Bleomycin medac

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bleomycin medac 15000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Bleomycin medac 30000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens 10 ml flakons satur 15000 SV (Ph. Eur.) bleomicīna sulfāta (Bleomycini sulfas).

Viens 20 ml flakons satur 30000 SV (Ph. Eur.) bleomicīna sulfāta (Bleomycini sulfas).

1 mg sausa pulvera ir līdzvērtīgs vismaz 1500 SV (Ph. Eur.).

1 V (ASV farmakopeja) ir līdzvērtīga 1000 SV (Ph. Eur.)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balti gabaliņi vai dzeltenīgs pulveris slēgtos flakonos.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Bleomicīnu gandrīz vienmēr lieto kopā ar citām citostatiskām zālēm un/vai staru terapiju.

Bleomicīns paredzēts, lai ārstētu:

- galvas un kakla, ārējo dzimumorgānu un dzemdes kakla plakanšūnu vēzi (SCC – squamous cell carcinoma);

- Hodžkina limfomu;

- vidējas un augstas ļaundabīguma pakāpes nehodžkina limfomu pieaugušajiem;

- sēklinieku vēzi (seminoma un ne-seminoma);

- ļaundabīga izsvīduma pleirā intrapleirālai terapijai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Brīdinājums: devas visām terapeitiskajām indikācijām norādītas “SV” nevis “mg”. Dažu slimnīcu protokolos var norādīt “mg” nevis vienības (V vai SV). Šī “mg” vērtības attiecas uz “aktivitātes mg”, nevis uz “sausā materiāla mg”; tie atspoguļo atšķirīgas vērtības.
Mēs iesakām ignorēt šo devu “mg”-os un faktiski izmantot devas Starptautiskajās vienībās (SV), kā aprakstīts attiecīgās terapeitiskās indikācijas gadījumā šajā zāļu aprakstā.
Lūdzu, ņemiet vērā, ka 1 mg sausās vielas ir līdzvērtīgs vismaz 1500 SV (skatīt arī 2. punktu). Tomēr mēs stingri iesakām neveikt šādu aprēķinu, jo tas var izraisīt pārdozēšanu tāpēc, ka ir atšķirība starp “aktivitātes mg” un “sausā materiāla mg”. Tādēļ šo zāļu devas ir jānozīmē tikai Starptautiskajās vienībās (SV).

Bleomicīnu drīkst lietot tikai ārsta, kas specializējies onkoloģisko zāļu lietošanā, visstingrākajā uzraudzībā, vēlams slimnīcā ar pieredzi šādas terapijas nodrošināšanā.

Bleomicīnu var ievadīt intravenozi, intramuskulāri, intrapleirāli, intraperitoneāli, intraarteriāli vai subkutāni. Dažreiz var būt indicēta lokāla injekcija tieši audzējā.

Deva un intervāli starp injekcijām ir atkarīgi no indikācijas, ievadīšanas veida, pacienta vecuma un stāvokļa. Ieteicams devu pielāgot pacienta ķermeņa virsmas laukumam.

Plakanšūnu vēzis

- 10 - 15 x 10³ SV/m² intramuskulāras vai intravenozas injekcija veidā vienreiz vai divreiz nedēļā. Ārstēšanu var turpināt nākamajās nedēļās vai, kas ir biežāk, ar 3 - 4 nedēļu intervālu līdz kopējai kumulatīvai devai 400 x 10³ SV.

- 10 - 15 x 10³ SV/m² dienā 6 – 24 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā 4 – 7 dienas pēc kārtas ik pēc 3 – 4 nedēļām. Stomatīta rašanās visuzskatāmāk parāda individuālo panesamību attiecībā uz maksimālo devu.

Sēklinieku vēzis

- 10-15 x 10³ SV/m² intramuskulāras vai intravenozas injekcija veidā vienu vai divas reizes nedēļā. Ārstēšanu var turpināt nākamajās nedēļās pēc šīs vai biežāk ar 3 - 4 nedēļu intervālu līdz kopējai kumulatīvai devai 400 x 10³ SV.

- 10 – 15 x 10³ SV/m² dienā 6 ‑ 24 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā 5 – 6 dienas pēc kārtas ik pēc 3 – 4 nedēļām. Stomatīta rašanās visuzskatāmāk parāda individuālo panesamību attiecībā uz maksimālo devu.

Ļaundabīgas limfomas (Hodžkina, nehodžkina)

- Lietojot monoterapijā, ieteicamā deva ir 5 - 15 x 10³ SV vienu vai divas reizes nedēļā līdz kopējai devai 225 x 10³ SV.

