Besponsa

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
BESPONSA 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 1 mg inotuzumaba ozogamicīna (inotuzumab ozogamicin).
Pēc sagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) 1 ml šķīduma satur 0,25 mg inotuzumaba ozogamicīna.
Inotuzumaba ozogamicīns ir zāļu-antivielu konjugāts (antibody-drug conjugate – ADC), ko veido rekombinanta humanizēta IgG4 kapa CD22 virzīta monoklonāla antiviela (iegūst no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju), kas ir kovalenti saistīta ar N-acetil-gammakaliheamicīna dimetilhidrazīdu.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balta vai gandrīz balta liofilizēta masa vai pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
BESPONSA ir indicēta kā monoterapija pieaugušo ar recidivējošu vai refraktāru CD22 pozitīvu B šūnu priekšteču akūtu limfoleikozi (ALL) ārstēšanai. Pieaugušiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) recidivējošu vai refraktāru B šūnu priekšteču ALL ir jābūt nesekmīgi ārstētiem ar vismaz 1 tirozīna kināzes inhibitoru (TKI).
4.2. Devas un lietošanas veids
BESPONSA jālieto tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze vēža ārstēšanā, un vidē, kur nekavējoties ir pieejamas visas reanimācijas iekārtas. Apsverot BESPONSA lietošanu recidivējošas vai refraktāras B šūnu ALL ārstēšanā, pirms ārstēšanas jābūt noteiktai sākotnējai CD22 pozitivitātei > 0%, izmantojot apstiprinātu un jutīgu analīžu metodi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem ar cirkulējošiem limfoblastiem pirms pirmās devas saņemšanas ieteicama citoredukcija ar hidroksiurīnvielas, steroīdu un/vai vinkristīna kombināciju blastu skaita samazināšanai līdz ≤ 10000/mm3 perifērajās asinīs.
Pirms devas saņemšanas ieteicama premedikācija ar kortikosteroīdiem, pretdrudža un antihistamīna līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem ar lielu audzēja slogu pirms devas saņemšanas ieteicama premedikācija, lai pazeminātu urīnskābes līmeni, un hidratācija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
2

Pacienti infūzijas laikā un vismaz 1 stundu pēc tās pabeigšanas ir jānovēro, vai nerodas ar infūziju saistītu reakciju simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

BESPONSA jālieto 3 – 4 nedēļu ciklos.

Pacientiem, kuriem pēc tam tiek veikta asinsrades cilmes šūnu transplantācija (ACŠT), ieteicamais terapijas ilgums ir 2 cikli. Trešā cikla nepieciešamību var apsvērt pacientiem, kuri nesasniedz pilnīgu remisiju (CR – complete remission) vai pilnīgu remisiju ar nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos (CRi - complete remission with incomplete haematological recovery) un kuriem nav minimālā atlieku slimība (Minimal residual disease- MRD) pēc 2 cikliem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem vēlāk netiek veikta ACŠT, var nozīmēt maksimāli 6 ciklus. Katram pacientam, kurš nesasniedz CR/CRi 3 ciklu laikā, ārstēšana ir jāpārtrauc.

1. tabulā ir sniegtas ieteicamās dozēšanas shēmas.
Pirmajā ciklā ieteicamā kopējā BESPONSA deva visiem pacientiem ir 1,8 mg/m2 ciklā, ko sadala 3 devās un ievada 1. dienā (0,8 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2). 1. cikla ilgums ir 3 nedēļas, bet to var pagarināt līdz 4 nedēļām, ja pacients sasniedz CR vai CRi un/vai, lai atveseļotos no toksicitātes.

Turpmākajos ciklos pacientiem, kas sasniedz CR/CRi, ieteicamā kopējā BESPONSA deva ir 1,5 mg/m2 ciklā, ko sadala 3 devās un ievada 1. dienā (0,5 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2), vai pacientiem, kas nesasniedz CR/CRi, – 1,8 mg/m2 ciklā, ko sadala 3 devās un ievada 1. dienā (0,8 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2). Turpmāko ciklu ilgums ir
4 nedēļas.

1. tabula. 1. un nākamo ciklu dozēšanas shēma atkarībā no atbildes reakcijas uz ārstēšanu

1. diena

8. dienaa

15. dienaa

1. cikla dozēšanas shēma

Visi pacienti Deva (mg/m2)
Cikla ilgums

0,8

0,5

0,5

21 dienab

Nākamo ciklu dozēšanas shēma atkarībā no atbildes reakcijas uz ārstēšanu

Pacienti, kuri sasniedz PRc vai PRnd

Deva (mg/m2)

0,5

0,5

0,5

Cikla ilgums

28 dienase

Pacienti, kuri nesasniedz PRc vai PRnd

Deva (mg/m2)

0,8

0,5

0,5

Cikla ilgums

28 dienase

Saīsinājumi: ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar

nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos. a +/- 2 dienas (saglabāt vismaz 6 dienu intervālu starp devām). b Pacientiem, kas sasniedz CR/CRi, un/vai, lai atveseļotos no toksicitātes, cikla ilgumu var pagarināt līdz

28 dienām (t.i., 7 dienu intervāls bez zāļu lietošanas, sākot ar 21. dienu). c CR tiek definēta kā < 5% blastu kaulu smadzenēs un leikēmijas blastu neesamība perifērajās asinīs, pilnīga
perifēro asins šūnu skaita atjaunošanās (trombocīti ≥ 100 × 109/l un ANS ≥ 1 × 109/l) un jebkādas

ekstramedulārās slimības izzušana. d CRi tiek definēta kā < 5% blastu kaulu smadzenēs un leikēmijas blastu neesamība perifērajās asinīs, daļēja
perifēro asins šūnu skaita atjaunošanās (trombocīti < 100 × 109/l un/vai ANS < 1 × 109/l) un jebkādas

ekstramedulārās slimības izzušana. e 7 dienu intervāls bez zāļu lietošanas, sākot ar 21. dienu.

3

Devas pielāgošana

Pamatojoties uz individuālo lietošanas drošumu un panesamību, var būt nepieciešama BESPONSA devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažu nevēlamu blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga devas ievadīšanas pārtraukšana un/vai samazināšana vai pilnīga BESPONSA lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja deva tiek samazināta ar BESPONSA lietošanu saistītas toksicitātes dēļ, devu nedrīkst atkārtoti palielināt.

2. un 3. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu attiecīgi hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā. BESPONSA devas lietošana ārstēšanas ciklā (t.i., 8. un/vai 15. dienā) nav īslaicīgi jāpārtrauc neitropēnijas vai trombocitopēnijas dēļ, tomēr devas lietošanas pārtraukšana cikla laikā ir ieteicama nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā.

2. tabula. Devas pielāgošana hematoloģiskas toksicitātes gadījumā ārstēšanas cikla sākumā (1. dienā)

Hematoloģiska toksicitāte

Toksicitāte un devas pielāgošana

Rādītāji pirms BESPONSA

terapijas ANS bija ≥ 1 × 109/l

Ja ANS samazinās, nākamais terapijas cikls jāatliek, līdz ANS atjaunojas līdz ≥ 1 × 109/l

Trombocītu skaits bija ≥ 50 × 109/la
ANS bija < 1 × 109/l un/vai

Ja trombocītu skaits samazinās, nākamais terapijas cikls jāatliek, līdz trombocītu skaits atjaunojas līdz ≥ 50 × 109/la
Ja ANS un/vai trombocītu skaits samazinās, nākamais terapijas

trombocītu skaits bija < 50 × 109/la

cikls jāatliek, līdz ir sasniegts vismaz viens no šādiem apstākļiem:

- ANS un trombocītu skaits atjaunojas vismaz līdz iepriekšējā

cikla sākuma stāvokļa līmenim vai - ANS atjaunojas līdz ≥ 1 × 109/l un trombocītu skaits
atjaunojas līdz ≥ 50 × 109/la, vai

- tiek uzskatīts, ka stabils slimības stāvoklis vai tā uzlabošanās

(ņemot vērā pēdējo kaulu smadzeņu novērtējumu), kā arī

ANS un trombocītu skaita samazināšanās ir saistīta ar

pamatslimību (netiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar

BESPONSA izraisītu toksicitāti)

Saīsinājums: ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits. a Devas noteikšanai izmantotais trombocītu skaits nedrīkst būt saistīts asins pārliešanu.

3. tabula. Devas pielāgošana nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā jebkurā ārstēšanas cikla brīdī

Nehematoloģiska toksicitāte VOS/SOS vai cita smaga aknu toksicitāte Kopējā bilirubīna līmenis > 1,5 × NAR un ASAT/ALAT līmenis > 2,5 × NAR
Ar infūziju saistītas reakcijas

Devas pielāgošana Pilnībā pārtraukt terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Pārtraukt devas ievadīšanu, līdz kopējā bilirubīna līmenis pirms katras devas ievadīšanas ir atjaunojies līdz ≤ 1,5 × NAR un ASAT/ALAT līmenis līdz ≤ 2,5 × NAR, ja vien rādītāji nav saistīti ar Žilbēra sindromu vai hemolīzi. Pilnībā pārtraukt terapiju, ja kopējā bilirubīna līmenis nav atjaunojies līdz ≤1,5 × NAR vai ASAT/ALAT līmenis nav atjaunojies līdz ≤ 2,5 × NAR (skatīt 4.4. apakšpunktu) Pārtraukt infūziju un sākt atbilstošu medicīnisku ārstēšanu. Jāapsver infūzijas pilnīga pārtraukšana vai steroīdu un antihistamīna līdzekļu lietošana, ņemot vērā ar infūziju saistītās reakcijas smaguma pakāpi. Smagu vai dzīvībai bīstamu ar infūziju saistītu reakciju gadījumā terapiju pārtraukt pilnībā

4

3. tabula. Devas pielāgošana nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā jebkurā ārstēšanas cikla brīdī

Nehematoloģiska toksicitāte

Devas pielāgošana

≥ 2. smaguma pakāpesa

(skatīt 4.4. apakšpunktu) Pārtraukt terapiju, līdz simptomi pirms katras devas ievadīšanas

nehematoloģiska toksicitāte

ir mazinājušies, sasniedzot 1. smaguma pakāpi vai pirms

(saistīta ar BESPONSA lietošanu) terapijas novēroto smaguma pakāpes līmeni

Saīsinājumi: ALAT = alanīnaminotransferāze; ASAT = aspartātaminotransferāze; NAR = normas augšējā

robeža; VOS/SOS = venookluzīva slimība/sinusoidālas obstrukcijas sindroms. a Smaguma pakāpe noteikta saskaņā ar Nacionālā vēža institūta vispārējo blakusparādību terminoloģijas

kritēriju (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events- NCI CTCAE)

versiju 3.0.

4. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu, atkarībā no devas lietošanas pārtraukšanas ilguma toksicitātes dēļ.

