Blincyto

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS BLINCYTO 38,5 mikrogrami pulveris koncentrātam un šķīdums infūziju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viens pulvera flakons satur 38,5 mikrogramus blinatumomaba (blinatumomabum). Sagatavojot ūdenī injekcijām, veidojas blinatumomaba beigu koncentrācija – 12,5 mikrogrami/ml. Blinatumomabu iegūst Ķīnas kāmju olnīcu šūnās ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris koncentrātam un šķīdums infūziju šķīduma pagatavošanai. BLINCYTO pulveris (pulveris koncentrātam): balts vai gandrīz balts pulveris. Šķīdums (stabilizators): bezkrāsains vai iedzeltens, dzidrs šķīdums ar pH 7,0.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas BLINCYTO ir paredzēts kā monoterapija pieaugušo ar Filadelfijas hromosomas negatīvu, CD19 pozitīvu B prekursora recidivējošu vai refraktāru akūtu limfoleikozi (ALL) ārstēšanai. BLINCYTO ir paredzēts kā monoterapija pieaugušo ar Filadelfijas hromosomas negatīvu, CD19 pozitīvu B prekursora ALL pēc pirmās vai otrās pilnīgās remisijas un minimālās atlikušās slimības (MAS), kas vienāda ar 0,1% vai lielāka par to. BLINCYTO ir paredzēts kā monoterapija 1 gadu vecu vai vecāku pediatrisku pacientu ar Filadelfijas hromosomas negatīvu, CD19 pozitīvu B prekursora refraktāru vai recidivējošu ALL ārstēšanai pēc vismaz divu iepriekšējo terapiju saņemšanas vai recidīva gadījumā pēc iepriekšējas alogēnas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas veikšanas. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana jāuzsāk tādu ārstu vadībā un uzraudzībā, kuriem ir pieredze hematoloģisku ļaundabīgu slimību ārstēšanā. Lai ārstētu Filadelfijas hromosomas negatīvu B prekursora recidivējošu vai refraktāru ALL, uzsākot ārstēšanu, ieteicama pacienta hospitalizācija vismaz pirmā ārstēšanas cikla pirmo 9 dienu laikā un otrā ārstēšanas cikla pirmo 2 dienu laikā.
2

Lai ārstētu Filadelfijas hromosomas negatīvu un MAS pozitīvu B prekursora ALL, ieteicama pacienta hospitalizācija vismaz pirmā ārstēšanas cikla pirmo 3 dienu laikā un turpmāko ārstēšanas ciklu pirmo 2 dienu laikā.

Pacientiem ar pašlaik esošu vai anamnēzē bijušu klīniski nozīmīgu centrālās nervu sistēmas (CNS) patoloģiju (skatīt 4.4. apakšpunktu) ieteicama hospitalizācija vismaz pirmā cikla pirmās 14 dienas. Otrajā ciklā hospitalizācija ieteicama vismaz 2 dienas, un klīniskajam novērtējumam jāpamatojas uz BLINCYTO panesamību pirmajā ciklā. Jāievēro piesardzība, jo novēroti vēlīnu neiroloģisku notikumu gadījumi.

Uzsākot un atsākot (piemēram, ja ārstēšana ir pārtraukta uz 4 vai vairāk stundām) visus turpmākos ciklus, ir ieteicama veselības aprūpes speciālista uzraudzība vai hospitalizācija.

BLINCYTO infūzijas maisi jāsagatavo 24 stundu, 48 stundu, 72 stundu vai 96 stundu infūzijai. Skatīt lietošanas veidu.

Devas

Filadelfijas hromosomas negatīva B prekursora recidivējoša vai refraktāra ALL

Pacienti var saņemt 2 ārstēšanas ciklus. Viens ārstēšanas cikls ir nepārtraukta infūzija 28 dienas (4 nedēļas). Katram ārstēšanas ciklam seko 14 dienu (2 nedēļu) pārtraukums bez ārstēšanas.

Pacienti, kuriem panākta pilnīga remisija (PR/PRh*) pēc 2 ārstēšanas cikliem, var saņemt līdz 3 papildu BLINCYTO konsolidācijas ārstēšanas ciklus, pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu.

Ieteicamā dienas deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa masas. Pacienti, kuru ķermeņa masa ir vismaz 45 kg, saņem nemainīgu devu, bet pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kg, deva tiek aprēķināta, izmantojot ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL).

Pacienta ķermeņa masa 45 kg vai vairāk (nemainīga deva)
Mazāk nekā 45 kg (pēc ĶVL noteikta deva)

1.–7. diena

1. cikls 8.–28. diena

29.–42. diena

9 µg/dienā

28 µg/dienā 14 dienu

nepārtrauktas nepārtrauktas ārstēšanas

infūzijas veidā infūzijas veidā pārtraukums

5 µg/m2/dienā nepārtrauktas infūzijas veidā (nepārsniegt 9 µg/dienā)

15 µg/m2/dienā nepārtrauktas infūzijas veidā (nepārsniegt 28 µg/dienā)

Turpmākie cikli 1.–28. diena 29.–42. diena
28 µg/dienā 14 dienu nepārtrauktas ārstēšanas infūzijas veidā pārtraukums
15 µg/m2/dienā nepārtrauktas infūzijas veidā (nepārsniegt 28 µg/dienā)

Ieteikumi par premedikāciju un papildu zālēm
Pieaugušajiem pacientiem 1 stundu pirms katra BLINCYTO terapijas cikla uzsākšanas intravenozi jāievada 20 mg deksametazona.
Pediatriskiem pacientiem 6–12 stundas pirms BLINCYTO lietošanas sākuma (1. cikls, 1. diena) iekšķīgi vai intravenozi jāievada 10 mg/m2 (nepārsniedzot 20 mg) deksametazona. Pēc tam 5 mg/m2 deksametazona iekšķīgi vai intravenozi jāievada 30 minūšu laikā pēc BLINCYTO lietošanas sākuma (1. cikls, 1. diena).

3

Lai mazinātu drudzi, katra ārstēšanas cikla pirmajās 48 stundās ieteicams lietot pretdrudža līdzekļus (piemēram, paracetamolu).

Lai novērstu centrālās nervu sistēmas ALL recidīvu, pirms BLINCYTO terapijas un tās laikā ieteicama profilakse ar intratekālu ķīmijterapiju.

Pirmsfāzes ārstēšana pacientiem ar lielu audzēja slodzi

Pacienti ar ≥ 50% leikēmisko blastu kaulu smadzenēs vai leikēmisko blastu skaitu > 15 000/mikrolitrā perifēro asiņu, jāārstē ar deksametazonu (nepārsniegt 24 mg/dienā).

MAS pozitīva B prekursora ALL

Izskatot iespēju izmantot BLINCYTO, lai ārstētu Filadelfijas hromosomas negatīvu un MAS pozitīvu B prekursora ALL, būtu jāapstiprina kvantificējama MAS, veicot kontrolētu pārbaudi ar minimālo jutīgumu 10-4 (skat. 5.1. apakšpunktu). MAS klīniskā testēšana neatkarīgi no izvēlētās metodes būtu jāveic kvalificētai laboratorijai, kas prot izmantot šo metodi un ievēro atzītas tehniskās vadlīnijas.

Pacientiem var piemērot 1 indukcijas ārstēšanas ciklu, pēc kura viņi saņem līdz 3 papildu konsolidācijas ārstēšanas ciklus ar BLINCYTO. Viens ārstēšanas cikls ar BLINCYTO indukciju vai konsolidāciju ir nepārtraukta intravenoza infūzija 28 dienas (4 nedēļas), kam seko 14 dienu (2 nedēļu) pārtraukums bez ārstēšanas (kopā 42 dienas). Lielākā daļa pacientu, kuriem ir atbildes reakcija uz blinatumomabu, sasniedz atbildes reakciju pēc 1 cikla (skat. 5.1. apakšpunktu). Tādēļ ārstējošajam ārstam būtu jāizvērtē iespējamie ieguvumi un riski, kas ir saistīti ar nepārtrauktu terapiju pacientiem, kuriem pēc 1 ārstēšanas cikla nav vērojami hematoloģiski un/vai klīniski uzlabojumi.

Ieteicamā deva (pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 45 kg):

Indukcijas cikls 1 1.–28. diena 28 µg/dienā
Konsolidācijas cikli 2-4 1.–28. diena
28 µg/dienā

Ārstēšanas cikls(-i) 29.–42. diena
14 dienu ārstēšanas pārtraukums
29.–42. diena 14 dienu ārstēšanas pārtraukums

Ieteikumi par premedikāciju un papildu zālēm
1 stundu pirms katra BLINCYTO terapijas cikla uzsākšanas intravenozi jāievada 100 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu (piemēram, 16 mg deksametazona).
Lai mazinātu drudzi, katra ārstēšanas cikla pirmajās 48 stundās ieteicams lietot pretdrudža līdzekļus (piemēram, paracetamolu).
Lai novērstu centrālās nervu sistēmas ALL recidīvu, pirms BLINCYTO terapijas un tās laikā ieteicama profilakse ar intratekālu ķīmijterapiju.
Devas pielāgošana
Attiecībā uz pacientiem ar Filadelfijas hromosomas negatīvu B prekursora recidivējošu vai refraktāru ALL un pacientiem ar MAS pozitīvu B prekursora ALL, kuri saņem BLINCYTO, jāapsver īslaicīga vai pilnīga BLINCYTO pārtraukšana šādu smagu (3. pakāpes) vai dzīvībai bīstamu (4. pakāpes) toksicitāšu gadījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu): citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms, neiroloģiskā toksicitāte, paaugstināts aknu enzīmu līmenis un jebkuras citas klīniski nozīmīgas toksicitātes.
4

Ja ārstēšanas pārtraukums pēc blakusparādības rašanās nav garāks par 7 dienām, turpina to pašu ciklu līdz kopējam 28 infūziju dienu skaitam, šajā ciklā ieskaitot dienas pirms un pēc pārtraukuma. Ja pārtraukums blakusparādības dēļ ir garāks par 7 dienām, uzsāk jaunu ciklu. Ja toksicitātes novēršanai ir nepieciešamas vairāk nekā 14 dienas, pilnīgi pārtrauciet ārstēšanu ar BLINCYTO, izņemot, ja aprakstīts atšķirīgi tabulā zemāk.

Toksicitāte
Citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms

Pakāpe* 3. pakāpe

Rīcība pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 45 kg vai vairāk Pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO līdz izzūd, tad atsākt BLINCYTO ar devu 9 µg/dienā. Ja toksicitāte neatkārtojas, pēc 7 dienām palielināt devu līdz 28 µg/dienā.

Rīcība pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kg
Pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO līdz izzūd, tad atsākt BLINCYTO ar devu 5 µg/m2/dienā. Ja toksicitāte neatkārtojas, pēc 7 dienām palielināt devu līdz 15 µg/m2/dienā.

Neiroloģiskā toksicitāte

4. pakāpe Krampji

Pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO pilnīgi. Pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO pilnīgi, ja rodas vairāk nekā viena krampju lēkme.

Pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO pilnīgi. Pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO pilnīgi, ja rodas vairāk nekā viena krampju lēkme.

3. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO līdz vismaz 3 dienas ir tikai 1. pakāpe (viegla), tad atsākt BLINCYTO devā 9 µg/dienā. Ja toksicitāte neatkārtojas, pēc 7 dienām palielināt devu līdz 28 µg/dienā. Atsākot ārstēšanu, veikt premedikāciju ar 24 mg deksametazona devu. Tad 4 dienu laikā deksametazona devu pakāpeniski samazināt. Ja rodas toksicitāte, lietojot 9 µg/dienā, vai ja toksicitāte ilgst vairāk nekā 7 dienas, pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO pilnīgi.

Pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO līdz vismaz 3 dienas ir tikai 1. pakāpe (viegla), tad atsākt BLINCYTO ar devu 5 µg/m2/dienā. Ja toksicitāte neatkārtojas, pēc 7 dienām palielināt devu līdz 15 µg/m2/dienā. Ja rodas toksicitāte, lietojot 5 µg/m2/dienā, vai ja toksicitāte ilgst vairāk nekā 7 dienas, pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO pilnīgi.

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

4. pakāpe 3. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO pilnīgi.
Ja klīniski atbilstoši, pārtraukt BLINCYTO lietošanu līdz ir ne vairāk kā 1. pakāpe (viegla), tad atsākt BLINCYTO devā 9 µg/dienā. Ja toksicitāte neatkārtojas, pēc 7 dienām palielināt devu līdz 28 µg/dienā.

Pārtraukt ārstēšanu ar BLINCYTO pilnīgi.
Ja klīniski atbilstoši, pārtraukt BLINCYTO lietošanu līdz ir ne vairāk kā 1. pakāpe (viegla), tad atsākt BLINCYTO devā 5 µg/m2/dienā. Ja toksicitāte neatkārtojas, pēc 7 dienām palielināt devu līdz 15 µg/m2/dienā.

4. pakāpe Apsvērt ārstēšanas ar BLINCYTO Apsvērt ārstēšanas ar

pārtraukšanu pilnīgi.

BLINCYTO pārtraukšanu pilnīgi.

5

Toksicitāte

Pakāpe*

Citas klīniski nozīmīgas (ārstējošā ārsta apstiprinātas) blakusparādības

3. pakāpe

Rīcība pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 45 kg vai vairāk Pārtraukt BLINCYTO lietošanu līdz ir ne vairāk kā 1. pakāpe (viegla), tad atsākt BLINCYTO devā 9 µg/dienā. Ja toksicitāte neatkārtojas, pēc 7 dienām palielināt devu līdz 28 µg/dienā.

Rīcība pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kg
Pārtraukt BLINCYTO lietošanu līdz ir ne vairāk kā 1. pakāpe (viegla), tad atsākt BLINCYTO devā 5 µg/m2/dienā. Ja toksicitāte neatkārtojas, pēc 7 dienām palielināt devu līdz 15 µg/m2/dienā.

4. pakāpe Apsvērt ārstēšanas ar BLINCYTO Apsvērt ārstēšanas ar

pārtraukšanu pilnīgi.

BLINCYTO pārtraukšanu pilnīgi.

* Pamatojoties uz Nacionālā vēža institūta (NCI) Vispārējo blakusparādību terminoloģijas kritēriju (CTCAE) versiju 4.0., 3. pakāpe ir smaga un 4. pakāpe ir dzīvībai bīstama.

Īpašas populācijas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) devas pielāgošana nav nepieciešama, skatīt 5.1. apakšpunktu. Pieredze par BLINCYTO lietošanu pacientiem ≥ 75 gadu vecumā ir ierobežota.

Nieru darbības traucējumi

Pamatojoties uz farmakokinētikas analīzi, pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). BLINCYTO drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pētīta.

Aknu darbības traucējumi

Pamatojoties uz farmakokinētikas analīzi, blinatumomaba ietekme uz sākotnējo aknu funkciju nav gaidāma, un sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). BLINCYTO drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Pediatriskā populācija

BLINCYTO drošums un efektivitāte bērniem, kuri ir vismaz 1 gadu veci, līdz šim nav noteikta. Nav datu par bērniem, kuri ir jaunāki par 7 mēnešiem. Pašlaik pieejamie dati par bērniem ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Svarīga piezīme. Neskalojiet BLINCYTO infūzijas sistēmu vai intravenozo katetru, it īpaši, kad maināt infūzijas maisus. Veicot skalošanu pie maisu maiņas vai pēc infūzijas pabeigšanas, var tikt ievadīta papildu deva, kas var izraisīt komplikācijas. Ja ievadīšana tiek veikta izmantojot vēnas katetru ar vairākiem lūmeniem, BLINCYTO jāievada infūzijas veidā caur atsevišķi atvēlētu lūmenu.

Ieteikumus par rīkošanos un zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

BLINCYTO infūziju šķīdumu ievada nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā ar pastāvīgu plūsmas ātrumu, izmantojot infūzijas sūkni, līdz 96 stundu laikā.

BLINCYTO infūziju šķīdums jāievada, izmantojot intravenozo caurulīti, kas satur sterilu, apirogēnu, sistēmā iestrādātu 0,2 mikrometru intravenozās līnijas filtru ar mazu proteīnu saistīšanas spēju.