Tā kā limfomas pacientiem ir paaugstināts anafilaktisko reakciju risks, jāsāk ar mazākām devām (piemēram, 2 x 10³ SV).

Ja 4 stundu novērošanas laikā nenotiek akūtas reakcijas, turpmāk var vadīties pēc parastā devu režīma.

Ļaundabīga izsvīduma pleirā intrapleirāla terapija

Bleomicīna monoterapija vienas līdz 60 x 10³ SV devas veidā intrapleirāli. Sīkāku informāciju var atrast pašreizējā literatūrā.

Pēc pleiras dobuma drenāžas caur drenāžas adatu vai kanulu infūzijas veidā ievada 60 x 10³ SV bleomicīna, kas izšķīdināts 100 ml fizioloģiska sāls šķīduma. Pēc ievadīšanas drenāžas adata vai kanula tiek izņemta. Ja nepieciešams, ievadīšanu var atkārtot.

Apmēram 45 % bleomicīna uzsūksies, tas jāņem vērā, nosakot kopējo devu (ķermeņa virsmas laukums, nieru funkcija, plaušu funkcija).

Kombinētā terapija

Sīkāku informāciju par shēmām, ko lieto specifisku indikāciju gadījumā, var atrast pašreizējā literatūrā.

Deva var būt jāpielāgo, ja bleomicīnu lieto kombinētā terapijā.

Ja bleomicīnu lieto kombinācijā ar staru terapiju, ir paaugstināts gļotādu bojājuma risks. Šī iemesla dēļ var būt nepieciešams samazināt bleomicīna devu.

Bleomicīnu bieži izmanto poliķīmijterapijas shēmās (piemēram, plakanšūnu vēzim, sēklinieku vēzim un limfomai).

Izvēloties zāles ar līdzīgu toksicitāti un to devas lietošanai kombinētās shēmās, jāņem vērā bleomicīna toksiskā ietekme uz gļotādām.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem bleomicīna kopējā deva jāsamazina šādi:

Vecums (gados)

Kopējā deva (SV)

Nedēļas deva (SV)

≥ 80

100 x 10³ SV

15 x 10³ SV

70 – 79

150 – 200 x 10³ SV

30 x 10³ SV

60 – 69

200 – 300 x 10SV

30 – 60 x 10³ SV

< 60

400 x 10³ SV

30 – 60 x 10³ SV

Pediatriskā populācija

Kamēr plašāka informācija nav pieejama, bērniem bleomicīnu drīkst ievadīt tikai izņēmuma gadījumos un specializētos centros. Deva jāizvēlas, ņemot vērā ieteicamo devu pieaugušajiem, un tā jāpielāgo ķermeņa virsmas laukumam un ķermeņa masai.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu gadījumā, īpaši, ja kreatinīna klīrenss < 35 ml/min, bleomicīna eliminācija ir aizkavēta. Taču vadlīniju attiecībā uz īpašu devas pielāgošanu šādiem pacientiem nav, bet ieteicams rīkoties šādi:

pacientiem ar vidēji smagu nieru mazspēju (GFĀ 10 līdz 50 ml/minūtē) jāsaņem 75 % no parastās devas, ko lieto ar parasto devu intervālu, un pacientiem ar smagu nieru mazspēju (GFĀ mazāks nekā 10 ml/minūtē) jāsaņem 50 % no parastās devas, ko lieto ar parasto devu intervālu. Pacientiem, kuriem GFĀ ir lielāks par 50 ml/minūtē, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ievadīšanas veids

Intramuskulāra un subkutāna injekcija

Nepieciešamo devu izšķīdina maksimāli 5 ml piemērota šķīdinātāja, piemēram, 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma. Ja injekcijas vietā rodas sāpes, injekcijai piemērotam šķīdumam var pievienot vietējās anestēzijas līdzekli (1 % lidokaīna šķīdumu).

Intravenoza ievadīšana

Nepieciešamo devu izšķīdina 5 – 1000 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma un lēni injicē vai pievieno infūzijai.

Intraarteriāla ievadīšana

Ievada lēnas infūzijas veidā ar fizioloģisko sāls šķīdumu.

Intrapleirāla injekcija

60 x 10³ SV izšķīdina 100 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma.

Lokāla injekcija/intratumorāla injekcija

Bleomicīnu izšķīdina 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma līdz koncentrācijai 1 - 3 x 10³ SV/ml.

4.3. Kontrindikācijas

- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,

Akūta plaušu infekcija vai izteikti samazināta plaušu funkcija.

