Biktarvy

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur biktegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg biktegravīra (bictegravir), 200 mg emtricitabīna (emtricitabine) un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 25 mg tenofovīra alafenamīda (tenofovir alafenamide).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete).
Violeti brūna kapsulas formas apvalkotā tablete ar iespiestu uzrakstu “GSI” vienā tabletes pusē un “9883” otrā tabletes pusē. Katras tabletes izmērs ir aptuveni 15 mm × 8 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Biktarvy ir paredzēts, lai ārstētu pieaugušos, kam ir cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcija bez pašreizējas vai iepriekš konstatētas vīrusu rezistences pret jebkurām integrāzes inhibitoru klases zālēm, emtricitabīnu vai tenofovīru (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Devas
Viena tablete ir jālieto vienu reizi dienā.
Izlaistās devas Ja pacients izlaidis Biktarvy devas lietošanu 18 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Biktarvy deva, cik ātri vien iespējams, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Biktarvy devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 18 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc Biktarvy lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja vemšana sākas vairāk nekā 1 stundu pēc Biktarvy lietošanas, pacientam jauna Biktarvy deva jālieto nākamajā ieplānotajā laikā.
2

Gados vecāki cilvēki Dati par Biktarvy lietošanu pacientiem vecumā no 65 gadiem ir ierobežoti. Nav nepieciešama Biktarvy devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nav nepieciešama Biktarvy devas pielāgošana pacientiem, kam paredzamais kreatinīna klīrenss (CrCl) ir≥ 30 ml/min.
Biktarvy uzsākšana nav ieteicama pacientiem ar paredzēto CrCl, kas zemāks par 30 ml/min, jo nav pieejami pietiekami dati par Biktarvy lietošanu šajā populācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Nav nepieciešama Biktarvy devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Biktarvy lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc ChildPugh klasifikācijas), tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Biktarvy lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Biktarvy drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Perorālai lietošanai. Biktarvy var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai sadalīt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Vienlaicīgai lietošanai ar rifampicīnu un divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaicīgu infekciju
Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu nevēlamo blakusparādību risks.
Dati par Biktarvy drošumu un efektivitāti, lietojot pacientiem ar vienlaicīgu HIV-1 un C hepatīta vīrusa (HCV) infekciju, ir ierobežoti.
Biktarvy satur tenofovīra alafenamīdu, kas ir aktīvs pret B hepatīta vīrusa (HBV) infekciju.
Biktarvy terapijas pārtraukšana pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, kuri pārtrauc Biktarvy lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
3

Aknu slimība
Biktarvy drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav pierādīta.
Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero
Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ziņots arī par imūnsistēmas reaktivācijas izraisītiem autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacienti ir jāinformē, ka Biktarvy un jebkura cita pretretrovīrusu terapija neizārstē HIV infekciju un ka viņiem joprojām var rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas radītas komplikācijas. Tāpēc šie pacienti ir rūpīgi jānovēro ārstiem, kas ir pieredzējuši ar HIV saistīto slimību ārstēšanā.
4

Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Nefrotoksicitāte
Nevar izslēgt iespējamu nefrotoksicitātes risku, kas rodas no hroniskas tenofovīra iedarbības mazās devās, tenofovīra alafenamīda lietošanas dēļ (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Citu zāļu vienlaicīga lietošana
Biktarvy nedrīkst lietot vienlaicīgi kopā ar magniju/alumīniju saturošiem antacīdiem vai dzelzs preparātiem tukšā dūšā. Biktarvy ir jālieto vismaz 2 stundas pirms vai kopā ar uzturu 2 stundas pēc magniju un/vai alumīniju saturošu antacīdu lietošanas. Biktarvy ir jālieto vismaz 2 stundas pirms dzelzs preparātu lietošanas vai tas ir jālieto kopā ar uzturu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Dažas zāles nav ieteicams lietot kopā ar Biktarvy: atazanavīru, karbamazepīnu, ciklosporīnu (i.v. vai perorāli), okskarbazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifapentīnu vai sukralfātu.
Biktarvy nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Biktarvy nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, tenofovīra disoproksilu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto HBV infekcijas ārstēšanai.
Biktegravīrs
Biktegravīrs ir CYP3A un UGT1A1 substrāts. Vienlaicīgi lietojot biktegravīru un citas zāles, kas varētu būt spēcīgi CYP3A un UGT1A1 inducētāji, kā rifampicīns vai divšķautņu asinszāle, var nozīmīgi samazināties biktegravīra koncentrācija plazmā, radot Biktarvy terapeitiskā efekta zudumu un rezistences attīstību, tāpēc vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīgi lietojot biktegravīru kopā ar zālēm, kas varētu būt spēcīgi CYP3A un UGT1A1 inhibētāji, kā atazanavīrs, var nozīmīgi palielināties biktegravīra koncentrācija plazmā, tāpēc vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Biktegravīrs ir P-gp un BCRP substrāts. Šīs īpašības klīniskā nozīme nav noteikta. Tāpēc iesaka ievērot piesardzību, lietojot biktegravīru kopā ar citām zālēm, kas ir zināmi P-gp un/vai BCRP inhibitori (piemēram, makrolīdi, ciklosporīns, verapamils, dronedarons, glekaprevīrs/pibrentasvīrs) (skatīt arī tabulu tālāk).
Biktegravīrs ir organisko katjonu transportvielas 2 (OCT2) un daudzzāļu un toksīnu izvades transportvielas 1 (MATE1) inhibitors in vitro. Vienlaicīga Biktarvy lietošana ar OCT2 un MATE1 substrātu metformīnu neizraisīja klīniski nozīmīgu metformīna iedarbības palielinājumu. Biktarvy var lietot kopā ar OCT2 un MATE1 substrātiem.
Biktegravīrs nav CYP inhibitors vai induktors in vivo.
5

Emtricitabīns

In vitro un zāļu-zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības klīniskajos pētījumos pierādīts, ka CYP mediētas mijiedarbības potenciāls starp emtricitabīnu un citām zālēm ir neliels. Emtricitabīna vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas eliminējas aktīvas tubulārās sekrēcijas ceļā, var izraisīt emtricitabīna un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanos. Zāles, kas pavājina nieru darbību, var izraisīt emtricitabīna koncentrācijas palielināšanos.

Tenofovīra alafenamīds

Tenofovīra alafenamīdu transportē P-glikoproteīns (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein, BCRP). Biktarvy vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas spēcīgi ietekmē P-gp un BCRP aktivitāti, var izmainīt tenofovīra alafenamīda uzsūkšanos. Lietojot zāles, kas inducē P-gp aktivitāti (piemēram, rifabutīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu), ir sagaidāma tenofovīra alafenamīda uzsūkšanās samazināšanās, kā rezultātā var samazināties tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā, kas var izraisīt Biktarvy terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību. Lietojot Biktarvy vienlaicīgi ar citām zālēm, kas inhibē P-gp un BCRP aktivitāti, sagaidāma tenofovīra alafenamīda uzsūkšanās un koncentrācijas plazmā palielināšanās.

Tenofovīra alafenamīds nav CYP3A inhibitors vai inducētājs in vivo.

Citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība starp Biktarvy vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un vienlaicīgi lietotām zālēm ir izklāstīta 1. tabulā tālāk (palielināšanās ir norādīta ar “↑”, samazināšanās ir norādīta ar “↓”, bet iepriekšējā stāvokļa saglabāšanās ar “↔”; visas robežvērtības, kurās nav novērota ietekme, ir robežās 70%– 143%).

1. tabula. Mijiedarbība starp Biktarvy vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām grupām/iespējamais
mijiedarbības mehānisms AUGU IZCELSMES ZĀLES Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)
(CYP3A, UGT1A1 un P-gp inducēšana)
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI Antimikobakteriālie līdzekļi Rifampicīns (600 mg reizi dienā), biktegravīrs1
(CYP3A, UGT1A1 un P-gp inducēšana)

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar Biktarvy

Mijiedarbība nav pētīta ne ar vienu no Biktarvy sastāvdaļām. Vienlaicīga lietošana var samazināt biktegravīra un tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā.

Biktarvy vienlaicīga lietošana ar divšķautņu asinszāli ir kontrindicēta, jo divšķautņu asinszālei ir ietekme uz Biktarvy biktegravīra sastāvdaļu.

Biktegravīrs: AUC: ↓ 75% Cmax: ↓ 28%
Mijiedarbība ar tenofovīra alafenamīdu nav pētīta. Vienlaicīga rifampicīna lietošana var samazināt tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo rifampicīns ietekmē biktegravīru, kas ir Biktarvy sastāvdaļa.