6

Sākuma tilpums (270 ml) ir lielāks par pacientam ievadīto tilpumu (240 ml), lai pacients saņemtu pilnu BLINCYTO devu, ņemot vērā intravenozās infūzijas sistēmas zudumus.
Infuzējiet BLINCYTO šķīdumu atbilstoši norādījumiem uz sagatavotā maisa zāļu etiķetes vienā no šiem pastāvīgajiem infūzijas ātrumiem:
• infūzijas ātrums 10 ml/h 24 stundu laikā; • infūzijas ātrums 5 ml/h 48 stundu laikā; • infūzijas ātrums 3,3 ml/h 72 stundu laikā; • infūzijas ātrums 2,5 ml/h 96 stundu laikā.
Infūzijas ilgums jāizvēlas ārstējošajam ārstam, ņemot vērā infūzijas maisu nomaiņas biežumu. Ievadāmā BLINCYTO terapeitiskā mērķa deva nemainās.
Infūzijas maisa maiņa
Sterilitātes apsvērumu dēļ veselības aprūpes speciālistam jāmaina infūzijas maiss vismaz ik pēc 96 stundām.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neiroloģiski notikumi
Novēroti neiroloģiski notikumi, tai skaitā letāli. 3. pakāpes (CTCAE 4.0. versija) vai augstākas pakāpes (smagi vai dzīvībai bīstami) neiroloģiskie notikumi pēc blinatumomaba ievadīšanas uzsākšanas ietvēra encefalopātiju, krampjus, runas traucējumus, samaņas traucējumus, apjukumu un dezorientāciju un koordinācijas un līdzsvara traucējumus. Pacientiem, kuriem radās neiroloģisks notikums, mediānais laiks līdz pirmajam notikumam bija ārstēšanas pirmo divu nedēļu laikā, un lielākā daļa notikumu izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas, un to dēļ reti bija jāpārtrauc ārstēšana ar BLINCYTO.
Gados vecāki pacienti var būt uzņēmīgāki pret nopietniem neiroloģiskiem notikumiem, tādiem kā kognitīvie traucējumi, encefalopātija un apjukums.
Pacientiem ar neiroloģiskām pazīmēm un simptomiem anamnēzē (tādiem kā reibonis, hipoestēzija, hiporefleksija, trīce, dizestēzija, parestēzija, atmiņas traucējumi) bija lielāks neiroloģisko notikumu (tādu kā trīce, reibonis, apjukums, encefalopātija un ataksija) rādītājs. Šiem pacientiem mediānais laiks līdz pirmajam neiroloģiskajam notikumam bija pirmajā ārstēšanas ciklā.
Pieredze par lietošanu pacientiem, kuriem anamnēzē bijušas vai ir klīniski nozīmīgas centrālās nervu sistēmas (CNS) patoloģijas (piemēram, epilepsija, krampji, parēze, afāzija, insults, smagas smadzeņu traumas, demence, Parkinsona slimība, smadzenīšu slimība, organisks galvas smadzeņu sindroms, psihoze) ir ierobežota, jo šādi pacienti tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Šajā populācijā ir augstāka neiroloģisko notikumu riska iespēja. Rūpīgi jāizvērtē potenciālie ārstēšanas ieguvumi attiecībā pret neiroloģisko notikumu risku, un, šiem pacientiem ievadot BLINCYTO, jāievēro palielināta piesardzība.
Pieredze par blinatumomaba lietošanu pacientiem ar dokumentētu aktīvu ALL CNS vai cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) ir ierobežota. Tomēr klīniskajos pētījumos pacienti ir ārstēti ar blinatumomabu pēc CSŠ blastu izzušanas ar uz CNS vērstu terapiju (tādu kā intratekāla ķīmijterapija). Tādēļ, kad CSŠ ir attīrīts, ārstēšanu ar BLINCYTO drīkst uzsākt.
7

Pirms BLINCYTO terapijas sākšanas pacientiem ieteicama neiroloģiskā izmeklēšana un neiroloģisko notikumu pazīmju un simptomu kontrole (piemēram, rakstīšanas tests). Šo pazīmju un simptomu ārstēšanai līdz to izzušanai var būt nepieciešama īslaicīga vai pilnīga BLINCYTO lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Krampju lēkmes gadījumā ieteicama sekundārā profilakse ar atbilstošiem pretkrampju līdzekļiem (piemēram, levetiracetāmu).
Infekcijas
Pacientiem, kuri saņem blinatumomabu, novērotas nopietnas infekcijas, tai skaitā sepse, pneimonija, bakterēmija, oportūnistiskās infekcijas un infekcijas katetra ievadīšanas vietā, dažas no kurām bija dzīvībai bīstamas vai letālas. Pieaugušajiem pacientiem ar sākotnējo funkcionālā stāvokļa novērtējumu 2 saskaņā ar Austrumu Onkoloģijas sadarbības grupas kritērijiem (Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) bija lielāka smagu infekciju sastopamība, salīdzinot ar pacientiem ar ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu < 2. Pieredze par BLINCYTO lietošanu pacientiem ar aktīvu nekontrolētu infekciju ir ierobežota.
Pacienti, kuri saņem BLINCYTO, klīniski jākontrolē, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un atbilstoši jāārstē. Infekciju ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga vai pilnīga BLINCYTO lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Citokīnu atbrīvošanās sindroms un infūzijas reakcijas
Pacientiem, kuri saņem BLINCYTO, ziņots par dzīvībai bīstamu vai letālu (≥ 4. pakāpe) citokīnu atbrīvošanās sindromu (CAS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nopietni nevēlami notikumi, kas var būt CAS pazīmes un simptomi, ietvēra drudzi, astēniju, galvassāpes, hipotensiju, paaugstinātu kopējā bilirubīna līmeni un sliktu dūšu; retāk šo notikumu dēļ pārtrauca BLINCYTO lietošanu. Laika mediāna līdz CAS sākumam bija 2 dienas. Pacienti ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas šo notikumu pazīmes un simptomi.
Diseminēta intravazāla koagulācija (DIK) un kapilāru noplūdes sindroms (KNS, piemēram, hipotensija, hipoalbuminēmija, tūska un hemokoncentrācija) bieži ir saistīti ar CAS (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem rodas kapilāru noplūdes sindroms, nekavējoties jāārstē.
CAS gadījumā retāk ir ziņots par hemofagocītisku histiocitozi/makrofāgu aktivācijas sindromu (MAS).
Infūzijas reakcijas var būt klīniski neatšķiramas no CAS izpausmēm (skatīt 4.8. apakšpunktu). Infūzijas reakcijas parasti bija straujas, rodoties 48 stundu laikā no infūzijas uzsākšanas. Tomēr dažiem pacientiem ziņots par vēlīnām infūzijas reakcijām vai tās radušās vēlākos ciklos. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas infūzijas reakcijas, īpaši uzsākot 1. un 2. ārstēšanas ciklu, un attiecīgi jāārstē. Ieteicams lietot pretdrudža līdzekļus (piemēram, paracetamolu), lai mazinātu drudzi katra cikla pirmajās 48 stundās. Lai mazinātu CAS risku, ir svarīgi uzsākt BLINCYTO lietošanu (1. cikls, 1.-7. diena) ar 4.2. apakšpunktā ieteikto sākumdevu.
Šo notikumu ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga vai pilnīga BLINCYTO lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Audzēja sabrukšanas sindroms
Pacientiem, kuri saņem BLINCYTO, novērots audzēja sabrukšanas sindroms (ASS), kas var būt dzīvībai bīstams vai letāls (≥ 4. pakāpe).
8

ASS profilaksei un ārstēšanai BLINCYTO terapijas laikā jāveic piemēroti profilakses pasākumi, ieskaitot masīvu hidratēšanu un antihiperurikēmijas terapiju (tādu kā ar allopurinolu vai rasburikāzi), īpaši pacientiem ar augstāku leikocitozi vai lielu audzēja slodzi. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas ASS pazīmes un simptomi, tai skaitā jākontrolē nieru darbība un šķidruma līdzsvars pirmajās 48 stundās pēc pirmās infūzijas. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija lielāka ASS sastopamība, salīdzinot ar pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai normālu nieru darbību. Šo notikumu ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga vai pilnīga BLINCYTO lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Neitropēnija un febrila neitropēnija
Pacientiem, kuri saņem BLINCYTO, novēroja neitropēniju un febrilu neitropēniju, tai skaitā dzīvībai bīstamus gadījumus. BLINCYTO infūzijas laikā, īpaši pirmā cikla pirmo 9 dienu laikā regulāri jākontrolē laboratoriskie rādītāji (tai skaitā, bet ne tikai, leikocītu skaits un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits) un nepieciešamības gadījumā atbilstoši jāārstē.
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Ārstēšana ar BLINCYTO bija saistīta ar pārejošu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Lielāko daļu šo notikumu novēroja pirmajā nedēļā pēc ārstēšanas uzsākšanas, un nebija nepieciešams īslaicīga vai pilnīga BLINCYTO lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pirms ārstēšanas ar BLINCYTO sākšanas un ārstēšanas laikā, īpaši pirmo 2 ciklu pirmajās 48 stundās, jākontrolē alanīna aminotransferāzes (ALAT), aspartātaminotransferāzes (ASAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un kopējā asins bilirubīna līmenis. Šo notikumu ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga vai pilnīga BLINCYTO lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pankreatīts
Pacientiem, kuri saņēma BLINCYTO klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā, ziņots par dzīvībai bīstamu vai letālu pankreatītu. Dažos gadījumos pankreatītu varētu būt veicinājusi lielu devu steroīdu terapija.
Pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās pankreatīta pazīmes un simptomi. Pacienta novērtēšana var ietvert fizikālu izmeklēšanu, laboratorisku seruma amilāzes un seruma lipāzes novērtējumu un vēdera dobuma attēlveidošanu, tādu kā ultraskaņas un citus atbilstošus diagnostikas pasākumus. Pankreatīta ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga vai pilnīga BLINCYTO lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Leikoencefalopātija, ieskaitot progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju
Pacientiem, kuri saņēma BLINCYTO, novēroja izmaiņas galvaskausa magnētiskās rezonanses izmeklējuma (MRI) attēlā, kas uzrādīja leikoencefalopātiju, īpaši pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar galvaskausa apstarošanu un antileikēmisku ķīmijterapiju (ieskaitot sistēmisku, lielu devu metotreksāta vai intratekālu citarabīna ievadīšanu). Šo attēlu izmaiņu klīniskais nozīmīgums nav zināms.
Progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) iespējamības dēļ pacienti jānovēro, vai nerodas tās pazīmes un simptomi. Aizdomīgu notikumu gadījumā jāapsver konsultācija ar neirologu, smadzeņu MRI un cerebrospinālā šķidruma (CSŠ) izmeklējums, skatīt 4.8. apakšpunktu.
Imunizācija
Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums terapijas ar BLINCYTO laikā vai pēc tās nav pētīts. Pacientu vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama vismaz 2 nedēļas pirms ārstēšanas ar BLINCYTO sākšanas, ārstēšanas laikā un līdz brīdim, kad B limfocītu skaits pēc pēdējā ārstēšanas cikla atjaunojas līdz normai.
9

Iespējamās B šūnu skaita samazināšanās dēļ jaundzimušajiem pēc blinatumomaba iedarbības uz augli grūtniecības laikā jaundzimušie jānovēro, vai nerodas B šūnu skaita samazināšanās, un vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām jāatliek līdz zīdaiņa B šūnu skaits ir normalizējies (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Kontracepcija
Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ārstēšanas ar BLINCYTO laikā un vismaz 48 stundas pēc tās jālieto efektīva kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Zāļu lietošanas kļūdas
Saistībā ar BLINCYTO ārstēšanu ir novērotas zāļu lietošanas kļūdas. Lai samazinātu zāļu lietošanas kļūdas (tai skaitā nepietiekamu devu un pārdozēšanu), ir ļoti svarīgi stingri ievērot norādījumus par zāļu pagatavošanu (ieskaitot sagatavošanu un atšķaidīšanu) un lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Zāles nodrošina mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija 24 stundu infūzijas laikā, t.i., būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Oficiāli zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti. In vitro tests cilvēka hepatocītos liecina, ka blinatumomabs neietekmē CYP450 enzīma darbību.
Ārstēšanas ar BLINCYTO uzsākšana pirmajās ārstēšanas dienās izraisa pārejošu citokīnu atbrīvošanos, kas var nomākt CYP450 enzīmus. Pacienti, kuri saņem zāles, kas ir CYP450 un transportvielu substrāti ar šauru terapeitisko indeksu, šajā laikā ir jānovēro, vai nerodas nevēlamas blakusparādības (piemēram, lietojot varfarīnu), vai ir jākontrolē zāļu koncentrācijas (piemēram, ciklosporīna). Vienlaicīgi lietojamo zāļu deva nepieciešamības gadījumā jāpielāgo.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar blinatumomabu nav veikti. Embriofetālās attīstības toksicitātes pētījumā ar pelēm peļu surogātmolekula šķērsoja placentu un neizraisīja embriotoksicitāti vai teratogenitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Gaidāmo B un T šūnu skaita samazināšanos novēroja grūsnām pelēm, bet hematoloģiskā ietekme uz augli netika izvērtēta.
Datu par blinatumomaba lietošanu grūtniecēm nav.
Blinatumomabu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien potenciālais ieguvums neatsver potenciālo risku auglim.
Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ārstēšanas ar blinatumomabu laikā un vismaz 48 stundas pēc tās jālieto efektīva kontracepcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gadījumā, ja notiek pakļaušana iedarbībai grūtniecības laikā, zāļu farmakoloģisko īpašību dēļ jaundzimušajiem var būt gaidāma B šūnu skaita samazināšanās. Līdz ar to jaundzimušie jānovēro, vai nerodas B šūnu skaita samazināšanās, un vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām jāatliek līdz zīdaiņa B šūnu skaits normalizējies (skatīt 4.4. apakšpunktu).
10

Barošana ar krūti
Nav zināms, vai blinatumomabs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pamatojoties uz tā farmakoloģiskajām īpašībām, risku ar krūti barotam bērnam nevar izslēgt. Līdz ar to piesardzības nolūkā ārstēšanas ar blinatumomabu laikā un vismaz 48 stundas pēc tās bērna barošana ar krūti ir kontrindicēta.
Fertilitāte
Pētījumi, lai novērtētu blinatumomaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. 13 nedēļu toksicitātes pētījumā ar peļu surogātmolekulu nenovēroja ar vīriešu un sieviešu dzimuma peļu reproduktīvajiem orgāniem saistītas blakusparādības (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Blinatumomabs būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Var rasties apjukums un dezorientācija, koordinācijas un līdzsvara traucējumi, krampju lēkmju un samaņas traucējumu risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Neiroloģisko traucējumu iespējamības dēļ pacientiem, kuri saņem blinatumomabu, jāatturas no transportlīdzekļu vadīšanas, darba bīstamās profesijās vai tādām aktivitātēm kā smagas vai potenciāli bīstamas tehnikas vadīšana vai darbošanās ar to. Pacienti jāinformē, ka viņiem var būt neiroloģiski notikumi.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Šajā apakšpunktā aprakstītās nevēlamās blakusparādības tika identificētas klīniskos pētījumos ar pacientiem, kuriem ir B prekursora ALL (N = 843).
Visnopietnākās nevēlamās blakusparādības, kas var rasties ārstēšanas laikā ar blinatumomabu ietver infekcijas (24,8%), neiroloģiskus notikumus (13,8%), neitropēniju/febrilu neitropēniju (10,1%), citokīnu atbrīvošanās sindromu (3,3%) un audzēja sabrukšanas sindromu (0,7%).
Visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija drudzis (69,2%), ar infūziju saistītās reakcijas (43,4%), infekcijas — patogēns nav noteikts (42,1%), galvassāpes (32,9%), anēmija (22,8%), trombocitopēnija (20,9%), febrila neitropēnija (20,2%), tūska (20,0%), neitropēnija (19,7%), izsitumi (16,7%), paaugstināts aknu enzīmu līmenis (16,1%), bakteriālu infekciju izraisīti traucējumi (15,4%), trīce (15,2%), klepus (15,1%), leikopēnija (13,4%), muguras sāpes (13,3%), drebuļi (13,0%), hipotensija (12,8%), vīrusu infekcijas izraisīti traucējumi (12,7%), pazemināts imunoglobulīnu līmenis (12,5%), citokīnu atbrīvošanās sindroms (11,6%), tahikardija (11,3%), bezmiegs (10,7%), sēnīšu infekciju izraisīti traucējumi (10,6%) un sāpes ekstremitātēs (10,2%).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Blakusparādības ir norādītas zemāk pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma kategorijām. Biežuma kategorijas tika noteiktas pēc vispārējā sastopamības rādītāja katrai klīniskajā pētījumā, kurā bija iesaistīti pacienti ar B prekursora ALL (N = 843), ziņotajai nevēlamajai blakusparādībai. Katrā orgānu sistēmas klasē nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazināšanās secībā.
11

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

sistēmu klasifikācija (≥ 1/10)

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumia

Baktēriju infekcijasa, b Sēnīšu infekcijasa, b Vīrusu infekcijasa, b Infekcijas - patogēns nav noteiktsa, b Febrilā neitropēnija Anēmija1 Neitropēnija2 Trombocitopēnija3 Leikopēnija4 Citokīnu atbrīvošanās sindromsa
Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumia

Galvassāpes Trīce

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Tahikardija7 Hipotensija8 Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nelabums Caureja Vemšana Aizcietējums Sāpes vēdera dobumā
Izsitumi11
Muguras sāpes Sāpes ekstremitātēs

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10)
Sepse Pneimonija

Retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100)

Leikocitoze5 Limfopēnija6

Limfadenopātija Hemofagocītiska histiocitoze

Paaugstināta jutība

“Citokīnu vētra”

Audzēja sabrukšanas sindroms Apjukums Dezorientācija Encefalopātija Afāzija Parestēzija Krampji Kognitīvie traucējumi Atmiņas traucējumi Reibonis Somnolence Hipoestēzija Galvaskausa nervu traucējumib Ataksija

Runas traucējumi

Hipertensija9 Pietvīkums Dispnoja Produktīvs klepus Elpošanas mazspēja Sēkšana

Kapilāru noplūdes sindroms Dispnoja pie fiziskas slodzes Akūta elpošanas mazspēja
Pankreatītsa

Hiperbilirubinēmijaa, 10

Kaulu sāpes

12

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

sistēmu klasifikācija (≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz < 1/10) (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100)

Vispārēji traucējumi Pireksija12

Sāpes krūtīs14

un reakcijas

Drebuļi

Sāpes

ievadīšanas vietā

Tūska13

Izmeklējumi

Paaugstināts aknu

Svara pieaugums

enzīmu līmenisa, 15

Paaugstināts sārmainās

Pazemināts

fosfatāzes līmenis

imunoglobulīnu

asinīs

līmenis16

Traumas, saindēšanās Ar infūziju saistītas

un ar manipulācijām reakcijas17

saistītas komplikācijas

a Papildu informācija ir pieejama sadaļā "Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts".

b MedDRA augstākā līmeņa grupu termini (MedDRA versija 18.1).