4. tabula. Devas pielāgošana, atkarībā no devas lietošanas pārtraukšanas ilguma toksicitātes dēļ

Devas lietošanas pārtraukšanas ilgums toksicitātes dēļ < 7 dienas (cikla laikā) ≥ 7 dienas ≥ 14 dienas
> 28 dienas

Devas pielāgošana
Atlikt nākamās devas ievadīšanu (saglabāt vismaz 6 dienu intervālu starp devām) Izlaist nākamo cikla devu Kad ir panākta pietiekama atveseļošanās, nākamajā ciklā samazināt kopējo devu par 25%. Ja ir nepieciešama papildu devas pielāgošana, nākamajos ciklos samazināt devu skaitu līdz 2 vienā ciklā. Ja ir kopējās devas samazināšanas par 25% un pēc tam devu skaita samazināšanas līdz 2 devām vienā ciklā nepanesība, terapija pilnībā jāpārtrauc Apsvērt pilnīgu BESPONSA lietošanas pārtraukšanu

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Sākuma devas pielāgošana atkarībā no vecuma, nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Sākuma deva nav jāpielāgo pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kas definēti kā kopējā bilirubīna līmenis ≤ 1,5 × normas augšējā robežas (NAR) un aspartātaminotransferāzes (ASAT)/alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis ≤ 2,5 × NAR (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par lietošanas drošumu pacientiem ar kopējā bilirubīna līmeni > 1,5 × NAR un ASAT/ALAT > 2,5 × NAR pirms devas lietošanas ir ierobežoti. Atlieciet devas ievadīšanu, līdz kopējā bilirubīna līmenis pirms katras devas ievadīšanas ir atjaunojies līdz ≤ 1,5 × NAR un ASAT/ALAT līmenis ir atjaunojies līdz ≤ 2,5 × NAR, ja vien rādītāji nav saistīti ar Žilbēra sindromu vai hemolīzi. Pilnībā pārtrauciet terapiju, ja kopējā bilirubīna līmenis neatjaunojas līdz ≤1,5 × NAR vai ASAT/ALAT līmenis neatjaunojas līdz ≤ 2,5 × NAR (skatīt 3. tabulu un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Sākuma deva nav jāpielāgo pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CLcr] attiecīgi 60–89 ml/min, 30–59 ml/min vai 15–29 ml/min) (skatīt 5.2. apakšpunktu). BESPONSA lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā nav pētīta.

5

Pediatriskā populācija
BESPONSA lietošanas drošums un efektivitāte bērniem vecumā no 0 līdz <18 gadiem nav noteikta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
BESPONSA ir paredzēts intravenozai lietošanai. Infūzija jāievada 1 stundas laikā.
BESPONSA nedrīkst ievadīt intravenozas vai bolus injekcijas veidā.
Pirms ievadīšanas BESPONSA jāsagatavo un jāatšķaida. Norādījumus par BESPONSA sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
- Pacienti, kuriem ir iepriekš apstiprināta smaga vai esoša venookluzīva aknu slimība/ sinusoidālas obstrukcijas sindroms (VOS/SOS).
- Pacienti, kuriem ir smaga aknu slimība (piemēram, ciroze, mezglveida reģeneratīva hiperplāzija, aktīvs hepatīts).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai jānorāda) ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.
Hepatotoksicitāte, tajā skaitā venookluzīva aknu slimība/sinusoidālas obstrukcijas sindroms (VOS/SOS)
Pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri saņēma BESPONSA, ir ziņots par hepatotoksicitāti, tajā skaitā smagu, dzīvībai bīstamu un dažreiz letālu aknu VOS/SOS (skatīt 4.8. apakšpunktu). Salīdzinot ar standarta ķīmijterapijas shēmu, šai pacientu populācijai BESPONSA ievērojami paaugstināja VOS/SOS rašanās risku. Visaugstākais risks tika novērots pacientiem, kuriem tika veikta ACŠT.
Šādu apakšgrupu pacientiem ziņotais VOS/SOS biežums pēc ACŠT bija ≥ 50%: - pacienti, kuri saņēma ACŠT sagatavojošo terapiju ar 2 alkilējošiem līdzekļiem; - pacienti, kuru vecums bija ≥ 65 gadi; un - pacienti, kuriem pirms ACŠT bilirubīna līmenis serumā bija ≥ NAR.
ACŠT sagatavojošo terapiju shēmas, kas satur 2 alkilējošus līdzekļus, lietot nav vēlams. Pirms BESPONSA lietošanas rūpīgi jāapsver ieguvums un risks pacientiem, kuriem nākotnē varētu būt nepieciešama ACŠT sagatavošanās terapijas ar 2 alkilējošiem līdzekļiem.
Pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis serumā pirms ACŠT ir ≥ NAR, ACŠT pēc BESPONSA terapijas jāveic tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas. Ja šiem pacientiem tiek veikta ACŠT, rūpīgi jānovēro, vai nerodas VOS/SOS pazīmes un simptomi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Citi faktori, kas tiek saistīti ar paaugstinātu VOS/SOS risku pēc ACŠT, ietver iepriekš veiktu ACŠT, vecumu ≥ 55 gadiem, aknu slimību un/vai hepatītu anamnēzē, vēlāku glābšanas terapiju, kā arī lielāku ārstēšanas ciklu skaitu.
6

BESPONSA lietošana rūpīgi jāapsver pacientiem, kuriem iepriekš tika veikta ACŠT. Klīniskajos pētījumos nevienam no pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri tika ārstēti ar BESPONSA, iepriekšējos 4 mēnešos netika veikta ACŠT.
Pacientiem, kuriem anamnēzē ir aknu slimība, pirms BESPONSA lietošanas rūpīgi jāpārbauda (piemēram, jāveic ultraskaņas izmeklējums, vīrushepatīta analīzes), lai izslēgtu esošu nopietnu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ņemot vērā VOS/SOS attīstīšanās risku, tiem pacientiem, kuriem paredzēts veikt ACŠT, ieteicamais terapijas ilgums ar inotuzumaba ozogamicīnu ir 2 cikli; trešā cikla nepieciešamību var apsvērt tiem pacientiem, kuri nesasniedz CR vai CRi un MRD negativitāti pēc 2 cikliem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Visi pacienti, jo īpaši pēc ACŠT, rūpīgi jānovēro, vai nerodas pazīmes un simptomi, kas liecina par VOS/SOS. Pazīmes var ietvert kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, hepatomegāliju (kas var radīt sāpes), strauju ķermeņa masas palielināšanos un ascītu. Tikai kopējā bilirubīna līmeņa kontrole var nebūt pietiekama, lai noteiktu visus VOS/SOS attīstīšanās riskam pakļautos pacientus. Pirms un pēc katras BESPONSA devas ievadīšanas visiem pacientiem jānosaka aknu laboratoriskie rādītāji, tajā skaitā ALAT, ASAT, kopējā bilirubīna un sārmainās fosfatāzes līmenis. Pacientiem, kuriem rodas aknu funkcionālo testu rādītāju novirzes no normas, ieteicams biežāk kontrolēt aknu funkcionālo testu rādītājus un hepatotoksicitātes klīniskās pazīmes un simptomus. Pacientiem, kuriem tiek veikta ACŠT, pirmajā mēnesī pēc ACŠT un pēc tam retāk, saskaņā ar standarta medicīnisko praksi, rūpīgi jākontrolē aknu funkcionālo testu rādītāji. Aknu funkcionālo testu rādītāju paaugstināšanās dēļ var būt nepieciešams pārtraukt BESPONSA devas ievadīšanu, samazināt devu vai pilnībā pārtraukt tās ievadīšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja attīstās VOS/SOS, pilnībā jāpārtrauc terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja rodas smaga VOS/SOS, pacientu jāārstē saskaņā ar standarta medicīnisko praksi.
Mielosupresija/citopēnijas
Pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, ziņots par neitropēniju, trombocitopēniju, anēmiju, leikopēniju, febrilu neitropēniju, limfopēniju un pancitopēniju, kuras dažos gadījumos bija dzīvībai bīstamas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Dažiem pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, ziņotas ar neitropēniju un trombocitopēniju saistītas komplikācijas (tajā skaitā attiecīgi infekcijas un asiņošanas/hemorāģiski gadījumi) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pirms katras BESPONSA devas ievadīšanas jānosaka pilna asins aina, un terapijas laikā jānovēro, vai ACŠT terapijas laikā vai pēc tās (skatīt 5.1. apakšpunktu) nerodas infekcijas, asiņošanas/hemorāģijas un citas mielosupresijas ietekmes pazīmes un simptomi. Ja nepieciešams, terapijas laikā un pēc tās profilaktiski jāievada līdzekļi infekciju ārstēšanai un jāveic uzraudzības testi.
Smagas infekcijas, asiņošanas/hemorāģijas un citu mielosupresijas reakciju, tajā skaitā smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas, ārstēšanai var būt nepieciešams pārtraukt lietot devu, samazināt devu vai pilnībā pārtraukt terapiju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ar infūziju saistītas reakcijas
Pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, ziņotas ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pirms devas saņemšanas ieteicama premedikācija ar kortikosteroīdiem, pretdrudža un antihistamīna līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
7

Pacienti rūpīgi jānovēro infūzijas laikā un vismaz 1 stundu pēc tās, vai viņiem nerodas ar infūziju saistītas reakcijas, tajā skaitā tādi simptomi kā hipotensija, karstuma viļņi vai elpošanas traucējumi. Ja rodas ar infūziju saistīta reakcija, infūzija jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša medicīniska ārstēšana. Atkarībā no ar infūziju saistītās reakcijas smaguma pakāpes jāapsver infūzijas pārtraukšana vai steroīdu un antihistamīna līdzekļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Smagu vai dzīvībai bīstamu ar infūziju saistītu reakciju gadījumā terapija jāpārtrauc pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Audzēja sabrukšanas sindroms (Tumor lysis syndrome – TLS)
Pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, ziņots par TLS, kas var būt dzīvībai bīstams vai letāls (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar lielu audzēja slogu pirms devas saņemšanas ieteicama premedikācija, lai pazeminātu urīnskābes līmeni, un hidratācija (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacienti jāuzrauga, vai nerodas audzēja sabrukšanas sindroma pazīmes un simptomi, un jāārstē saskaņā ar standarta medicīnisko praksi.
QT intervāla pagarināšanās
Pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, tika novērota QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
BESPONSA ar piesardzību jānozīmē pacientiem, kuriem ir bijusi vai ir nosliece uz QT intervāla pagarināšanos, kuri lieto zāles, par kurām ir zināms, ka tās izraisa QT intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu), un pacientiem ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem. Pirms terapijas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā jāveic EKG, un jānosaka elektrolītu līmenis (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Paaugstināts amilāzes un lipāzes līmenis
Pacientiem, kuri lieto inotuzumaba ozogamicīnu, ziņots par paaugstinātu amilāzes un lipāzes līmeni (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacienti jānovēro, vai nepaaugstinās amilāzes un lipāzes līmenis. Jāizvērtē žultsceļu slimības rašanās iespējamība un jāārstē saskaņā ar standarta medicīnisko praksi.
Vakcinācija
Vakcinācijas drošums ar dzīvām vīrusu vakcīnām BESPONSA terapijas laikā vai pēc tās nav pētīts. Vakcinācija ar dzīvām vīrusu vakcīnām nav ieteicama vismaz 2 nedēļas pirms BESPONSA terapijas uzsākšanas, terapijas laikā un līdz brīdim, kad atjaunojās B limfocītu skaits pēc pēdējā terapijas cikla.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Oficiāli klīniskie zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ņemot vērā in vitro datus, maz ticams, ka vienlaicīga inotuzumaba ozogamicīna un citohroma P450 (CYP) inhibitoru vai induktoru, vai uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) zāļu metabolizējošo enzīmu lietošana var mainīt N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda iedarbību. Turklāt maz ticams, ka inotuzumaba ozogamicīns un N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīds var izmainīt CYP enzīmu substrāta iedarbību, kā arī maz ticams, ka N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīds var izmainīt UGT enzīmu substrātu vai nozīmīgu zāļu transportvielu iedarbību.
Pacientiem, kuri saņēma inotuzumaba ozogamicīnu, tika novērota QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ rūpīgi jāapsver inotuzumaba ozogamicīna vienlaicīga lietošana ar zālēm, par
8