Ar bleomicīna lietošanu saistīta plaušu toksicitāte vai samazināta plaušu funkcija, kas var liecināt par bleomicīna lietošanas izraisītu plaušu toksicitāti.

- Ataksija un teleangiektāzija.

- Bērna barošana ar krūti.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacientiem, kuri ārstēti ar bleomicīnu, regulāri jāpārbauda plaušu funkcija, kā arī jāveic krūškurvja rentgenoloģiska izmeklēšana. Šīs pārbaudes jāveic līdz pat 8 nedēļām pēc terapijas beigām. Ja vienlaikus veic staru terapiju krūškurvim, pārbaudes vai krūškurvja rentgenoloģiska izmeklēšana jāveic biežāk. Plaušu funkcijas pārbaude, īpaši oglekļa monooksīda difūzija un vitālā kapacitāte, bieži ļauj agrīni diagnosticēt plaušu toksicitāti.

Ja rodas neizskaidrojams klepus, aizdusa, bazālā krepitācija vai difūzs retikulārs aizēnojums krūškurvja rentgenoloģiskās izmeklēšanas attēlā, bleomicīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc līdz izslēgta bleomicīna toksicitāte kā iespējamais cēlonis. Ieteicama antibiotiku un, ja nepieciešams, kortikosteroīdu lietošana (piemēram, intramuskulāri 100 mg hidrokortizona nātrija sukcināta veidā vienu reizi dienā 5 dienas, pēc tam 10 mg prednizolona 2 reizes dienā). Ja plaušu bojājums radies bleomicīna lietošanas rezultātā, bleomicīnu turpmāk nedrīkst lietot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lai gan bleomicīna plaušu toksicitāte skaidri palielinās līdz ar kumulatīvo devu 400 V, tā var rasties arī lietojot ievērojami mazākas devas, īpaši gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar samazinātu aknu vai nieru funkciju, jau esošu plaušu slimību, iepriekš veiktu plaušu staru terapiju un pacientiem, kuri saņem skābekli. Šajos gadījumos pastāv plaušu toksicitātes risks.

Pacientiem, kuri ārstēti ar bleomicīnu, nedrīkst veikt plaušu funkcijas testus ar 100 % skābekli. Ieteicami plaušu funkciju testi ar 21 % skābekli.

Ņemot vērā bleomicīna ietekmi uz plaušu audiem, pacientiem, kuri lietojuši šīs zāles, ir paaugstināts toksiskas ietekmes uz plaušām attīstības risks, ja ķirurģiskas operācijas laikā lieto skābekli. Ilgstoša skābekļa iedarbība ļoti augstā koncentrācijā ir zināms plaušu bojājuma cēlonis, bet pēc bleomicīna lietošanas plaušu bojājums var rasties arī, lietojot skābekļa koncentrāciju, kas ir mazāka par koncentrāciju, kuru parasti uzskata par drošu. Tāpēc optimāla rīcība operācijas laikā ir lietot mazāko ieelpotā skābekļa frakciju (FIO2), kas nodrošina adekvātu oksigenāciju (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Īpaši piesardzīgi bleomicīns jālieto pacientiem ar plaušu vēzi, jo šiem pacientiem biežāk rodas plaušu toksicitāte.

Jutība pret bleomicīnu paaugstinās gados vecākiem pacientiem.

Tā kā 2/3 ievadītās bleomicīna devas izdalās neizmainītā veidā ar urīnu, ekskrēcijas ātrums lielā mērā atkarīgs no nieru funkcijas.

Lietojot parastās devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, koncentrācija plazmā stipri paaugstinās.

Šīs zāles nedrīkst lietot grūtnieces un sievietes, kuras baro bērnu ar krūti. Testos ar dzīvniekiem konstatēts, ka bleomicīnam, tāpat kā lielākai daļai citostatisko zāļu, var būt teratogēnas un mutagēnas īpašības. Tāpēc gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi vēl trīs mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Bleomicīna plaušu toksicitāte ir devas atkarīga, un tā būtiski palielinās, ja kopējā deva pārsniedz 400 x 10³ SV. Kopējās devas, kas lielākas par 400 x 10³ SV, jālieto ar lielu piesardzību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Digoksīns

Ziņots par samazinātas digoksīna iedarbības gadījumiem samazinātas perorālās biopieejamības rezultātā, kombinējot to ar bleomicīnu.