Notikumu termini, kas apzīmē vienu un to pašu medicīnisko jēdzienu vai stāvokli, ir sagrupēti, un par tiem
augstāk tabulā ziņots kā par vienu nevēlamu blakusparādību. Termini, kas apzīmē attiecīgo nevēlamo
blakusparādību, ir norādīti zemāk. 1 Anēmija ietver anēmiju un pazeminātu hemoglobīna līmeni. 2 Neitropēnija ietver neitropēniju un samazinātu neitrofilo leikocītu skaitu. 3 Trombocitopēnija ietver trombocītu skaita samazināšanos un trombocitopēniju. 4 Leikopēnija ietver leikopēniju un samazinātu balto asins šūnu skaitu. 5 Leikocitoze ietver leikocitozi un palielinātu balto asins šūnu skaitu. 6 Limfopēnija ietver samazinātu limfocītu skaitu un limfopēniju. 7 Tahikardija ietver sinusa tahikardiju, supraventrikulāru tahikardiju un tahikardiju. 8 Hipotensija ietver pazeminātu asinsspiedienu un hipotensiju. 9 Hipertensija ietver paaugstinātu asinsspiedienu un hipertensiju. 10 Hiperbilirubinēmija ietver paaugstinātu bilirubīna līmeni asinīs un hiperbilirubinēmiju. 11 Izsitumi ietver eritēmu, izsitumus, eritematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulārus izsitumus,
makulopapulozus izsitumus un niezošus izsitumus. 12 Pireksija ietver ķermeņa temperatūras paaugstināšanos un drudzi. 13 Tūska ietver sejas tūsku, ģeneralizētu tūsku, tūsku un perifērisku tūsku. 14 Sāpes krūtīs ietver diskomfortu krūtīs, sāpes krūtīs, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs un nekardiālas sāpes krūtīs. 15 Paaugstināts aknu enzīmu līmenis ietver paaugstinātu alanīna aminotransferāzes līmeni, paaugstinātu
aspartātaminotransferāzes līmeni, paaugstinātu gamma-glutamiltransferāzes līmeni, paaugstinātu aknu enzīmu
līmeni un paaugstinātu transamināžu līmeni. 16 Pazemināts imūnglobulīnu līmenis ietver pazeminātu imūnglobulīna G, globulīnu līmeni asinīs,
hipogammaglobulinēmiju, hipoglobulinēmiju un pazeminātu imūnglobulīnu līmeni. 17 Ar infūziju saistītas reakcijas ir salikts termins, kas ietver terminu "ar infūziju saistīta reakcija" un sekojošus
notikumus, kas rodas pirmajās 48 stundās pēc infūzijas, un notikumu, kas ilgst <= 2 dienas: pireksiju, citokīnu
atbrīvošanās sindromu, hipotensiju, mialģiju, akūtu nieru bojājumu, hipertensiju, izsitumus, tahipnoju, sejas
pietūkumu, sejas tūsku un eritematozus izsitumus.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Neiroloģiski notikumi

Randomizētā III fāzes klīniskajā pētījumā ar BLINCYTO ārstētiem pacientiem (N = 267) un vienas grupas II fāzes klīniskajā pētījumā (N = 189) 66,0% pacientu bija viena vai vairākas neiroloģiskas blakusparādības (tai skaitā psihiski traucējumi), galvenokārt ietverot centrālo nervu sistēmu. Nopietnas un ≥ 3. pakāpes neiroloģiskas nevēlamās blakusparādības novēroja attiecīgi 11,6% un 12,1% pacientu, no kurām visbiežākās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija encefalopātija, trīce, afāzija un apjukums. Lielākā daļa neiroloģisko notikumu (80,5%) bija klīniski atgriezeniski un izzuda, pārtraucot BLINCYTO lietošanu. Mediānais laiks līdz pirmajam notikumam bija pirmo divu ārstēšanas nedēļu laikā. Par vienu letālu encefalopātijas gadījumu II fāzes klīniskajā vienas grupas pētījumā ziņots agrāk.

13

Ziņots, ka 71,5% pieaugušo pacientu ar MAS pozitīvu B prekursora ALL (N = 137) bija neiroloģiski notikumi, no kuriem 22,6% bija uzskatāmi par nopietniem. Ziņots, ka ≥ 3. un ≥ 4. pakāpes notikumi bija attiecīgi 16,1% un 2,2% pieaugušo pacientu ar MAS pozitīvu B prekursora ALL.
Par neiroloģisko notikumu klīnisko ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktu.
Infekcijas
Pacientiem, kuri ārstēti ar BLINCYTO, ziņots par dzīvībai bīstamām vai letālām (≥ 4. pakāpes) vīrusu, baktēriju un sēnīšu infekcijām. Turklāt II fāzes klīniskajā pētījumā ir novērota vīrusu infekcijas (piemēram, poliomas (BK)) reaktivācija pieaugušajiem ar Filadelfijas hromosomas negatīvu recidivējošu vai refraktāru B prekursora ALL. Pacientiem ar Filadelfijas hromosomas negatīvu recidivējošu vai refraktāru B prekursora ALL un ar sākotnējo funkcionālā stāvokļa novērtējumu 2 saskaņā ar Austrumu Onkoloģijas sadarbības grupas kritērijiem (Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) bija lielāka smagu infekciju sastopamība, salīdzinot ar pacientiem ar ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu <2. Par infekciju klīnisko ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktu.
Citokīnu atbrīvošanās sindroms (CAS)
Randomizētā III fāzes klīniskajā pētījumā (N = 267) ar BLINCYTO ārstētiem pacientiem un vienas grupas II fāzes klīniskajā pētījumā (N = 189) ziņots par nopietnām CAS reakcijām 2,4% pacientu ar laika mediānu līdz parādīšanās brīdim – 2 dienas.
Citokīnu atbrīvošanās sindroms ziņots 2,9% pieaugušo pacientu ar MAS pozitīvu B prekursora ALL (N = 137). 3. pakāpes un nopietni notikumi ziņoti 1,5% pieaugušo pacientu ar MAS pozitīvu B prekursora ALL; par ≥ 4. pakāpes notikumu nav ziņots.
Kapilāru noplūdes sindroms tika novērots 1 pacientam II fāzes klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pieauguši pacienti ar recidivējošu vai refraktāru B prekursora ALL, un 1 pacientam II fāzes klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pieauguši pacienti ar MAS pozitīvu B prekursora ALL.
Par CAS klīnisko ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktu.
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Randomizētā III fāzes klīniskajā pētījumā ar BLINCYTO ārstētiem pacientiem (N = 267) un vienas grupas II fāzes klīniskajā pētījumā (N = 189) 22,4% pacientu ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un saistītām pazīmēm/simptomiem. Nopietnas un ≥ 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības (tādas kā paaugstināts ALAT, paaugstināts ASAT un paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs) novēroja attiecīgi 1,5% un 13,6% pacientu. Mediānais laiks līdz pirmā notikuma sākumam bija 4 dienas no ārstēšanas ar BLINCYTO uzsākšanas.
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis ziņots 12,4% pieaugušo pacientu ar MAS pozitīvu B prekursora ALL (N = 137). ≥ 3. un ≥ 4. pakāpes notikumi ziņoti attiecīgi 8,0 % un 4,4 % pieaugušo pacientu ar MAS pozitīvu B prekursora ALL.
Nevēlamās aknu blakusparādības parasti ir īslaicīgas un ātri pārejošas, bieži turpinot nepārtrauktu ārstēšanu ar BLINCYTO.
Par paaugstinātu aknu enzīmu līmeņa klīnisko ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktu.
Pankreatīts
Pacientiem, kuri saņēma BLINCYTO klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā, ziņots par dzīvībai bīstamu vai letālu pankreatītu. Mediānais laiks līdz parādīšanās brīdim bija 7,5 dienas. Par pankreatīta klīnisko ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktu.
14

Leikoencefalopātija, ieskaitot progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju
Ziņots par leikoencefalopātiju. Pacientiem ar smadzeņu MRA/DT atradēm, kas atbilst leikoencefalopātijai, vienlaicīgi bija nopietnas nevēlamas blakusparādības, tai skaitā apjukums, trīce, kognitīvie traucējumi, encefalopātija un krampji. Lai gan pastāv progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) attīstības iespējamība, klīniskajos pētījumos nav ziņots par apstiprinātu PML gadījumu.
Pediatriskā populācija
BLINCYTO novērtēja pediatriskiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru B prekursora ALL I/II fāzes devas kāpināšanas/novērtēšanas pētījumā, kura ietvaros 70 pediatriskie pacienti vecumā no 7 mēnešiem līdz 17 gadiem tika ārstēti atbilstoši ieteiktajai devas shēmai.
Visbiežāk tika ziņots par šādām nopietnām nevēlamām blakusparādībām: pireksija (11,4%), febrilā neitropēnija (11,4%), citokīnu atbrīvošanās sindroms (5,7%), sepse (4,3%), ar ierīcēm saistīta infekcija (4,3%), pārdozēšana (4,3%), krampji (2,9%), elpošanas mazspēja (2,9%), hipoksija (2,9%), pneimonija (2,9%) un vairāku orgānu mazspēja (2,9%).
Ar BLINCYTO ārstētiem pediatriskajiem pacientiem tika novērotas līdzīgu tipu blakusparādības kā pieaugušajiem pacientiem. Salīdzinot ar pieaugušo populāciju, pediatriskajai populācijai biežāk (≥10% atšķirība) tika novērotas šādas blakusparādības: anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, pireksija, ar infūziju saistītas reakcijas, svara pieaugums un hipertensija.
Blakusparādību tipi un biežums dažādām pediatriskajām apakšgrupām (dzimums, vecums, ģeogrāfiskais reģions) bija līdzīgs.
Lietojot lielāku devu nekā ieteicamā deva, dzīvībai bīstama citokīnu atbrīvošanās sindroma (CAS) un audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) apstākļos radās letāls sirds mazspējas gadījums, skatīt 4.4. apakšpunktu.
Citas īpašas pacientu grupas
Pieredze par BLINCYTO lietošanu pacientiem ≥ 75 gadu vecumā ir ierobežota. Kopumā drošums ar BLYNCTO ārstētiem gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) un par 65 gadiem jaunākiem pacientiem bija līdzīgs. Tomēr gados vecāki pacienti var būt uzņēmīgāki pret nopietniem neiroloģiskiem notikumiem, tādiem kā kognitīvie traucējumi, encefalopātija un apjukums.
Gados vecākiem pacientiem ar MAS pozitīvu ALL, kuri tiek ārstēti ar BLINCYTO, var būt palielināts hipogammaglobulinēmijas risks salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Ārstējot gados vecākus pacientus ar BLINCYTO, ieteicams uzraudzīt imūnglobulīnu līmeni.
BLINCYTO drošums nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Imunogenitāte
Klīniskajos pētījumos ar pieaugušiem ALL pacientiem, kuri tika ārstēti ar BLINCYTO, mazāk nekā 3% bija pozitīvs tests uz anti-blinatumomaba antivielām. Sešiem no šiem pacientiem bija antiblinatumomaba antivielas ar in vitro neitralizējošu aktivitāti. Klīniskajos pētījumos pediatriskajiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri tika ārstēti ar blinatumomabu, netika konstatētas anti-blinatumomaba antivielas.
Ja ir aizdomas par antiblinatumomaba antivielu veidošanos ar klīniski nozīmīgu ietekmi, sazinieties ar zāļu reģistrācijas apliecības īpašnieku, lai apspriestu antivielu pārbaudi. Kontaktinformācija norādīta lietošanas instrukcijas 6. punktā.
15

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Novēroti pārdozēšanas gadījumi, ieskaitot vienu pacientu, kurš īsā laikā saņēma devu, kas 133 reizes pārsniedza ieteicamo BLINCYTO terapeitisko devu. Pārdozēšana izraisīja nevēlamās blakusparādības, kas bija atbilstošas tām, kas tika novērotas, lietojot ieteicamo terapeitisko devu un ietvēra drudzi, trīci un galvassāpes. Pārdozēšanas gadījumā infūzija uz laiku ir jāpārtrauc un pacienti jānovēro. Ārstēšanas ar BLINCYTO pareizā terapeitiskajā devā atsākšanu var apsvērt, kad visas toksicitātes ir izzudušas un ne agrāk kā 12 stundas pēc infūzijas pārtraukšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis – citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XC19.
Darbības mehānisms
Blinatumomabs ir bispecifisks T šūnu antivielu ligands, kurš specifiski saistās ar CD19, ekspresētu uz B-šūnu virsmas un ar CD3, ekspresētu uz T šūnu virsmas. Tas aktivē endogēnās T šūnas, sasaistot CD3 T šūnu receptora (TCR) kompleksu ar CD19, kas atrodas uz labdabīgām un ļaundabīgām B šūnām. Blinatumomaba imūnterapijas pretaudzēja aktivitāte nav atkarīga no T šūnām, kuras nes specifiskus TCR vai no peptīda antigēniem, kurus pārstāv vēža šūnas, bet ir poliklonāla pēc savas dabas un neatkarīga no cilvēka leikocītu antigēna (HLA) molekulām uz mērķšūnām. Blinatumomabs mediē citolītiskas sinapses veidošanos starp T šūnām un audzēja šūnām, atbrīvojot proteolītiskos enzīmus, lai iznīcinātu gan tās mērķšūnas, kas proliferējas, gan pārējās mērķšūnas. Blinatumomabs ir saistīts ar pārejošu šūnas adhēzijas molekulu augšupejošu regulāciju, citolītisko proteīnu veidošanos, iekaisuma citokīnu atbrīvošanos un T šūnu proliferāciju, kas izraisa CD19+ šūnu elimināciju.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pētītajiem pacientiem novēroja atbilstošas imūnfarmakodinamiskas atbildes reakcijas. Vairāk nekā 4 nedēļu ilgas, nepārtrauktas, intravenozas infūzijas laikā farmakodinamiskā atbildes reakcija tika raksturota ar T šūnu aktivāciju un sākotnējo pārdali, ātru perifēro B šūnu skaita samazināšanos un pārejošu citokīnu līmeņa paaugstināšanos.
Perifēro T šūnu pārdale (t.i., T šūnu adhēzija uz asinsvadu endotēlija un/vai pārvietošanās audos) notika pēc blinatumomaba infūzijas sākšanas vai straujas devas palielināšanas. Lielākai daļai pacientu T šūnu skaits 1 vai 2 dienu laikā sākumā samazinājās un tad 7-14 dienu laikā atgriezās sākotnējā līmenī. Dažiem pacientiem novēroja T šūnu skaita palielināšanos virs sākotnējā līmeņa (T šūnu ekspansija).
Ārstēšanas laikā lietojot devas ≥ 5 µg/m2/dienā vai ≥ 9 µg/dienā, lielākai daļai pacientu perifēro B šūnu skaits strauji samazinājās līdz nenosakāmam līmenim. No ārstēšanas brīvajā 2 nedēļu periodā starp ārstēšanas cikliem nenotika perifēro B šūnu skaita atjaunošanās. Nepilnīga B šūnu samazināšanās notika, lietojot devas 0,5 µg/m2/dienā un 1,5 µg/m2/dienā, un dažiem pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas – lietojot lielākas devas.
Pediatriskiem pacientiem perifēro limfocītu daudzums netika noteikts.
16

Tika noteikts citokīnu, ieskaitot IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α un IFN-γ, līmenis, un visvairāk paaugstināts bija IL-6, IL-10 un IFN-γ līmenis. Pārejošu citokīnu līmeņa paaugstināšanos novēroja pirmajās divās dienās pēc blinatumomaba infūzijas sākšanas. Paaugstinātie citokīnu līmeņi atgriezās sākotnējā stāvoklī 24-48 stundās infūzijas laikā. Turpmākajos ārstēšanas ciklos citokīni paaugstinājās mazākam pacientu skaitam mazākā intensitātē, salīdzinot ar pirmā ārstēšanas cikla sākotnējām 48 stundām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Filadelfijas hromosomas negatīva B prekursora recidivējoša vai refraktāra ALL

Kopumā 456 pacienti ≥ 18 gadu vecumā ar B prekursora recidivējošu vai refraktāru ALL tika pakļauti BLINCYTO iedarbībai zemāk aprakstīto II un III fāzes klīnisko pētījumu laikā.

BLINCYTO drošums un efektivitāte, salīdzinot ar standarta aprūpes (SA) ķīmijterapiju, tika vērtēta randomizētā, atklātā, daudzcentru III fāzes pētījumā. Iekļaušanai piemērotie pacienti bija ≥ 18 gadu vecumā ar ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu ≤ 2, ar B šūnu prekursora recidivējošu vai refraktāru ALL (kam bija > 5% blastu kaulu smadzenēs un vai nu recidivējošu jebkurā laikā pēc alogēnas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas (HCŠT), neārstēta pirmā recidīva ar pirmo remisijas ilgumu < 12 mēneši, vai refraktāru pret pēdējo terapiju).

Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu BLINCYTO vai 1 no 4 iepriekš noteiktām, pētnieka izvēlētām SA mugurkaula ķīmijterapijas shēmām. Randomizācija tika stratificēta pēc vecuma (< 35 gadi pret ≥ 35 gadu vecumu), iepriekšējas glābējterapijas (jā pret nē) un iepriekšēja alogēna HCŠT (jā pret nē), kā izvērtēts piekrišanas brīdī. Demogrāfiskie rādītāji un sākotnējie raksturlielumi starp abām grupām tika labi izlīdzsvaroti (skatīt 1. tabulu).

1. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējie raksturlielumi III fāzes pētījumā

Raksturlielums

BLINCYTO (N = 271)

Vecums

Mediāna, gadi (min., maks.)