kurām ir zināms, ka tās izraisa QT intervāla pagarināšanos vai Torsades de pointes. Ja vienlaicīgi tiek lietotas šādas zāles, jākontrolē QT intervāls (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās BESPONSA saņemšanas laikā.
Sievietēm BESPONSA terapijas laikā un vismaz 8 mēnešus pēc pēdējās devas saņemšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Vīriešiem, kuru partneres ir reproduktīvā vecumā, BESPONSA terapijas laikā un vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās devas saņemšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Dati par inotuzumaba ozogamicīna lietošana grūtniecēm nav pieejami. Neklīniskie dati par lietošanas drošumu liecina, ka inotuzumaba ozogamicīna lietošana grūtniecēm var kaitīgi ietekmēt embrija/augļa attīstību. Pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
BESPONSA nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums mātei ir lielāks par iespējamo risku auglim. Grūtnieces vai pacientes, kurām inotuzumaba ozogamicīna lietošanas laikā iestājas grūtniecība, vai vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, ir jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Dati par inotuzumaba ozogamicīna vai tā metabolītu klātbūtni cilvēka pienā, ietekmi uz bērniem, kuri tiek baroti ar krūti, vai ietekmi uz piena veidošanos nav pieejami. Tā kā ar krūti barotiem bērniem var rasties nevēlamas blakusparādības, sievietes BESPONSA terapijas laikā un vismaz 2 mēnešus pēc pēdējās devas saņemšanas nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Neklīniskie dati liecina, ka inotuzumaba ozogamicīna terapija var negatīvi ietekmēt vīrieša un sievietes fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Informācija par fertilitāti pacientiem nav pieejama. Gan vīriešiem, gan sievietēm pirms terapijas ir jāsaņem konsultācija par fertilitātes saglabāšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
BESPONSA mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti BESPONSA terapijas laikā var just nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk novērotās (≥ 20%) nevēlamās blakusparādības bija trombocitopēnija (51%), neitropēnija (49%), infekcija (48%), anēmija (36%), leikopēnija (35%), nogurums (35%), asiņošana (33%), drudzis (32%), slikta dūša (31%), galvassāpes (28%), febrila neitropēnija (26%), paaugstināts transamināžu līmenis (26%), sāpes vēderā (23%), paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis (21%) un hiperbilirubinēmija (21%).
9

Pacientiem, kuri saņēma BESPONSA, visbiežāk novērotās (≥ 2%) nopietnās blakusparādības bija infekcija (23%), febrila neitropēnija (11%), asiņošana (5%), sāpes vēderā (3%), drudzis (3%), VOS/SOS (2%) un nespēks (2%).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

5. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri saņēma BESPONSA.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru B šūnu priekšteču ALL, kuri saņēma BESPONSA

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Infekcija (48%)a (tajā skaitā sepse un bakterēmija [17%], sēnīšu infekcija [9%], apakšējo elpceļu infekcija [12%)], augšējo elpceļu infekcija [12%], bakteriāla infekcija [1%], vīrusu infekcija [7%], kuņģa-zarnu trakta infekcija [4%], ādas infekcija [4%]) Febrila neitropēnija (26%) Neitropēnija (49%) Trombocitopēnija (51%) Leikopēnija (35%) Limfopēnija (18%) Anēmija (36%)
Samazināta ēstgriba (12%)
Galvassāpes (28%) Asiņošanac (33%) (tajā skaitā asiņošana centrālajā nervu sistēmā [1%], asiņošana kuņģazarnu trakta augšējā daļā [6%], asiņošana kuņģa-zarnu trakta apakšējā daļā [4%], deguna asiņošana [15%]) Sāpes vēderā (23%) Vemšana (15%) Caureja (17%) Slikta dūša (31%) Stomatīts (13%) Aizcietējums (17%) Hiperbilirubinēmija (21%) Paaugstināts transamināžu līmenis (26%)

Pancitopēnijab (2%)
Paaugstināta jutība (1%) Audzēja sabrukšanas sindroms (2%) Hiperurikēmija (4%)
Ascīts (4%) Vēdera uzpūšanās (6%)
Venookluzīva aknu slimība (sinusoidālas obstrukcijas sindroms) (3% [pirms

10

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Paaugstināts GGT līmenis (21%) ACŠT]d)

Vispārēji traucējumi un

Pireksija (32%)

reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums (35%)

Drebuļi (11%)

Izmeklējumi

Paaugstināts sārmainās

Pagarināts QT intervāls EKG

fosfatāzes līmenis (13%)

(1%)

Paaugstināts amilāzes līmenis

(5%)

Paaugstināts lipāzes līmenis

(9%)

Traumas, saindēšanās un ar

Ar infūziju saistītas reakcijas

manipulācijām saistītas

(10%)

komplikācijas

Blakusparādības ietvēra ar terapiju saistītus jebkura cēloņa notikumus, kas radušies BESPONSA lietošanas

1. cikla 1. dienā vai pēc tam 42 dienu laikā pēc pēdējās devas lietošanas, bet pirms jaunas pretvēža terapijas (tajā

skaitā ACŠT) uzsākšanas.

Ieteicamie termini tika iegūti, izmantojot Normatīvām darbībām paredzētās medicīniskās vārdnīcas (Medical

Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA) versiju 19.1.

Saīsinājumi: ALL = akūta limfoleikoze, EKG = elektrokardiogramma; GGT = gamma-glutamiltransferāze;

ACŠT = asinsrades cilmes šūnu transplantācija. a Infekcija iekļauj arī citus infekciju veidus (11%). Piezīme: pacientiem varēja būt > 1 veida infekcija. b Pancitopēnija ietver šādus ziņojumos iekļautos ieteicamos terminus: kaulu smadzeņu mazspēja, febrila kaula

smadzeņu aplāzija un pancitopēnija. c Asiņošana iekļauj arī citus asiņošanas veidus (17%). Piezīme: pacientiem varēja būt > 1 veida asiņošana. d VOS/SOS iekļauj 1 papildu pacientu ar venookluzīvu aknu slimību, kas radās 56. dienā bez ACŠT veikšanas.

VOS/SOS tika konstatēta arī 18 pacientiem pēc turpmākās ACŠT.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hepatotoksicitāte, tajā skaitā venookluzīva aknu slimība/sinusoidālas obstrukcijas sindroms (VOS/SOS)

Pivotālā klīniskā pētījumā (N=164) par VOS/SOS ziņots 23 (14%) pacientiem, tajā skaitā 5 (3%) pacientiem pētījuma terapijas laikā vai novērošanas periodā bez ACŠT. No 79 pacientiem, kuriem pēc tam tika veikta ACŠT (8 pacienti pēc ārstēšanas ar BESPONSA, pirms ACŠT sākšanas saņēma papildu glābšanas terapiju), par VOS/SOS tika ziņots 18 (23%) pacientiem. No 18 VOS/SOS gadījumiem, kas radušies pēc ACŠT, pieci bija letāli (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bez ACŠT veikšanas par VOS/SOS ziņots līdz pat 56 dienām pēc pēdējās inotuzumaba ozogamicīna devas saņemšanas. Laika mediāna no ACŠT līdz VOS/SOS sākumam bija 15 dienas (diapazons: 3– 57 dienas). No 5 pacientiem, kuriem ārstēšanas ar inotuzumaba ozogamicīnu laikā radās VOS/SOS, bet netika veikta ACŠT, 2 pacientiem bija veikta ACŠT arī pirms BESPONSA terapijas.

No pacientiem, kuriem pēc BESPONSA terapijas tika veikta ACŠT, par VOS/SOS ziņots 5/11 (46%) pacientiem, kuriem tika veikta ACŠT gan pirms, gan pēc BESPONSA terapijas, 13/68 (19%) pacientiem, kuriem ACŠT tika veikta tikai pēc BESPONSA terapijas.

Attiecībā uz citiem riska faktoriem par VOS/SOS tika ziņots 6/11 (55%) pacientiem, kuri saņēma ACŠT sagatavošanās terapiju ar 2 alkilējošiem līdzekļiem, 9/53 (17%) pacientiem, kuri saņēma ACŠT sagatavošanās terapiju ar 1 alkilējošu līdzekli, 7/17 (41%) pacientiem, sākot no 55 gadu vecuma, 11/62 (18%) pacientiem līdz 55 gadu vecumam, 7/12 (58%) pacientiem, kuriem pirms ACŠT bilirubīna līmenis serumā bija ≥ NAR, un 11/67 (16%) pacientiem, kuriem pirms ACŠT bilirubīna līmenis serumā bija < NAR.

11

Pivotālā pētījumā (N=164) par hiperbilirubinēmiju un paaugstinātu transamināžu līmeni attiecīgi ziņots 35 (21%) un 43 (26%) pacientiem. ≥ 3. smaguma pakāpes hiperbilirubinēmija un transamināžu līmeņa paaugstināšanās tika ziņota attiecīgi 9 (6%) un 11 (7%) pacientu. Laika mediāna līdz hiperbilirubinēmijas un paaugstināta transamināžu līmeņa sākumam bija attiecīgi 73 dienas un 29 dienas.
Norādījumus par hepatotoksicitātes, tajā skaitā VOS/SOS, klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.
Mielosupresija/citopēnija
Pivotālā klīniskajā pētījumā (N=164) par trombocitopēniju un neitropēniju attiecīgi ziņots 83 (51%) un 81 (49%) pacientam. Par 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju un neitropēniju ziņots attiecīgi 23 (14%) un 33 (20%) pacientiem. Par 4. smaguma pakāpes trombocitopēniju un neitropēniju ziņots attiecīgi 46 (28%) un 45 (27%) pacientiem. Par febrilu neitropēniju, kas varēja būt dzīvībai bīstama, ziņots 43 (26%) pacientiem.
Norādījumus par mielosupresijas/citopēnijas klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.
Infekcijas
Pivotālā pētījumā (N=164) par infekcijām, tajā skaitā nopietnām infekcijām, no kurām dažas bija dzīvībai bīstamas vai letālas, ziņots 79 (48%) pacientiem. Attiecīgo infekciju biežums: sepse un bakterēmija (17%), apakšējo elpceļu infekcija (12%), augšējo elpceļu infekcija (12%), sēnīšu infekcija (9%), vīrusu infekcija (7%), kuņģa-zarnu trakta infekcija (4%), ādas infekcija (4%) un bakteriālā infekcija (1%). Par letālām infekcijām, tajā skaitā pneimoniju, neitropēnisku sepsi, sepsi, septisku šoku un pseidomonu sepsi, ziņots 8 (5%) pacientiem.
Norādījumus par infekciju klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.
Asiņošana/hemorāģija
Pivotālā klīniskajā pētījumā (N=164) par asiņošanu/hemorāģiju, pārsvarā vieglu, ziņots 54 (33%) pacientiem. Specifisku asiņošanas gadījumu biežums: deguna asiņošana (15%), asiņošana kuņģa-zarnu trakta augšējā dāļā (6%), asiņošana kuņģa-zarnu trakta apakšējā dāļā (4%) un asiņošana centrālajā nervu sistēmā (CNS) (1%). Par 3./4. smaguma pakāpes asiņošanas/hemorāģijas gadījumiem ziņots 8/164 (5%) pacientiem. Ziņots par vienu 5. smaguma pakāpes asiņošanas/hemorāģijas (intraabdominālas asiņošanas) gadījumu.
Norādījumus par asiņošanas/hemorāģijas gadījumu klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.
Ar infūziju saistītas reakcijas
Pivotālā pētījumā (N=164) ar infūziju saistītas reakcijas ziņotas 17 (10%) pacientiem. Visi bija ≤ 2. smaguma pakāpes gadījumi. Ar infūziju saistītas reakcijas parasti radās 1. cikla laikā un īsu brīdi pēc inotuzumaba ozogamicīna infūzijas pabeigšanas, un tās izzuda spontāni vai ar medicīnisku ārstēšanu.
Norādījumus par ar infūziju saistītu reakciju klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.
Audzēja sabrukšanas sindroms (TLS)
Pivotālā pētījumā (N=164) par audzēja sabrukšanas sindromu, kas varēja būt dzīvībai bīstams vai letāls, ziņots 4/164 (2%) pacientiem. Par 3./4. smaguma pakāpes audzēja sabrukšanas sindromu ziņots 3 (2%) pacientiem. Audzēja sabrukšanas sindroms radās īsu brīdi pēc inotuzumaba ozogamicīna infūzijas pabeigšanas, un tas izzuda pēc medicīniskas ārstēšanas.
Norādījumus par TLS klīnisku ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.
12