Fenitoīns un fosfofenitoīns

Ziņots par pazemināta fenitoīna līmeņa gadījumiem, ja to kombinē ar bleomicīnu. Krampju paasinājuma risks citotoksisko zāļu ietekmē samazinātas fenitoīna uzsūkšanās no gremošanas trakta rezultātā vai toksicitātes palielināšanās risks, vai citotoksisko zāļu efektivitātes zudums fenitoīna ietekmē palielināta aknu metabolisma dēļ.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Kapmirtes (vinka) alkaloīdi

Pacientiem ar sēklinieku vēzi, kurus ārstē ar bleomicīna un kapmirtes alkaloīdu kombināciju, ir aprakstīts sindroms, kas atgādina Reino sindromu: perifērisko ķermeņa daļu išēmija līdz pat nekrozei (pirkstu, kāju pirkstu, deguna).

Dzīvas vakcīnas

Vakcinācija ar dzīvām vakcīnām, piemēram, ar dzeltenā drudža vakcīnu, ja tās lieto kombinācijā ar imūnsupresīviem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir izraisījusi smagas un letālas infekcijas. Šis risks ir paaugstināts pacientiem ar jau esošu imūnsupresiju pamatslimības rezultātā. Jālieto inaktivēta vakcīna, ja tāda ir (poliomielīts).

Šo kombināciju nedrīkst lietot.

Nefrotoksiskas vielas, piemēram, cisplatīns

Cisplatīna izraisīts nieru bojājums var samazināt bleomicīna klīrensu. Pacientiem, kuri lietojuši bleomicīnu un cisplatīnu, ziņots par palielinātu plaušu toksicitāti, dažos gadījumos letālu.

Skābeklis

Skābekļa lietošana anestēzijas laikā var izraisīt plaušu fibrozi.

Pacientiem, kuri ārstēti ar bleomicīnu, ir augstāks plaušu toksicitātes risks, ja operācijas laikā lieto tīru skābekli. Ieteicams samazināt skābekļa koncentrāciju operācijas laikā un pēc operācijas (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Staru terapija

Vienlaicīga staru terapija var paaugstināt plaušu un dermatoloģiskās toksicitātes risku. Iepriekšēja vai pašreizēja staru terapija krūškurvim ir nozīmīgs faktors, kas var palielināt plaušu toksicitātes biežumu un smagumu.

Vienlaicīgi lietojot citus līdzekļus, kam piemīt plaušu toksicitāte, piemēram, karmustīnu, mitomicīnu-C, ciklofosfamīdu un metotreksātu, ir aprakstīts paaugstināts plaušu toksicitātes risks.

Ciklosporīns, takrolīms

Pastāv izteikta imūnsupresija ar limfoproliferācijas risku.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Informācijas par bleomicīna lietošanu grūtniecēm nav vai tā ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz pētījumu ar dzīvniekiem rezultātiem un zāļu farmakoloģisko efektivitāti, ir iespējams embrionālās un augļa attīstības patoloģiju risks.

Tāpēc bleomicīnu nedrīkst lietot grūtniecības periodā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar bleomicīnu. Ja ārstēšanas laikā iestājas grūtniecība, pacientes jāinformē par iespējamo risku bērnam un jāveic rūpīga novērošana. Jāapsver ģenētiskās konsultācijas iespēja. Ģenētiskā konsultācija ieteicama arī pacientēm, kuras pēc terapijas beigām plāno pēcnācējus.

Vīriešu un sieviešu kontracepcija

Gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem efektīva kontracepcijas metode jālieto vēl 3 mēnešus pēc terapijas beigām.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bleomicīns/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Bleomicīns ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo iespējama ļoti kaitīga ietekme uz zīdaini.

Fertilitāte

Pirms terapijas jākonsultējas par spermas konservācija, jo pastāv neatgriezeniskas neauglības iespējamība bleomicīna terapijas dēļ.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dažas blakusparādības, piemēram, slikta dūša, vemšana un nogurums var netieši ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un/vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ļoti bieži (≥ 1/10).

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10).

Retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100).

Reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

Ļoti reti (< 1/10 000).

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Tāpat kā lielākā daļa citotostatisko zāļu, bleomicīns var izraisīt gan akūtu, gan vēlīnu toksisku ietekmi.

Akūtie simptomi: anoreksija, nogurums, slikta dūša un drudzis.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Kaulu smadzeņu toksicitāte, trombocitopēnija.

Reti

Hemolītiski urēmiskais sindroms.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība, idiosinkrāzijas reakcija, anafilaktiska reakcija.

Nervu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Parestēzija, hiperestēzija.