37 (18, 80)

Vidējais, gadi (SD)

40,8 (17,1)

≥ 65 gadi, n (%)

33 (12,2)

Iepriekšēja glābējterapija

164 (60,5)

0

114 (42,1)

1

91 (33,6)

≥2

66 (24,3)

Iepriekšēja aloHCŠT

94 (34,7)

ECOG statuss - n (%)

0

96 (35,4)

1

134 (49,4)

2

41 (15,1)

Refraktārais statuss - n (%)

Refraktāri pret primāro terapiju

46 (17,0)

Refraktāri pret glābējterapiju

87 (32,1)

Pacienti ar maksimālo centrāli/lokāli noteikto

blastu daudzumu kaulu smadzenēs - n (%)

≥ 50%

201 (74,2)

AloHCŠT = alogēna hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija

SA = standarta aprūpe

SA ķīmijterapija (N = 134)
37 (18, 78) 41,1 (17,3) 15 (11,2) 80 (59,7) 65 (48,5) 43 (32,1) 26 (19,4) 46 (34,3)
52 (38,8) 61 (45,5) 20 (14,9)
27 (20,1) 34 (25,4)
104 (77,6)

BLINCYTO ievadīja nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā. Pirmajā ciklā sākotnējā deva bija 9 μg/dienā 1. nedēļā, tad 28 μg/dienā atlikušajās 3 nedēļās. Mērķa devu 28 µg/dienā ievadīja 2. ciklā un sekojošos ciklos, sākot ar katra cikla 1. dienu. Nevēlamu notikumu gadījumā bija iespējama devas

17

pielāgošana. No 267 pacientiem, kuri saņēma BLINCYTO, vidējais pabeigto ārstēšanas ciklu skaits bija 2,0; no 109 pacientiem, kuri saņēma SA ķīmijterapiju, vidējais ārstēšanas ciklu skaits bija 1,3.
Primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (overall survival - OS). Mediānā OS bija 4 mēneši (95% TI: 2,9; 5,3) SA ķīmijterapijas grupā, salīdzinot ar 7,7 mēnešiem (95% TI: 5,6; 9,6) BLINCYTO grupā. Riska attiecība (95% TI) ārstēšanas grupās bija 0,71 (0,55; 0,93) par labu BLINCYTO, norādot uz 29% riska attiecības (RA) samazinājumu BLINCYTO grupā (p-vērtība = 0,012 (stratificēts logrank tests)), skatīt 1. attēlu. Par OS rezultātu pastāvīgumu liecina stratifikācijas faktori apakšgrupās.
Saskanīgus rezultātus novēroja pēc cenzēšanas HCŠT laikā; mediānā OS, kas tika cenzēta HCŠT laikā, bija 6,9 mēneši (95% TI, 5,3; 8,8) BLINCYTO grupā un 3,9 mēneši (95% TI, 2,8; 4,9) SA grupā (RA, 0,66; 95% TI 0,50; 0,88; p vērtība = 0,004). Mirstības rādītājs pēc aloHCŠT visiem respondentiem, kas nesaņēma antileikozes terapiju, bija 10/38 (26,3%; 95% TI: 13,4; 43,1) BLINCYTO grupā un 3/12 (25%; 95% TI: 5,5; 57,2) SA grupā; tāds mirstības rādītājs pēc 100 dienām pēc aloHCŠT bija 4/38 (12,4%, 95% TI 4,8%, 29,9%) BLINCYTO grupā un 0/12 (0%, 95% TI nav novērtējams) SA grupā. Efektivitātes rezultāti par citiem pētījuma galvenajiem mērķa kritērijiem ir apkopoti 2. tabulā.
1. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplan-Meier līkne

Dzīvildzes varbūtība

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

0

3

Riska pacientu skaits

BLINCYTO 271

176

SA ķīmijterapija

134

71

Cenzēto pacientu norāda vertikālā josla I

Mediānā OS, mēneši RA (BLINCYTO/SA ķīmijterapija) (95% TI) p vērtība (2-pusēja)

BLINCYTO (N=271) 7,7 (5,6; 9,6)

SA ķīmijterapija (N=134)

0,71 (0,55; 0,93) 0,012

4,0 (2,9; 5,3)

6

9

12

15

18

21

24

27

Mēneši

BLINCYTO

SOC Chemo

124

79

45

27

9

4

0

0

41

27

17

7

4

1

0

0

GRH0518LV v1

2. tabula. Efektivitātes rezultāti ≥ 18 gadus veciem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas negatīvu B šūnu prekursora recidivējošu vai refraktāru ALL

Pilnīga remisija (PR) PRa/PRh*b/PRnc, n (%) [95% TI] Ārstēšanas atšķirība [95% TI] p-vērtība PR, n (%) [95% TI] Ārstēšanas atšķirība [95% TI] p-vērtība
Dzīvildze bez notikumiemd 6 mēnešu vērtējums % [95% TI] 18 mēnešu vērtējums % [95% TI] RA [95% TI]

BLINCYTO (N = 271)

SA ķīmijterapija (N = 134)

119 (43,9) [37,9; 50,0]

33 (24,6) [17,6; 32,8]

19,3 [9,9; 28,7]

< 0,001

91 (33,6) [28,0; 39,5]

21 (15,7) [10,0; 23,0]

17,9 [9,6 – 26,2]

< 0,001

30,7 [25,0; 36,5]

12,5 [7,2; 19,2]

9,5 [5,1; 15,6]

7,9 [3,7; 14,2]

0,55 [0,43; 0,71]

18

BLINCYTO

SA ķīmijterapija

(N = 271)

(N = 134)

Hematoloģiskās atbildes reakcijas ilgums

Mediānais laiks līdz notikumam [95% TI]

PR

8,3 [5,7; 10,7]

7,8 [2,2; 19,0]

PR/PRh*/PRn

7,3 [5,8; 9,9]

4,6 [1,8; 19,0]

MASe atbildes reakcija PR/PRh*/PRn

MAS novērtējami pacienti (%) [95% TI]f

74/97 (76,3) [66,6; 84,3] 16/33 (48,5) [30,8; 66,5]

MAS atbildes reakcijas ilgums

Mediānais laiks līdz notikumam

4,5 mēneši [3,6; 9,0]

3,8 mēneši [1,9; 19,0]

[95% TI]

AloHCŠT pēc sākotnējā stāvokļa – n (%)

Visi subjekti

65 (24)

32 (23,9)

Hematoloģiskie respondenti (PR/PRh*/PRn)

50 (42,0)

18 (54,5)

Laiks līdz aloHCŠT visiem pacientiem ar

transplantātu

3,7 mēneši [3,0; 5,3]

3,1 mēnesis [2,6; 4,3]

Mediānais laiks līdz notikumam

(N = 65)

(N = 32)

(kvartiles robežās)

Laiks līdz aloHCŠT PR/PRh*/PRn respondentiem
Mediānais laiks līdz notikumam [95% TI] (KM vērtējums)

11,3 mēneši [5,2; nav nosakāms] (N = 119)

3,6 mēneši [2,3; 7,2] (N = 33)

100 dienu mirstība pēc aloHCŠT

n/N (%), [95% TI]

4/38 (12,4%) [4,8; 29,9] 0/12 (0,0%) [0,0; nav

nosakāms]

a. PR tika definēta kā ≤ 5% blastu kaulu smadzenēs, nav liecības par slimību un pilnīga perifērisko asiņu šūnu

skaita normalizēšanās (trombocīti > 100 000/mikrolitrā un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits [ANC]

> 1 000/mikrolitrā). b. PRh* (pilnīga remisija ar daļēju hematoloģisku atveseļošanos) tika definēta kā ≤ 5% blastu kaulu smadzenēs,

nav liecības par slimību, un daļēja perifērisko asiņu šūnu skaita normalizēšanās (trombocīti > 50 000/mikrolitrā

un ANC > 500/mikrolitrā). c. PRn (pilnīga remisija ar nepilnīgu hematoloģisko atveseļošanos) tika definēta kā ≤ 5% blastu kaulu smadzenēs,

nav liecības par slimību, un nepilnīga perifērisko asiņu skaita normalizēšanās (trombocīti > 100 000 /mikrolitrā

vai ANC > 1000/mikrolitrā). d. Dzīvildze bez notikumiem (event free survival – EFS) tika aprēķināta no randomizācijas brīža līdz slimības

izvērtējuma dienai, kad tika noteikts recidīvs pēc PR/PRh*/PRn sasniegšanas vai nāve atkarībā no tā, kurš no

tiem ir agrāks. Pacienti, kuri 12 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas nav sasnieguši PR/PRh*/PRn, tiek

uzskatīti par ārstēšanas neveiksmi ar EFS ilgumu 1 diena e. Minimālās atlikušās slimības (MAS) atbildes reakcija tika definēta kā MAS, kas noteikta ar polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR) vai plūsmas citometriju < 1 x 10-4. f. Pacienti, kuri sasniedza PR/PRh*/PRn un kuriem pēc sākotnējā stāvokļa bija novērtējama MAS.

Ar veselību saistītā dzīves kvalitāte

Šajā atklātajā pētījumā pacientu ziņotā ar veselību saistītā dzīves kvalitāte (AVSDzK) tika noteikta, izmantojot Eiropas vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas anketu par dzīves kvalitāti - Core 30 (EORTC QLQ-C30). Post-hoc jutīguma analīzē, salīdzinot ar SA, BLINCYTO konsekventi pagarināja laiku līdz klīniski nozīmīgai AVSDzK pasliktināšanai (≥ 10 punktu pasliktināšanās no sākotnējā stāvokļa) globālajā veselības stāvoklī [BLINCYTO mediāna, salīdzinot ar SA: 8,1 mēneši, salīdzinot ar 1,0 mēnesi; RA = 0,60 (95% TI = 0,42; 0,85)], funkcionālās skalās, simptomu skalās un atsevišķos punktos. Tā kā ar veselību saistītie dzīves kvalitātes rezultāti pamatoti ar post-hoc jutīguma analīzi, rezultāti jāinterpretē piesardzīgi.

BLINCYTO vērtēja arī atklātā, daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā ar 189 pacientiem. Iekļaušanai piemērotie pacienti bija ≥ 18 gadus veci ar Filadelfijas hromosomas negatīvu B prekursora recidivējošu vai refraktāru ALL (recidīvs ar pirmās remisijas ilgumu ≤ 12 mēneši pirmās

19

glābējterapijas laikā vai recidīvs vai refraktāra ALL pēc pirmās glābējterapijas, vai recidīvs 12 mēnešu laikā kopš alogēnas HCŠT un ar ≥ 10% blastu kaulu smadzenēs).

Premedikācija, BLINCYTO deva katrā ārstēšanas ciklā un ievadīšanas ceļš bija identisks III fāzes pētījumam. 1 nedēļas laikā pirms ārstēšanas ar BLINCYTO uzsākšanas pacienti tika iepriekš ārstēti ar obligātu cerebrospinālā šķidruma profilaksi, kas sastāvēja no intratekālas shēmas saskaņā ar institucionālajām vai valsts vadlīnijām. BLINCYTO ievadīja nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā. Pirmajā ciklā sākotnējā deva bija 9 μg/dienā 1. nedēļā, tad 28 μg/dienā atlikušajās 3 nedēļās. Mērķa devu 28 µg/dienā ievadīja 2. ciklā un sekojošos ciklos, sākot ar katra cikla 1. dienu. Nevēlamu notikumu gadījumā bija iespējama devas pielāgošana. Ārstētajā populācijā bija 189 pacienti, kas saņēma vismaz vienu BLINCYTO infūziju; vidējais ciklu skaits pacientam bija 1,6. Pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz BLINCYTO, bet vēlāk radās recidīvs, bija iespēja atkārtotai ārstēšanai ar BLINCYTO. Ārstētajiem pacientiem mediānais vecums bija 39 gadi (diapazons: 18-79 gadi, ieskaitot 25 pacientus ≥ 65 gadu vecumā), 64 no 189 (33,9%) bija veikta HCŠT pirms BLINCYTO saņemšanas, un 32 no 189 (16,9%) bija saņēmuši vairāk nekā 2 iepriekšējas glābējterapijas.

Primārais mērķa kritērijs bija pilnīgas remisijas/pilnīgas remisijas ar daļēju hematoloģisku atveseļošanos (PR/PRh*) rādītājs divu BLINCYTO ārstēšanas ciklu laikā. Astoņdesmit viens no 189 (42,9%) pacientiem sasniedza PR/PRh* pirmo 2 ārstēšanas ciklu laikā, un lielākā daļa atbildes reakciju (64 no 81) notika 1 ārstēšanas cikla laikā. Gados vecākā populācijā (≥ 65 gadu vecumā) 11 no 25 pacientiem (44,0%) PR/PRh* sasniedza pirmajos 2 ārstēšanas ciklos (par drošumu gados vecākiem cilvēkiem skatīt 4.8. apakšpunktu). Četri pacienti sasniedza PR konsolidācijas ciklos, kā rezultātā kumulatīvais PR rādītājs bija 35,4% (67/189; 95% TI: 28,6%-42,7%). Trīsdesmit diviem no 189 (17%) pacientiem veica alogēnu HCŠT, kad viņiem bija PR/PRh*, ko inducēja ar BLINCYTO (skatīt 3. tabulu).

3. tabula. Efektivitātes rezultāti ≥ 18 gadus veciem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas negatīvu B prekursora recidivējošu vai refraktāru akūtu limfoleikozi (ALL)

Pilnīga remisija (PR)1/pilnīga remisija ar daļēju hematoloģisko atveseļošanos (PRh*)2
PR

n (%) N = 189 81 (42,9%)
63 (33,3%)

95% TI [35,7% – 50,2%] [26,7% – 40,5%]

PRh*

18 (9,5%)

[5,7% – 14,6%]

Hipoplastiskas vai aplastiskas kaulu smadzenes

17 (9%)

[5,3% – 14,0%]

bez blastiem3

Daļēja remisija4

5 (2,6%)

[0,9% – 6,1%]

Dzīvildze bez recidīva5 (RFS) PR/PRh*

5,9 mēneši

[4,8 līdz 8,3 mēneši]

Kopējā dzīvildze

6,1 mēnesis

[4,2 līdz 7,5 mēneši]

1. PR tika definēta kā ≤ 5% blastu kaulu smadzenēs, nav liecības par slimību un pilnīga perifēro asiņu šūnu

skaita normalizēšanās (trombocīti > 100 000/mikrolitrā un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits [ANC]

> 1 000/mikrolitrā).

2. PRh* tika definēta kā ≤ 5% blastu kaulu smadzenēs, nav liecības par slimību un daļēja perifēro asiņu šūnu

skaita normalizēšanās (trombocīti > 50 000/mikrolitrā un ANC > 500/mikrolitrā).

3. Hipoplastiskas vai aplastiskas kaulu smadzenes bez blastiem tika definētas kā kaulu smadzeņu blasti ≤ 5%,

nav liecības par slimību, nepietiekama perifēro asins šūnu skaita normalizēšanās: trombocīti ≤ 50 000/mikrolitrā

un/vai ANC ≤ 500/mikrolitrā.

4. Daļēja remisija tika definēta kā kaulu smadzeņu blasti 6% – 25% ar vismaz 50% samazināšanos salīdzinājumā

ar sākotnējo stāvokli.

5. Recidīvs tika definēts kā hematoloģisks recidīvs (blastu skaits kaulu smadzenēs lielāks nekā 5% pēc PR) vai

ekstramedulārs recidīvs.

Iepriekš definētā izpētes analīzē 60 no 73 MAS izvērtējamiem pacientiem ar PR/PRh* (82,2%) bija arī MAS atbildes reakcija (definēta kā MAS PĶR < 1 x 10-4).

Pacientiem ar iepriekšēju alogēnu HCŠT bija līdzīgi atbildes reakcijas rādītāji kā pacientiem bez iepriekšējas HCŠT; gados vecākiem pacientiem bija līdzīgi atbildes reakcijas rādītāji kā gados

20

jaunākiem pacientiem, un būtisku remisijas rādītāju atšķirību, pamatojoties uz iepriekšēju glābējzāļu terapiju skaitu, nenovēroja.
Pacientiem ar ekstramedulāro slimību ārpus CNS/ārpus sēkliniekiem (definēta kā vismaz 1 bojājums ≥ 1,5 cm) skrīninga laikā (N = 8/189) klīniskās atbildes reakcijas rādītājs (25% [95% TI: 3,2-65,1] bija mazāks, salīdzinot ar pacientiem bez pierādījumiem par ekstramedulāro slimību (N = 181, 43,6% [95% TI: 36,3 – 51,2]) (skatīt 2. attēlu).
Pacientiem ar vislielāko audzēja slodzi, kas noteikta pēc kaulu smadzeņu blastu šūnu procentuālā īpatsvara sākotnējā stāvoklī (≥ 90%), joprojām bija klīniski nozīmīga atbildes reakcija ar PR/PRh* rādītāju 21,6% (TI: 12,9 – 32,7) (skatīt 2. attēlu). Pacientiem ar mazu audzēja slodzi (< 50%) bija labākā atbildes reakcija uz ārstēšanu ar BLINCYTO ar PR/PRh* rādītāju 72,9% (TI: 59,7 – 83,6).
2. attēls. PR/PRh* rādītājs pētījuma MT103-211 (primārās analīzes kopa) pirmo divu ciklu laikā

Apakšgrupa Kaulu smadzeņu blastu infiltrācija (centrālā laboratorija)
<50%
≥50% līdz <75%
≥75% līdz <90%
≥90% Ekstramedulārā slimība pētījuma sākumpunktā
Jā
Nē

Rādītājs un 95% ticamības intervāls (TI)

n/N

Rādītājs (95% TI)

43 no 59 8 no 25
14 no 31 16 no 74

72,9% (59,7% līdz 83,6%) 32,0% (14,9% līdz 53,5%)
45,2% (27,3% līdz 64,0%) 21,6% (12,9% līdz 32,7%)

2 no 8 79 no 181

25,0% (3,2% līdz 65,1%) 43,6% (36,3% līdz 51,2%)

Kopējais

81 no 189 42,9% (35,7% līdz 50,2%)

0

20

40

60

80

100

Procentuālais CR/CRh* sasniedzēju skaits
GRH0194LV v2

n = pacientu skaits, kas sasniedza PR vai PRh* pirmajos divos ārstēšanas ciklos norādītajā apakšgrupā. N = kopējais pacientu skaits norādītajā apakšgrupā.

Pieejami ierobežoti dati par pacientiem ar B prekursora ALL vēlīnu pirmo recidīvu, definētu kā recidīvu, kas rodas vairāk nekā 12 mēnešus pēc pirmās remisijas vai vairāk nekā 12 mēnešus pēc HCŠT pirmajā remisijā. II fāzes klīniskajos pētījumos 88,9% (8/9) pacientu ar vēlīnu pirmo recidīvu, kā definēts individuālos pētījumos, sasniedza PR/PRh* pirmo 2 ārstēšanas ciklu laikā, no kuriem 62,5% (6/9) sasniedza MAS atbildes reakciju un 37,5% (3/9) tika veikta alogēna HCŠT pēc ārstēšanas ar BLINCYTO. Kopējās dzīvildzes (OS) mediāna bija 17,7 mēneši (TI 3,1 – nav nosakāms).

Randomizētā, atklātā, daudzcentru III fāzes pētījumā 70% (7/10) pēctransplantācijas pacientu ar vēlīnu pirmo recidīvu, kuri tika ārstēti ar BLINCYTO, pirmajos 2 ārstēšanas ciklos sasniedza PR/PRh* salīdzinājumā ar 20 % (1/5) pacientu, kuri tika ārstēti ar standarta aprūpes ķīmijterapiju. Piecdesmit procenti (5/10) salīdzinājumā ar 0% (0/5) sasniedza MAS atbildes reakciju, un 20% (2/10) salīdzinājumā ar 40% (2/5) pēc ārstēšanas tika veikta alogēna HCŠT. BLINCYTO grupas kopējās dzīvildzes mediāna bija 15,6 mēneši (TI 5,5 — nav nosakāms), un grupai, kas tika ārstēta ar standarta aprūpes ķīmijterapiju — 5,3 mēneši (TI 1,1 — nav nosakāms).

MAS pozitīvu B prekursora ALL

BLINCYTO drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar MAS pozitīvu B prekursora ALL tika novērtēta atklātā, daudzcentru, vienas grupas pētījumā. Iekļaušanai piemērotie pacienti bija ≥ 18 gadus vecas personas, kurām iepriekš nav veikta HCŠT, kuras bija saņēmušas vismaz 3 standarta ALL

21

terapijas blokus, kurām bija pilnīga hematoloģiska remisija (definēta kā < 5% blastu kaulu smadzenēs, absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1 000/mikrolitrā, trombocīti ≥ 50 000/mikrolitrā un hemoglobīna līmenis ≥ 9 g/dL) un kurām bija molekulārie traucējumi vai molekulārais recidīvs (definēts kā MAS ≥ 10-3); skat. 4. tabulu. MAS statuss skrīninga laikā tika noteikts ar kaula smadzeņu biopsijas paraugiem, izmantojot plūsmas citometriju vai polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR) ar minimālo jutīgumu 10-4, veicot novērtējumu uz vietas. Pēc tam centrālā laboratorija apstiprināja MAS līmeni, izmantojot PĶR. MAS rezultātu galīgā izvērtēšana tika veikta, balstoties uz EuroMRD Consortium vadlīnijām.

4. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējie raksturlielumi MAS pētījumā

Raksturlielums
Vecums Mediāna, gadi (min., maks.) Vidējais, gadi (SD) ≥ 65 gadi, n (%)
Vīrieši, n (%) Rase, n (%)
Āzijas Cita (jaukta) Baltā Nezināma Recidīvu vēsture n (%) Pacienti, kas 1. reizi sasnieguši PR Pacienti, kas 2. reizi sasnieguši PR Pacienti, kas 3. reizi sasnieguši PR MAS līmenis sākotnējā stāvoklī* n (%) ≥ 10-1 un < 1 ≥ 10-2 un < 10-1 ≥ 10-3 un < 10-2 < 10-3 Zem zemākās kvantitatīvās noteikšanas robežas Nezināms
* Centralizēti izvērtēts pārbaudē ar minimālo jutīgumu 10-4.

BLINCYTO (N = 116)
45 (18, 76) 44,6 (16,4) 15 (12,9) 68 (58,6)
1 (0,9) 1 (0,9) 102 (87,9) 12 (10,3)
75 (64,7) 39 (33,6) 2 (1,7)
9 (7,8) 45 (38,8) 52 (44,8) 3 (2,6)
5 (4,3)
2 (1,7)

BLINCYTO ievadīja nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā. Pacienti visos ārstēšanas ciklos saņēma nemainīgu BLINCYTO devu — 15 μg/m2/dienā (līdzvērtīgi ieteicamajai devai 28 μg/dienā). Pacienti saņēma līdz 4 ārstēšanas cikliem. Nevēlamu notikumu gadījumā bija iespējama devas pielāgošana. Ārstētajā populācijā bija 116 pacienti, kas saņēma vismaz vienu BLINCYTO infūziju; vidējais pabeigto ciklu skaits bija 1,8 (diapazons: no 1 līdz 4).

Primārais mērķa kritērijs bija to pacientu daļa, kura sasniedza pilnīgu MAS atbildes reakciju viena BLINCYTO ārstēšanas cikla laikā. Astoņdesmit astoņi no 113 (77,9%) izvērtējamiem pacientiem sasniedza pilnīgu MAS atbildes reakciju pēc viena ārstēšanas cikla; skat 5. tabulu. Divi pacienti sasniedza pilnīgu MAS atbildes reakciju, saņemot vienu papildu BLINCYTO ārstēšanas ciklu. MAS atbildes reakcijas rādītāji pēc vecuma un apakšgrupu MAS līmenis sākotnējā stāvoklī sakrita ar rezultātiem vispārējā populācijā. RFS pacientiem ar Filadelfijas hromosomas negatīvu B prekursora ALL 18 mēnešus pēc cenzēšanas HCŠT vai pēc BLINCYTO ķīmijterapijas bija 54% (33%, 70%). RFS pēc 18 mēnešiem bez cenzēšanas HCŠT vai pēc BLINCYTO ķīmijterapijas bija 53% (44%, 62%).

22

5. tabula. Efektivitātes rezultāti ≥ 18 gadus veciem pacientiem ar MAS pozitīvu B prekursora ALL

Pilnīga MAS atbildes reakcijaa, n/N (%), [TI 95%] ≥ 65 gadi

88/113b (77,9) [69,1; 85,1] 12/15 (80,0) [51,9–95,7]

Pacienti, kas 1. reizi sasnieguši PR

60/73 (82,2) [71,5–90,2]

Pacienti, kas 2. reizi sasnieguši PR

27/38 (71,1) [54,1–84,6]

Pacienti, kas 3. reizi sasnieguši PR

1/2 (50,0) [1,3–98,7]

Pilnīgas MAS atbildes reakcijas ilgums [TI 95%]

17,3 mēneši [12,6; 23,3]

a Pilnīga MAS atbildes reakcija tika definēta kā nenosakāma MAS, kas apstiprināta pārbaudē ar minimālo jutīgumu 10-4.

b Primārā galamērķa pilnajā analīzes kopā tika iekļauti 113 pacienti (97,4%; 113/116).

Pediatriskā populācija

BLINCYTO drošums un efektivitāte ir noteikta atklātā, daudzcentru, vienas grupas pētījumā ar 93 pediatriskajiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru B prekursora ALL (otrais vai vēlāks recidīvs kaulu smadzenēs, jebkurš recidīvs kaulu smadzenēs pēc alogēna HCŠT, refraktārs pie citas ārstēšanas un arī ar >25% blastu kaulu smadzenēs). Pētījums sastāvēja no divām daļām: devu atklāšanas daļas, lai noteiktu atbilstošo devu shēmu, un tai sekojošas vienas grupas efektivitātes daļas, kurā izmantota šī shēma.

BLINCYTO ievadīja nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā. Pētījuma devu atklāšanas daļā tika novērtētas devas līdz pat 30 µg/m2/dienā. Pētījuma FK paplašināšanas un efektivitātes daļās 1. cikla laikā tika noteikta ieteicamā deva 5 µg/m2/dienā 1.–7. dienā un 15 µg/m2/dienā 8.–28. dienā, kā arī 15 µg/m2/dienā nākamo ciklu 1.–28. dienā. Blakusparādību gadījumā bija iespējama devas
pielāgošana. Pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz BLINCYTO, bet vēlāk radās recidīvs, bija
iespēja veikt atkārtotu ārstēšanu ar BLINCYTO.

Ārstētajā populācijā (devas atklāšanas, FK paplašināšanas un efektivitātes daļās) bija 70 pacienti, kuri saņēma vismaz 1 ieteicamās BLINCYTO devas infūziju; vidējais ārstēšanas ciklu skaits bija 1,5. Ārstēto pacientu mediānais vecums bija 8 gadi (diapazons: no 7 mēnešiem līdz 17 gadiem); 40 no 70 pacientiem (57,1%) pirms BLINCYTO saņemšanas bija veikta alogēna HCŠT, un 39 no 70 pacientiem (55,7%) bija refraktāra slimība. Lielākajai daļai pacientu bija liela audzēja slodze (≥50% leikēmisko blastu kaulu smadzenēs) sākotnējā stāvoklī, un mediānais kaulu smadzeņu blastu rādītājs bija 75,5%.

Divdesmit viens no 70 pacientiem (28,6%) sasniedza PR/PRh* pirmo 2 ārstēšanas ciklu laikā, un 17 no 20 gadījumiem (85%) tas notika 1. ārstēšanas cikla laikā. Četriem pacientiem tika sasniegts M1 kaulu smadzenēs, bet netika izpildīti PR vai PRh* perifēro asiņu šūnu skaita normalizēšanās kritēriji. Vienpadsmit no 20 pacientiem (55%), kuri sasniedza PR/PRh*, saņēma alogēnu HCŠT. PR/PRh* pacientiem, kuri jaunāki par 2 gadiem, bija 40% (4/10); 2–6 gadus veciem pacientiem tas bija 30,0% (6/20); 7–17 gadus veciem pacientiem šis rādītājs bija 25% (10/40). 3 pacienti, kuri bija jaunāki par 1 gadu, refraktāri iepriekšējā ārstēšanā un iepriekš nebija saņēmuši aloHCŠT, saņēma vienu Blincyto ciklu ar devu 5–15 µg/m2/dienā. Neviens no 3 pacientiem, kuri bija jaunāki par 1 gadu, nesasniedza PR/PRh*; 1 pacientam bija progresējoša slimība (OS 2,3 mēneši), bet 2 pacientiem nebija atbildes reakcijas (OS attiecīgi 1,1 mēnesis un 8,7 mēneši). Zīdaiņiem novēroto blakusparādību tipi bija līdzīgi kopējai pediatriskajai populācijai. Efektivitātes rezultātus skatīt 6. tabulā.

6. tabula. Efektivitātes rezultāti <18 gadus veciem pacientiem ar B šūnu prekursora recidivējošu vai refraktāru ALL

PRa/PRh*b, n (%) [95% TI] PR, n (%) [95% TI]
PRh*, n (%) [95% TI]

N = 70 20 (28,6%) [18,4%–40,6%] 11 (15,7%) [8,1%–26,4%]
9 (12,9%) [6,1%–23,0%]

23

N = 70

Pilnīga MAS atbildes reakcija PR /PRh*c, n1/n2d (%) [95% TI]

11/20 (55,0%) [31,5–76,9]

PR, n1/n2d (%) [95% TI]

6/11 (54,5%) [23,4–83,3]

PRh*, n1/n2d (%) [95% TI]

5/9 (55,6%) [21,2–86,3]

Mediānā dzīvildze bez recidīvae (RFS)e PR/PRh* [95% TI]

6,8 mēneši [2,2–12,0 mēneši]

Mediānā kopējā dzīvildze [95% TI]

7,5 mēneši [4,0–11,8 mēneši]

100 dienu mirstība pēc aloHCŠTf

n/N (%), [95% TI]

1/6 (16,7%) [2,5%–72,7%]

a. PR tika definēta kā M1 kaulu smadzenēs (≤ 5% blastu kaulu smadzenēs), nav liecību par cirkulējošiem blastiem vai

ekstramedulāro slimību, ir pilnīga perifērisko asiņu šūnu skaita normalizēšanās (trombocīti >100 000/mikrolitrā un absolūtais

neitrofilo leikocītu skaits [ANC] >1000/mikrolitrā) un nav recidīva 28 dienu laikā. b. PRh* tika definēta kā M1 kaulu smadzenēs (≤5% blastu kaulu smadzenēs), nav liecību par cirkulējošiem blastiem vai

ekstramedulāro slimību, ir daļēja perifēro asiņu šūnu skaita normalizēšanās (trombocīti >50 000/mikrolitrā un ANC

>500/mikrolitrā) un nav recidīva 28 dienu laikā. c. Pilnīga MAS atbildes reakcija: leikēmisku šūnu pazīmes nav nosakāmas ne ar PĶR, ne plūsmas citometriju. d. n1: to pacientu skaits, kuri sasniedza MAS atbildes reakciju un attiecīgo remisijas statusu; n2: to pacientu skaits, kuri

sasniedza attiecīgo remisijas statusu. Viens PR/PRh* pacients, kuram bija atbildes reakcija, bet nebija datu par MAS, tika

uzskatīts par tādu, kuram nav MAS atbildes reakcijas. e. Recidīvs tika definēts kā hematoloģisks recidīvs (blastu skaits kaulu smadzenēs lielāks nekā 25% pēc PR) vai

ekstramedulārs recidīvs. f. Iekļauti tikai pacienti ar HCŠT PR/PRh* remisijas fāzē (pirms HCŠT nav lietoti pretleikēmijas līdzekļi).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pieaugušiem pacientiem blinatumomaba farmakokinētika ir lineāra devu robežās no 5 līdz 90 µg/m2/dienā (aptuveni līdzvērtīga 9-162 µg/dienā). Pēc nepārtrauktas intravenozas infūzijas līdzsvara stāvokļa koncentrācija serumā (Css) tika sasniegta dienas laikā un laika gaitā palika nemainīga. Css vidējās vērtības paaugstināšanās bija aptuveni proporcionāla devai pārbaudītajā devu diapazonā. Klīniskajās devās 9 µg/dienā un 28 µg/dienā recidivējošas/refraktāras ALL ārstēšanai vidējā (SD) Css bija attiecīgi 230 (359) pg/ml un 612 (532) pg/ml. Blinatumomaba farmakokinētika pacientiem ar MAS pozitīvu B prekursora ALL bija līdzīga pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL.

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums (SD), pamatojoties uz terminālo fāzi (Vz), bija 4,52 (2,89) l pēc nepārtrauktas blinatumomaba intravenozas infūzijas.

Biotransformācija

Blinatumomaba metabolisma ceļš nav raksturots. Līdzīgi kā citām proteīnu zālēm, paredzams, ka blinatumomabs kataboliskā ceļā tiks sašķelts mazos peptīdos un aminoskābēs.

Eliminācija

Pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma blinatumomabu nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā, vērtētais vidējais (SD) sistēmiskais klīrenss bija 2,92 (2,83) l/stundā. Vidējais (SD) eliminācijas pusperiods bija 2,11 (1,42) stundas. Pārbaudītajās klīniskajās devās nenozīmīgs blinatumomaba daudzums tika izvadīts ar urīnu.

Ķermeņa virsmas laukums, dzimums un vecums

Populācijas farmakokinētikas analīze tika veikta, lai novērtētu demogrāfisko raksturlielumu ietekmi uz blinatumomaba farmakokinētiku. Rezultāti liecina, ka vecums (no 7 mēnešiem līdz 80 gadiem) un dzimums neietekmē blinatumomaba farmakokinētiku. Ķermeņa virsmas laukums (no 0,37 līdz 2,70 m2) ietekmē blinatumomaba farmakokinētiku. Tomēr ietekme uz pieaugušajiem ir nenozīmīga, un devas noteikšana pēc ķermeņa virsmas laukuma tiek ieteikta pediatriskajai populācijai.

24

Nieru darbības traucējumi
Oficiāli blinatumomaba farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti.
Farmakokinētikas analīzē konstatēja aptuveni 2 reizes lielāku blinatumomaba klīrensa vidējo vērtību atšķirību pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un normālu nieru darbību. Tomēr tika konstatēta augsta starppacientu mainība (CV% līdz 95,6%), un klīrensa vērtības pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pamatā bija diapazonā, kas novērots pacientiem ar normālu nieru darbību; klīniski nozīmīga nieru darbības ietekme uz klīnisko iznākumu nav paredzama.
Aknu darbības traucējumi
Oficiāli blinatumomaba farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Lai izvērtētu aknu darbības traucējumu ietekmi uz blinatumomaba klīrensu, izmantoja sākotnējā stāvokļa ALAT un ASAT līmeni. Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka nav saistības starp ALAT vai ASAT līmeni un blinatumomaba klīrensu.
Pediatriskā populācija
Pediatriskajiem pacientiem blinatumomaba farmakokinētika ir lineāra devu robežās no 5 līdz 30 µg/m2/dienā. Pie ieteicamajām devām vidējās (SD) līdzsvara stāvokļa koncentrācijas (Css) vērtības bija 162 (179) un 533 (392) pg/ml pie devas attiecīgi 5 un 15 µg/m2/dienā. Vērtētais vidējais (SD) izkliedes tilpums (Vz), klīrenss (CL) un terminālais pusperiods (t1/2,z) bija attiecīgi 3,91 (3,36) l/m2, 1,88 (1,90) l/h/m2 un 2,19 (1,53) stundas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi, kas veikti ar blinatumomabu un peļu surogātu, atklāja paredzamo farmakoloģisko iedarbību (ieskaitot citokīnu atbrīvošanos, leikocītu skaita samazināšanos, B šūnu izsīkumu, T šūnu skaita samazināšanos, samazinātu limfoīdo audu šūnu piesātinājumu). Šīs izmaiņas bija atgriezeniskas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar blinatumomabu nav veikti. Embriofetālās attīstības toksicitātes pētījumā ar pelēm peļu surogāts ierobežotā apjomā šķērsoja placentu (augļa/mātītes seruma koncentrācijas attiecība < 1%) un neinducēja embriofetālu toksicitāti vai teratogenitāti. Gaidāmo B un T šūnu skaita samazināšanos novēroja grūsnām pelēm, bet hematoloģiskā ietekme uz augli netika izvērtēta. Pētījumi, lai izvērtētu ar ārstēšanu saistīto ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Ietekmes uz vīrišķajiem un sievišķajiem reproduktīvajiem orgāniem toksicitātes pētījumos ar peļu surogātu nebija.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris
Citronskābes monohidrāts (E330) Trehalozes dihidrāts Lizīna hidrohlorīds Polisorbāts 80 Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)
25

Šķīdums (stabilizators)
Citronskābes monohidrāts (E330) Lizīna hidrohlorīds Polisorbāts 80 Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni
5 gadi.
Sagatavotais šķīdums
Šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas, uzglabājot 2 °C – 8 °C temperatūrā, vai 4 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 27 °C.
No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais šķīdums jāatšķaida nekavējoties, ja vien šī sagatavošanas metode nepieļauj mikrobioloģiskā piesārņojuma riskus. Ja tas netiek atšķaidīts nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Atšķaidīts šķīdums (sagatavots infūzijas maiss):
Šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 10 dienas, uzglabājot 2 °C – 8 °C temperatūrā, vai 96 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 27 °C.
No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotie infūzijas maisi ir jāizlieto nekavējoties. Ja tie netiek izlietoti nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs un parasti tas nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām, uzglabājot 2 °C - 8 °C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C - 8°C); Nesasaldēt. Flakonus uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Katrs BLINCYTO iepakojums satur 1 flakonu ar pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai un 1 flakonu ar šķīdumu (stabilizatoru): • 38,5 mikrogrami blinatumomaba pulvera flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (elastomēra
gumija), plombu (alumīnijs) un noņemamu vāciņu un • 10 ml šķīduma flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (elastomēra gumija), plombu (alumīnijs) un
noņemamu vāciņu.
26