QT intervāla pagarināšanās
Pivotālā pētījumā (N=164) pēc sirdsdarbības ātruma koriģēts maksimāli pagarināts QT intervāls ≥ 30 ms un ≥ 60 ms no sākuma stāvokļa, izmantojot Fridericia korekcijas formulu (QTcF), tika izmērīts 30/162 (19%) un 4/162 (3%) pacientiem. Pagarināts QTcF intervāls > 450 ms tika novērots 26/162 (16%) pacientiem. Nevienam no pacientiem netika novērots pagarināts QTcF intervāls > 500 ms. Par 2. smaguma pakāpes QT intervāla pagarināšanos ziņots 2/164 (1%) pacientiem. Netika ziņots par ≥ 3. smaguma pakāpes QT intervāla pagarināšanos vai Torsades de pointes gadījumiem.
Norādījumus par regulāru EKG rādītāju un elektrolītu līmeņa kontroli skatīt 4.4. apakšpunktā.
Paaugstināts amilāzes un lipāzes līmenis
Pivotālā pētījumā (N=164) par paaugstinātu amilāzes un lipāzes līmeni ziņots attiecīgi 8 (5%) un 15 (9%) pacientiem.Par ≥ 3. smaguma pakāpes paaugstinātu amilāzes un lipāzes līmeni ziņots attiecīgi 3 (2%) un 7 (4%) pacientiem.
Norādījumus par regulāru paaugstināta amilāzes un lipāzes līmeņa kontroli skatīt 4.4. apakšpunktā.
Imūngenitāte
Klīniskajos pētījumos par BESPONSA lietošanu pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL 7/236 (3%) pacientiem bija pozitīva reakcija pret anti-inotuzumaba ozogamicīna antivielām. Nevienam pacientam nebija pozitīvu reakciju uz neitralizējošām anti-inotuzumaba ozogamicīna antivielām. Saskaņā ar populācijas farmakokinētikas analīzes datiem pacientiem, kuriem bija pozitīva reakcija pret anti-inotuzumaba ozogamicīna antivielām, netika konstatēta ietekme uz BESPONSA klīrensu. Pacientu skaits bija pārāk mazs, lai varētu novērtēt anti-inotuzumaba ozogamicīna antivielu ietekmi uz efektivitāti un drošumu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL maksimālā viena un vairākas inotuzumaba ozogamicīna devas attiecīgi bija 0,8 mg/m2 un 1,8 mg/m2 ciklā, ko sadalīja 3 devās un ievadīja 1. dienā (0,8 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pārdozēšana var izraisīt nevēlamas blakusparādības, kuras atbilst tām, kas novērotas, lietojot ieteicamās terapeitiskās devas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pārdozēšanas gadījumā infūzija uz laiku jāpārtrauc un pacienti jānovēro, vai nerodas aknu un hematoloģiskas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.2. apakšpunktu). BESPONSA terapijas atsākšana, lietojot atbilstošo terapeitisko devu, jāapsver, kad ir izzudušas visas toksicitātes pazīmes.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, monoklonālas antivielas, ATĶ kods: L01XC26.
13

Darbības mehānisms
Inotuzumaba ozogamicīns ir ADC, ko veido CD22 virzīta monoklonāla antiviela, kas ir kovalenti saistīta ar N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīdu. Inotuzumabs ir humanizēta imūnglobulīna G klases 4. apakštipa (IgG4) antiviela, kas specifiski atpazīst cilvēka CD22. Mazas molekulas N-acetil-gamma-kaliheamicīns ir citotoksisks līdzeklis.
N-acetil-gamma-kaliheamicīns ar skābi sašķeļamu savienotājposmu ir kovalenti saistīts ar antivielu. Neklīniskie dati liecina, ka BESPONSA pretvēža iedarbību rada ADC saistīšanās ar CD22 ekspresējošām audzēja šūnām, kurai seko ADC-CD22 kompleksa internalizācija un N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda intracelulāra atbrīvošana hidrolītiskas savienotājposma sašķelšanas ceļā. N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda aktivizācija ierosina DNS dubultspirāles pārraušanu, kas pēc tam savukārt ierosina šūnas dzīves cikla pārtraukšanu un apoptotisku šūnu bojāeju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pacienti ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri saņēma 1 vai 2 ALL ārstēšanas shēmas, – 1. pētījums
BESPONSA drošums un efektivitāte pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru, CD22 pozitīvu ALL tika novērtēti atklātā, starptautiskā, daudzcentru 3. fāzes pētījumā (1. pētījums), kurā pacienti tika randomizēti, lai saņemtu BESPONSA (N=164 [164 saņēma ārstēšanu]) vai pētnieka izvēlētu ķīmijterapiju (N=162 [143 saņēma ārstēšanu]), īpaši fludarabīns plus citarabīns plus granulocītu koloniju stimulējošais faktors (FLAG) (N=102 [93 saņēma ārstēšanu]), mitoksantrons/citarabīns (MXN/Ara-C) (N=38 [33 saņēma ārstēšanu]) vai lielu citarabīna devu (LCD) (N=22 [17 saņēma ārstēšanu]).
Par pētījumam piemērotiem tika atzīti ≥ 18 gadus veci pacienti ar Filadelfijas hromosomas negatīvu Ph- vai Ph+ recidivējošu vai refraktāru B šūnu CD22 pozitīvu priekšteču ALL.
CD22 ekspresija tika novērtēta, izmantojot plūsmas citometriju, pamatojoties uz kaulu smadzeņu aspirātu. Pacientiem, kuriem kaulu smadzeņu aspirāta paraugs nebija pietiekams, tika veikta perifēro asiņu parauga analīze. Pacientiem ar nepietiekamu kaulu smadzeņu aspirāta paraugu un nepietiekamu cirkulējošo blastu šūnu skaitu CD22 ekspresija tika novērtēta, izmantojot imūnhistoķīmiju.
Klīniskajā pētījumā daļa lokālo testu uzrādīja zemāku jutīgumu nekā centrālajā laboratorijā veiktie testi. Tādēļ jāizmanto tikai apstiprināti testi, kas uzrāda augstu jutību.
Prasība visiem pacientiem bija ≥ 5% kaulu smadzeņu blastu un iepriekš saņemtas 1 vai 2 indukcijas ķīmijterapijas shēmas ALL ārstēšanai. Prasība pacientiem ar Ph+ B šūnu priekšteču ALL bija neveiksmīga terapija ar vismaz 1 otrās vai trešās paaudzes TKI un standarta ķīmijterapiju. 1. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu) ir sniegta pacientu ārstēšanai izmantotā dozēšanas shēma.
Koprimārie efektivitātes mērķa kritēriji bija CR/CRi, ko novērtēja maskēta, neatkarīga efektivitātes mērķa kritēriju izvērtēšanas komiteja (EAC), un kopējā dzīvildze (Overall survival – OS). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija MRD negativitāte, remisijas ilgums (duration of remission – DoR), ACŠT rādītājs un dzīvildze bez slimības progresēšanas (Progression-free survival – PFS). Primārā CR/CRi un MRD negativitātes analīze tika veikta sākotnēji randomizētiem 218 pacientiem, savukārt OS, PFS, RI un ACŠT rādītāja analīze tika veikta visiem randomizētajiem 326 pacientiem.
No visiem 326 randomizētajiem pacientiem (ITT populācija) 215 pacienti (66%) iepriekš saņēma 1 ALL ārstēšanas shēmu un 108 pacienti (33%) iepriekš saņēma 2 ALL ārstēšanas shēmas. Vecuma mediāna bija 47 gadi (diapazons: 18–79 gadi), 206 pacientiem (63%) pirmās remisijas ilgums bija < 12 mēneši un 55 pacientiem (17%) pirms BESPONSA saņemšanas tika veikta ACŠT vai bija saņēmuši pētnieka izvēlētu ķīmijterapiju. Šīs 2 ārstēšanas grupas tika vispārēji līdzsvarotas, ņemot vērā sākotnējā stāvokļa rādītāju demogrāfijas datus un slimības rādītāju datus. Kopā 276 pacientiem (85%) bija Ph- ALL. No 49 pacientiem (15%) ar Ph+ ALL, 4 pacienti nesaņēma iepriekšēju TKI,
14

28 pacienti saņēma 1 iepriekšēju TKI un 17 pacienti saņēma 2 iepriekšējus TKI. Visbiežāk saņemtais TKI bija dasatinibs (42 pacientiem) un imatinibs (24 pacienti).

Sākotnēji randomizētajiem 218 pacientiem sākotnējā stāvokļa rādītāji bija līdzīgi.

No 326 pacientiem (ITT populācija) vietējās un centrālajā laboratorijā tika novērtēti 253 pacientu paraugi, veicot CD22 testus. Saskaņā ar vietējās un centrālajā laboratorijā veikto testu rezultātiem, attiecīgi 231/253 (91,3%) pacientam un 130/253 (51,4%) pacientiem uzrādīja ≥ 70% CD22 pozitīvus leikēmijas blastus sākotnējā stāvoklī.

6. tabulā ir apkopoti šī pētījuma efektivitātes rezultāti.

6. tabula. 1. pētījums. Efektivitātes rezultāti pacientiem (≥ 18 gadi) ar recidivējošu vai refraktāru B šūnu priekšteču ALL, kuri iepriekš bija saņēmuši 1 vai 2 terapijas shēmas ALL ārstēšanai

CRa/CRib; n (%) [95% TI]

BESPONSA (N=109)

HIDAC, FLAG vai MXN/Ara-C (N=109)

88 (80,7%)

32 (29,4%)

[72,1–87,7%]

[21,0–38,8%]

Divpusēja p vērtība < 0,0001

CRa; n (%) [95% TI]

39 (35,8%)

19 (17,4%)

[26,8–45,5%]

[10,8–25,9%]

Divpusēja p vērtība = 0,0022

CRib; n (%) [95% TI]

49 (45,0%)

13 (11,9%)

[35,4–54,8%]

[6,5–19,5%]

MRD negativitātec pacientiem, kuri sasniedza CR/CRi; rādītājsd (%) [95%

Divpusēja p vērtība < 0,0001

69/88 (78,4%)

9/32 (28,1%)

[68,4–86,5%]

[13,7–46,7%]

TI]

Divpusēja p vērtība < 0,0001

BESPONSA

HIDAC, FLAG vai

(N=164)

MXN/Ara-C (N=162)

OS mediāna; mēneši [95% TI]

7,7

6,2

[6,0–9,2]

[4,7–8,3]

Riska attiecība [95% TI] = 0,751 [0,588–0,959]

PFSe f mediāna; mēneši [95% TI]

Divpusēja p vērtība = 0,0210

5,0

1,7

[3,9–5,8]

[1,4–2,1]

Riska attiecība [95% TI] = 0,450 [0,348–0,581]

DoRg mediāna; mēneši [95% TI]

Divpusēja p vērtība < 0,0001

3,7

0,0

[2,8–4,6]

[-,-]

Riska attiecība [95% TI] = 0,471 [0,366–0,606]

Divpusēja p vērtība < 0,0001

Saīsinājumi: ALL = akūta limfoleikoze; ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; Ara-C = citarabīns;

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu asins šūnu skaita

atjaunošanos; DoR = remisijas ilgums; EAC = Efektivitāts mērķa kritēriju izvērtēšanas komiteja (Endpoint

Adjudication Committee); FLAG = fludarabīns + citarabīns + granulocītu kolonijas stimulējošs faktors;