Sirds funkcijas traucējumi

Reti

Miokarda infarkts, koronārā sirds slimība.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti

Asinsvadu bojājumi, galvas smadzeņu asinsrites traucējumi, galvas smadzeņu vaskulīts.

Nav zināms

Hipotensija, venoza oklūzija, Reino fenomens.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Intersticiāla pneimonija, plaušu fibroze.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, vemšana, gļotādu iekaisums, stomatīts, gļotādas čūlas, ēstgribas zudums, svara zudums.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Dermatīts, ādas hipertrofija, hiperkeratoze, eritēma, lokāls pietūkums (pirkstu galos un pietūkums pret spiedienu jutīgās vietās), izsitumi, strijas, čūlas, nagu bojājumi, alopēcija.

Nav zināmi

Skleroderma.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi

Miaļģija, sāpes ekstremitātēs.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zinām.

Patoloģiski spermatozoīdi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Pireksija.

Reti

Pēc ievadīšanas dobumos: hipotensija, hiperpireksija.

Nav zināmi

Sāpes injekcijas vietā, tromboflebīts infūzijas vietā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bleomicīns izraisa vieglu kaulu smadzeņu nomākumu. Var rasties viegla trombocitopēnija, kas pēc terapijas beigām ātri izzūd. Tas ir pastiprinātas trombocītu izmantošanas rezultāts, un to nevar attiecināt uz samazinātu trombocītu veidošanos.

Imūnās sistēmas traucējumi

Apmēram 1 % pacientu, galvenokārt pacientiem ar limfomu, novērotas smagas paaugstinātas jutības/idiosinkrāzijas reakcijas, kas līdzīgas klīniskai anafilaksei.

Anafilaktiskās reakcijas var būt tūlītējas vai vēlīnas pēc vairākām stundām un parasti rodas pēc pirmās vai otrās devas. Tās izpaužas kā hipotensija, apjukums, drudzis, drebuļi, sēkšana un var būt letālas. Ārstēšana ir simptomātiska, ietverot organisma šķidruma tilpuma papildināšanu, asinsvadus sašaurinošus līdzekļus, antihistamīna līdzekļus un kortikosteroīdus.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pacientiem ar Hodžkina slimību, kuri saņēmuši lielas sākuma devas, aprakstītas hipotensīvas epizodes. Var rasties arteriāla hipotensija un venoza oklūzija.

Asinsvadu bojājums (piemēram, miokarda infarkts, koronārā sirds slimība, smadzeņu asinsrites traucējumi, smadzeņu asinsvadu iekaisums, tā sauktais hemolītiski urēmiskais sindroms, Reino fenomens).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Vissmagākā blakusparādība ir intersticiāla pneimonija, kas var rasties bleomicīna terapijas laikā vai atsevišķos gadījumos pēc terapijas beigām. Intersticiāla pneimonija rodas apmēram 10 % pacientu, kuri lieto bleomicīnu. Bleomicīna izraisīta pneimonija dažos gadījumos var izraisīt plaušu fibrozi un ir izraisījusi nāvi apmēram 1 % pacientu, kuri saņēma bleomicīnu.

Plaušu toksicitātes risks palielinās līdz ar kumulatīvo devu. Plaušu toksicitāte var rasties, jau lietojot ļoti mazas kumulatīvās devas gados vecākiem pacientiem, pacientiem, kuri saņēmuši staru terapiju krūškurvim vai kuri saņem skābekli.

Uzskata, ka pacientiem, kuri bleomicīnu saņēmuši pirms operācijas, ir augstāks plaušu toksicitātes attīstības risks. Ieteicams samazināt skābekļa koncentrāciju operācijas laikā un pēc operācijas, ja lieto skābekli, kura procentuālais saturs ir lielāks par 21 % (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Plaušās rodas asinsvadu izmaiņas, kas daļēji ietekmē asinsvadu sieniņas elastību.

Ja rodas neizskaidrojams klepus, aizdusa, bazāla krepitācija vai plaušu rentgenattēlā novēro difūzu retikulāru aizēnojumu, jebkurš no šiem simptomiem ir iemesls pārtraukt bleomicīna lietošanu līdz tiek izslēgta bleomicīna toksicitāte kā iespējamais cēlonis. Bleomicīna izraisītajai plaušu toksicitātei nav specifiskas terapijas. Dažos gadījumos aprakstīts labvēlīgs efekts pēc kortikosteroīdu lietošanas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Lielākajai daļai pacientu (līdz pat 50 % pacientu), kuri saņēma pilnu bleomicīna terapijas kursu, attīstījās gļotādu vai ādas bojājums (skatīt Ādas un zemādas audu bojājumi 4.8. apakšpunktā).