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Aseptiska pagatavošana
Infūzijas pagatavošanas laikā jānodrošina aseptiska rīkošanās. BLINCYTO pagatavošana: - jāveic apmācītam personālam aseptiskos apstākļos, saskaņā ar labas prakses prasībām, īpaši
attiecībā uz parenterālo zāļu aseptisku pagatavošanu; - jāveic laminārās plūsmas skapī vai bioloģiskās drošības kabinetā, ievērojot standarta
piesardzības pasākumus drošai rīcībai ar intravenozām zālēm.
Lai samazinātu zāļu lietošanas kļūdas (ieskaitot nepilnīgu devu un pārdozēšanu), ļoti svarīgi ir rūpīgi ievērot šajā apakšpunktā sniegtos norādījumus par pagatavošanu un ievadīšanu.
Īpaši norādījumi, lai veicinātu precīzu pagatavošanu
• Šķīdums (stabilizators) ir iekļauts BLINCYTO iepakojumā un tiek lietots, lai pārklātu infūzijas maisa iekšējās virsmas pirms sagatavota BLINCYTO pievienošanas. Nelietojiet šo šķīdumu (stabilizatoru), lai sagatavotu BLINCYTO pulveri koncentrāta pagatavošanai.
• Kopējais sagatavota un atšķaidīta BLINCYTO tilpums būs lielāks nekā tilpums, kas jāievada pacientam (240 ml). Tas nepieciešams, lai nodrošinātu, ka pacients saņems pilnu BLINCYTO devu, ņemot vērā intravenozās infūzijas sistēmas zudumus.
• Sagatavojot infūzijas maisu, izspiediet visu gaisu no infūzijas maisa. Tas ir īpaši svarīgi, ja Jūs lietojat infūzijas sūkni ambulatori.
• Lai samazinātu aprēķina kļūdas, lietojiet specifiskos daudzumus, kas aprakstīti zemāk norādījumos par sagatavošanu un atšķaidīšanu.
Citi norādījumi
• BLINCYTO ir saderīgs ar poliolefīna, PVH ne-dietilheksilftalāta (ne-DEHF) vai etilvinilacetāta (EVA) infūziju maisiem/sūkņa kasetēm.
• Sūkņa specifikācijas: infūzijas sūknim BLINCYTO infūziju šķīduma ievadīšanai jābūt programmējamam, aizslēdzamam un ar trauksmes signālu. Elastomēra sūkņus nedrīkst izmantot.
• Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Infūziju šķīduma pagatavošana
Specifiski norādījumi par sagatavošanu un atšķaidīšanu ir sniegti katrai devai un infūzijas ilgumam. Pārbaudiet parakstīto BLINCYTO devu un infūzijas ilgumu un tālāk identificējiet sadaļu par atbilstošās devas pagatavošanu. 7. tabulā ir sniegti norādījumi par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 45 kg, bet 8. un 9. tabulā ir sniegti norādījumi par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kg. Ievērojiet BLINCYTO sagatavošanas un infūzijas maisa sagatavošanas soļus, kas izklāstīti zem 9. tabulas.
27

7. tabula. Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka vai vienāda ar 45 kg: infūzijas maisam pievienojamais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām, šķīduma (stabilizatora) un sagatavotā BLINCYTO tilpums

Nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām (sākuma tilpums)

Šķīdums (stabilizators)

Deva 9 µg/dienā 28 µg/dienā

Infūzijas ilgums
24 stundas 48 stundas 72 stundas 96 stundas 24 stundas 48 stundas 72 stundas 96 stundas

Infūzijas ātrums
10 ml/stundā 5 ml/stundā 3,3 ml/stundā 2,5 ml/stundā 10 ml/stundā 5 ml/stundā 3,3 ml/stundā 2,5 ml/stundā

250 ml (parastais virstilpums
265–275 ml)
5,5 ml Sagatavotais BLINCYTO (iepakojumu skaits) 0,83 ml (1)
1,7 ml (1)
2,5 ml (1) 3,3 ml (2)
2,6 ml (1)
5,2 ml (2) 8 ml (3)
10,7 ml (4)

28

8. tabula. Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kg: infūzijas maisam
pievienojamais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām, šķīduma (stabilizatora) un sagatavotā BLINCYTO tilpums devai 5 µg/m2/dienā

Nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām (sākuma tilpums) 250 ml (parastais virstilpums

265–275 ml)

Šķīdums (stabilizators)

5,5 ml

Deva

Infūzijas ilgums Infūzijas ātrums ĶVL (m2)

Sagatavotais BLINCYTO (iepakojumu skaits)

1,50–1,59

0,70 ml (1)

1,40–1,49

0,66 ml (1)

1,30–1,39

0,61 ml (1)

1,20–1,29

0,56 ml (1)

1,10–1,19

0,52 ml (1)

24 stundas

10 ml/stundā

1,00–1,09 0,90–0,99

0,47 ml (1) 0,43 ml (1)

0,80–0,89

0,38 ml (1)

0,70–0,79

0,33 ml (1)

0,60–0,69

0,29 ml (1)

0,50–0,59

0,24 ml (1)

0,40–0,49

0,20 ml (1)

48 stundas
5 µg/m2/dienā
72 stundas

5 ml/stundā 3,3 ml/stundā

1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49
1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49

1,4 ml (1) 1,3 ml (1) 1,2 ml (1) 1,1 ml (1) 1,0 ml (1) 0,94 ml (1) 0,85 ml (1) 0,76 ml (1) 0,67 ml (1) 0,57 ml (1) 0,48 ml (1) 0,39 ml (1)
2,1 ml (1) 2,0 ml (1) 1,8 ml (1) 1,7 ml (1) 1,6 ml (1) 1,4 ml (1) 1,3 ml (1) 1,1 ml (1) 1 ml (1) 0,86 ml (1) 0,72 ml (1) 0,59 ml (1)

96 stundas

2,5 ml/stundā

1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49

2,8 ml (1) 2,6 ml (1) 2,4 ml (1) 2,3 ml (1) 2,1 ml (1) 1,9 ml (1) 1,7 ml (1) 1,5 ml (1) 1,3 ml (1) 1,2 ml (1) 0,97 ml (1) 0,78 ml (1)

29

9. tabula. Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kg: infūzijas maisam
pievienojamais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām, šķīduma (stabilizatora) un sagatavotā BLINCYTO tilpums devai 15 µg/m2/dienā

Nātrija hlorīds 9 mg/ml (0,9%) (sākuma tilpums)

Šķīdums (stabilizators)

Deva

Infūzijas ilgums Infūzijas ātrums

24 stundas

10 ml/stundā

48 stundas

5 ml/stundā

15 µg/m2/dienā

72 stundas

3,3 ml/stundā

96 stundas

2,5 ml/stundā

ĶVL = ķermeņa virsmas laukums

ĶVL (m2)
1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49
1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49
1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49
1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49

250 ml (parastais virstilpums 265–275 ml) 5,5 ml
Sagatavotais BLINCYTO (iepakojumu skaits)
2,1 ml (1) 2,0 ml (1) 1,8 ml (1) 1,7 ml (1) 1,6 ml (1) 1,4 ml (1) 1,3 ml (1) 1,1 ml (1) 1,00 ml (1) 0,86 ml (1) 0,72 ml (1) 0,59 ml (1)
4,2 ml (2) 3,9 ml (2) 3,7 ml (2) 3,4 ml (2) 3,1 ml (2) 2,8 ml (1) 2,6 ml (1) 2,3 ml (1) 2,0 ml (1) 1,7 ml (1) 1,4 ml (1) 1,2 ml (1)
6,3 ml (3) 5,9 ml (3) 5,5 ml (2) 5,1 ml (2) 4,7 ml (2) 4,2 ml (2) 3,8 ml (2) 3,4 ml (2) 3,0 ml (2) 2,6 ml (1) 2,2 ml (1) 1,8 ml (1)
8,4 ml (3) 7,9 ml (3) 7,3 ml (3) 6,8 ml (3) 6,2 ml (3) 5,7 ml (3) 5,1 ml (2) 4,6 ml (2) 4,0 ml (2) 3,4 ml (2) 2,9 ml (2) 2,3 ml (1)

30

Šie piederumi arī ir nepieciešami, bet nav iekļauti iepakojumā: • sterilas vienreizējas lietošanas šļirces; • 21.-23. izmēra adata(-s) (ieteicams); • ūdens injekcijām; • infūzijas maiss ar 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām;
o lai samazinātu aseptisku šķīduma pārliešanu skaitu, izmantojiet 250 ml iepriekš piepildītu infūzijas maisu. BLINCYTO devas aprēķini pamatojas uz parasto virstilpumu no 265 līdz 275 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām;
o izmantojiet tikai poliolefīna, PVH ne-dietilheksilftalāta (ne-DEHF) vai etilvinilacetāta (EVA) infūzijas maisus/sūkņa kasetes.
• poliolefīna, PVH ne-DEHF vai EVA intravenozās caurulītes ar sterilu, apirogēnu, zemas proteīnu saistīšanas spējas 0,2 μm sistēmas filtru; o pārliecinieties, ka caurulītes ir saderīgas ar infūzijas sūkni.
BLINCYTO infūziju šķīduma sagatavošana un pagatavošana, izmantojot infūzijas maisu, kas iepriekš piepildīts ar 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām
1. Izmantojiet iepriekš ar 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām piepildītu infūzijas maisu, kas parasti satur kopējo tilpumu no 265 līdz 275 ml.
2. Lai pārklātu infūzijas maisa iekšējās virsmas, izmantojot vienreizējas lietošanas šļirci, aseptiski pārnesiet 5,5 ml šķīduma (stabilizatora) infūzijas maisā. Uzmanīgi sajauciet maisa saturu, lai izvairītos no putošanās. Izmetiet atlikušā šķīduma (stabilizatora) flakonu.
3. Izmantojot vienreizējas lietošanas šļirci, sagatavojiet katru BLINCYTO pulvera koncentrāta pagatavošanai flakonu, izmantojot 3 ml ūdens injekcijām. Sagatavošanas laikā virziet ūdeni injekcijām pret flakona malu. Uzmanīgi pavirpiniet saturu, lai izvairītos no pārmērīgas putošanās. Nekratiet. • Nesagatavojiet BLINCYTO pulveri koncentrāta pagatavošanai ar šķīdumu (stabilizatoru). • Ūdens injekcijām pievienošanas pulverim koncentrāta pagatavošanai rezultātā veidojas kopējais tilpums – 3,08 ml BLINCYTO ar beigu koncentrāciju 12,5 µg/ml.
4. Vizuāli pārbaudiet sagatavoto šķīdumu sagatavošanas laikā un pirms infūzijas, vai tajā nav neizšķīdušu daļiņu un vai nav mainījusies šķīduma krāsa. Iegūtajam šķīdumam jābūt dzidram vai nedaudz opalescējošam, bezkrāsainam vai iedzeltenam. Nelietojiet, ja šķīdums ir duļķains vai tajā ir nogulsnes.
5. Izmantojot šļirci, aseptiski pārnesiet sagatavoto BLINCYTO infūzijas maisā (informāciju par sagatavotā BLINCYTO specifisko daudzumu skatiet 7.–9. tabulā). Uzmanīgi sajauciet maisa saturu, lai izvairītos no putošanās. Izmetiet jebkādu atlikušo sagatavoto BLINCYTO šķīdumu.
6. Aseptiskos apstākļos pievienojiet intravenozo caurulīti infūzijas maisam ar sterilu 0,2 mikronu līnijas filtru.
7. Izspiediet gaisu no infūzijas maisa un piepildiet intravenozās infūzijas sistēmu tikai ar pagatavoto infūziju šķīdumu. Nepiepildiet ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
8. Uzglabājiet 2 °C – 8 °C temperatūrā, ja netiek lietots nekavējoties.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nīderlande
31

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1047/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 23. novembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 19. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
32

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
33

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Lonza Biologics plc 228 Bath Road Slough Berkshire, SL1 4DX Lielbritānija
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nīderlande
Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Beļģija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
34

• Papildu riska mazināšanas pasākumi
Pirms BLINCYTO tirdzniecības uzsākšanas katrā dalībvalstī ražošanas apliecības īpašniekam jāvienojas ar valsts kompetento iestādi par izglītojošās programmas saturu un formātu, ieskaitot komunikāciju ar plašsaziņas līdzekļiem, izplatīšanas veidus un citus programmas aspektus.
RAĪ jānodrošina, ka katrā dalībvalstī, kur BLINCYTO tiek tirgots, visiem veselības aprūpes speciālistiem (VAS) un pacientiem/aprūpētajiem, kuri varētu parakstīt, izsniegt un lietot BLINCYTO, tiek nodrošināti šādi izglītojošo materiālu komplekti: • izglītojošie materiāli ārstiem, • izglītojošie materiāli farmaceitiem, • izglītojošie materiāli medmāsām, • izglītojošie materiāli pacientiem/aprūpētajiem, • brīdinājuma kartīte pacientiem.
Izglītojošajiem materiāliem ārstiem jāsatur: 1. Saite uz zāļu aprakstu (ZA) 2. Buklets ārstiem, kam jāsatur šādi pamatelementi:
• informācija par zāļu nevēlamo blakusparādību ziņošanas nozīmīgumu; • informācija par ārstēšanu ar BLINCYTO, ievadīšanas veidu un devām, hospitalizācijas
ilgumu, ārstēšanas pārtraukšanu un/vai pilnīga apturēšanu. Zāļu lietošanas kļūdas (ZLK)
• Klīnisko pētījumu dati, ZLK iemesli, biežums, smagums un iznākumi. • Atgādinājums konsultēt pacientus par to, kā samazināt ZLK risku, lietojot infūzijas sūkni. Neiroloģiski notikumi • Klīnisko pētījumu dati, biežums un smagums (novērotas 3. pakāpes un 4. pakāpes
neiroloģiskās toksicitātes). • Ieteikums novērot pacientus, vai nerodas neirotoksicitātes pazīmes un simptomi. • Neirotoksicitātes ārstēšana (tai skaitā devas pielāgošana un devas pārtraukšana). • Ieteikums pacientiem nevadīt automašīnu, kamēr tie saņem BLINCYTO, un sazināties ar
ārstējošo ārstu neiroloģisko simptomu gadījumā.
Izglītojošajiem materiāliem farmaceitiem jāsatur: 1. Saite uz zāļu aprakstu (ZA) 2. Buklets farmaceitiem, kam jāsatur šādi pamatelementi:
• informācija par zāļu nevēlamo blakusparādību ziņošanas nozīmīgumu; • BLINCYTO infūziju šķīduma intravenozai ievadīšanai sagatavošanas un pagatavošanas
aseptiskos apstākļos, izmantojot aseptiskas metodes, procedūru detalizēts apraksts.
Izglītojošajiem materiāliem medmāsām jāsatur: 1. Saite uz zāļu aprakstu (ZA) 2. Buklets medmāsām, kas satur šādus pamatelementus:
• informācija par zāļu nevēlamo blakusparādību ziņošanas nozīmīgumu; • BLINCYTO ievadīšanas procedūru apraksts; • pacientu neiroloģisko notikumu agrīno pazīmju un simptomu novērošanas un ārstēšanas
apraksts; • ieteikums pacientiem nevadīt automašīnu, kamēr tie saņem BLINCYTO, un sazināties ar
ārstējošo ārstu/medmāsu neiroloģisko simptomu gadījumā.
Izglītojošajiem materiāliem pacientiem (ieskaitot aprūpētājus) jāsatur: 1. Pacienta informācijas buklets, tai skaitā šādi pamatelementi:
• informācija par zāļu nevēlamo blakusparādību ziņošanas nozīmīgumu; • BLINCYTO ievadīšanas procedūru apraksts un informācija par to, kā samazināt ZLK
risku, lietojot infūzijas sūkni;
35

• neiroloģisko notikumu galveno pazīmju un simptomu apraksts un ārstējošā ārsta vai medmāsas steidzamas informēšanas nozīmīgums, gadījumā, ja rodas simptomi;
• Ieteikums pacientiem nevadīt automašīnu, kamēr tie saņem BLINCYTO. 2. Saite uz lietošanas instrukciju

Brīdinājuma kartītei pacientiem jāsatur: • brīdinājuma informācija VAS, kuri var jebkurā brīdī ārstēt pacientu, ieskaitot neatliekamos gadījumos, ka pacients lieto BLINCYTO; • BLINCYTO parakstītāja kontaktinformācija; • BLINCYTO ārstēšanas sākuma datums; • informācija par zāļu nevēlamo blakusparādību ziņošanas nozīmīgumu.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts

Izpildes termiņš

Neintervences pēcreģistrācijas drošuma pētījums (PASS): pētījums

2021. gada

20150136:blinatumomaba drošuma un efektivitātes, izmantošanas un ārstēšanas 4. ceturksnis

prakses novērojuma pētījums*

* Pētījuma protokolu jāizstrādā un jānodod Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejai (Pharmacovigilance

Risk Assessment Committee – PRAC) izskatīšanai 2 mēnešu laikā pēc ES Komisijas lēmuma.

Apraksts

Izpildes termiņš

Neintervences pēcreģistrācijas drošuma pētījums (PASS): pieteikuma

Q42036

iesniedzējam jāiesniedz apsekošanas novērojuma pētījuma gala rezultāti, lai

tālāk raksturotu BLINCYTO ilgtermiņa drošumu, tostarp attīstības aspektus,

HCŠT un sekundārus ļaundabīgus audzējus augsta riska pediatriskiem

pacientiem, kas piedalās pētījumā 20120215*.

* Pētījuma protokolu jāizstrādā un jānodod Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejai (Pharmacovigilance

Risk Assessment Committee – PRAC) izskatīšanai 3 mēnešu laikā pēc ES Komisijas lēmuma.