6

Zāles pēc terapeitiskajām grupām/iespējamais
mijiedarbības mehānisms Rifabutīns (300 mg reizi dienā), biktegravīrs1
(CYP3A un P-gp inducēšana)

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Biktegravīrs: AUC: ↓ 38% Cmin: ↓ 56% Cmax: ↓ 20%

Ieteikumi lietošanai kopā ar Biktarvy
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo paredzama tenofovīra alafenamīda koncentrācijas samazināšanās.

Rifapentīns (CYP3A un P-gp inducēšana)
HIV-1 pretvīrusu zāles Atazanavīrs (300 mg reizi dienā), kobicistats (150 mg reizi dienā), biktegravīrs1

Mijiedarbība ar tenofovīra alafenamīdu nav pētīta. Vienlaicīga rifabutīna lietošana var samazināt tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā. Mijiedarbība nav pētīta ne ar vienu no Biktarvy sastāvdaļām. Vienlaicīga rifapentīna lietošana var samazināt biktegravīra un tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Biktegravīrs: AUC: ↑ 306% Cmax: ↔

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(CYP3A, UGT1A1 un P-

gp/BCRP inhibīcija)

Atazanavīrs (400 mg reizi dienā), Biktegravīrs:

biktegravīrs1

AUC: ↑ 315%

Cmax: ↔

(CYP3A un UGT1A1 inhibīcija)

Pretvīrusu līdzekļi C hepatīta ārstēšanai

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Biktegravīrs:

(90 mg/400 mg reizi dienā),

AUC: ↔

biktegravīrs/emtricitabīns/tenofo- Cmin: ↔

vīra alafenamīds2

Cmax: ↔

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama.

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↔ Cmax: ↔

Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

Sofosbuvīra metabolīts GS331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

7

Zāles pēc terapeitiskajām grupām/iespējamais
mijiedarbības mehānisms Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilapr evīrs (400/100/100 + 100 mg3 reizi dienā), biktegravīrs/emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds
(P-gp/BCRP inhibīcija)

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Biktegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Biktarvy
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama.

Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↑ 57% Cmax: ↑ 28%

Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

Sofosbuvīra metabolīts GS331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Pretsēnīšu līdzekļi Vorikonazols (300 mg divas reizes dienā), biktegravīrs1
(CYP3A inhibīcija) Itrakonazols Posakonazols
(P-gp/BCRP inhibīcija)
Makrolīdi Azitromicīns Klaritromicīns
(P-pg inhibīcija)
PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI Karbamazepīns (titrēts no 100 mg līdz 300 mg divas reizes dienā), emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds4
(CYP3A, UGT1A1 un P-gp inducēšana)

Voksilaprevīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Biktegravīrs: AUC: ↑ 61% Cmax: ↔
Mijiedarbība nav pētīta ne ar vienu no Biktarvy sastāvdaļām. Vienlaicīga itrakonazola vai posakonazola lietošana var palielināt biktegravīra koncentrāciju plazmā.
Mijiedarbība nav pētīta. Vienlaicīga azitromicīna vai klaritromicīna lietošana var palielināt biktegravīra koncentrāciju plazmā.
Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 57%
Mijiedarbība ar biktegravīru nav pētīta. Vienlaicīga karbamazepīna lietošana var palielināt biktegravīra koncentrāciju plazmā.

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama.
Ieteicams ievērot piesardzību, jo šiem līdzekļiem ir iespējama ietekme uz biktegravīru, kas ir Biktarvy sastāvdaļa.
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

8

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām/iespējamais

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

mijiedarbības mehānisms

izmaiņas procentos

Okskarbazepīns

Mijiedarbība nav pētīta ne ar vienu

Fenobarbitāls

no Biktarvy sastāvdaļām.

Fenitoīns

Vienlaicīga okskarbazepīna,

fenobarbitāla vai fenitoīna

(CYP3A, UGT1A1 un P-gp

lietošana var samazināt

inducēšana)

biktegravīra un tenofovīra

alafenamīda koncentrāciju plazmā.

ANTACĪDI, PIEDEVAS UN BUFERVIELU LĪDZEKĻI

Magniju/alumīniju saturoša

Biktegravīrs (antacīda suspensija

antacīda suspensija (20 ml

pirms 2 stundām, tukšā dūšā):

vienreizējā deva5), biktegravīrs

AUC: ↓ 52%

Cmax: ↓ 58%

(Helācija ar polivalentiem

katjoniem)

Biktegravīrs (antacīda suspensija

pirms 2 stundām, tukšā dūšā):

AUC: ↔

Cmax: ↔

Biktegravīrs (vienlaicīga lietošana, tukšā dūšā): AUC: ↓ 79% Cmax: ↓ 80%

Ieteikumi lietošanai kopā ar Biktarvy
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Biktarvy nedrīkst lietot vienlaicīgi ar uztura bagātinātājiem, kas satur magniju un/vai alumīniju, jo ir paredzams, ka ievērojami samazināsies biktegravīra iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Biktarvy ir jālieto vismaz 2 stundas pirms vai kopā ar uzturu 2 stundas pēc magniju un/vai alumīniju saturošu antacīdu lietošanas.

Dzelzs fumarāts (324 mg vienreizējā deva), biktegravīrs (Helācija ar polivalentiem katjoniem)
Kalcija karbonāts (1200 mg vienreizējā deva), biktegravīrs (Helācija ar polivalentiem katjoniem)
Sukralfāts (Helācija ar polivalentiem katjoniem)

Biktegravīrs (vienlaicīga lietošana ar uzturu): AUC: ↓ 47% Cmax: ↓ 49% Biktegravīrs (vienlaicīga lietošana, tukšā dūšā): AUC: ↓ 63% Cmax: ↓ 71%

Biktarvy ir jālieto vismaz 2 stundas pirms dzelzs preparātu lietošanas vai arī tas jālieto kopā ar uzturu.

Biktegravīrs (vienlaicīga lietošana ar uzturu): AUC: ↔ Cmax: ↓ 25% Biktegravīrs (vienlaicīga lietošana, tukšā dūšā): AUC: ↓ 33% Cmax: ↓ 42%

Biktarvy un kalciju saturošus uztura bagātinātājus var lietot kopā, neatkarīgi no uztura.

Biktegravīrs (vienlaicīga lietošana ar uzturu): AUC: ↔ Cmax: ↔ Mijiedarbība nav pētīta ne ar vienu no Biktarvy sastāvdaļām. Vienlaicīga lietošana var samazināt biktegravīra koncentrāciju plazmā.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

9

Zāles pēc terapeitiskajām grupām/iespējamais
mijiedarbības mehānisms
ANTIDEPRESANTI
Sertralīns (50 mg vienreizējā deva), tenofovīra alafenamīds6

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Biktarvy
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama.

Sertralīns: AUC: ↔ Cmax: ↔

Nav sagaidāma mijiedarbība ar

biktegravīru un emtricitabīnu.

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns (i.v. vai perorāli)

Mijiedarbība nav pētīta ne ar vienu

no Biktarvy sastāvdaļām.

(P-gp inhibīcija)

Paredzams, ka vienlaicīga

ciklosporīna lietošana (i.v. vai

perorāla) palielinās gan

biktegravīra, gan tenofovīra

alafenamīda koncentrāciju plazmā.

PERORĀLIE PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

Metformīns (500 mg divreiz

Metformīns:

dienā), biktegravīrs/emtricitabīns/ AUC: ↑ 39%

tenofovīra alafenamīds

Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔

(OCT2/MATE1 inhibīcija)

PERORĀLIE KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

Norgestimāts

Norelgestromīns:

(0,180/0,215/0,250 mg reizi

AUC: ↔

dienā)/ etinilestradiols (0,025 mg Cmin: ↔

reizi dienā), biktegravīrs1

Cmax: ↔

Norgestimāts (0,180/0,215/0,250

mg reizi dienā)/etinilestradiols

Norgestrels:

(0,025 mg reizi dienā),

AUC: ↔

emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds4

Cmin: ↔ Cmax: ↔

Vienlaicīga ciklosporīna lietošana (i.v. vai perorāla) nav ieteicama. Ja ir nepieciešama šī kombinācija, ir jāveic klīniska un bioloģiska novērošana, it īpaši nieru darbības novērošana.
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar normālu nieru darbību.
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, uzsākot biktegravīra vienlaicīgu lietošanu ar metformīnu, ir jāapsver rūpīga novērošana, jo šiem pacientiem ir palielināts laktātacidozes risks. Ja nepieciešams, jāapsver metformīna devas pielāgošana.
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama.

Etinilestradiols:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

Midazolāms (2 mg, perorāls

Midazolāms:

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā

sīrums, vienreizējā deva),

AUC: ↔

devas pielāgošana nav

biktegravīrs/emtricitabīns/tenofo- Cmax: ↔

nepieciešama.

vīra alafenamīds

1 Šis pētījums tika veikts, lietojot biktegravīru 75 mg vienreizējā devā.

2 Šis pētījums tika veikts, lietojot biktegravīru/emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu 75/200/25 mg reizi dienā.