Gļotādu čūlu veidošanos var pastiprināt bleomicīna lietošana kombinācijā ar staru terapiju vai citām zālēm, kas ir toksiskas gļotādām.

Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, piemēram, slikta dūša, vemšana, ēstgribas zudums, svara zudums un gļotādu iekaisums (mukozīts, stomatīts) galvenokārt var rasties, lietojot lielas devas. Pretvemšanas līdzekļu lietošana var būt lietderīga. Stomatīts reti ir smagi izteikts un parasti izzūd pēc terapijas beigām.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Lielākajai daļai pacientu (līdz pat 50 % pacientu), kuri saņēma pilnu bleomicīna terapijas kursu, attīstījās gļotādu vai ādas bojājums (skatīt Kuņģa-zarnu trakta traucējumi 4.8. apakšpunktā).

Šīs blakusparādības parasti rodas otrajā vai trešajā terapijas nedēļā, un parasti, bet ne vienmēr, tās ir atgriezeniskas.

Viciņu veida pigmentācija ir lokalizētas ādas hiperpigmentācijas veids, kas rodas 8 – 38 % pacientu, kuri lieto bleomicīnu. Bojājums ir atkarīgs no devas un izpaužas kā lineāra hiperpigmentācija ar niezi. Pirkstu galu sabiezējums, hiperkeratoze, apsārtums, jutīgums un pietūkums, eritēma un eksantēma, galvenokārt uz plaukstām un pēdām, strijas, pūslīši, izmaiņas nagos, pietūkums pret spiedienu jutīgās vietās, piemēram, elkoņos un matu izkrišana reti ir smagi izteikti un parasti izzūd pēc terapijas beigām.

Pacientiem, kuri lietoja bleomicīnu, ziņot arī par sklerodermiju.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ķīmijterapijas ar bleomicīnu laikā un tūlīt pēc tās var veidoties aneiploīdi spermatozoīdi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

2 - 6 stundas pēc pirmās injekcijas var rasties drudzis (skatīt Imūnās sistēmas traucējumi 4.8. apakšpunktā). Ja drudzis saglabājas, var būt nepieciešams lietot pretdrudža līdzekļus. Pēc nākamajām injekcijām drudža rašanās biežums samazinās.

Pēc intravenozas ievadīšanas var rasties tromboflebīts infūzijas vietā, pēc intravenozas ievadīšanas vai ievadīšanas dobumos var rasties sāpes injekcijas vietā vai audzēja apvidū.

Ja bleomicīnu lieto kā daļu no poliķīmijterapijas devu shēmas, jāņem vērā bleomicīna toksicitāte, izvēloties citas citostatiskas zāles ar līdzīgu toksicitāti un to devu.

Lietojot citas citotoksiskas zāles, var būt nepieciešamas devas izmaiņas un pielāgošana.

Pēc lielāku devu nekā ieteiktās intravenozas injicēšanas ziņots par akūtām reakcijām ar hiperpireksiju un kardiorespiratoru kolapsu.

Pēc bleomicīna ievadīšanas dobumos ir ziņots par retiem hipotensijas, hiperpireksijas gadījumiem un ar zāļu lietošanu saistītiem nāves gadījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400. Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Specifiska antidota nav. Akūtas reakcijas pēc pārdozēšanas izpaužas kā hipotensija, drudzis, paātrināts pulss un vispārēji šoka simptomi. Ārstēšana ir simptomātiska ar rūpīgu plaušu funkciju un hematoloģisko rādītāju kontroli.

Pacienti ar elpošanas komplikācijām jāārstē ar kortikosteroīdiem un plaša spektra antibiotikām. Parasti pārdozēšanas izraisītas plaušu reakcijas (fibroze) nav atgriezeniskas, ja vien nav diagnosticētas agrīnā stadijā. Bleomicīns nav dializējams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citas citostatiskas antibiotikas, ATĶ kods: L01DC 01.

Bleomicīns pieder citostatisko antibiotiku grupai: tas ir strukturāli radniecīgu, sārmainu, ūdenī šķīstošu glikopeptīdu antibiotiku ar citostatisku iedarbību maisījums. Bleomicīna darbības pamatā ir iestarpināšanās DNS vienā spirālē un dubultspirālē, kā rezultātā rodas vienas spirāles un dubultspirāles pārrāvums, kas kavē šūnu dalīšanos, augšanu un DNS sintēzi.