HIDAC = augstas devas citarabīns; ACŠT = asinsrades cilmes šūnu transplantācija; ITT = terapijai paredzēto

pacientu populācija (Intent-to-treat); MRD = minimāla atlieku slimība (Minimal residual disease);

MXN = mitoksantrons; N/n = pacientu skaits; OS = kopējā dzīvildze; PFS = dzīvildze bez slimības

progresēšanas. a Saskaņā ar EAC kritērijiem, CR tiek definēta kā < 5% blastu kaulu smadzenēs un leikēmisko blastu
neesamība perifērajās asinīs, pilnīga perifēro asins šūnu skaita atjaunošanās (trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l un ANS ≥ 1 x 109/l) un jebkuras ekstramedulāras slimības izzušana. b Saskaņā ar EAC kritērijiem, CRi tiek definēta kā < 5% blastu kaulu smadzenēs un leikēmisko blastu

15

neesamība perifērajās asinīs, nepilnīga perifēro asins šūnu skaita atjaunošanās (trombocītu skaits < 100 x 109/l un ANS < 1 x 109/l) un jebkuras ekstramedulāras slimības izzušana. c MRD negativitāte tika noteikta, izmantojot plūsmas citometriju, kā leikoze šūnas, kas satur < 1 × 10-4 (< 0,01%) kodolainās kaulu smadzeņu šūnas. d Rādītājs tika noteikts kā to pacientu skaits, kas sasniedza stāvokli bez MRD, dalīts ar kopējo to pacientu skaitu, kas saskaņā ar EAC kritērijiem sasniedza CR/CRi. e PFS tika definēta kā laiks no randomizācijas līdz pirmajam datumam, kad ir radušies šādi notikumi: nāve, slimības progresēšana (tajā skaitā objektīva progresēšana, CR/CRi recidīvs, pilnīga ārstēšanas pārtraukšana vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās dēļ), un jaunas indukcijas terapijas sākšana vai ACŠT pēc terapijas, nesasniedzot CR/CRi. f Standarta PFS definīcijā, kas noteikts kā laika posms no randomizācijas datuma līdz agrākajam turpmāko notikumu datumam: nāve, progresējoša slimība (tajā skaitā objektīva CR/CRi progresija un recidīvs), riska attiecība bija 0,568 (divpusējā p vērtība = 0,0002) un PFS mediāna attiecīgi bija 5,6 mēneši pacientiem BESPONSA grupā un 3,7 mēneši pacientiem pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupā. g Remisijas ilgums tika definēts kā laiks no pirmās PRa vai PRnb atbildes reakcijas pēc pētnieka novērtējuma līdz PFS notikuma datumam vai cenzēšanas datumam, ja neviens PFS notikums nav dokumentēts. Analīzē tika izmantoti tādas ITT populācijas dati, ko veido pacienti bez remisijas, piešķirot tai nulles ilgumu un uzskatot to par notikumu.
No sākotnēji randomizētajiem 218 pacientiem BESPONSA grupā 64/88 (73%) un 21/88 (24%) pacienti, kuriem bija atbildes reakcija uz terapiju, saskaņā ar EAC kritērijiem sasniedza CR/CRi attiecīgi 1. un 2. ciklā. Pēc 3. cikla neviens papildu pacients BESPONSA grupā CR/CRi nesasniedza.
Sākotnēji randomizēto 218 pacientu CR/CRi un MRD negativitātes rādītāji bija līdzīgi visu 326 randomizēto pacientu rezultātiem.
No visiem randomizētajiem 326 pacientiem dzīvildzes varbūtība pēc 24 mēnešiem bija 22,8% BESPONSA grupā un 10% pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā.
Kopā 79/164 (48,2%) pacientiem BESPONSA grupā un 36/162 (22,2%) pacientiem pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā vēlāk tika veikta ACŠT, attiecīgi 70 un 18 pacientiem BESPONSA un pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā, kuriem ACŠT tika nozīmēta nekavējoties. Pacientiem, kuriem ACŠT tika nozīmēta nekavējoties, perioda mediāna starp pēdējo inotuzumaba ozogamicīna devu un ACŠT bija 4,8 nedēļas (diapazons: 1–19 nedēļas). Pacientiem, kuriem tika veikta ACŠT tika novērota OS pagarināšanās tiem pacientiem, kuri bija saņēmuši BESPONSA, salīdzinot ar pacientiem, kuri bija saņēmuši pētnieka izvēlētu ķīmijterapiju. Lai arī BESPONSA grupā pēc ACŠT tika novērots lielāks pāragras nāves biežums (100. dienā), tomēr BESPONSA grupā tika novērots arī vēlīns dzīvildzes ieguvums. Pacientiem, kuriem vēlāk tika veikta ACŠT, OS mediāna bija 11,9 mēneši (95% TI: 9,2; 20,6) BESPONSA grupā, salīdzinot ar 19,8 mēnešiem (95% TI: 14,6; 26,7) pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupā. Dzīvildzes varbūtība 24. mēnesī bija 38,0% (95% TI: 27,4; 48,5), salīdzinot ar 35,5% (95% TI: 20,1; 51,3) attiecīgi BESPONSA un pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā. Turklāt 24. mēnesī dzīvildzes varbūtība BESPONSA grupā bija 38,0% (95% TI: 27,4; 48,5) pacientiem, kuriem vēlāk tika veikta ACŠT, salīdzinot ar 8,0% (95% TI: 3,3; 15,3) pacientiem, kuriem vēlāk netika veikta ACŠT.
BESPONSA uzlaboja OS salīdzinājumā ar pētnieka izvēlēto ķīmijterapiju, balstoties uz visiem stratifikācijas faktoriem, tajā skaitā pirmās remisijas ilgums ≥ 12 mēneši, 1 glābšanas terapija, randomizēts vecums < 55 gadi. Pacientiem ar citiem labvēlīgākiem prognostiskajiem faktoriem (Ph-, iepriekš neveikta ACŠT, 90% leikēmisko blastu CD22 pozitīvs rezultāts sākuma stāvoklī, blastu neesamība perifērajās asinīs sākuma stāvoklī un hemoglobīna līmenis ≥ 10 g/dl sākuma stāvoklī, pamatojoties uz izpētes analīzes datiem) iezīmējās OS uzlabojuma tendence. Pacientiem ar jaukta tipa izcelsmes leikozes (mixed-lineage leukaemia – MLL) gēnu pārkārtošanos, tajā skaitā t(4; 11), kurās parasti ir zemāka CD22 ekspresija pirms ārstēšanas, bija sliktāks kopējās dzīvildzes rezultāts pēc ārstēšanas ar BESPONSA vai pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas.
Pacientu ziņotajos iznākumos lielākā daļa funkcionālo un simptomu rādītāju bija labāki BESPONSA grupā, salīdzinot ar pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupu. Pacientu ziņotajos iznākumos, kas tika izvērtēti, izmantojot Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas vēža pacientu dzīves kvalitātes novērtēšanas galveno anketu (EORTC QLQ-C30 – European Organisation for Research and
16

Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire), BESPONSA grupā bija ievērojami labāki pēc sākotnējā stāvokļa novērtētie (attiecīgi BESPONSA un pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupā) lomas funkcionēšanas (64,7, salīdzinot ar 53,4; maza uzlabošanas pakāpe), fiziskās funkcionēšanas (75,0, salīdzinot ar 68,1; maza uzlabošanas pakāpe), sociālās funkcionēšanas (68,1, salīdzinot ar 59,8; vidēja uzlabošanas pakāpe) un ēstgribas zuduma (17,6, salīdzinot ar 26,3; maza uzlabošanas pakāpe) vidējie rādītāji. BESPONSA bija labāki pēc sākotnējā stāvokļa novērtētie (attiecīgi BESPONSA un pētnieka izvēlēte) vispārējā veselības stāvokļa/dzīves kvalitātes (Quality of Life-QoL) (62,1, salīdzinot ar 57,8), kognitīvās funkcionēšanas (85,3, salīdzinot ar 82,5), aizdusas (14,7, salīdzinot ar 19,4), caurejas (5,9, salīdzinot ar 8,9), noguruma (35,0, salīdzinot ar 39,4) vidējie rādītāji ar mazu uzlabošanas pakāpi. Iezīmējās uzlabojuma tendence, ka ar BESPONSA rezultātos, kas iegūti, izmantojot EuroQoL 5 dimensiju (EQ-5D) aptauju, bija labāki pēc sākotnējā stāvokļa novērtētie (attiecīgi BESPONSA un pētnieka izvēlētās ķīmijterapijas grupā) EQ-5D indeksa (0,80, salīdzinot ar 0,76; minimāla būtiskā atšķirība vēža pacientiem=0,06) vidējie rādītāji.

Pacienti ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri saņēma 2 vai vairākas iepriekšējas ALL ārstēšanas shēmas, – 2. pētījums

BESPONSA drošums un efektivitāte tika novērtēti vienas grupas, atklātā, starptautiskā, daudzcentru 1/2. fāzes pētījumā (2. pētījums). Par pētījumam piemērotiem tika atzīti ≥ 18 gadus veci pacienti ar recidivējošu vai refraktāru B šūnu prekursora ALL.

No 93 atlasītajiem pacientiem, 72 tika nozīmētas pētījuma zāles un ārstēšana ar BESPONSA. Vecuma mediāna bija 45 gadi (diapazons 20–79); 76,4% glābējterapijas statuss bija ≥ 2; 31,9% iepriekš tika veikta ACŠT un 22,2% bija Ph+. Visbiežākie iemesli, kādēļ ārstēšana tika pārtraukta, bija šādi: slimības progresēšana/recidīvs (30 [41,7%)], rezistenta slimība (4 [5,6%]); ACŠT (18 [25,0%]) un nevēlamās blakusparādības (13 [18,1%]).
Pētījuma 1. fāzē 37 pacienti saņēma BESPONSA ar kopējo devu 1,2 mg/m2 (n=3), 1,6 mg/m2 (n=12) vai 1,8 mg/m2 (n=22). Ieteicamā BESPONSA deva tika noteikta 1,8 mg/m2/ciklā, 28 dienu cikla 1. dienā ievadot 0,8 mg/m2 un 8. un 15. dienā ievadot 0,5 mg/m2, ar devas samazināšanu, sasniedzot CR/CRi.

Pētījuma 2. fāzē pacientiem ar ALL bija jāsaņem vismaz 2 iepriekšējas ārstēšanas, un pacientiem ar Ph+ B šūnu ALL iepriekšējai ārstēšanai ar vismaz 1 TKI bija jābūt nesekmīgai. No 9 pacientiem ar Ph+
B šūnu ALL 1 pacients bija saņēmis 1 iepriekšēju TKI un 1 pacients iepriekš nekad nebija saņēmis
TKI.

7. tabulā apkopoti pētījuma efektivitātes rezultāti.

7. tabula. 2. pētījums. Efektivitātes rezultāti pacientiem ≥ 18 gadu vecuma grupā ar recidivējošu vai refraktāru B šūnu priekšteču ALL, kuri iepriekš bija saņēmuši 2 vai vairāk terapijas shēmas ALL ārstēšanai

CRa/CRib; n (%) [95% TI] CRa; n (%) [95% TI] CRib; n (%) [95% TI]
DoRf mediāna; mēneši [95% TI] MRD negativitātec pacientiem, kuri sasniedza CR/CRi; rādītājsd (%) [95% TI]

BESPONSA (N=35)
24 (68,6%) [50,7%–83,2%]
10 (28,6%) [14,6%–46,3%]
14 (40,0%) [23,9%–57,9%]
2,2 [1,0%–3,8%] 18/24 (75%) [53,3%–90,2%]

17

7. tabula. 2. pētījums. Efektivitātes rezultāti pacientiem ≥ 18 gadu vecuma grupā ar recidivējošu vai refraktāru B šūnu priekšteču ALL, kuri iepriekš bija saņēmuši 2 vai vairāk terapijas shēmas ALL ārstēšanai

BESPONSA

PFSe mediāna; mēneši [95% TI]

(N=35) 3,7

[2,6%–4,7%]

OS mediāna; mēneši [95% TI]

6,4

[4,5–7,9]

Saīsinājumi: ALL = akūta limfoleikoze; ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; TI = ticamības intervāls;

CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos; RDoR = remisijas

ilgums; ACŠT = asinsrades cilmes šūnu transplantācija; MRD = minimāla atlieku slimība; N/n = pacientu

skaits; OS = vispārējā dzīvildze; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas. a, b, c, d, e, f Definīciju skatīt 6. tabulā (izņemot CR/CRi, kas 2. pētījumā neatbilst EAC kritērijiem).