3 Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra koncentrāciju, kāda ir sagaidāma HCV

inficētiem pacientiem.

4 Šis pētījums tika veikts, izmantojot emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu 200/25 mg reizi dienā.

10

5 Maksimālā stipruma antacīds saturēja 80 mg alumīnija hidroksīda, 80 mg magnija hidroksīda un 8 mg simetikona vienā mililitrā.
6 Šajā pētījumā tika izmantots elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds 150/150/200/10 mg reizi dienā.
Pamatojoties uz zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti ar Biktarvy vai Biktarvy sastāvdaļām, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība ar šādām zālēm: amlodipīnu, atorvastatīnu, buprenorfīnu, drospirenonu, famciklovīru, famotidīnu, flutikazonu, metadonu, naloksonu, norbuprenorfīnu, omeprazolu, rosuvastatīnu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par biktegravīra vai tenofovīra alafenamīda lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Dati par lielu skaitu (vairāk kā 1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne emtricitabīna radītas malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.
Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu emtricitabīna kaitīgu ietekmi saistītu ar auglības rādītājiem, grūtniecību, augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību. Atsevišķi lietota biktegravīra un tenofovīra alafenamīda pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi uz auglības rādītājiem, grūtniecību vai augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Biktarvy lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai biktegravīrs vai tenofovīra alafenamīds izdalās cilvēka pienā. Emtricitabīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem biktegravīrs tika noteikts žurku mazuļu plazmā, kuri zīž mātes pienu, kas visdrīzāk liecina par biktegravīra atrašanos pienā bez ietekmes uz mazuļiem, kuri zīž pienu. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka tenofovīrs izdalās pienā.
Informācija par visu Biktarvy sastāvdaļu ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama, tāpēc Biktarvy nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.
Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.
Fertilitāte
Dati par Biktarvy ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda biktegravīra, emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Biktarvy sastāvdaļām ir ziņots par reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Nevēlamo blakusparādību novērtējums ir balstīts uz drošuma datiem, kas iegūti 2. un 3. fāzes pētījumos ar Biktarvy, un uz pēcreģistrācijas pieredzi. Klīniskajos pētījumos ar iepriekš neārstētiem
11

pacientiem, kas saņēma Biktarvy 96 nedēļas, visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (5%), caureja (5%) un slikta dūša (4%).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

2. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežums definēts šādi: bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā1

Sastopamības biežums Nevēlamā blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

anēmija2

Psihiskie traucējumi

Bieži:

depresija, neparasti sapņi

Retāk:

pašnāvnieciska uzvedība, trauksme, miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

galvassāpes, reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, slikta dūša

Retāk:

vemšana, sāpes vēderā, dispepsija, vēdera uzpūšanās

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk:

angioneirotiskā tūska3,4, izsitumi, nieze, nātrene4

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk:

artralģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

nogurums

1 Izņemot angioneirotisko tūsku, anēmiju un nātreni (skatīt 2., 3. un 4. zemsvītras piezīmi), visas nevēlamās

blakusparādības tika noteiktas klīniskajos pētījumos ar Biktarvy. Biežums tika iegūts no Biktarvy 3. fāzes klīniskajiem

pētījumiem ar iepriekš neārstētiem pacientiem 96 nedēļu laikā (GS-US-380-1489 un GS-US-380-1490).

2 Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja emtricitabīnu + tenofovīra alafenamīdu saturošo zāļu klīniskajos pētījumos, bet

novēroja emtricitabīna klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm.

3 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot emtricitabīnu saturošas zāles.

4 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot tenofovīra alafenamīdu saturošas zāles.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pakļautiem ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

12

Kreatinīna koncentrācijas serumā izmaiņas Ir pierādīts, ka biktegravīrs palielina kreatinīna līmeni serumā, inhibējot kreatinīna sekrēciju, bet šīs izmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām, jo tās neataino izmaiņas glomerulu filtrācijas ātrumā. Kreatinīna līmeņa pieaugums serumā notika līdz ārstēšanas 4. nedēļai un saglabājās nemainīgs līdz 96. nedēļai. Pētījumos GS-US-380-1489 un GS-US-380-1490, mediānais (Q1, Q3) seruma kreatinīna līmenis palielinājās par 0,09 (0,01; 0,16) mg/dl (8,0 [0,9; 14,1] µmol/l), 0,09 (0,03; 0,17) mg/dl (8,0 [2,6; 15,0] µmol/l), un 0,11 (0,04; 0,18) mg/dl (9,7 [3,5; 15,9] μmol/l) no sākumstāvokļa līdz 96. nedēļai attiecīgi Biktarvy, abakavīra/dolutegravīra/lamivudīna un dolutegravīra + emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda grupās. Klīniskajos pētījumos līdz 96. nedēļai pacientiem, kas saņēma Biktarvy, zāļu lietošana netika pārtraukta nieru nevēlamo blakusparādību dēļ.
Bilirubīna līmeņa izmaiņas Pētījumos GS-US-380-1489 un GS-US-380-1490 kopējā bilirubīna izmaiņas tika novērotas 15% iepriekš neārstētiem pacientiem, kas 96 nedēļas ilgi saņēma Biktarvy. Palielinājums galvenokārt bija 1. pakāpes (11%) un 2. pakāpes (4%) (≥1,0 līdz 2,5 x normas augšējā robeža [NAR] un tas nebija saistīts ar aknu nevēlamām blakusparādībām vai citām novirzēm no normas laboratorijas izmeklējumu rādījumos, kas saistīti ar aknām. Četriem pacientiem, kas saņēma Biktarvy, (1%) bija 3. pakāpes bilirubīna līmeņa palielinājums, kas netika uzskatīts par saistītu ar pētāmajām zālēm. Biktarvy klīniskajos pētījumos līdz 96. nedēļai zāļu lietošana netika pārtraukta aknu nevēlamo blakusparādību dēļ.
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar B hepatītu 16 pacientiem, kas vienlaicīgi bija inficēti ar HIV/HBV un kas lietoja Biktarvy (8 iepriekš neārstēti pieaugušie ar HIV/HBV pētījumā GS-US-380-1490; 8 pieaugušie ar nomāktu HIV/HBV pētījumā GSUS-380-1878), Biktarvy drošuma profils bija līdzīgs pacientiem ar HIV-1 monoinfekciju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ja notiek pārdozēšana, jāuzrauga, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšana Biktarvy pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošus pasākumus, arī organisma stāvokļa svarīgāko rādītāju uzraudzīšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.
Nav noteikts specifisks antidots Biktarvy pārdozēšanas gadījumā. Biktegravīram ir augsta saistība ar plazmas proteīniem, tāpēc tā nozīmīga izvadīšana ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi ir maz ticama. Emtricitabīnu var izvadīt ar hemodialīzi, kas izvada aptuveni 30% emtricitabīna devas 3 stundu ilgā dialīzes periodā, kas uzsākts 1,5 stundas laikā kopš emtracitabīna devas. Tenofovīru var efektīvi izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību, un ekstrakcijas koeficients ir aptuveni 54%. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt no organisma ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR20
13

