarīgi lietot Braftovi tik ilgi, cik noteicis ārsts. Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien to neliek darīt Jūsu ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības
Braftovi var izraisīt nopietnas blakusparādības. Ja Jums pirmoreiz rodas kāda no tālāk uzskaitītajām nopietnajām blakusparādībām vai arī tās kļūst izteiktākas, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu (skatīt arī 2. punktu).
Sirdsdarbības traucējumi: Braftovi lietošana kopā ar binimetinibu var ietekmēt Jūsu sirdsdarbību (samazinās kreisā kambara izsviedes frakcija); pazīmes un simptomi var būt šādi: - reibonis, nogurums vai ģīboņa sajūta; - elpas trūkums; - sirdsklauvju, paātrinātas vai neregulāras sirdsdarbības sajūta; - kāju pietūkums.
Redzes traucējumi: Braftovi lietošana kopā ar binimetinibu var izraisīt nopietnus redzes traucējumus, piemēram, šķidruma krāšanās zem tīklenes, kas var izraisīt dažādu acs tīklenes slāņu atdalīšanos
43

(tīklenes pigmentepitēlija atslāņošanās). Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums attīstās kāds no šiem redzes traucējumiem: - neskaidra redze, redzes zudums vai citas redzes izmaiņas (piem., krāsaini punktiņi redzes
laukā); - oreols jeb halo (izplūdušas līnijas ap objektiem); - sāpes acī, pietūkums vai apsārtums.
Ar asiņošanu saistīti traucējumi: Braftovi var izraisīt nopietnas asiņošanas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas kādas neparastas asiņošanas pazīmes, tai skaitā: - galvassāpes, reibonis vai vājums; - asiņu vai asins recekļu atklepošana; - vemšana ar asins piejaukumu vai, ja atvemtais saturs izskatās pēc “kafijas biezumiem”; - sārtas vai melnas fēces, kas izskatās pēc piķa; - asins piejaukums urīnam; - sāpes vēderā; - neparasta asiņošana no maksts.
Muskuļu bojājumi: Braftovi lietošana kopā ar binimetinibu var izraisīt muskuļu sabrukumu (rabdomiolīze), kas var izraisīt nieru bojājumu un var būt letāla; pazīmes un simptomi var būt šādi: - muskuļu sāpes, krampji, stīvums vai spazmas; - tumšs urīns.
Citi ādas vēži: ārstēšana ar Braftovi var izraisīt cita ādas vēža veida, piemēram, ādas plakanšūnu vēža, rašanos. Parasti šīs ādas izmaiņas (skatīt arī 2. punktu) skar nelielu vietu un no tām var atbrīvoties ar ķirurģiskas operācijas palīdzību, un ārstēšanu ar Braftovi (un binimetinibu) var turpināt bez pārtraukuma. Dažiem cilvēkiem, lietojot Braftovi, var rasties arī jaunas melanomas. Parasti šīs melanomas var likvidēt ar ķirurģiskas operācijas palīdzību, un ārstēšanu ar Braftovi (un binimetinibu) var turpināt bez pārtraukuma.
Citas blakusparādības Bez iepriekš minētajām nopietnajām blakusparādībām cilvēkiem, kuri lieto Braftovi, var attīstīties arī citas blakusparādības.
Blakusparādības, kas attīstās, ja Braftovi lieto kopā ar binimetinibu
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija); - nervu darbības traucējumi, kas izpaužas kā sāpes, jušanas zudums vai roku un kāju tirpšana; - galvassāpes; - reibonis; - asiņošana dažādās organisma daļās; - paaugstināts asinsspiediens; - redzes problēmas (traucējumi); - sāpes vēderā; - caureja; - vemšana; - slikta dūša; - aizcietējumi; - nieze; - sausa āda; - matu izkrišana (alopēcija); - dažāda veida ādas izsitumi; - ādas virspusējā slāņa sabiezēšanās; - sāpes locītavās (artralģija); - muskuļu sāpes, vājums vai spazmas; - muguras sāpes; - sāpes ekstremitātēs;
44