Pētījuma 2. fāzē 8/35 pacientiem (22,9%) vēlāk tika veikta ACŠT.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar BESPONSA rezultātus 1 vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par recidivējošas vai refraktāras ALL ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL, kuri ārstēti ar inotuzumaba ozogamicīnu, lietojot ieteicamo sākuma devu 1,8 mg/m2/ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu), līdzsvara koncentrācijas iedarbība tika sasniegta 4. ciklā. Inotuzumaba ozogamicīna vidējā (SN) maksimālā koncentrācija serumā (Cmax) bija 308 ng/ml (362). Vidējais (SN) simulētais kopējais laukums zem koncentrācijas un laika līknes (AUC) ciklā līdzsvara stāvoklī bija 100 µgh/ml (32,9).

Izkliede

In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 97% N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda. In vitro N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīds ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts. Cilvēkiem kopējais inotuzumaba ozogamicīna izkliedes tilpums bija aptuveni 12 litri.

Biotransformācija

In vitro N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīds metabolizējas galvenokārt neenzimātiskas redukcijas ceļā. Cilvēkam N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda koncentrācija serumā parasti bija zemāka par kvantitatīvi nosakāmo robežvērtību (50 pg/ml), tomēr dažiem pacientiem sporādiski tika konstatēti nekonjugēta kaliheamicīna izmērāmie līmeņi līdz 276 pg/ml.

Eliminācija

Inotuzumaba ozogamicīna farmakokinētiskās īpašības labi raksturo divu nodalījumu modelis ar lineārajiem un no laika atkarīgajiem klīrensa komponentiem. 234 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL inotuzumaba ozogamicīna klīrenss līdzsvara stāvoklī bija 0,0333 l/h un terminālais eliminācijas pusperiods (t½) 4. cikla beigās bija aptuveni 12,3 dienas. Pēc vairāku devu ievadīšanas starp 1. un 4. ciklu novēroja inotuzumaba ozogamicīna akumulāciju 5,3 reizes.

Saskaņā ar 765 pacientu populācijas farmakokinētikas analīzes datiem ķermeņa virsmas laukums būtiski neietekmēja inotuzumaba ozogamicīna īpašības. Inotuzumaba ozogamicīna deva ir jāievada, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

18

Vecums, rase un dzimums
Saskaņā ar populācijas farmakokinētikas analīzes datiem vecums, rase un dzimums būtiski neietekmē inotuzumaba ozogamicīna izvietojumu.
Aknu darbības traucējumi
Oficiāli inotuzumaba ozogamicīna farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti.
Saskaņā ar 765 pacientu populācijas farmakokinētikas analīzes datiem inotuzumaba ozogamicīna klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, ko Nacionālā vēža institūta orgānu disfunkcijas darba grupa (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group – NCI ODWG) noteikusi kā B1 kategorijas traucējumus (kopējā bilirubīna līmenis ≤NAR un ASAT > NAR; n=133) vai kā B2 kategorijas traucējumus (kopējā bilirubīna līmenis > 1,0–1,5 × NAR un jebkura līmeņa ASAT; n=17), bija līdzīgs pacientu ar normālu aknu darbību rādītājiem (kopējā bilirubīna līmenis/ASAT ≤ NAR; n=611) (skatīt 4.2. apakšpunktu). 3 pacientiem ar C kategorijas aknu darbības traucējumiem pēc NCI ODWG (kopējā bilirubīna līmenis > 1,5–3 × NAR un jebkura līmeņa ASAT) un 1 pacientam ar D kategorijas aknu darbības traucējumiem pēc NCI ODWG (kopējā bilirubīna līmenis > 3 × NAR un jebkura līmeņa ASAT) nenovēroja inotuzumaba ozogamicīna klīrensa samazināšanos.
Nieru darbības traucējumi
Oficiāli inotuzumaba ozogamicīna farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti.
Saskaņā ar 765 pacientu populācijas farmakokinētikas analīzes datiem pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CLcr 60–89 ml/min; n=237), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr 30–59 ml/min; n=122) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr 15–29 ml/min; n=4) inotuzumaba ozogamicīna klīrenss bija līdzīgs kā pacientiem ar normālu nieru darbību (CLcr ≥ 90 ml/min; n=402) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Inotuzumaba ozogamicīna lietošana pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sirds elektrofizioloģija
Farmakokinētikas/farmakodinamikas analīzes dati norādīja saistību starp inotuzumaba ozogamicīna seruma koncentrācijas palielināšanos un QTc intervālu pagarināšanos ALL un ne-Hodžkina limfomas (NHL) pacientiem. Mediāna (95% TI augšējās robežas), kad QTcF intervālu mainīja ar supraterapeitisko Cmax koncentrāciju, bija 3,87 ms (7,54 ms). Randomizētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru ALL (1. pētījums) maksimālā QTcF intervāla paaugstināšanās par ≥ 30 ms un ≥ 60 ms no sākuma stāvokļa tika noteikta 30/162 (19%) un 4/162 (3%) pacientiem inotuzumaba ozogamicīna grupā un 18/124 (15%) un 3/124 (2%) pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā. QTcF intervāla paaugstināšanos > 450 ms un > 500 ms novēroja 12/162 (16%) un nenovēroja nevienam pacientam inotuzumaba ozogamicīna grupā, bet novēroja attiecīgi 12/124 (10%) un 1/124 (1%) pacientiem pētnieka izvēlētas ķīmijterapijas grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem galvenie mērķa orgāni bija aknas, kaulu smadzenes un limfātiskās sistēmas orgāni ar saistītām hematoloģiskām izmaiņām, nieres un nervu sistēma. Citas novērotās izmaiņas bija ietekme uz tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt tālāk) un preneoplastiskie un neoplastiskie aknu bojājumi (skatīt tālāk). Lielākā daļa blakusparādību bija atgriezeniskas vai daļēji
19

atgriezeniskas, izņemot blakusparādības, kas saistītas aknām un nervu sistēmu. Dzīvniekiem novēroto blakusparādību neatgriezeniskuma atbilstība cilvēkiem nav skaidra.
Genotoksicitāte
Inotuzumaba ozogamicīns bija klastogēns in vivo peļu tēviņu kaulu smadzenēs. Tas atbilst zināmajai kaliheamicīna ierosinātajai DNS spirāles pārraušanai. N-acetil-gamma-kaliheamicīna dimetilhidrazīda (citotoksiska līdzekļa, kas atbrīvojas no inotuzumaba ozogamicīna) mutagenitāte tika konstatēta in vitro baktēriju atgriezeniskās mutācijas (Eimsa) analīzē.
Kancerogenitāte
Oficiāli kancerogenitātes pētījumi ar inotuzumaba ozogamicīnu nav veikti. Toksicitātes pētījumos, lietojot devu, kas saskaņā ar AUC bija aptuveni 0,3 reizes no cilvēkam klīniski pieļaujamās devas, žurkām attīstījās ovālo šūnu hiperplāzija, izmainīti aknu šūnu perēkļi un aknu šūnu adenomas. Lietojot devu, kas saskaņā ar AUC aptuveni 3,1 reizi pārsniedza cilvēkam klīniski pieļaujamo devu, 1 pērtiķim pēc devas lietošanas 26 nedēļu perioda beigās tika konstatēts aknu šūnu izmaiņu perēklis. Šo dzīvniekiem novēroto blakusparādību atbilstība cilvēkiem nav skaidra.
Reproduktīvā toksicitāte
Inotuzumaba ozogamicīna toksiskas devas (saskaņā ar AUC aptuveni 2,3 reizes pārsniedz cilvēkam klīniski pieļaujamo devu) ievadīšana žurku mātītēm pirms pārošanās un grūsnības pirmajā nedēļā radīja embrija/augļa toksicitāti, tajā skaitā paaugstinātu resorbcijas biežumu un samazinātu dzīvo embriju skaitu. Toksiskas devas (saskaņā ar AUC aptuveni 2,3 reizes pārsniedz cilvēkam klīniski pieļaujamo devu) ievadīšana mātītēm izraisīja arī augļa augšanas aizkavēšanos, tajā skaitā samazinātu augļa svaru un skeleta pārkaulošanās aizkavēšanos. Neliela augļa augšanas aizkavēšanās žurkām tika novērota, ievadot arī devu, kas saskaņā ar AUC bija aptuveni 0,4 reizes no cilvēkam klīniski pieļaujamās devas (Skatīt 4.6. apakšpunktu.).
Pamatojoties uz neklīniskajiem datiem, uzskata, ka inotuzumaba ozogamicīna lietošana var ietekmēt vīriešu un sieviešu reproduktīvās funkcijas un fertilitāti (skatīt 4.6. apakšpunktu). Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurku un pērtiķu mātīšu reproduktivitātes dati iekļauj olnīcu, dzemdes, maksts un piena dziedzeru atrofiju. Devu līmenis, kura iedarbības gadījumā nenovēroja nevēlamas blakusparādības (no observed adverse effect level – NOAEL) uz žurku un pērtiķu mātīšu reproduktīvajiem orgāniem attiecīgi aptuveni 2,2 un 3,1 reizes pārsniedza cilvēkam klīniski pieļaujamo devu, pamatojoties uz AUC. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurku tēviņu reproduktivitātes dati iekļāva ar hipospermiju saistītus sēklinieku bojājumus un priekšdziedzera un sēklas pūslīšu atrofiju. Devu līmenis, kura iedarbības gadījumā nenovēroja nevēlamas blakusparādības (NOAEL) uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem bija aptuveni 0,3 reizes no cilvēkam klīniski pieļaujamās devas, pamatojoties uz AUC.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Saharoze Polisorbāts 80 Nātrija hlorīds Trometamīns
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
20

6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons
4 gadi
Sagatavots šķīdums
BESPONSA nesatur bakteriostatiskus konservantus. Sagatavots šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja sagatavoto šķīdumu nevar nekavējoties izlietot, to var uzglabāt līdz pat 4 stundām ledusskapī (2°C – 8°C). Sargāt no gaismas un nesasaldēt.
Atšķaidīts šķīdums
Atšķaidīts šķīdums jāizlieto nekavējoties vai jāuzglabā istabas temperatūrā (20°C – 25°C) vai ledusskapī (2°C – 8°C). Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Norādījumus par uzglabāšanas nosacījumiem pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
I klases dzintarkrāsas stikla flakons ar hlorbutila gumijas aizbāzni un gofrētu apvalku ar noņemamu vāciņu, satur 1 mg pulvera.
Katrā kastītē ir 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Norādījumi par sagatavošanu, atšķaidīšanu un ievadīšanu
Sagatavošanas un atšķaidīšanas procedūrās izmantojiet atbilstošu aseptisku metodi. Inotuzumaba ozogamicīns (blīvums 1,02 g/ml temperatūrā 20 °C/68 °F) ir jutīgs pret gaismu un sagatavošanas, atšķaidīšanas un ievadīšanas laikā jāsargā no ultravioletās gaismas iedarbības.
Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu.
Sagatavošana
 Aprēķiniet nepieciešamo BESPONSA devu (mg) un flakonu skaitu.  Izšķīdiniet katra 1 mg flakona saturu 4 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu 0,25 mg/ml
BESPONSA vienreizējas lietošanas šķīdumu.  Uzmanīgi groziet flakonu, lai uzlabotu izšķīšanu. Nekratiet.  Pārbaudiet, vai sagatavotais šķīdums nesatur sīkas daļiņas un vai tas nav mainījis krāsu.
Sagatavotajam šķīdumam jābūt dzidram līdz viegli duļķainam, bezkrāsainam, un tas nedrīkst saturēt redzamus svešķermeņus. Nelietot, ja var redzēt vielas daļiņas vai ir mainījusies krāsa.  BESPONSA nesatur bakteriostatiskus konservantus. Sagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja sagatavoto šķīdumu nevar nekavējoties izlietot, to var uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C) līdz pat 4 stundām. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.
21