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība
Biktegravīrs ir integrāzes ķēdes pārneses inhibitors (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), kas piesaistās integrāzes aktīvajai vietai un bloķē retrovīrusa dezoksiribonukleīnskābes (DNS) integrācijas ķēdes pārneses soli, kas ir būtisks HIV replikācijas ciklam. Biktegravīrs darbojas pret HIV-1 un HIV2.
Emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI) un 2’-dezokscitidīna analogs. Emtricitabīnu fosforilē šūnu enzīmi, veidojot emtricitabīna trifosfātu. Emtricitabīna trifosfāts inhibē HIV replikāciju, ar HIV reversās transkriptāzes (RT) starpniecību iekļaujoties vīrusa DNS, izraisot DNS ķēdes pārrāvumu. Emtricitabīns darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.
Tenofovīra alafenamīds ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI) un tenofovīra (2’dezoksiadenozīna monofosfāta analoga) fosfonamidāta priekšzāles. Tenofovīra alafenamīds spēj iekļūt šūnās un, tā kā tam raksturīga lielāka stabilitāte plazmā un intracelulāra aktivācija, hidrolizējoties A katepsīna ietekmē, tas efektīvāk nekā tenofovīra disoproksila fumarāts spēj ievadīt tenofovīru perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PAMŠ) (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos. Pēc tam šūnā esošais tenofovīrs tiek fosforilēts līdz farmakoloģiski aktīvajam metabolītam tenofovīra difosfātam. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV replikāciju, ar HIV RT starpniecību iekļaujoties vīrusa DNS un izraisot DNS ķēdes pārrāvumu. Tenofovīrs darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Biktegravīra pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastu šūnu līnijās, PAMŠ, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un CD4+ T limfocītos. 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības biktegravīram bija robežās no < 0,05 līdz 6,6 nM. Proteīnu pielāgotā biktegravīra EC95 bija 361 nM (0,162 µg/ml) savvaļas tipa HIV-1 vīrusam. Biktegravīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 grupu (M, N, O), ieskaitot apakštipus A, B, C, D, E, F un G (EC50 vērtības robežās no < 0,05 līdz 1,71 nM), un iedarbību pret HIV-2 (EC50 = 1,1 nM).
Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, MAGI CCR5 šūnu līnijā un PAMŠ. Emtricitabīna EC50 vērtības bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 µM. Emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 µM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 1,5 µM).
Tenofovīra alafenamīda pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijas un klīniski iegūtiem HIV-1 B apakštipa izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, PAMŠ, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un CD4+ T limfocītos. Tenofovīra alafenamīds EC50 vērtības bija robežās no 2,0 līdz 14,7 nM. Tenofovīra alafenamīds uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret visām HIV-1 grupām (M, N, O), arī pret A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,10 līdz 12,0 nM), un iedarbību pret HIV-2 (EC50 vērtības robežās no 0,91 līdz 2,63 nM).
Rezistence
In vitro HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret biktegravīru tika izdalīti šūnu kultūrā. Vienā atlasē radās aminoskābju substitūcijas M50I un R263K un fenotipiskā jutība pret biktegravīru samazinājās 1,3; 2,2 un 2,9 reizes attiecīgi M50I, R263K un M50I + R263K substitūcijām. Otrā atlasē radās aminoskābju substitūcijas T66I un S153F un fenotipiskā jutība pret biktegravīru izmainījās 0,4; 1,9 un 0,5 reizes attiecīgi T66I, S153F un T66I + S153F substitūcijām.
HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret emtricitabīnu tika izdalīti šūnu kultūrā un bija ar M184V/I mutācijām HIV-1 RT.
HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret tenofovīra alafenamīdu tika izdalīti šūnu kultūrā un bija ar K65R mutāciju HIV-1 RT, turklāt tika pārejoši novērota K70E mutācija HIV-1 RT. HIV-1 izolāti ar
14

K65R mutāciju ir zema līmeņa samazināta jutība pret abakavīru, emtricitabīnu, tenofovīru un lamivudīnu. In vitro zāļu rezistences izdalīšanas pētījumi ar tenofovīra alafenamīdu nav uzrādījuši augsta līmeņa rezistences attīstību pēc ilgstošas kultūru audzēšanas.
Starp pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu (pētījumi GS-US-380-1489 un GS-US-3801490) un kam bija vīrusu supresija (pētījumi GS-US-380-1844 un GS-US-380-1878), nevienam pacientam, kas saņēma Biktarvy, nebija ar ārstēšanu izraisītas genotipiskas vai fenotipiskas HIV-1 rezistences pret biktegravīru, emtricitabīnu vai tenofovīra alafenamīdu galīgās rezistences analīzes populācijā (n = 10) ar HIV-1 RNS ≥ 200 kopijas/ml laikā, kad tika apstiprināta viroloģiskā neveiksme, 48. nedēļā, 96. nedēļā (tikai pētījumi ar tiem, kas iepriekš nebija ārstēti) vai agrīna zāļu pārtraukšana. Uzsākot pētījumu, vienam iepriekš neārstētam pacientam bija iepriekš esošas ar INSTI rezistenci saistītas mutācijas Q148H + G140S un no 4. līdz 96. nedēļai bija HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml. Turklāt 6 pacientiem bija iepriekš esoša ar INSTI rezistenci saistīta mutācija T97A, un visiem šiem pacientiem bija HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml 96. nedēļā vai pēdējās vizītes laikā.
Krusteniskā rezistence Biktegravīra jutīgums tika atkārtoti pārbaudīts pret 64 INSTI rezistentiem klīniskajiem izolātiem (20 ar vienu substitūciju un 44 ar 2 vai vairāk substitūcijām). Starp tām visiem izolātiem ar vienu un divām mutācijām bez Q148H/K/R un 10 no 24 izolātiem ar Q148H/K/R ar papildu INSTI rezistenci saistītām substitūcijām bija ≤ 2,5 reizes samazināta jutība pret biktegravīru; > 2,5 reizes samazināta jutība pret biktegravīru bija atklāta 14 no 24 izolātiem, kas saturēja G140A/C/S un Q148H/R/K substitūcijas integrāzē. Starp tiem 9 no 14 izolātiem bija papildu mutācijas L74M, T97A vai E138A/K pozīcijās. Citā pētījumā izolātiem ar vietas mērķētām mutācijām G118R un T97A+G118R bija attiecīgi 3,4 un 2,8 reizes samazināta jutība pret biktegravīru. Šo in vitro krusteniskās rezistences datu nozīmīgums vēl ir jāapstiprina klīniskajā praksē.
Biktegravīrs uzrādīja līdzvērtīgu pretvīrusu aktivitāti pret 5 nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) rezistentiem, 3 NRTI rezistentiem un 4 proteāzes inhibitoru (PI) rezistentiem HIV-1 mutantu kloniem salīdzinot ar savvaļas tipa celmiem.
Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I substitūciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.
K65R un K70E mutācijas izraisa samazinātu jutību pret abakavīru, didanozīnu, lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru, taču šādi vīrusi saglabā jutību pret zidovudīnu. Multinukleozīdu rezistents HIV-1 ar T69S divkāršo ievietošanas mutāciju vai ar Q151M mutācijas kompleksu, ieskaitot K65R, uzrādīja samazinātu jutību uz tenofovīra alafenamīdu.
Klīniskie dati Biktarvy efektivitāte un drošums HIV-1 inficētiem iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ir balstīti uz datiem, kas iegūti no diviem 48 nedēļu un 96 nedēļu ilgiem randomizētiem, dubultakliem, aktīvā salīdzinātāja kontrolētiem pētījumiem GS-US-380-1489 (n = 629) un GS-US-380-1490 (n = 645).
Biktarvy efektivitāte un drošums HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pacientiem ar vīrusu supresiju ir balstīti uz datiem, kas iegūti no diviem 48 nedēļu ilgiem randomizētiem, dubultakliem, aktīvā salīdzinātāja kontrolētiem pētījumiem GS-US-380-1844 (n = 563) un randomizēta, atklāta, aktīvā salīdzinātāja kontrolēta pētījuma GS-US-380-1878 (n = 577).
HIV-1 inficēti pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu Pētījumā GS-US-380-1489 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu biktegravīru/emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu (B/F/TAF) (n = 314) vai abakavīru/dolutegravīru/lamivudīnu (600/50/300 mg) (n = 315) reizi dienā. Pētījumā GS-US-380-1490 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu B/F/TAF (n = 320) vai dolutegravīru + emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu (50+200/25 mg) (n = 325) reizi dienā.
15

Pētījumos GS-US-380-1489 un GS-US-380-1490 vidējais vecums bija 35 gadi (robežās 18–77), 89% bija vīrieši, 58% bija baltās rases, 33% bija melnās rases un 3% bija aziāti. Divdesmit četri procenti pacientu sevi identificēja kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Dažādu apakštipu prevalence bija līdzīga visās trijās ārstēšanas grupās, un B apakštips bija pārsvarā abās grupās; 11% nebija B apakštips. Vidējā sākumstāvokļa HIV-1 RNS līmenis plazmā bija 4,4 log10 kopijas/ml (robežās 1,3–6,6). Vidējais sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaits bija 460 šūnas/mm3 (robežās 0–1636) un 11% pacientu bija CD4+ šūnu skaits mazāks par 200 šūnām/mm3. Astoņpadsmit procentiem pacientu sākumstāvokļa vīrusa slodze bija lielāka par 100 000 kopijām/ml. Abos pētījumos pacienti tika stratificēti pēc sākumstāvokļa HIV-1 RNS līmenī (ne vairāk par 100 000 kopijām/ml, vairāk par 100,000 kopijām/ml līdz ne vairāk par 400 000 kopijām/ml, vai vairāk par 400 000 kopijām/ml), pēc CD4+ šūnu skaita (mazāk par 50 šūnām/μl, 50–199 šūnas/μl, vai ne mazāk par 200 šūnām/μl) un pēc reģiona (ASV vai ārpus ASV).

Terapijas iznākumi pētījumā GS-US-380-1489 un GS-US-380-1490 48. un 96. nedēļā ir parādīti 3. tabulā.