Mazākā mērā bleomicīns ietekmē arī RNS un proteīnu sintēzi. Vissvarīgākais bleomicīna audu selektivitātes faktors ir atšķirības starpšūnu aktivitātē. Visjutīgākās ir šūnas, kas atrodas šūnas cikla G2 un M fāzē. Tomēr pagājušajā desmitgadē uzkrājies vairāk liecību par RNS kā iespējamo molekulāro mērķi. Plakanajām šūnām ar zemu bleomicīna hidrolīzes pakāpi piemīt augsta jutība pret bleomicīnu. Jutīgos audos, kā arī parastos neoplastiskos audos bieži veidosies hromosomu patoloģijas, piemēram, fragmentācija, hromatīdu pārrāvumi un translokācijas.

Augstākas diferenciācijas pakāpes audzēji parasti reaģē labāk nekā anaplastiskie.

Bleomicīna enzimātiskā sabrukšana notiek galvenokārt plazmā, aknās un citos orgānos un mazākā mērā ādā un plaušās.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Bleomicīnu ievada parenterāli. Pēc intrapleirālas vai intraperitoneālas ievadīšanas bleomicīns sistēmiski uzsūcas. Pēc intrapleirālas ievadīšanas apmēram 45 % uzsūcas un nokļūst asinsritē.

Pēc 15 x 10³ SV intramuskulāras injekcijas cilvēkiem maksimālā koncentrācija plazmā 1 SV/ml tika sasniegta pēc 30 minūtēm. Pēc 15 x 10³ SV/m² intravenozas injekcijas cilvēkiem maksimālā koncentrācija plazmā bija 1 ‑ 10 SV/ml.

Nepārtrauktā infūzijā ievadot bleomicīnu 30 x 10³SV dienā 4 – 5 dienas, vidējā līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā bija 1 - 3 SV/ml.

Izkliede

Pēc parenterālas ievadīšanas bleomicīns izplatās galvenokārt ādā, plaušās, nierēs, vēderplēvē un limfā. Kaulu smadzenēs tas ir tikai mazā koncentrācijā. Ja nav skarts meningeālais apvalks, bleomicīns nespēj šķērsot hematoencefālo barjeru. Izkliedes tilpums ir apmēram 17,5 l/m². Bleomicīns šķērso placentu.

Plazmā bleomicīns nelielā daudzumā saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Biotransformācija nav pilnībā noskaidrota.

Bleomicīna inaktivācija notiek, enzimātiski noārdot bleomicīnu hidrolīzes veidā galvenokārt plazmā, aknās un citos orgānos, mazākā mērā ādā un plaušās.

Eliminācija

Pēc intravenozas bolus injekcijas klīrenss ir ātrs, un eliminācija notiek divās fāzēs. Īsai sākuma fāzei (t_1/2α; 24 min.) seko garāka terminālā fāze (t_1/2β; 2 ‑ 4 stundas). Pēc intravenozas 15 x 10³ SV/m² bolus injekcijas maksimālā koncentrācija plazmā ir 1 - 10 μg/ml. Pēc ilgstošas intravenozas infūzijas eliminācijas pusperiods var pagarināties līdz apmēram 9 stundām.

Apmēram 2/3 no ievadītā bleomicīna daudzuma neizmainītā veidā tiek izvadītas ar urīnu. Izvadīšanas ātrumu lielā mērā ietekmē nieru funkcija.

Koncentrācija plazmā ir būtiski paaugstināta, ja parastās devas lieto pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem.

Bleomicīnu ir grūti izvadīt dialīzes ceļā.

5.3. Preklīniskie dati par drošību

Pamatojoties uz farmakoloģiskajām īpašībām, bleomicīnam ir mutagēna, kancerogēna un teratogēna iedarbība, ko var demonstrēt attiecīgās eksperimentālajās sistēmās.
Mutagēna iedarbība cilvēkiem ir paredzama, lietojot zāles klīniski nozīmīgā iedarbības līmenī.
Attiecībā uz reproduktīvo toksicitāti pelēm un žurkām tika novērota dažāda iedarbība. Trušiem teratogenitāti nenovēroja. Pelēm sievišķās reproduktīvās šūnas bija jutīgākas pret bleomicīna citotoksisko un mutagēno iedarbību nekā vīrišķās šūnas.
Hromosomu anomālijas tika novērotas cilvēka kaulu smadzeņu šūnās. To nozīme embrionālā/augļa attīstībā cilvēkiem nav zināma.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Nav.