Atšķaidīšana

 Aprēķiniet nepieciešamo sagatavotā šķīduma tilpumu, kas nepieciešams, lai iegūtu attiecīgo devu, ņemot vērā pacienta ķermeņa virsmas laukumu. Izmantojot šļirci, izvelciet šo tilpumu no flakona(-iem). Sargāt no gaismas. Iznīciniet atlikušo sagatavoto šķīdumu, kas palicis flakonā.
 Ievadiet sagatavoto šķīdumu infūzijas traukā ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, iegūstot kopējo nominālo tilpumu 50 ml. Beigu koncentrācijai jābūt 0,01– 0,1 mg/ml. Sargāt no gaismas. Ieteicams izmantot infūzijas trauku, kas izgatavots no polivinilhlorīda (PVH) (satur di(2-etilheksil)ftalātu [DEHP] vai nesatur DEHP), poliolefīna (polipropilēna un/vai polietilēna) vai etilēna vinila acetāta (EVA).
 Lai samaisītu atšķaidīto šķīdumu, uzmanīgi apgrieziet infūzijas trauku otrādi. Nekratiet.  Atšķaidītais šķīdums jāizlieto nekavējoties vai jāuzglabā istabas temperatūrā (20°C – 25°C)
vai ledusskapī (2°C – 8°C). Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.

Ievadīšana

 Ja atšķaidītais šķīdums ir uzglabāts ledusskapī (2°C – 8°C), pirms ievadīšanas tam aptuveni 1 stundu jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (20°C – 25°C).
 Atšķaidītais šķīdums nav jāfiltrē. Taču, ja atšķaidītais šķīdums tiek filtrēts, ieteicams izmantot poliētersulfonu (PES), polivinilidēna fluorīdu (PVDF) vai hidrofila polisulfonu (HPS) saturošus filtrus. Neizmantojiet filtrus, kas izgatavoti no neilona vai jauktas celulozes estera (MCE).
 Sargājiet intravenozo maisu no gaismas: lietojiet ultravioleto starojumu bloķējošo pārklāju (t.i., lietojiet dzeltenus, tumši brūnus vai zaļus maisus vai alumīnija foliju) infūzijas laikā. Infūzijas caurulīte nav jāsargā no gaismas.
 Ievadiet atšķaidīto šķīdumu infūzijas veidā 1 stundas laikā ar ātrumu 50 ml/h istabas temperatūrā (20°C – 25°C). Sargāt no gaismas. Ieteicams izmantot PVH (DEHP saturošas vai DEHP nesaturošas), poliolefīna (polipropilēna un/vai polietilēna) vai polibutadiēna infūzijas caurulītes.

BESPONSA nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai ievadīt infūzijas veidā kopā ar citām zālēm.

8. tabulā ir apkopota informācija par BESPONSA uzglabāšanas laiku, sagatavošanas un atšķaidīšanas apstākļiem un ievadīšanu.

8. tabula.

Sagatavotā un atšķaidītā BESPONSA šķīduma uzglabāšanas laiks un apstākļi

Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām: ≤ 8 stundasa

Sagatavots šķīdums

Atšķaidīts šķīdums

Pēc atšķaidīšanas

Ievadīšana

Izlietojiet sagatavoto Izlietojiet atšķaidīto šķīdumu

Ja atšķaidītais šķīdums ir uzglabāts

šķīdumu nekavējoties nekavējoties vai pēc uzglabāšanas ledusskapī (2°C – 8°C), pirms

vai pēc uzglabāšanas istabas temperatūrā (20°C – 25°C) ievadīšanas aptuveni 1 stundu

maksimāli 4 stundas vai ledusskapī (2°C – 8°C).

ļaujiet tam sasilt līdz istabas

ledusskapī (2°C –

Maksimālais laiks no

temperatūrai (20°C – 25°C).

8°C). Sargāt no

sagatavošanas līdz ievadīšanas Ievadiet atšķaidītu šķīdumu

gaismas. Nesasaldēt. beigām ir ≤ 8 stundas ar

1 stundas ilgas infūzijas veidā ar

≤ 4 stundu intervālu starp

ātrumu 50 ml/h istabas temperatūrā

sagatavošanu un atšķaidīšanu.

(20°C – 25°C). Sargāt no gaismas.

Sargāt no gaismas. Nesasaldēt.
a Ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu.

22

Iznīcināšana BESPONSA paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1200/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2017. gada 29. jūnijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
23

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāja(-u) nosaukums un adrese
Wyeth Pharmaceutical Division of Wyeth Holdings LLC 401 North Middletown Road, Pearl River, New York (NY) 10965 Amerikas Savienotās Valstis (ASV)
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Pfizer Ireland Pharmaceuticals Grange Castle Business Park Clondalkin Dublin 22 Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS BESPONSA 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai inotuzumab ozogamicin
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 1 mg inotuzumaba ozogamicīna. Pēc sagatavošanas katrs flakons satur 0,25 mg/ml inotuzumaba ozogamicīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Saharoze Polisorbāts 80 Nātrija hlorīds Trometamīns
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1 flakons 1 mg
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. i.v. infūzijai pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
28

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1200/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) BESPONSA 1 mg pulveris koncentrāta pagatavošanai inotuzumab ozogamicin i.v. infūzijai pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS VEIDS Tikai vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
BESPONSA 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai inotuzumab ozogamicin
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. -
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir BESPONSA un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms BESPONSA lietošanas 3. Kā BESPONSA tiek ievadīts 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt BESPONSA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir BESPONSA un kādam nolūkam to lieto
BESPONSA aktīvā viela ir inotuzumaba ozogamicīns. Tas pieder pie zāļu grupas, kas iedarbojas uz vēža šūnām. Šīs zāles sauc par pretaudzēju līdzekļiem.
BESPONSA lieto, lai ārstētu pieaugušos ar akūtu limfoleikozi. Akūta limfoleikoze ir asins vēzis, kura dēļ Jūsu organismā ir pārāk daudz balto asins šūnu. BESPONSA lieto akūtas limfoleikozes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš ir izmēģinātas citas terapijas, un kuriem šīs terapijas nav bijušas veiksmīgas.
BESPONSA iedarbojas, saistoties ar šūnām, izmantojot olbaltumvielu, ko sauc par CD22. Limfoleikozes šūnām ir šī olbaltumviela. Saistoties ar limfoleikozes šūnām, zāles piegādā šūnām vielu, kas iedarbojas uz DNS, un iznīcina tās.
2. Kas Jums jāzina pirms BESPONSA lietošanas
Nelietojiet BESPONSA, ja Jums:
 ir alerģija pret inotuzumaba ozogamicīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  iepriekš ir bijusi apstiprināta smaga venookluzīva slimība ( stāvoklis, kad veidojas asins
recekļu radīti aknu asinsvadu bojājumi un nosprostojumi) vai pašlaik ir venookluzīva slimība;  ir smaga aknu slimība, piemēram, ciroze (stāvoklis, kad ilgstošu bojājumu dēļ aknas
nedarbojas pareizi), mezglveida reģeneratīva hiperplāzija (stāvoklis, kad tiek novērotas portālās hipertensijas pazīmes vai simptomi, ko varēja izraisīti ilgstoša zāļu lietošana), aktīvs hepatīts (slimība, kurai raksturīgs aknu iekaisums).
32

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms BESPONSA lietošanas, ja Jums:
 iepriekš ir bijuši aknu darbības traucējumi vai aknu slimība, vai Jums ir smagas slimības, ko sauc par aknu venookluzīvu slimību, pazīmes vai simptomi. Tas ir stāvoklis, kas izpaužas kā asins recekļu radīti aknu asinsvadu bojājumi un nosprostojumi. Venookluzīvai slimībai var būt letāls iznākums, un tā tiek saistīta ar ātru ķermeņa masas palielināšanos, sāpēm vēdera augšējā labajā pusē, aknu masas palielināšanos, šķidruma uzkrāšanos, kā dēļ veidojas vēdera tūska, un asins analīžu rezultātos uzrādās paaugstināts bilirubīna un/vai aknu enzīmu līmenis (tas var izraisīt ādas vai acu dzelti). Šis stāvoklis var rasties BESPONSA terapijas laikā vai pēc tai sekojošās cilmes šūnu transplantācijas. Cilmes šūnu transplantācija ir procedūra, kuras laikā Jūsu asinsritē tiek transplantētas citas personas cilmes šūnas (šūnas, kuras ražo jaunas asins šūnas). Šo procedūru var veikt, ja Jūsu slimība pilnībā reaģē uz terapiju;
 ir pazīmes vai simptomi, kas liecina par zemu tādu asins šūnu skaitu, kuras sauc par neitrofiliem leikocītiem (dažkārt tiek novērots arī drudzis), sarkanajām asins šūnām, baltajām asins šūnām, limfocītiem, vai zemu tādu asins komponentu skaitu, ko sauc par trombocītiem; šīs pazīmes un simptomi ietver infekcijas vai drudža attīstību vai vieglu asins izplūdumu veidošanos, vai biežu deguna asiņošanu;
 BESPONSA infūzijas laikā vai īsu brīdi pēc rodas ar infūziju saistītas reakcijas pazīmes un simptomi, piemēram, drudzis un drebuļi vai elpošanas traucējumi;
 BESPONSA infūzijas laikā vai īsu brīdi pēc tās rodas audzēja sabrukšanas sindroma pazīmes un simptomi, kas var būt saistīti ar kuņģa un zarnu trakta (piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja), sirds (piemēram, sirds ritma izmaiņas), nieru (piemēram, urīna apjoma samazināšanās, asinis urīnā), kā arī nervu un muskuļu darbības (piemēram, muskuļu spazmas, nespēks, krampji) simptomiem;
 ir bijusi QT intervāla pagarināšanās (sirds muskuļa elektriskās aktivitātes traucējumi, kas var izraisīt nopietnu neregulāru sirdsdarbību), vai Jums ir nosliece uz to, Jūs lietojat zāles, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QT intervālu , un/vai Jums nav normai atbilstošs elektrolītu (piemēram, kalcija, magnija, kālija) līmenis;
 ir paaugstināts amilāzes vai lipāzes enzīmu līmenis, kas var liecināt par problēmām ar aizkuņģa dziedzeri vai aknām un žultspūsli vai žultsvadu.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja BESPONSA terapijas periodā un līdz pat 8 mēnešus pēc terapijas beigām Jums ir iestājusies grūtniecība.
Ārstēšanas laikā ar BESPONSA Jūsu ārsts regulāri kontrolēs asins analīžu rādītājus, lai pārbaudītu Jūsu asins šūnu skaitu.
Terapijas laikā, it īpaši dažas pirmās dienas pēc terapijas uzsākšanas, Jūsu balto asins šūnu skaits var būtiski samazināties (neitropēnija), var tikt novērots arī drudzis (febrila neitropēnija).
Terapijas laikā, it īpaši dažas pirmās dienas pēc terapijas uzsākšanas, Jums var paaugstināties aknu enzīmu līmenis. Ārstēšanas laikā ar BESPONSA ārsts regulāri veiks asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu enzīmu līmeni.
Ārstēšana ar BESPONSA var pagarināt QT intervālu (izmaiņas sirds muskuļa elektriskajā aktivitātē, kas var izraisīt nopietnu neregulāru sirdsdarbību). Pirms pirmās BESPONSA devas un regulāri terapijas laikā ārsts veiks elektrokardiogrammu (EKG) un asins analīzes elektrolītu (piemēram, kalcija, magnija, kālija) līmeņa noteikšanai. Skatīt arī 4. punktu.
Pēc BESPONSA ievadīšanas Jūsu ārsts uzraudzīs arī, vai nerodas ar audzēja sabrukšanas sindromu saistītas pazīmes un simptomi. Skatīt arī 4. punktu.
33