3. tabula. Apkopoti dati par viroloģisko iznākumu GS-US-380-1489 un GS-US-380-1490 pētījumos 48.a un 96.b nedēļā

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml
Ārstēšanas atšķirība (95% TI) B/F/TAF pret salīdzinātāju
HIV-1 RNS ≥ 50 kopijas/mlf Nav datu par viroloģisko iznākumu 48. vai 96. nedēļas logā
Pārtraukta pētījuma zāļu lietošana nevēlamās blakusparādības vai nāves dēļg Pārtraukta pētījuma zāļu lietošana citu iemeslu dēļ, un pēdējos pieejamajos datos HIV-1 RNS < 50 kopijas/mlh Trūkst datu par laika logu, bet pētījuma zāles tika lietotas Pacientu ar HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml īpatsvars (%) katrā apakšgrupā Pēc sākumstāvokļa vīrusa slodzes ≤ 100 000 kopijas/m l > 100 000 kopijas/m l

B/F/TAF (n = 634)c
91% -
3% 6% < 1%
4%
2%
92% 87%

48. nedēļa
ABC/DTG/3 TC
(n = 315)d

DTG + F
/TAF
(n = 325)
e

B/F/TAF (n = 634)c

96. nedēļa
ABC/DTG/3T C
(n = 315)d

DTG + F/
TAF (n = 325)e

93%

93%

86%

90%

86%

-2,1% (-5,9% līdz
1,6%)

-1,9% (-5,6%
līdz 1,8%)

-

-3,8% (-8,2% līdz 0,6%)

-0,4% (-5,0% līdz 4,3%)

3%

1%

3%

2%

3%

4%

6%

12%

8%

11%

1%

1%

1%

2%

2%

3%

4%

9%

5%

7%

< 1%

1%

1%

1%

1%

94%

93%

87%

91%

86%

90%

94%

82%

84%

87%

16

B/F/TAF (n = 634)c

48. nedēļa
ABC/DTG/3 TC
(n = 315)d

DTG + F
/TAF
(n = 325)
e

B/F/TAF (n = 634)c

96. nedēļa
ABC/DTG/3T C
(n = 315)d

DTG + F/
TAF (n = 325)e

Pēc sākumstāvokļa

CD4+ šūnu skaita < 200 šūnas/mm3 ≥ 200 šūnas/mm3

90% 91%

81%

100%

83%

94%

92%

86%

81% 91%

94% 86%

HIV-1 RNS < 20 kopijas/ml

85%

87%

87%

80%

85%

80%

ABC = abakavīrs DTG = dolutegravīrs 3TC = lamivudīns F/TAF = emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds

a

48. nedēļas logs ilga no 295. līdz 378. dienai (ieskaitot).

b

96. nedēļas logs ilga no 631. līdz 714. dienai (ieskaitot).

c

Apvienots no pētījuma GS-US-380-1489 (n = 314) un pētījuma GS-US-380-1490 (n = 320).

d

Pētījums GS-US-380-1489.

e

Pētījums GS-US-380-1490.

f

Pacienti, kuriem vīrusu slodze 48. vai 96. nedēļas logā bija ≥ 50 kopijas/ml, ietvēra pacientus, kuri priekšlaicīgi

pārtrauca ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ (n=0); pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu,

nevis nevēlamu blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ (B/F/TAF n=12 un 15;

ABC/DTG/3TC n=2 un 4; DTG+F/TAF n=3 un 4, attiecīgi 48. un 96. nedēļā) un kuriem ārstēšanas pārtraukšanas

laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopijas/ml.

g

Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu nevēlamu blakusparādību vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas

līdz laika logam, ja tā rezultātā norādītajā laika logā nav viroloģisko datu par ārstēšanu.

h

Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamu blakusparādību, nāves vai efektivitātes

trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ utt.

B/F/TAF bija līdzvērtīgs HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml sasniegšanā 48. un 96. nedēļā, salīdzinot attiecīgi ar abakavīru/dolutegravīru/lamivudīnu un ar dolutegravīru + emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu. Ārstēšanas iznākums starp ārstēšanas grupām bija līdzīgs apakšgrupās, kas iedalītas pēc vecuma, dzimuma, rases, sākumstāvokļa vīrusa slodzes, sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaita un reģiona.

Pētījumos GS-US-380-1489 un GS-US-380-1490 vidējais pieaugums no sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaitā 96. nedēļā bija 262, 288 un 281 šūnas/mm3 attiecīgi apkopotajās B/F/TAF,
abakavīra/dolutegravīra/lamivudīna un dolutegravīra + emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda grupās.

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju Pētījumā GS-US-380-1844 randomizēta, dubultakla pētījuma veidā tika izvērtēta efektivitāte un drošums zāļu nomaiņai no dolutegravīra + abakavīra/lamivudīna vai abakavīra/dolutegravīra/lamivudīna uz B/F/TAF, ārstējot ar HIV-1 inficētos pieaugušos ar vīrusa supresiju (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) (n = 563). Pacientiem bija jābūt ar stabilu supresiju (HIV1 RNS < 50 kopijas/ml) sākumstāvokļa shēmā vismaz 3 mēnešus pirms uzņemšanas pētījumā. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 grupās, kas nomaina zāles uz B/F/TAF sākumstāvoklī (n = 282) vai kas turpina lietot sākotnējo pretretrovīrusu zāļu shēmu (n = 281). Pacientu vidējais vecums bija 45 gadi (robežās 20–71 gadi), 89% bija vīrieši, 73% bija baltās rases un 22% bija melnās rases. Septiņpadsmit procenti pacientu sevi identificēja kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Dažādu HIV-1 apakštipu prevalence bija līdzīga visās ārstēšanas grupās, un B apakštips bija pārsvarā abās grupās; 5% nebija B apakštips. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaits bija 723 šūnas/mm3 (robežās 124–2444).

Pētījumā GS-US-380-1878 randomizēta, atklāta pētījuma veidā ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusa supresiju (n = 577) tika izvērtēta efektivitāte un drošums terapijas shēmas nomaiņai no abakavīra/lamivuīna vai emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarātu (200/300 mg) kombinācijā ar atazanavīru vai darunavīru (papildināts ar kobicistatu vai ritonavīru) uz B/F/TAF. Pacientiem bija jābūt stabilai supresijai sākotnējā shēmā vismaz 6 mēnešus un nedrīkstēja būt iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar jebkuru INSTI. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 grupās, kas nomaina zāles uz B/F/TAF (n = 290) vai kas turpina lietot sākotnējo pretretrovīrusu zāļu shēmu (n = 287). Pacientu vidējais vecums bija 46 gadi (robežās 20–79 gadi), 83% bija vīrieši, 66% bija baltās rases un 26% bija melnās rases. Deviņpadsmit procenti pacientu sevi identificēja kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaits bija 663 šūnas/mm3 (robežās 62–2582). Dažādu apakštipu prevalence bija līdzīga visās ārstēšanas grupās, un B apakštips bija pārsvarā abās grupās; 11% nebija B apakštips. Pacienti tika stratificēti pēc iepriekšējās ārstniecības shēmas. Atlases laikā 15% pacientu

17

saņēma abakavīru/lamivudīnu kombinācijā ar atazanavīru vai darunavīru (papildināts ar kobicistatu vai ritonavīru) un 85% pacientu saņēma emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu kombinācijā ar atazanavīru vai darunavīru (papildināts ar kobicistatu vai ritonavīru).

Terapijas iznākumi pētījumos GS-US-380-1844 un GS-US-380-1878 48. nedēļā ir parādīti 4. tabulā. 4. tabula. Viroloģiskais iznākums 48. nedēļā pētījumos GS-US-380-1844 un GS-US-380-1878a

Pētījums GS-US-380-1844

Pētījums GS-US-380-1878

B/F/TAF

ABC/DTG/3TC

Sākotnējā ATV B/F/TAF vai DRV balstītā

(n = 282)

(n = 281)

(n = 290)

shēma

(n = 287)

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml

94%

95%

92%

89%

Ārstēšanas atšķirība (95% TI) HIV-1 RNS ≥ 50 kopijas/mlb

-1,4% (-5,5% līdz 2,6%)

1%

< 1%

3,2% (-1,6% līdz 8,2%)

2%

2%

Ārstēšanas atšķirība (95% TI)

0,7% (-1,0% līdz 2,8%)

0,0% (-2,5% līdz 2,5%)

Nav datu par viroloģisko iznākumu 48. nedēļas logā

5%

5%

6%

9%

Pārtraukta pētījuma zāļu lietošana

nevēlamas blakusparādības vai

nāves dēļ, un pēdējos pieejamajos

2%

1%

1%

1%

datos HIV-1 RNS

< 50 kopijas/ml

Pārtraukta pētījuma zāļu lietošana

citu iemeslu dēļ, un pēdējos pieejamajos datos HIV-1 RNS

2%

< 50 kopijas/mlc

3%

3%

7%

Trūkst datu par laika logu, bet pētījuma zāles tika lietotas

2%

1%

2%

2%

ABC = abakavīrs ATV = atazanavīrs DRV = darunavīrs DTG = dolutegravīrs 3TC = lamivudīns

a

48. nedēļas logs ilga no 295. līdz 378. dienai (ieskaitot).

b

Ietvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. nedēļas logā bija ≥ 50 kopijas/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca

ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamu

blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas pārtraukšanas laikā vīrusu

slodze bija ≥ 50 kopijas/ml.

c

Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamas blakusparādības, nāves vai efektivitātes

trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ utt.