- drudzis; - plaukstu vai pēdu pietūkums (perifēra tūska), vietējs pietūkums; - nogurums; - aknu darbības rādītāju patoloģiskas izmaiņas asins analīzēs; - patoloģiskas izmaiņas asins analīžu rezultātos attiecībā uz kreatīnkināzes līmeni asinīs, kas
liecina par sirds un muskuļu bojājumiem.
Bieži (var rasties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - noteikta veida ādas audzēji, piemēram, ādas papiloma un bazālo šūnu karcinoma; - alerģiska reakcija, kas var izpausties kā sejas pietūkums un apgrūtināta elpošana; - garšas sajūtas izmaiņas; - acs iekaisums (uveīts); - asins recekļu veidošanās; - resnās zarnas iekaisums (kolīts); - ādas apsārtums, sasprēgāšana vai plaisāšana; - zemādas tauku slāņa iekaisums, kas izpaužas kā jutīgi mezgliņi ādā; - ādas izsitumi, kas izpaužas kā ādas krāsu mainījuši ādas laukumi vai virs ādas līmeņa paceltas
aknes veida pumpas (aknes veida dermatīts); - plaukstu un pēdu apsārtums, ādas lobīšanās vai tulznas (palmāri plantāra eritrodizestēzija jeb
plaukstu un pēdu sindroms); - nieru mazspēja; - patoloģiskas izmaiņas nieru darbības rādītājos (paaugstināts kreatinīna līmenis); - aknu darbības rādītāju patoloģiskas izmaiņas asins analīžu rezultātos (sārmainās fosfatāzes
līmeņa izmaiņas asinīs); - aizkuņģa dziedzera darbības rādītāju patoloģiskas izmaiņas asins analīžu rezultātos (amilāze,
lipāze); - paaugstināta ādas jutība pret sauli.
Retāk (var rasties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem): - sejas muskuļu vājums vai paralīze; - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts), kas izpaužas ar smagām sāpēm vēderā;
Blakusparādības klīniskajos pētījumos, lietojot tikai Braftovi
Turpinot lietot tikai Braftovi, kad, pamatojoties uz ārsta lēmumu, Jūs uz laiku esat pārtraucis lietot citas zāles (binimetinibu), Jums var attīstīties dažas no iepriekš minētajām blakusparādībām, taču to rašanās biežums var mainīties (palielināties vai samazināties).
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - nogurums; - slikta dūša; - vemšana; - aizcietējumi; - dažāda veida ādas izsitumi; - plaukstu un pēdu apsārtums, ādas lobīšanās vai tulznas (zināma arī kā palmāri plantāra
eritrodizestēzija jeb plaukstu un pēdu sindroms); - ādas virspusējā slāņa sabiezēšanās (hiperkeratoze); - sausa āda; - nieze; - patoloģiska matu izkrišana (alopēcija); - ādas apsārtums, sasprēgāšana vai plaisāšana; - tumšāka ādas krāsa; - apetītes zudums; - miega traucējumi (bezmiegs); - galvassāpes;
45

- nervu darbības traucējumi, kas var izpausties kā sāpes, jušanas zudums vai roku un kāju tirpšana;
- garšas sajūtas izmaiņas; - sāpes locītavās (artralģija); - muskuļu sāpes, spazmas vai vājums; - sāpes ekstremitātēs; - muguras sāpes; - drudzis; - noteikta veida labdabīgi ādas audzēji, piemēram, melanocītiskais nēvuss un ādas papiloma; - aknu darbības rādītāju patoloģiskas izmaiņas asins analīzēs.
Bieži (var rasties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - alerģiska reakcija, kas var izpausties kā sejas pietūkums un apgrūtināta elpošana; - sejas muskuļu vājums vai paralīze; - ātra sirdsdarbība; - ādas izsitumi, kas izpaužas kā ādas krāsu mainījuši ādas laukumi vai virs ādas līmeņa paceltas
aknes veida pumpas (aknes veida dermatīts); - ādas lobīšanās vai zvīņaina āda; - locītavu iekaisums (artrīts); - nieru mazspēja - nieru darbības rādītāju patoloģiskas izmaiņas (paaugstināts kreatinīna līmenis); - paaugstināta ādas jutība pret sauli; - aizkuņģa dziedzera darbības rādītāju patoloģiskas izmaiņas asins analīžu rezultātos (lipāze).
Retāk (var rasties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem): - ādas vēža veids, ko sauc par bazālo šūnu karcinomu; - acs iekaisums (uveīts); - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts), kas izpaužas ar smagām sāpēm vēderā; - patoloģiskas izmaiņas aizkuņģa dziedzera asins analīžu rezultātos (amilāze).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Braftovi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Braftovi satur - Aktīvā viela ir enkorafenibs.
46

Braftovi 50 mg: katra cietā kapsula satur 50 mg enkorafeniba. Braftovi 75 mg: katra cietā kapsula satur 75 mg enkorafeniba. - Citas sastāvdaļas. • Kapsulas saturs — kopovidons (E1208), poloksamērs 188, mikrokristāliskā celuloze (E460i), dzintarskābe (E363), krospovidons (E1202), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551), magnija stearāts (E470b) • Kapsulas apvalks — želatīns (E441), titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172) • Uzdrukas tinte — šellaka (E904), melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520)
Braftovi ārējais izskats un iepakojums Braftovi 50 mg cietās kapsulas Cietajai kapsulai (kapsulai) ir oranžs necaurspīdīgs vāciņš un gaiši brūns necaurspīdīgs korpuss. Uz vāciņa ir stilizēta “A” burta uzdruka un uz korpusa — “LGX 50mg”. Braftovi 50mg ir pieejamas 28 kapsulu iepakojumā (7 blisteri pa 4 kapsulām katrā) vai 112 kapsulu iepakojumā (28 blisteri pa 4 kapsulām katrā). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Braftovi 75 mg cietās kapsulas Cietajai kapsulai (kapsulai) ir gaiši brūns necaurspīdīgs vāciņš un balts necaurspīdīgs korpuss., Uz vāciņa ir stilizēta “A” burta uzdruka un uz korpusa — “LGX 75mg”. Braftovi 75mg ir pieejamas 42 kapsulu iepakojumā (7 blisteri pa 6 kapsulām katrā) vai 168 kapsulu iepakojumā (28 blisteri pa 6 kapsulām katrā). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance 92100 Boulogne-Billancourt Francija
Ražotājs Pierre Fabre Médicament Production Aquitaine Pharm International 1 Avenue du Béarn 64320 Idron Francija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
47