36

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS BLINCYTO 38,5 mikrogrami pulveris koncentrātam un šķīdums infūziju šķīduma pagatavošanai blinatumomabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens pulvera flakons satur 38,5 mikrogramus blinatumomaba. Pēc izšķīdināšanas ūdenī injekcijām katrs flakons satur 12,5 mikrogramus/ml blinatumomaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Pulveris: citronskābes monohidrāts (E330), trehalozes dihidrāts, lizīna hidrohlorīds, polisorbāts 80 un nātrija hidroksīds. Šķīdums (stabilizators): citronskābes monohidrāts (E330), lizīna hidrohlorīds, polisorbāts 80, nātrija hidroksīds un ūdens injekcijām. Skatīt lietošanas instrukciju sīkākai informācijai.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris koncentrātam un šķīdums infūziju šķīduma pagatavošanai 1 pulvera flakons. 1 šķīduma (stabilizators) flakons. Pievienot tikai nātrija hlorīda infūzijas maisam.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nekratiet sagatavoto šķīdumu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
39

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt un transportēt atdzesētu. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1047/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
40

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PULVERA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS BLINCYTO 38,5 µg pulveris koncentrātam blinatumomabum i.v. pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ŠĶĪDUMA (STABILIZATORS) FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Šķīdums (stabilizators). BLINCYTO 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 10 ml 6. CITA Pievienot tikai nātrija hlorīda infūzijas maisam.
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
BLINCYTO 38,5 mikrogrami pulveris koncentrātam un šķīdums infūziju šķīduma pagatavošanai blinatumomabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet Jūsu ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir BLINCYTO un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms BLINCYTO lietošanas 3. Kā lietot BLINCYTO 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt BLINCYTO 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir BLINCYTO un kādam nolūkam to lieto
BLINCYTO aktīvā viela ir blinatumomabs. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par pretaudzēju līdzekļiem un kuru mērķis ir vēža šūnas.
BLINCYTO lieto pieaugušajiem akūtas limfoleikozes ārstēšanai. Akūta limfoleikoze ir asins vēzis, kura gadījumā noteikta veida baltās asins šūnas, ko sauc par "B limfocītiem" nekontrolēti aug. Šīs zāles darbojas, ļaujot Jūsu imūnajai sistēmai uzbrukt šīm patoloģiskajām baltajām asins vēža šūnām un tās iznīcināt. BLINCYTO lieto, kad akūta limfoleikoze ir atgriezusies vai tai nav bijusi atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu (tekstā minēta kā recidivējoša/refraktāra akūta limfoleikoze).
To lieto arī pacientiem ar akūtu limfoleikozi, kuriem pēc iepriekšējās ārstēšanas joprojām ir palicis neliels skaits vēža šūnu (tekstā minēta kā minimālā atlikusī slimība).
BLINCYTO izmanto bērnu (≥ 1 g.v.), pusaudžu un jauniešu ar akūtu limfoleikozi (ALL) ārstēšanai, ja iepriekšējā ārstēšana nav iedarbojusies vai ir pārtraukusi iedarboties.
2. Kas Jums jāzina pirms BLINCYTO lietošanas
Nelietojiet BLINCYTO šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret blinatumomabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms BLINCYTO lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja kāds no šiem gadījumiem attiecas uz Jums. BLINCYTO var būt Jums nepiemērots: • ja Jums jebkad bijuši neiroloģiski traucējumi, piemēram, raustīšanās (vai trīce), patoloģiskas
sajūtas, krampji, atmiņas zudums, apjukums, dezorientācija, līdzsvara zudums vai apgrūtināta runāšana. Ja Jums joprojām ir aktīvi neiroloģiski traucējumi vai stāvokļi, pastāstiet to savam
44

ārstam. Ja leikoze ir izplatījusies uz Jūsu smadzenēm un/vai muguras smadzenēm, ārstam sākumā var būt nepieciešams ārstēt šos simptomus, pirms uzsākt ārstēšanu ar BLINCYTO. Ārsts veiks izmeklējumus Jūsu nervu sistēmas stāvokļa novērtēšanai un izlems, vai Jums jāsaņem BLINCYTO. Ārstam var nākties īpaši rūpēties par Jums ārstēšanas ar BLINCYTO laikā; • ja Jums ir aktīva infekcija; • ja Jums kādreiz bijusi infūzijas reakcija pēc iepriekšējas BLINCYTO lietošanas. Simptomi var būt sēkšana, piesarkums, sejas pietūkums, apgrūtināta elpošana, zems vai augsts asinsspiediens; • Ja Jūs domājat, ka tuvākajā nākotnē Jums var būt nepieciešamas jebkādas vakcinācijas, ieskaitot ceļošanai nepieciešamās. Dažas vakcīnas nedrīkst ievadīt divu nedēļu laikā pirms ārstēšanas, ārstēšanas laikā vai arī nākamajos mēnešos pēc tam, kad Jūs esat saņēmis ārstēšanu ar BLINCYTO. Ārsts pārbaudīs, vai Jums ir nepieciešama vakcinācija.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir kāda no šādām reakcijām, saņemot BLINCYTO, jo tās var būt jāārstē vai jāpielāgo Jūsu deva: • ja Jums ir krampji, apgrūtināta runāšana vai neskaidra runa, apjukums un dezorientācija, vai
līdzsvara zudums; • Ja Jums attīstās drebuļi vai trīcēšana, vai siltuma sajūta; Jums jāizmēra temperatūra, jo Jums var
būt drudzis – tie var būt infekcijas simptomi; • ja Jums attīstās reakcija jebkurā brīdī infūzijas laikā, tai skaitā reibonis, ģībšanas sajūta, slikta
dūša, sejas pietūkums, apgrūtināta elpošana, sēkšana vai izsitumi; • ja Jums ir smagas un pastāvīgas sāpes vēderā ar vai bez sliktas dūšas un vemšanas, jo tās var būt
simptomi nopietnam un potenciāli letālam stāvoklim, kas pazīstams kā pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums).
Ārsts vai medmāsa uzraudzīs, vai Jums nerodas šo reakciju pazīmes un simptomi.
Nekavējoties pastāstiet Jūsu ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja Jums iestājas grūtniecība, kamēr saņemat BLINCYTO. Ārsts pārrunās ar Jums piesardzības pasākumus, vakcinējot Jūsu mazuli.
Pirms katra BLINCYTO infūzijas cikla Jūs saņemsiet zāles, lai samazinātu potenciāli dzīvībai bīstamu komplikāciju, kas pazīstama kā audzēja sabrukšanas sindroms un kuru izraisa ķīmiski traucējumi asinīs, kas rodas sadaloties vai mirstot vēža šūnām. Jums var parakstīt arī zāles drudža mazināšanai.
Ārstēšanas laikā, īpaši pirmajās dienās pēc ārstēšanas sākšanas, Jums var būt izteikta balto asins šūnu skaita samazināšanās (neitropēnija), izteikta balto asins šūnu skaita samazināšanās ar drudzi (febrila neitropēnija), paaugstināts aknu enzīmu līmenis vai paaugstināts urīnskābes līmenis. Jūsu ārsts veiks regulāras asins analīzes, lai kontrolētu Jūsu asinsainu ārstēšanas laikā ar BLINCYTO.
Bērni un pusaudži
BLINCYTO nedrīkst lietot bērniem līdz 1 gada vecumam.
Citas zāles un BLINCYTO
Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
45

Kontracepcija
Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, ārstēšanas laikā un vismaz 48 stundas pēc pēdējās ārstēšanas jālieto efektīva kontracepcija. Konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu par piemērotām kontracepcijas metodēm.
Grūtniecība
BLINCYTO iedarbība uz grūtniecēm nav zināma, bet, pamatojoties uz tā darbības mehānismu, BLINCYTO var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam. Jūs nedrīkstat lietot BLINCYTO grūtniecības laikā, ja vien Jūsu ārsts nedomā, ka tās Jums ir labākās zāles.
Ja Jums iestājas grūtniecība ārstēšanas ar BLINCYTO laikā, lūdzu, informējiet savu ārstu vai medmāsu. Ārsts pārrunās ar Jums piesardzības pasākumus, vakcinējot Jūsu mazuli.
Barošana ar krūti
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā un vismaz 48 stundas pēc pēdējās ārstēšanas. Nav zināms, vai BLINCYTO izdalās mātes pienā, bet risku zīdainim nevar izslēgt.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nevadiet transportlīdzekļus, neapkalpojiet mehānismus un neiesaistieties bīstamās aktivitātēs, kamēr Jums tiek dots BLINCYTO. BLINCYTO var izraisīt tādus neiroloģiskus traucējumus kā reiboni, krampjus, apjukumu, koordinācijas un līdzsvara traucējumus.
BLINCYTO satur nātriju
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) devā, t.i., būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot BLINCYTO
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Kā BLINCYTO tiek ievadīts
BLINCYTO Jums ievadīs vēnā (intravenozi) nepārtraukti 4 nedēļas, izmantojot infūzijas sūkni (tas ir 1 ārstēšanas cikls). Tad būs 2 nedēļu pārtraukums, kad Jums netiks ievadīta infūzija. Infūzijas katetrs paliks Jums pievienots visu laiku katrā Jūsu ārstēšanas ciklā.
Parasti BLINCYTO ievada 2 ārstēšanas ciklus. Ja Jums ir recidivējoša/refraktāra akūta limfoleikoze, vai 1 ārstēšanas ciklu, ja Jums ir minimāla atlikusī akūtā limfoleikoze. Ja Jums būs atbildes reakcija uz šo ārstēšanu, ārsts var izlemt Jums dot līdz 3 papildu ārstēšanas ciklus. Ārstēšanas ciklu skaits un deva būs atkarīga no tā, kā Jūs panesat BLINCYTO un kāda ir Jūsu atbildes reakcija. Ārsts apspriedīs ar Jums ārstēšanas ilgumu. Ārstēšanu var arī pārtraukt atkarībā no tā, kā Jūs panesat BLINCYTO.
Ja Jums ir recidivējoša/refraktāra akūta limfoleikoze, ieteicams pirmās 9 ārstēšanas dienas un pirmās divas dienas otrajā ciklā zāles ievadīt slimnīcā vai klīnikā pretvēža zāļu lietošanā pieredzējuša ārsta vai medmāsas uzraudzībā.
Ja Jums ir minimāla atlikusī akūtā limfoleikoze, ieteicams ārstēšanas pirmo 3 dienu laikā un turpmāko ārstēšanas ciklu pirmo 2 dienu laikā zāles ievadīt slimnīcā vai klīnikā pretvēža zāļu lietošanā pieredzējuša ārsta vai medmāsas uzraudzībā,
46

Ja Jums ir vai ir bijuši neiroloģiski traucējumi, ieteicams pirmās 14 ārstēšanas dienas zāles ievadīt slimnīcā vai klīnikā. Ārsts apspriedīs ar Jums, vai Jūs varat turpināt ārstēšanu mājās pēc sākotnējās atrašanās slimnīcā. Ārstēšanas laikā var būt nepieciešama infūzijas maisa maiņa, kas jāveic medmāsai.
Ārsts noteiks, kad Jums jāmaina BLINCYTO infūzijas maiss, kas var būt katru dienu vai ik pēc 4 dienām. Infūzijas ātrums var būt ātrāks vai lēnāks atkarībā no tā, cik bieži tiek mainīts infūzijas maiss.
Jūsu pirmais cikls
Ja Jums ir recidivējoša/refraktāra akūta limfoleikoze un Jūsu ķermeņa masa ir vienāda ar 45 kilogramiem vai lielāka, ieteicamā sākotnējā deva Jūsu pirmā ārstēšanas cikla 1. nedēļā ir 9 mikrogrami dienā. Ārsts var izlemt palielināt devu līdz 28 mikrogramiem dienā Jūsu ārstēšanas 2., 3. un 4. nedēļā.
Ja jūsu ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kilogrami, ieteicamā sākotnējā deva Jūsu pirmajā ārstēšanas ciklā tiks noteikta atbilstoši Jūsu ķermeņa masai un garumam. Ārsts var izlemt palielināt devu Jūsu ārstēšanas 2., 3. un 4. nedēļā.
Ja Jums ir minimāla atlikusī akūtā limfoleikoze, Jūsu BLINCYTO deva pirmā cikla laikā būs 28 mikrogrami dienā.
Nākamais ārstēšanas cikls
Ja ārsts izlems, ka Jums jādod vairāk BLINCYTO ārstēšanas ciklu, un Jūsu ķermeņa masa ir vienāda ar 45 kilogramiem vai lielāka, Jūsu infūzijas sūknis tiks iestatīts, lai infūzijas veidā ievadītu 28 mikrogramu lielu dienas devu.
Ja ārsts izlems, ka Jums jādod vairāk BLINCYTO ārstēšanas ciklu, un Jūsu ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kilogrami, Jūsu infūzijas sūknis tiks iestatīts, lai infūzijas veidā ievadītu devu atbilstoši Jūsu ķermeņa masai un garumam.
Zāles, kuras parakstīs pirms katra BLINCYTO cikla
Pirms ārstēšanas ar BLINCYTO Jūs saņemsiet citas zāles (premedikācijas zāles), lai palīdzētu mazināt infūzijas reakcijas un citas iespējamās blakusparādības. Tās var ietvert kortikosteroīdus (piemēram, deksametazonu).
Infūzijas katetrs
Ja Jums ir ievietots infūzijas katetrs, ļoti svarīgi ir saglabāt vietu ap katetru tīru; citādi Jūs varat iegūt infekciju. Ārsts vai medmāsa parādīs, kā rūpēties par katetra vietu.
Infūzijas sūknis un intravenozās caurules
Neregulējiet sūkņa iestatījumus, pat tad, ja ir radusies problēma vai skan infūzijas sūkņa trauksmes signāls. Jebkuras infūzijas sūkņa iestatījumu izmaiņas var izraisīt zāļu devas palielināšanos vai samazināšanos.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai medmāsu, ja: • rodas problēmas ar infūzijas sūkni vai atskan infūzijas sūkņa trauksmes signāls; • infūzijas maiss iztukšojas pirms plānotās maisa nomaiņas; • infūzijas sūknis pēkšņi apstājas. Necentieties pats ieslēgt no jauna infūzijas sūkni.
Ārsts vai medmāsa Jums ieteiks, kā veikt Jūsu ikdienas aktivitātes ar infūzijas sūkni. Ja Jums rodas jautājumi, sazinieties ar ārstu vai medmāsu.
47

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas no šīm blakusparādībām var būt nopietnas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām vai to kombinācija: • drebuļi, trīcēšana, drudzis, paātrināts sirds ritms, pazemināts asinsspiediens, muskuļu sāpes,
nogurums, klepus, apgrūtināta elpošana, apjukums, apsārtums, pietūkums vai izdalījumi skartajā apvidū vai infūzijas sistēmas vietā – tās var būt infekcijas pazīmes; • neiroloģiski traucējumi: drebuļi (vai trīce), apjukums, smadzeņu darbības traucējumi (encefalopātija), saziņas grūtības (afāzija), krampji (krampju lēkmes); • drudzis, pietūkums, drebuļi, pazemināts vai paaugstināts asinsspiediens un šķidrums plaušās, kas var kļūt par smagu stāvokli – tās var būt tā sauktā citokīnu atbrīvošanās sindroma pazīmes; • ja Jums ir smagas un pastāvīgas sāpes vēderā ar vai bez sliktas dūšas un vemšanas, jo tās var būt simptomi nopietnam un potenciāli letālam stāvoklim, kas pazīstams kā pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums).
Ārstēšana ar BLINCYTO var izraisīt noteiktu balto asins šūnu līmeņa pazemināšanos ar vai bez drudža (febrila neitropēnija vai neitropēnija) vai var izraisīt kālija, urīnskābes un fosfātu līmeņa paaugstināšanos asinīs un kalcija līmeņa pazemināšanos asinīs (audzēja sabrukšanas sindroms). Ārstēšanas ar BLINCYTO laikā ārsts regulāri veiks Jums asins analīzes.
Citas blakusparādības ietver:
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • infekcijas asinīs, tai skaitā baktēriju, sēnīšu, vīrusu vai cita veida infekcijas; • noteiktu balto asins šūnu skaita samazināšanās ar vai bez drudža ((febrila) neitropēnija,
leikopēnija), samazināts sarkano asins šūnu skaits, samazināts trombocītu skaits; • drudzis, pietūkums, drebuļi, pazemināts vai paaugstināts asinsspiediens un šķidrums plaušās,
kas var kļūt smagas (citokīnu atbrīvošanās sindroms); • bezmiegs; • galvassāpes, trīsas (vai trīce); • ātra sirdsdarbība (tahikardija); • zems asinsspiediens; • klepus; • nelabums, caureja, vemšana, aizcietējums, sāpes vēdera dobumā; • izsitumi; • muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs; • drudzis (pireksija), sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums, kas var izraisīt apgrūtinātu rīšanu vai
elpošanu (tūska), drebuļi; • zems antivielu, kas palīdz imūnsistēmai cīnīties ar infekciju un ko sauc par imūnglobulīniem,
līmenis (pazemināts imūnglobulīnu līmenis); • paaugstināts aknu enzīmu līmenis (ALAT, ASAT, GGT); • reakcijas, kas saistītas ar infūziju, var ietvert sēkšanu, pietvīkumu, sejas pietūkumu, apgrūtinātu
elpošanu, pazeminātu vai paaugstinātu asinsspiedienu.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): • nopietna infekcija, kas var izraisīt orgāna mazspēju, šoku vai var būt letāla (sepse); • plaušu infekcija (pneimonija); • balto asins šūnu skaita palielināšanās (leikocitoze), noteiktu balto asins šūnu skaita
samazināšanās (limfopēnija); • alerģiska reakcija; • komplikācijas, kas rodas pēc vēža ārstēšanas un izraisa paaugstinātu kālija, urīnskābes un
fosfātu līmeni asinīs un pazeminātu kalcija līmeni asinīs (audzēja sabrukšanas sindroms);
48

• apjukums, dezorientācija; • smadzeņu darbības traucējumi (encefalopātija), tādi kā saziņas grūtības (afāzija), tirpšanas
sajūta ādā (parestēzija), krampji, apgrūtināta domāšana, atmiņas traucējumi, grūtības kontrolēt kustības (ataksija); • miegainība (somnolence), nejutīgums, reibonis; • nervu traucējumi, kas skar galvu un kaklu, tādi kā redzes traucējumi, acs plakstiņa noslīdējums un/vai muskuļu noslīdējums sejas vienā pusē, dzirdes traucējumi vai rīšanas grūtības (galvaskausa nervu traucējumi); • sēkšana vai apgrūtināta elpošana (aizdusa), elpas trūkums (elpošanas mazspēja); • augsts asinsspiediens (hipertensija); • pietvīkums; • klepošana ar krēpām; • paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs; • kaulu sāpes; • sāpes krūtīs vai citas sāpes; • augsts dažu enzīmu līmenis, ieskaitot asiņu enzīmus; • svara pieaugums.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): • pārmērīga balto asins šūnu aktivizēšanās, saistīta ar iekaisumu (hemofagocītiskā histiocitoze); • limfmezglu pietūkums (limfadenopātija); • drudzis, pietūkums, drebuļi, pazemināts vai paaugstināts asinsspiediens un šķidrums plaušās,
kas var būt smags un letāls (“citokīnu vētra”); • stāvoklis, kas izraisa šķidruma noplūdi no mazajiem asinsvadiem Jūsu organismā (kapilāru
noplūdes sindroms); • runāšanas grūtības.
Turklāt pusaudžiem un bērniem biežāk novērotas šādas blakusparādības: • samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija), samazināts trombocītu skaits
(thrombocitopēnija), samazināts noteiktu balto asins šūnu skaits (leikopēnija); • drudzis (pireksija); • ar infūziju saistītas reakcijas, kas var ietvert sejas pietūkumu, zemu asinsspiedienu, augstu
asinsspiedienu (ar infūziju saistīta reakcija); • svara pieaugums; • augsts asinsspiediens (hipertensija).
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt BLINCYTO
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakonu marķējuma pēc “EXP” un kastītes pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neatvērti flakoni: - uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C - 8°C); - nesasaldēt; - uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
49

Sagatavots šķīdums (BLINCYTO šķīdums): - ja atdzesēts, sagatavotais šķīdums jāizlieto 24 stundu laikā. Flakoni var tikt uzglabāti arī istabas
temperatūrā (līdz 27 °C) līdz 4 stundām.
Atšķaidīts šķīdums (sagatavots infūzijas maiss): Ja Jūsu infūzijas maiss tiek mainīts mājās: - infūzijas maisi ar BLINCYTO infūziju šķīdumu tiks piegādāti speciālā iepakojumā, kas saturēs
dzesēšanas pakas. • Neatveriet iepakojumu. • Uzglabājiet iepakojumu istabas temperatūrā (līdz 27 °C). • Neuzglabājiet iepakojumu ledusskapī vai saldētavā; - iepakojumu atvērs Jūsu medmāsa, un infūzijas maisi tiks uzglabāti ledusskapī līdz infūzijas veikšanai; - kad atdzesēti, infūzijas maisi jāizlieto 10 dienu laikā kopš sagatavošanas; - kad maiss novietots istabas temperatūrā (līdz 27 °C), šķīdums infūzijas veidā jāievada 96 stundu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko BLINCYTO satur
- Aktīvā viela ir blinatumomabs. Katrs pulvera flakons satur 38,5 mikrogramus blinatumomaba. Sagatavojot ūdenī injekcijām, veidojas blinatumomaba beigu koncentrācija – 12,5 mikrogrami/ml.
- Citas pulvera sastāvdaļas ir citronskābes monohidrāts (E330), trehalozes dihidrāts, lizīna hidrohlorīds, polisorbāts 80 un nātrija hidroksīds.
- Šķīdums (stabilizators) satur citronskābes monohidrātu (E330), lizīna hidrohlorīdu, polisorbātu 80, nātrija hidroksīdu un ūdeni injekcijām.
BLINCYTO ārējais izskats un iepakojums
BLINCYTO ir pulveris koncentrātam un šķīdums infūziju šķīduma pagatavošanai. Katrs BLINCYTO iepakojums satur: • 1 stikla flakonu, kas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri, • 1 stikla flakonu, kas satur bezkrāsainu vai iedzeltenu, dzidru šķīdumu.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nīderlande
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nīderlande
50

Ražotājs Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474

България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500

Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500

Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0)76 5732500

Deutschland AMGEN GmbH Tel.: +49 89 1490960

Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Norge Amgen AB Tel: +47 23308000

Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 3447000

Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217

España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60

Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000

France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363

Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 422 0606

Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (0)1 562 57 20

România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000

Ireland Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400

Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767

51

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121
Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ.: +357 22741 741
Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49
Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100
United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

BLINCYTO infūziju šķīdumu ievada nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā ar noteiktu plūsmas ātrumu, izmantojot infūzijas sūkni, līdz 96 stundu laikā.