B/F/TAF bija līdzvērtīgs kontroles shēmai abos pētījumos. Ārstēšanas iznākumi starp ārstēšanas grupām bija līdzīgi starp apakšgrupām pēc vecuma, dzimuma, rases un reģiona.

Pētījumā GS-US-380-1844 vidējā izmaiņa no sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaitā 48. nedēļā bija 31 šūna/mm3 pacientiem, kuri nomainīja zāles uz B/F/TAF, un 4 šūnas/mm3 pacientiem, kuri turpināja
lietot abakavīru/dolutegravīru/lamivudīnu. Pētījumā GS-US-380-1878 vidējā izmaiņa no sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaitā 48. nedēļā bija 25 šūnas/mm3 pacientiem, kuri nomainīja zāles uz B/F/TAF, un 0 šūnas/mm3 pacientiem, kuri turpināja sākotnējo shēmu.

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV Pacientu skaits, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV un ārstēti ar B/F/TAF, ir ierobežots. Pētījumā GS-US-380-1490 8 pacienti ar vienlaicīgu HIV/HBV infekciju sākumstāvoklī tika randomizēti saņemt B/F/TAF. 48. nedēļā 7 pacientiem bija HBV supresija (HBV DNS < 29 SV/ml) un HIV-1 RNS bija < 50 kopijas/ml. Vienam pacientam 48. nedēļā iztrūka HBV DNS dati. 96. nedēļā 4 pacientiem bija HBV supresija un HIV-1 RNS bija < 50 kopijas/ml. Četriem pacientiem 96. nedēļā iztrūka HBV DNS dati (viens neieradās uz novērošanu kopš 48. nedēļas, 1 neieradās uz novērošanu pēc 72. nedēļas, 1 iztrūka HBV dati, bet HIV-1 RNS bija < 50 kopijas/ml, un 1 iztrūka dati 96. nedēļas logā).

Pētījumā GS-US-380-1878 48. nedēļā 100% (8/8) no pacientiem ar vienlaicīgu HIV/HBV infekciju sākumstāvoklī B/F/TAF grupā saglabāja HBV DNS < 29 SV/ml (iztrūkst = izslēgts no analīzes) un HIV RNS < 50 kopijas/ml.

18

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Biktarvy vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās cilvēka HIV-1 infekcijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas biktegravīrs uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 2,0–4,0 stundas pēc B/F/TAF lietošanas. Salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, B/F/TAF lietošana ar maltīti, kas satur vidēju tauku daudzumu (aptuveni 600 kkal, tauku saturs 27% ) vai lielu tauku daudzumu (aptuveni 800 kkal, tauku saturs 50%), izraisīja pieaugumu biktegravīra AUC (24%). Šī nelielā izmaiņa netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un B/F/TAF var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
Pēc perorālas B/F/TAF lietošanas ar uzturu vai bez tā ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem biktegravīra vairāku devu vidējie (CV%) farmakokinētiskie rādītāji bija Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), AUCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) un Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2%).
Pēc perorālas lietošanas emtricitabīns ātri un plaši uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1,5–2,0 stundas pēc B/F/TAF devas lietošanas. Vidējā absolūtā emtricitabīna biopieejamība pēc 200 mg cieto kapsulu lietošanas bija 93%. Emtricitabīna sistēmiskā iedarbība nemainījās, kad emtricitabīnu lietoja kopā ar uzturu un B/F/TAF var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
Pēc perorālas B/F/TAF lietošanas ar uzturu vai bez tā ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem emtricitabīna vairāku devu vidējie (CV%) farmakokinētiskie rādītāji bija Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), AUCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) un Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4%).
Pēc perorālas lietošanas tenofovīra alafenamīds ātri uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 0,5-2,0 stundas pēc B/F/TAF lietošanas. Salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, tenofovīra alafenamīda lietošana ar maltīti, kas satur vidēju tauku daudzumu (aptuveni 600 kkal, tauku saturs 27%) vai lielu tauku daudzumu (aptuveni 800 kkal, tauku saturs 50%), izraisīja AUClast pieaugumu attiecīgi par 48% un 63%. Šīs nelielās izmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām, un B/F/TAF var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
Pēc perorālas B/F/TAF lietošanas ar uzturu vai bez tā ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem tenofovīra alafenamīda vairāku devu vidējie (CV%) farmakokinētiskie rādītāji bija Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%), AUCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).
Izkliede
In vitro biktegravīra piesaiste cilvēka plazmas proteīniem bija > 99% (brīvā frakcija aptuveni 0,25%). In vitro biktegravīra koncentrācijas attiecība cilvēka asinīs pret plazmu bija 0,64.
In vitro ar cilvēka plazmas proteīniem saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02 līdz 200 µg/ml robežās. Pie maksimālās koncentrācijas plazmā vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir aptuveni 1,0 un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība spermā un plazmā ir aptuveni 4,0.
In vitro ar cilvēka plazmas proteīniem saistās < 0,7% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,01–25 µg/ml robežās. Ex vivo ar cilvēka plazmas proteīniem klīnisko pētījumu laikā paņemtajos paraugos saistījās aptuveni 80% tenofovīra alafenamīda.
19

Biotransformācija
Metabolisms ir galvenais biktegravīra eliminācijas ceļš cilvēka organismā. In vitro fenotipēšanas pētījumos ir pierādīts, ka biktegravīru galvenokārt metabolizē CYP3A un UGT1A1. Pēc [14C]biktegravīra vienreizējas devas perorālas lietošanas, aptuveni 60% no devas izkārnījumos saturēja neizmainītu sākumvielu, dezfluor-hidroksi-BIC-cisteīna konjugātu un citus mazāk nozīmīgus oksidatīvus metabolītus. Trīsdesmit pieci procenti devas tika atgūta no urīna un galvenokārt sastāvēja no biktegravīra glikuronīda un citiem mazāk nozīmīgiem oksidatīviem metabolītiem un to II fāzes konjugātiem. Neizmainītās sākumvielas nieru klīrenss bija minimāls.
Pēc [14C]-emtricitabīna lietošanas visa emtricitabīna deva tiek atgūta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procentus no devas konstatēja urīnā trīs iespējamo metabolītu veidā. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3’-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2’-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). Citi metabolīti netika identificēti.
Metabolisms ir galvenais tenofovīra alafenamīda eliminācijas ceļš cilvēka organismā; šādā veidā eliminējas > 80% no perorāli lietotas devas. In vitro pētījumos pierādīts, ka tenofovīra alafenamīds A katepsīna ietekmē PAMŠ (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos un karboksilesterāzes-1 ietekmē hepatocītos tiek metabolizēts līdz tenofovīram (galvenais metabolīts). In vivo, šūnās notiek tenofovīra alafenamīda hidrolīze, veidojoties tenofovīram (galvenais metabolīts), kura fosforilācijas rezultātā veidojas aktīvais metabolīts tenofovīra difosfāts. Klīniskajos pētījumos cilvēkiem perorāli lietota 25 mg tenofovīra alafenamīda deva nodrošināja > 4 reizes lielāku tenofovīra difosfāta koncentrāciju PAMŠ un par > 90% mazāku tenofovīra koncentrāciju plazmā, salīdzinot ar perorāli lietotu 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta devu.
Eliminācija
Biktegravīrs galvenokārt izvadās aknu metabolisma ceļā. Neizmainīta biktegravīra ekskrēcija caur nierēm ir nenozīmīgs ceļš (aptuveni 1% no devas). Biktegravīra plazmas eliminācijas pusperiods bija 17,3 stundas.
Emtricitabīns galvenokārt izvadās caur nierēm glomerulu filtrācijas un aktīvas nieru kanāliņu sekrēcijas ceļā. Emtricitabīna plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
Tenofovīra alafenamīds galvenokārt tiek izvadīts pēc metabolizēšanas līdz tenofovīram. Tenofovīra alafenamīda un tenofovīra plazmas mediānais eliminācijas pusperiods ir attiecīgi 0,51 un 32,37 stundas. Tenofovīrs galvenokārt izvadās caur nierēm glomerulu filtrācijas un aktīvas nieru kanāliņu sekrēcijas ceļā. Neizmainīta tenofovīra alafenamīda ekskrēcija ir nenozīmīgs ceļš, kurā mazāk nekā 1% no devas tiek izvadīts caur urīnu.
Linearitāte
Biktegravīra vairāku devu farmakokinētika ir proporcionāla devai devas robežās no 25 līdz 100 mg. Emtricitabīna vairāku devu farmakokinētika ir proporcionāla devai devas robežās no 25 līdz 200 mg. Tenofovīra alafenamīda iedarbība ir proporcionāla devai devas robežās no 8 mg līdz 125 mg.
Citas īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Netika konstatētas klīniski nozīmīgas biktegravīra, tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētikas atšķirības veseliem indivīdiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais CrCl < 30 ml/min). Nav farmakokinētikas datu par biktegravīru vai tenofovīra alafenamīdu pacientiem ar kreatinīna klīrensu, kas mazāks par 15 ml/min. Vidējā emtricitabīna sistēmiskā iedarbība bija augstāka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nekā indivīdiem ar normālu nieru darbību (11,8 µg•h/ml).
20