6.2. Nesaderība

Bleomycin medac šķīdumus nedrīkst jaukt kopā ar šķīdumiem, kas satur neaizstājamās aminoskābes, riboflavīnu, askorbīnskābi, deksametazonu, aminofilīnu, furasemīdu, karindacilīnu, cefalotīna nātrija sāli, terbutalīnu, hidrokortizonu, karbenicilīnu, nafcilīnu, benzilpenicilīnu, cefazolīnu, metotreksātu un mitomicīnu ķīmiski farmaceitiskās vai fizikālās nesaderības dēļ.

Sulfhidrila veida vielas (piemēram, glutations) inaktivē bleomicīna iedarbību.

Tā kā bleomicīns veido helātu savienojumus ar div- un trīsvērtīgajiem katjoniem, to nedrīkst jaukt kopā ar šķīdumiem, kas satur šādus jonus (īpaši varu).

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc izšķīdināšanas

Pēc izšķīdināšanas flakonā ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 24 stundas 2 °C – 8 °C temperatūrā un 72 stundas 25 °C temperatūrā.

Pēc atšķaidīšanas

Pēc atšķaidīšanas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte stikla pudelēs un polipropilēna šļircēs saglabājas 72 stundas 25 °C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C – 8 °C temperatūrā, ja vien šķīdināšana/atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C).

Pēc zāļu izšķīdināšanas un atšķaidīšanas uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

Iepakojuma veids un saturs

10 ml bezkrāsaini I klases stikla flakoni ar brombutilkaučuka aizbāzni, kas pārklāts ar vāciņu, kas izgatavots no alumīnija (iekšpusē) un polipropilēna (zaļš ārējais vāciņš).

20 ml bezkrāsaini I klases stikla flakoni ar brombutilkaučuka aizbāzni, kas pārklāts ar vāciņu, kas izgatavots no alumīnija (iekšpusē) un polipropilēna (zils ārējais vāciņš).

Iepakojuma lielums: 1 vai 10 flakoni. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vienreizējai lietošanai. Neizlietotais atlikums jāiznīcina.

Intravenoza injekcija

Izšķīdināt flakona saturu 5 – 10 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma.

Intravenoza infūzija

Izšķīdināt flakona saturu 200 – 1000 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma.

Intramuskulāra un subkutāna injekcija

Izšķīdināt bleomicīna 15000 SV flakona saturu 1 – 5 ml (bleomicīna 30000 SV saturu 2 – 10 ml) 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma. Ja injekcijas vietā rodas sāpes, šķīdumam var pievienot injekcijai piemērotu vietējās anestēzijas līdzekli.

Intraarteriāla ievadīšana

Ievada lēnas infūzijas veidā ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu.

Intrapleirāla ievadīšana

60 x 10³ SV bleomicīna izšķīdina 100 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma.

Lokāla injekcija/intratumorāla injekcija

Bleomicīnu izšķīdina 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumā līdz koncentrācijai 1 – 3 x 10³ SV/ml.

Droša rīkošanās

Pagatavojot un ievadot citostatiskas zāles, jāievēro parastie piesardzības pasākumi. Drošības informācijai un atkritumu apstrādei jāievēro vadlīnijas attiecībā uz drošu rīkošanos ar pretaudzēju zālēm.

Zāles jāsagatavo īpaši apmācītam personālam. Grūtnieces jābrīdina izvairīties no rīkošanās ar citotoksiskiem līdzekļiem. Zāles jāsagatavo aseptiskos apstākļos. Tas jāveic īpaši šim nolūkam paredzētā telpā. Šajā telpā aizliegts smēķēt, ēst vai dzert. Drošības pasākumi ietver cimdu, maskas, aizsargbriļļu un aizsargtērpa lietošanu. Ieteicama telpa ar laminārās gaisa plūsmas (LAF – laminar airflow) kameru. Ievadīšanas laikā jāuzvelk vienreizējas lietošanas gumijas cimdi. Likvidējot atkritumus, jāņem vērā šīs vielas citotoksiskais raksturs. Jānovērš tieša saskare ar ādu, acīm un gļotādām. Tiešas saskares gadījumā skartā vieta nekavējoties rūpīgi jāmazgā ar ūdeni. Ādas notīrīšanai var izmantot ziepes. Ar izdalījumiem un izvemto masu jārīkojas uzmanīgi.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Vācija

Tālr.: +49 4103 8006-0

Fakss: +49 4103 8006-100

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS

11-0008

15-0045

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2010. gada 22. septembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 22. septembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2016

SASKAŅOTS ZVA 06-10-2016

EQ PAGE 1