Filadelfijas hromosomas negatīvu B prekursora recidivējoša vai refraktāra ALL

Ieteicamā dienas deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa masas. Pacienti, kuru ķermeņa masa ir vismaz 45 kg, saņem nemainīgu devu, bet pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kg, deva tiek aprēķināta, izmantojot ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL).

Pacienta ķermeņa masa 45 kg vai vairāk (nemainīga deva)
Mazāk nekā 45 kg (pēc ĶVL noteikta deva)

1.–7. diena 9 µg/dienā nepārtrauktas infūzijas veidā

1. cikls 8.–28. diena 28 µg/dienā nepārtrauktas infūzijas veidā

5 µg/m2/dienā nepārtrauktas infūzijas veidā (nepārsniegt 9 µg/dienā)

15 µg/m2/dienā nepārtrauktas infūzijas veidā (nepārsniegt 28 µg/dienā)

29.–42. diena 14 dienu ārstēšanas pārtraukums

Turpmākie cikli

1.–28. diena 29.–42. diena

28 µg/dienā

14 dienu

nepārtrauktas ārstēšanas

infūzijas veidā pārtraukums

15 µg/m2/dienā nepārtrauktas infūzijas veidā (nepārsniegt 28 µg/dienā)

MAS pozitīvu B prekursora ALL
Ieteicamā BLINCYTO deva katrā 4 nedēļu ārstēšanas ciklā ir 28 mikrogrami dienā.
Sākuma tilpums (270 ml) ir lielāks par pacientam ievadīto tilpumu (240 ml), lai pacients saņemtu pilnu BLINCYTO devu, ņemot vērā intravenozās infūzijas sistēmas zudumus.
52

Infuzējiet BLINCYTO šķīdumu atbilstoši norādījumiem uz sagatavotā maisa zāļu etiķetes vienā no šiem pastāvīgajiem infūzijas ātrumiem: • infūzijas ātrums 10 ml/h 24 stundu laikā; • infūzijas ātrums 5 ml/h 48 stundu laikā; • infūzijas ātrums 3,3 ml/h 72 stundu laikā; • infūzijas ātrums 2,5 ml/h 96 stundu laikā.
Infūzijas ilgums jāizvēlas ārstējošajam ārstam, ņemot vērā infūzijas maisu nomaiņas biežumu. Ievadāmā BLINCYTO terapeitiskā mērķa deva nemainās.
Aseptiska pagatavošana
Infūzijas pagatavošanas laikā jānodrošina aseptiska rīkošanās. BLINCYTO pagatavošana: - jāveic apmācītam personālam aseptiskos apstākļos, saskaņā ar labas prakses prasībām, īpaši
attiecībā uz parenterālo zāļu aseptisku pagatavošanu; - jāveic laminārās plūsmas skapī vai bioloģiskās drošības kabinetā, ievērojot standarta
piesardzības pasākumus drošai rīcībai ar intravenozām zālēm.
Lai samazinātu zāļu lietošanas kļūdas (ieskaitot nepilnīgu devu un pārdozēšanu), ļoti svarīgi ir rūpīgi ievērot šajā punktā sniegtos norādījumus par pagatavošanu un ievadīšanu.
Īpaši norādījumi, lai veicinātu precīzu pagatavošanu
• Šķīdums (stabilizators) ir iekļauts BLINCYTO iepakojumā un tiek lietots, lai pārklātu infūzijas maisa iekšējās virsmas pirms sagatavota BLINCYTO pievienošanas. Nelietojiet šo šķīdumu (stabilizatoru), lai sagatavotu BLINCYTO pulveri koncentrāta pagatavošanai.
• Kopējais sagatavota un atšķaidīta BLINCYTO tilpums būs lielāks nekā tilpums, kas jāievada pacientam (240 ml). Tas nepieciešams, lai nodrošinātu, ka pacients saņems pilnu BLINCYTO devu, ņemot vērā intravenozās infūzijas sistēmas zudumus.
• Sagatavojot infūzijas maisu, izspiediet visu gaisu no infūzijas maisa. Tas ir īpaši svarīgi, ja Jūs lietojat infūzijas sūkni ambulatori.
• Lai samazinātu aprēķina kļūdas, lietojiet specifiskos daudzumus, kas aprakstīti zemāk norādījumos par sagatavošanu un atšķaidīšanu.
Citi norādījumi
• BLINCYTO ir saderīgs ar poliolefīna, PVH ne-di-etilheksilftalāta (ne-DEHF) vai etilvinilacetāta (EVA) infūziju maisiem/sūkņa kasetēm.
• Sūkņa specifikācijas: Infūzijas sūknim BLINCYTO infūziju šķīduma ievadīšanai jābūt programmējamam, aizslēdzamam un jābūt ar trauksmes signālu. Elastomēra sūkņus nedrīkst izmantot.
• Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Infūziju šķīduma pagatavošana
Specifiski norādījumi par sagatavošanu un atšķaidīšanu ir sniegti katrai devai un infūzijas ilgumam. Pārbaudiet parakstīto BLINCYTO devu un infūzijas ilgumu un identificējiet atbilstošās devas pagatavošanu atbilstošajā tabulā zemāk. 1. tabulā ir sniegti norādījumi par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 45 kg, bet 2. un 3. tabulā ir sniegti norādījumi par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kg. Ievērojiet BLINCYTO sagatavošanas un infūzijas maisa sagatavošanas soļus, kas izklāstīti zem 3. tabulas.
53

1. tabula. Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka vai vienāda ar 45 kg: infūzijas maisam pievienojamais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām, šķīduma (stabilizatora) un sagatavotā BLINCYTO tilpums

Iepriekš piepildītais maiss, kas satur nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām
Šķīdums (stabilizators)

250 ml (parastais virstilpums
265–275 ml) 5,5 ml

Deva 9 µg/dienā 28 µg/dienā

Infūzijas ilgums (stundas)
24 48 72 96 24 48 72 96

Infūzijas ātrums (ml/stundā)
10 5 3,3 2,5 10 5 3,3 2,5

Sagatavotais BLINCYTO (iepakojumu skaits) 0,83 ml (1)
1,7 ml (1) 2,5 ml (1) 3,3 ml (2) 2,6 ml (1) 5,2 ml (2) 8 ml (3) 10,7 ml (4)

54

2. tabula. Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kg: infūzijas maisam
pievienojamais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām, šķīduma (stabilizatora) un sagatavotā BLINCYTO tilpums devai 5 µg/m2/dienā

Nātrija hlorīds 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām (sākuma tilpums) 250 ml (parastais virstilpums

265–275 ml)

Šķīdums (stabilizators)

5,5 ml

Deva

Infūzijas ilgums Infūzijas ātrums ĶVL (m2)

Sagatavotais BLINCYTO (iepakojumu skaits)

1,50–1,59

0,70 ml (1)

1,40–1,49

0,66 ml (1)

1,30–1,39

0,61 ml (1)

1,20–1,29

0,56 ml (1)

1,10–1,19

0,52 ml (1)

24 stundas

10 ml/stundā

1,00–1,09 0,90–0,99

0,47 ml (1) 0,43 ml (1)

0,80–0,89

0,38 ml (1)

0,70–0,79

0,33 ml (1)

0,60–0,69

0,29 ml (1)

0,50–0,59

0,24 ml (1)

0,40–0,49

0,20 ml (1)

48 stundas
5 µg/m2/dienā
72 stundas

5 ml/stundā 3,3 ml/stundā

1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49
1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49

1,4 ml (1) 1,3 ml (1) 1,2 ml (1) 1,1 ml (1) 1,0 ml (1) 0,94 ml (1) 0,85 ml (1) 0,76 ml (1) 0,67 ml (1) 0,57 ml (1) 0,48 ml (1) 0,39 ml (1)
2,1 ml (1) 2,0 ml (1) 1,8 ml (1) 1,7 ml (1) 1,6 ml (1) 1,4 ml (1) 1,3 ml (1) 1,1 ml (1) 1 ml (1) 0,86 ml (1) 0,72 ml (1) 0,59 ml (1)

96 stundas

2,5 ml/stundā

1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49

2,8 ml (1) 2,6 ml (1) 2,4 ml (1) 2,3 ml (1) 2,1 ml (1) 1,9 ml (1) 1,7 ml (1) 1,5 ml (1) 1,3 ml (1) 1,2 ml (1) 0,97 ml (1) 0,78 ml (1)

55

3. tabula. Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 45 kg: infūzijas maisam
pievienojamais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām, šķīduma (stabilizatora) un sagatavotā BLINCYTO tilpums devai 15 µg/m2/dienā

Nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām (sākuma tilpums) 250 ml (parastais virstilpums

265–275 ml)

Šķīdums (stabilizators)

5,5 ml

Deva

Infūzijas ilgums Infūzijas ātrums ĶVL (m2)

Sagatavotais BLINCYTO (iepakojumu skaits)

1,50–1,59

2,1 ml (1)

1,40–1,49

2,0 ml (1)

1,30–1,39

1,8 ml (1)

1,20–1,29

1,7 ml (1)

1,10–1,19

1,6 ml (1)

24 stundas

10 ml/stundā

1,00–1,09 0,90–0,99

1,4 ml (1) 1,3 ml (1)

0,80–0,89

1,1 ml (1)

0,70–0,79

1,00 ml (1)

0,60–0,69

0,86 ml (1)

0,50–0,59

0,72 ml (1)

0,40–0,49

0,59 ml (1)

48 stundas
15 µg/m2/dienā
72 stundas

5 ml/stundā 3,3 ml/stundā

1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49
1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49

4,2 ml (2) 3,9 ml (2) 3,7 ml (2) 3,4 ml (2) 3,1 ml (2) 2,8 ml (1) 2,6 ml (1) 2,3 ml (1) 2,0 ml (1) 1,7 ml (1) 1,4 ml (1) 1,2 ml (1)
6,3 ml (3) 5,9 ml (3) 5,5 ml (2) 5,1 ml (2) 4,7 ml (2) 4,2 ml (2) 3,8 ml (2) 3,4 ml (2) 3,0 ml (2) 2,6 ml (1) 2,2 ml (1) 1,8 ml (1)

96 stundas

2,5 ml/stundā

1,50–1,59 1,40–1,49 1,30–1,39 1,20–1,29 1,10–1,19 1,00–1,09 0,90–0,99 0,80–0,89 0,70–0,79 0,60–0,69 0,50–0,59 0,40–0,49

8,4 ml (3) 7,9 ml (3) 7,3 ml (3) 6,8 ml (3) 6,2 ml (3) 5,7 ml (3) 5,1 ml (2) 4,6 ml (2) 4,0 ml (2) 3,4 ml (2) 2,9 ml (2) 2,3 ml (1)

56

Šie piederumi arī ir nepieciešami, bet nav iekļauti iepakojumā: • sterilas vienreizējas lietošanas šļirces; • 21.-23. izmēra adata(-s) (ieteicams); • ūdens injekcijām; • infūzijas maiss ar 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām;
o lai samazinātu aseptisku šķīduma pārliešanu skaitu, izmantojiet 250 ml iepriekš piepildītu infūzijas maisu. BLINCYTO devas aprēķini pamatojas uz parasto virstilpumu no 265 līdz 275 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām;
o izmantojiet tikai poliolefīna, PVH ne-dietilheksilftalāta (ne-DEHF) vai etilvinilacetāta (EVA) infūzijas maisus/sūkņa kasetes.
• poliolefīna, PVH ne-DEHF vai EVA intravenozās caurulītes ar sterilu, apirogēnu, zemas proteīnu saistīšanas spējas 0,2 μm sistēmas filtru; o pārliecinieties, ka caurulītes ir saderīgas ar infūzijas sūkni.
BLINCYTO infūziju šķīduma sagatavošana un pagatavošana, izmantojot infūzijas maisu, kas iepriekš piepildīts ar 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām
1. Izmantojiet iepriekš ar 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām piepildītu infūzijas maisu, kas parasti satur kopējo tilpumu no 265 līdz 275 ml.
2. Lai pārklātu infūzijas maisa iekšējās virsmas, izmantojot vienreizējas lietošanas šļirci, aseptiski pārnesiet 5,5 ml šķīduma (stabilizatora) infūzijas maisā. Uzmanīgi sajauciet maisa saturu, lai izvairītos no putošanās. Izmetiet atlikušā šķīduma (stabilizatora) flakonu.
3. Izmantojot vienreizējas lietošanas šļirci, sagatavojiet katru BLINCYTO pulvera koncentrāta pagatavošanai flakonu, izmantojot 3 ml ūdens injekcijām. Sagatavošanas laikā virziet ūdeni injekcijām pret flakona malu. Uzmanīgi pavirpiniet saturu, lai izvairītos no pārmērīgas putošanās. Nekratiet. • Nesagatavojiet BLINCYTO pulveri koncentrāta pagatavošanai ar šķīdumu (stabilizatoru). • Ūdens injekcijām pievienošanas pulverim koncentrāta pagatavošanai rezultātā veidojas kopējais tilpums – 3,08 ml BLINCYTO ar beigu koncentrāciju 12,5 µg/ml.
4. Vizuāli pārbaudiet sagatavoto šķīdumu sagatavošanas laikā un pirms infūzijas, vai tajā nav neizšķīdušu daļiņu un vai nav mainījusies šķīduma krāsa. Iegūtajam šķīdumam jābūt dzidram vai nedaudz opalescējošam, bezkrāsainam vai iedzeltenam. Nelietojiet, ja šķīdums ir duļķains vai tajā ir nogulsnes.
5. Izmantojot šļirci, aseptiski pārnesiet sagatavoto BLINCYTO infūzijas maisā (informāciju par sagatavotā BLINCYTO specifisko daudzumu skatiet 1.–3. tabulā). Uzmanīgi sajauciet maisa saturu, lai izvairītos no putošanās. Izmetiet jebkādu atlikušo sagatavoto BLINCYTO šķīdumu.
6. Aseptiskos apstākļos pievienojiet intravenozo caurulīti infūzijas maisam ar sterilu 0,2 mikronu līnijas filtru.
7. Izspiediet gaisu no infūzijas maisa un piepildiet intravenozās infūzijas sistēmu tikai ar pagatavoto infūziju šķīdumu. Nepiepildiet ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
8. Uzglabājiet 2–8 °C temperatūrā, ja netiek lietots nekavējoties.
Norādījumus par ievadīšanu skatīt zāļu apraksta 4.2. apakšpunktā.
Lietošanas veids
Svarīga piezīme. Neskalojiet BLINCYTO infūzijas sistēmu vai intravenozo katetru, it īpaši, kad maināt infūzijas maisus. Veicot skalošanu pie maisu maiņas vai pēc infūzijas pabeigšanas, var tikt ievadīta papildu deva, kas var izraisīt komplikācijas. Ja ievadīšana tiek veikta izmantojot vēnas katetru ar vairākiem lūmeniem, BLINCYTO jāievada infūzijas veidā caur atsevišķi atvēlētu lūmenu.
BLINCYTO infūziju šķīdumu ievada nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā ar pastāvīgu plūsmas ātrumu, izmantojot infūzijas sūkni, līdz 96 stundu laikā.
57

BLINCYTO infūziju šķīdums jāievada, izmantojot intravenozo caurulīti, kas satur sterilu, apirogēnu, sistēmā iestrādātu 0,2 mikrometru intravenozās līnijas filtru ar mazu proteīnu saistīšanas spēju. Sterilitātes apsvērumu dēļ veselības aprūpes speciālistam jāmaina infūzijas maiss vismaz ik pēc 96 stundām. Uzglabāšanas apstākļi un laiks Neatvērti flakoni: 5 gadi (2 °C – 8 °C). Sagatavotais šķīdums: Šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas, uzglabājot 2 °C – 8 °C temperatūrā, vai 4 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 27 °C. No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais šķīdums jāatšķaida nekavējoties, ja vien šī sagatavošanas metode nepieļauj mikrobioloģiskā piesārņojuma riskus. Ja tas netiek atšķaidīts nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Atšķaidīts šķīdums (sagatavots infūzijas maiss): Šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 10 dienas, uzglabājot 2 °C – 8 °C temperatūrā, vai 96 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 27 °C. No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotie infūzijas maisi ir jāizlieto nekavējoties. Ja tie netiek izlietoti nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām, uzglabājot 2 °C – 8 °C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
58