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas biktegravīra farmakokinētikā. Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tomēr, tā kā aknu enzīmi nav nozīmīgi iesaistīti emtricitabīna metabolismā, aknu darbības traucējumu ietekme, visticamāk, ir ierobežota. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas tenofovīra alafenamīda vai tā metabolīta tenofovīra farmakokinētikas pārmaiņas pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.
Vecums, dzimums un rase Biktegravīra, emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika nav pilnībā izvērtēta gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadus veci). Populācijas analīzes, izmantojot apvienotos farmakokinētikas datus no pētījumiem ar pieaugušajiem, neatklāja klīniski nozīmīgas atšķirības biktegravīra, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda iedarbībā pēc vecuma, dzimuma vai rases.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Konvenciālajos genotoksicitātes testos biktegravīram netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte.
6 mēnešu ilgā pētījumā ar rasH2 transgēniskām pelēm (devās līdz 100 mg/kg/dienā tēviņiem un 300 mg/kg/dienā mātītēm, kas radīja aptuveni 15 un 23 reizes lielāku iedarbību attiecīgi tēviņiem un mātītēm nekā iedarbību cilvēkiem ieteicamajās devās) un 2 gadu ilgā pētījumā ar žurkām (devās līdz 300 mg/kg/dienā, kas radīja aptuveni 31 reizi lielāku iedarbību nekā iedarbību cilvēkiem) biktegravīrs nebija kancerogēns.
Biktegravīra pētījumi ar pērtiķiem uzrādīja, ka primārais toksicitātes mērķorgāns ir aknas. Hepatobiliārā toksicitāte, kas aprakstīta 39 nedēļu ilgā pētījumā, kurā tika lietotas devas 1000 mg/kg/dienā, izraisot iedarbību, kas aptuveni 16 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem tiem ieteicamajās devās, bija daļēji atgriezeniska pēc 4 nedēļu ilga atgūšanās perioda.
Pētījumos ar dzīvniekiem nav gūti pierādījumi, ka biktegravīrs ir teratogēns vai tam būtu ietekme uz reproduktīvo funkciju. Žurku un trušu mātītēm, kas grūsnības laikā saņēma biktegravīru, pēcnācējiem neatklāja nozīmīgu toksisku ietekmi uz attīstības mērķa kritērijiem.
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Emtricitabīnam ir pierādīts zems kancerogenitātes potenciāls pelēm un žurkām.
Tenofovīra alafenamīda neklīniskajos standartpētījumos ar žurkām un suņiem atklāts, ka primārie toksicitātes mērķorgāni ir kauli un nieres. Toksiskā ietekme uz kauliem tika novērota kā samazināts kaulu minerālvielu blīvums žurkām un suņiem, kad tenofovīra iedarbība bija vismaz 43 reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc B/F/TAF lietošanas. Suņiem pēc tenofovīra alafenamīda un tenofovīra iedarbības, kas bija attiecīgi aptuveni 14 un 43 reizes lielāka, par to, kāda paredzama pēc B/F/TAF lietošanas, novēroja minimālu histiocītu infiltrāciju acīs.
Tenofovīra alafenamīdam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte konvencionālajos genotoksicitātes testos.
Tā kā pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas tenofovīra iedarbība ir mazāka nekā pēc tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas, kancerogenitātes pētījumi un perinatālais un postnatālais pētījums ar žurkām veikts tikai ar tenofovīra disoproksila fumarātu. Konvenciālajos pētījumos iegūtie dati par iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa rādītājiem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
21

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts
Apvalks Polivinilspirts Titāna dioksīds (E171) Makrogols Talks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojams.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē. Nelietot, ja pudeles aizdare ir bojāta vai noņemta.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Balta, augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar vītni, no iekšpuses klāta ar indukcijas aktivētu alumīnija folijas pārklājumu, satur 30 apvalkotās tabletes. Katrā pudelē ir silikagēla mitruma absorbents un poliestera tampons.
Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un kartona kastītes, kas satur 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
22

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1289/001 EU/1/18/1289/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. 21. jūnijā 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvuma/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšana) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KASTĪTES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg apvalkotās tabletes bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur biktegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg biktegravīra, 200 mg emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 25 mg tenofovīra alafenamīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
28

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1289/001 30 apvalkotās tabletes EU/1/18/1289/002 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Biktarvy [tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [tikai uz ārējā iepakojuma]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs} [tikai uz ārējā iepakojuma]
29

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
30

Lietošanas instrukcija: informācija zāļu lietotājam
Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg apvalkotās tabletes bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk Jums to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Biktarvy un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Biktarvy lietošanas 3. Kā lietot Biktarvy 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Biktarvy 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Biktarvy un kādam nolūkam to lieto
Biktarvy satur trīs aktīvās vielas: • biktegravīru, pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā integrāzes ķēdes inhibitors (integrase strand transfer inhibitor, INSTI); • emtricitabīnu, pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI); • tenofovīra alafenamīdu, pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI).
Biktarvy ir tabletes, kas paredzētas cilvēka imūndeficīta 1. tipa vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem.
Biktarvy samazina HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūno sistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
2. Kas Jums jāzina pirms Biktarvy lietošanas
Nelietojiet Biktarvy šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija pret biktegravīru, emtricitabīnu, tenofovīra alafenamīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
• ja Jūs pašreiz lietojat kādas no šīm zālēm: - rifampicīnu, ko lieto dažu bakteriālu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai; - divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kas ir augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes ārstēšanai vai to saturošas zāles.
31

 Ja kāds no šiem punktiem attiecas uz Jums, nelietojiet Biktarvy un nekavējoties pastāstiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Biktarvy lietošanas konsultējieties ar ārstu:
• Ja Jums ir vai ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Pacientiem, kam ir aknu slimība, ieskaitot hronisku B vai C hepatītu, un kurus ārstē ar pretretrovīrusu līdzekļiem, ir paaugstināts smagu un potenciāli letālu aknu komplikāciju risks. Ja Jums ir B hepatīta infekcija, ārsts rūpīgi izvērtēs Jums piemērotāko ārstēšanas shēmu.
• Ja Jums ir B hepatīta infekcija. Pārstājot lietot Biktarvy, aknu problēmas var pasliktināties.  Nepārtrauciet lietot Biktarvy, ja Jums ir B hepatīta infekcija. Vispirms konsultējieties ar ārstu.
Sīkāku informāciju skatiet 3. punktā, „Nepārtrauciet lietot Biktarvy”.
Biktarvy lietošanas laikā
Uzsākot Biktarvy lietošanu, novērojiet, vai nerodas:
• iekaisuma vai infekcijas pazīmes; • sāpes locītavās, stīvums vai kaulu problēmas.
 Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet ārstam. Vairāk informācijas skatīt 4. punktā, “Iespējamās blakusparādības”.
Lai gan nieru darbības traucējumi, lietojot Biktarvy nav novēroti, pastāv iespēja, ka lietojot Biktarvy ilgāku laika periodu, Jums varētu rasties nieru darbības traucējumi.
Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot Biktarvy, Jums vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 18 gadu vecumam. Biktarvy lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam vēl nav pētīta.
Citas zāles un Biktarvy
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Iespējama Biktarvy mijiedarbība ar citām zālēm. Rezultātā var tikt ietekmēts Biktarvy vai citu zāļu daudzums asinīs. Tas var traucēt normālu zāļu darbību vai pastiprināt blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam var nākties pielāgot devu vai pārbaudīt līmeni asinīs.
Nekad nelietojiet šīs zāles, ja lietojat Biktarvy: • rifampicīnu, ko lieto dažu bakteriālu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai; • divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kas ir augu izcelsmes līdzeklis depresijas un
trauksmes ārstēšanai vai to saturošas zāles;
 Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nelietojiet Biktarvy un nekavējoties pastāstiet ārstam.
Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs lietojat tālāk minētās zāles.
• zāles HIV un/vai B hepatīta ārstēšanai, ieskaitot:
32

- adefovīra dipivoksilu, atazanavīru, biktegravīru, emtricitabīnu, lamivudīnu, tenofovīra alafenamīdu vai tenofovīra disoproksilu;
• antibiotikas, ko lieto baktēriju infekciju ārstēšanai, un kas satur: - azitromicīnu, klaritromicīnu, rifabutīnu vai rifapentīnu;
• pretkrampju līdzekļus, kurus lieto epilepsijas ārstēšanai un kuri satur:: - karbamazepīnu, okskarbazepīnu, fenobarbitālu vai fenitoīnu;
• imūnsupresantus, kurus lieto organisma imūnās atbildes reakcijas kontrolei pēc transplantācijas un kas satur ciklosporīnu;
• zāles čūlu ārstēšanai, kas satur sukralfātu.
 Pastāstiet ārstam, ja lietojat jebkuras no šīm zālēm. Nepārtrauciet ārstēšanu, nesazinoties ar ārstu.
Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja lietojat: • antacīdus, kas satur alumīnija un/vai magnija hidroksīdu, lai ārstētu kuņģa čūlu, grēmas vai
skābes atvilni; • minerālvielas vai vitamīnus, kas satur magniju vai dzelzi.
 Ja lietojat jebkuras no šīm zālēm, pirms Biktarvy lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Antacīdi un magnija uztura bagātinātāji: Jums būs jālieto Biktarvy vismaz 2 stundas pirms alumīniju un/vai magniju saturošu antacīdu vai uztura bagātinātāju lietošanas. Vai arī Jūs varat lietot Biktarvy kopā ar uzturu vismaz 2 stundas pēc antacīdu vai šo uztura bagātinātāju lietošanas. Dzelzs uztura bagātinātāji: Jums būs jālieto Biktarvy vismaz 2 stundas pirms dzelzs uztura bagātinātāju lietošanas, vai arī Jūs varat lietot Biktarvy un dzelzs uztura bagātinātājus vienlaicīgi kopā ar uzturu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Ja Jūs esat grūtniece, pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja Jūs esat lietojusi Biktarvy grūtniecības laikā, Jūsu ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus (NRTI), ieguvums no aizsardzības pret HIV attaisno blakusparādību risku.
Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Biktarvy. Tas ir tāpēc, ka viena šo zāļu aktīvā viela izdalās ar mātes pienu. Ieteicams nebarot bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu. Ja Jūs patiešām vēlaties barot bērnu ar krūti, vispirms konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Biktarvy var izraisīt reiboni. Ja Jums Biktarvy lietošanas laikā rodas reibonis, nevadiet transportlīdzekli un nelietojiet ierīces un mehānismus.
3. Kā lietot Biktarvy
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
33

Ieteicamā deva ir:
Pieaugušie: viena tablete katru dienu kopā ar uzturu vai bez tā.
Nekošļāt, nesasmalcināt un nesadalīt tableti.
 Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja lietojat: • antacīdus, kas satur alumīnija un/vai magnija hidroksīdu, lai ārstētu kuņģa čūlu, grēmas vai
skābes atvilni; • minerālvielas vai vitamīnus, kas satur magniju vai dzelzi.  Sīkāku informāciju par šo zāļu lietošanu kopā ar Biktarvy skatīt 2. punktā.
Ja esat lietojis Biktarvy vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis Biktarvy vairāk par ieteikto devu, Jūs esat pakļauts paaugstinātam šo zāļu iespējamo blakusparādību riskam (skatīt 4. punktu, “Iespējamās blakusparādības”).
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet tablešu pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Biktarvy
Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Biktarvy devu.
Ja esat izlaidis devu: • ja ievērojat to 18 stundu laikā kopš paredzētā Biktarvy lietošanas laika, ieņemiet tableti, cik
ātri vien iespējams. Lietojiet nākamo devu kā paredzēts; • ja ievērojat to pēc 18 stundām vai vēlāk pēc paredzētā Biktarvy lietošanas laika, nelietojiet
nokavēto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā.
Ja 1 stundas laikā pēc Biktarvy lietošanas Jums sākas vemšana lietojiet vēl vienu tableti. Ja vemšana sākas vairāk nekā 1 stundu pēc Biktarvy lietošanas, Jums nav jālieto vēl viena tablete līdz nākamajai regulāri ieplānotajai tabletei.
Nepārtrauciet lietot Biktarvy
Nepārtrauciet Biktarvy lietošanu, vispirms neapspriežoties ar ārstu. Biktarvy lietošanas pārtraukšana var nopietni ietekmēt Jūsu atbildes reakciju uz turpmāko ārstniecību. Ja kāda iemesla dēļ Biktarvy lietošana tiek pārtraukta, pirms Biktarvy tablešu lietošanas atsākšanas, sazinieties ar ārstu.
Kad Jūsu rīcībā esošais Biktarvy daudzums ir samazinājies, vērsieties pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo, pārtraucot zāļu lietošanu pat uz neilgu laika periodu, vīrusa iedarbība var pastiprināties. Šādā gadījumā slimību var būt grūtāk ārstēt.
Ja Jums ir gan HIV infekcija, gan B hepatīts, ir īpaši svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu Biktarvy ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. Jums var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dažiem pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, ārstēšanās pārtraukšana nav ieteicama, jo tā var pastiprināt Jūsu hepatītu, kas var būt dzīvībai bīstami.
 Nekavējoties pastāstiet ārstam par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
34

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās blakusparādības: nekavējoties pastāstiet ārstam
• Iekaisuma vai infekcijas pazīmes. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē (infekcijas, kas attīstās cilvēkiem ar imūnsistēmas nomākumu), var rasties iepriekšējo infekciju iekaisuma simptomi vai pazīmes drīz pēc HIV terapijas uzsākšanas. Šie simptomi var liecināt, ka Jūsu organisma uzlabotā imūnsistēma cīnās ar infekciju, kas iepriekš noritējusi bez redzamiem simptomiem.
• Uzsākot lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai, var veidoties arī autoimūni traucējumi -imūnā sistēma uzbrūk veseliem organisma audiem. Autoimūnie traucējumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Vērojiet, vai nerodas kādi infekcijas simptomi vai citi simptomi, piemēram: - muskuļu vājums; - vājums, kas sākas plaukstās un pēdās un pārvietojas augšup pa ķermeni; - sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāte.
 Ja novērojat kādus no šiem simptomiem vai iekaisuma un infekcijas simptomus, nekavējoties pastāstiet ārstam.
Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • depresija • neparasti sapņi • galvassāpes • reibonis • caureja • slikta dūša (nelabums) • nogurums (nespēks)
Retāk sastopamās blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) • anēmija • vemšana • sāpes vēderā • gremošanas traucējumi, kas rada nepatīkamu sajūtu pēc ēšanas (dispepsija) • gāzes (vēdera pūšanās) • sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums (angioneirotiskā tūska) • nieze (pruritus) • izsitumi • nātrene (urticaria) • sāpes locītavās (artralģija) • pašnāvnieciska uzvedība • trauksme • miega traucējumi
Asins analīzes var arī uzrādīt: • augstāku līmeni vielām, kuras sauc par bilirubīnu un/vai seruma kreatinīnu asinīs.
 Ja kāda no šīm blakusparādībām pastiprinās, pastāstiet to ārstam.
35

Citas blakusparādības, kuras var novērot HIV ārstēšanas laikā
Sekojošo blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
• Kaulu problēmas. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus kā Biktarvy, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Šo zāļu lietošana ilgāku laiku, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums un palielināta ķermeņa masa var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir: - locītavu stīvums; - smeldze un sāpes locītavās (īpaši gūžās, ceļos un plecos); - apgrūtinātas kustības.
 Ja ievērojat kādu no šīm blakusparādībām, pastāstiet ārstam.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Biktarvy
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc “Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē. Nelietot, ja pudeles aizdare ir bojāta vai noņemta.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Biktarvy satur
Aktīvās vielas ir biktegravīrs, emtricitabīns un tenofovīra alafenamīds. Katra Biktarvy tablete satur biktegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg biktegravīra, 200 mg emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 25 mg tenofovīra alafenamīda.
Citas sastāvdaļas ir
Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts.
Apvalks: polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols, talks, sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172).
36

Biktarvy ārējais izskats un iepakojums

Biktarvy apvalkotās tabletes ir violeti brūnas, kapsulas formas, apvalkotas tabletes ar iespiestu uzrakstu “GSI” vienā tabletes pusē un “9883” otrā tabletes pusē. Biktarvy ir pieejams pudelēs pa 30 tabletēm un pakās pa 3 pudelēm, katrā pa 30 tabletēm. Katrā pudelē ir silikagela mitruma absorbents, kam jāatrodas pudelē, lai aizsargātu tabletes. Silikagela mitruma absorbents atrodas atsevišķā paciņā vai skārda kārbiņā un to nedrīkst norīt.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRLBVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRLBVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 (0) 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 8998900

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 (0) 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 (0) 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 (0) 1 260 830

37

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 (0) 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 (0) 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) 22 262 8702

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 (0) 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0) 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

38