Bērni un pusaudži
Bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam BESPONSA lietot nav ieteicams, jo dati par šo pacientu grupu nav pieejami.
Citas zāles un BESPONSA
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes, un augu valsts izcelsmes līdzekļiem.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Kontracepcija
Jums ir jāizvairās no grūtniecības vai kļūšanas par bērna tēvu. Sievietēm terapijas laikā un vismaz 8 mēnešus pēc pēdējās terapijas devas saņemšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Vīriešiem terapijas laikā un vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās terapijas devas saņemšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
BESPONSA ietekme uz grūtniecību nav zināma, taču, ņemot vērā zāļu darbības mehānismu, BESPONSA var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam. BESPONSA grūtniecības laikā nedrīkst lietot, izņemot gadījumus, kad ārsts uzskata, ka šīs ir Jums piemērotākās zāles.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja šo zāļu ievadīšanas periodā Jums vai Jūsu partnerei iestājas grūtniecība.
Fertilitāte
Vīriešiem un sievietēm pirms terapijas jākonsultējas par fertilitātes saglabāšanu.
Barošana ar krūti
Ja Jums ir nepieciešama ārstēšana ar BESPONSA, terapijas laikā un vismaz 2 mēnešus pēc tās Jums ir jāpārtrauc bērna barošana ar krūti. Konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ja jūtat neparastu nogurumu (ļoti bieži sastopama ar BESPONSA lietošanu saistīta blakusparādība), Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
3. Kā BESPONSA tiek ievadīta
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teica. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Kā BESPONSA tiek ievadīta
 Jūsu ārsts noteiks pareizo devu.  Ārsts vai medmāsa Jums ievadīs BESPONSA vēnā pilienu injekcijas veidā (intravenoza
infūzija), kas ilgs 1 stundu.  Katru devu ievada vienu reizi nedēļā, un katrā terapijas ciklā ir 3 devas.
34

 Ja zāļu iedarbība ir laba un Jums plānota cilmes šūnu transplantācija (skatīt 2. punktu), Jūs varēsiet saņemt 2 terapijas ciklus, bet ne vairāk kā 3 terapijas ciklus.
 Ja zāļu iedarbība ir laba, bet Jums nav plānota cilmes šūnu transplantācija (skatīt 2. punktu), Jūs varēsiet saņemt maksimāli 6 terapijas ciklus.
 Ja 3 ciklu laikā Jums neradīsies atbildes reakcija uz zālēm, terapija tiks pārtraukta.  Ārsts var mainīt Jūsu BESPONSA devu, īslaicīgi vai pilnībā pārtraukt terapiju, ja Jums rodas
noteiktas blakusparādības.  Ārsts var devu samazināt atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz terapiju.  Terapijas laikā Jūsu ārsts regulāri kontrolēs asins analīžu rādītājus, lai pārbaudītu, vai nerodas
blakusparādības un vai ir atbildes reakcija uz ārstēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Pirms BESPONSA terapijas saņemtās zāles
Pirms ārstēšanas ar BESPONSA Jūs saņemsiet citas zāles (premedikācija), lai mazinātu ar infūziju saistītas reakcijas un citas iespējamās blakusparādības. Tās var būt, piemēram, kortikosteroīdi (piemēram, deksametazons), pretdrudža līdzekļi (zāles, kas samazina augstu temperatūru) un antihistamīna līdzekļi (zāles, kas samazina alerģiskas reakcijas).
Pirms BESPONSA terapijas uzsākšanas Jums var iedot zāles un veikt hidratāciju, lai izvairītos no audzēja sabrukšanas sindroma rašanās. Audzēja sabrukšanas sindroms ir saistīts ar dažādiem simptomiem kuņģa un zarnu traktā (piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja), sirdī (piemēram, sirds ritma traucējumi), nierēs (piemēram, samazināts urīna daudzums, asinis urīnā), nervos un muskuļos (piemēram, muskuļu spazmas, nespēks, krampji).
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas no šīm blakusparādībām var izpausties smagi.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas pazīmes vai simptomi, kas liecina par kādu no tālāk norādītajām nopietnajām blakusparādībām:
 ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 2. punktu); pazīmes un simptomi BESPONSA infūzijas laikā vai īsu brīdi pēc tās ietver drudzi un drebuļus vai elpošanas traucējumus;
 aknu venookluzīva slimība (skatīt 2. punktu); pazīmes un simptomi ietver strauju ķermeņa masas palielināšanos, sāpes vēdera augšējā labajā pusē, aknu masas palielināšanos, šķidruma uzkrāšanos, kā dēļ veidojas vēdera tūska, un asins analīžu rezultātos uzrādās paaugstināts bilirubīna un/vai aknu enzīmu līmenis (tas var izraisīt ādas vai acu dzelti);
 zems tādu asins šūnu skaits, kuras sauc par neitrofiliem leikocītiem (dažkārt sākas arī drudzis), sarkanajām asins šūnām, baltajām asins šūnām, limfocītiem, vai zems tādu asins komponentu skaits, ko sauc par trombocītiem; pazīmes un simptomi ietver infekcijas vai drudža attīstību vai vieglu asins izplūdumu veidošanos, vai biežu deguna asiņošanu;
 audzēja sabrukšanas sindroms (skatīt 2. punktu); var ietvert dažādas pazīmes un simptomus, kas var būt saistīti ar kuņģa un zarnu trakta (piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja), sirds (piemēram, sirds ritma izmaiņas), nieru (piemēram, urīna apjoma samazināšanās, asinis urīnā), kā arī nervu un muskuļu darbības (piemēram, muskuļu spazmas, nejutīgums, krampji) simptomiem;
 QT intervāla pagarināšanās (skatīt 2. punktu); pazīmes un simptomi ietver sirds muskuļa elektriskās aktivitātes traucējumus, kas var izraisīt nopietnu neregulāru sirdsdarbību. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir tādi simptomi kā reibonis, viegla galvas reibšana vai ģībonis.
35

Citas iespējamās blakusparādības var būt:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
 Infekcijas.  Samazināts balto asins šūnu skaits, kas var izraisīt vispārēju nespēku un noslieci uz infekciju
attīstīšanos.  Samazināts limfocītu (balto asins šūnu veids) skaits, kas var izraisīt noslieci uz infekciju
attīstīšanos.  Samazināts sarkano asins šūnu skaits, kas var izraisīt nogurumu un elpas trūkumu.  Samazināta ēstgriba.  Galvassāpes.  Asiņošana.  Sāpes vēderā.  Vemšana.  Caureja.  Slikta dūša.  Mutes dobuma iekaisums.  Aizcietējums.  Paaugstināts bilirubīna līmenis, kas var izraisīt iedzeltenu ādas, acu un citu audu nokrāsu.  Drudzis.  Drebuļi.  Nogurums.  Paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs (kas var liecināt par aknu bojājumiem).
Bieži (var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem)
 Samazināts dažāda veida asins šūnu skaits.  Stipri paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs.  Pārmērīga šķidruma uzkrāšanās vēdera dobumā.  Vēdera dobuma pietūkums.  Sirds ritma izmaiņas (par to var liecināt elektrokardiogramma).  Patoloģiski paaugstināts amilāzes (enzīms, kas nepieciešams gremošanas un cietes pārvēršanas
cukurā procesā) līmenis asinīs.  Patoloģiski paaugstināts lipāzes (uztura taukvielu pārstrādei nepieciešams enzīms) līmenis
asinīs.  Paaugstināta jutība.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
36

5. Kā uzglabāt BESPONSA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietojiet šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona etiķetes un kastītes pēc “EXP”/ “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neatvērts flakons
- Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). - Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. - Nesasaldēt.
Sagatavots šķīdums
- Izlietot nekavējoties vai uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C) līdz 4 stundām. - Sargāt no gaismas. - Nesasaldēt.
Atšķaidīts šķīdums
- Izlietot nekavējoties vai uzglabāt istabas temperatūrā (20°C – 25°C) vai ledusskapī (2°C – 8°C). Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu.
- Sargāt no gaismas. - Nesasaldēt.
Pirms lietošanas šīs zāles vizuāli jāpārbauda, vai tajās nav redzamu daļiņu un vai nav radušās krāsas izmaiņas. Ja ir redzamas daļiņas vai krāsas izmaiņas, nelietojiet to.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet ārstam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko BESPONSA satur
 Aktīvā viela ir inotuzumaba ozogamicīns. Katrs flakons satur 1 mg inotuzumaba ozogamicīna. Pēc sagatavošanas 1 ml šķīduma satur 0,25 mg inotuzumaba ozogamicīna.
 Citas sastāvdaļas ir saharoze, polisorbāts 80, nātrija hlorīds un trometamīns.
BESPONSA ārējais izskats un iepakojums
BESPONSA ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Katrs BESPONSA iepakojums satur:
 1 stikla flakonu ar baltu līdz gandrīz baltu liofilizētu masu vai pulveri.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
37

Ražotājs

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Grange Castle Business Park Clondalkin Dublin 22 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: + 370 52 51 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36-1-488-37-00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel: +356 21220174

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785 800

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 335 61 00

France Pfizer Tel: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

38

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Sverige Pfizer Innovations AB Tel: +46 (0)8 550-520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē ________________________________________________________________________

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem. Pilnu informāciju par devām un devu pielāgošanu lūdzu skatīt zāļu aprakstā.

Lietošanas veids

BESPONSA ir paredzēts intravenozai lietošanai. Infūzija jāievada 1 stundas laikā.

BESPONSA nedrīkst ievadīt intravenozas vai bolus injekcijas veidā.

Pirms ievadīšanas BESPONSA jāsagatavo un jāatšķaida.

BESPONSA jālieto 3 – 4 nedēļu ciklos.

Pacientiem, kuriem pēc tam tiek veikta asinsrades cilmes šūnu transplantācija (ACŠT), ieteicamais terapijas ilgums ir 2 cikli. Trešā cikla nepieciešamību var apsvērt pacientiem, kuri nesasniedz CR/CRi un kuriem nav MRD pēc 2 cikliem. Pacientiem, kuriem vēlāk netiek veikta ACŠT, var nozīmēt terapijas ciklus ar maksimāli 6 cikliem. Katram pacientam, kurš nesasniedz CR/CRi 3 ciklu laikā, ārstēšana ir jāpārtrauc (skatīt zāļu apraksta 4.2. apakšpunktu).

Tālāk tabulā ir sniegtas ieteicamās dozēšanas shēmas.

39

Pirmajā ciklā ieteicamā kopējā deva visiem pacientiem ir 1,8 mg/m2 ciklā, ko sadala 3 devās un ievada 1. dienā (0,8 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2). 1. cikla ilgums ir 3 nedēļas, bet to var pagarināt līdz 4 nedēļām, ja pacients sasniedz CR vai CRi un/vai, lai atveseļotos no toksicitātes.
Turpmākajos ciklos pacientiem, kuri sasniedz CR/CRi, ieteicamā kopējā deva ir 1,5 mg/m2 ciklā, ko sadala 3 devās un ievada 1. dienā (0,5 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2), vai pacientiem, kuri nesasniedz CR/CRi, – 1,8 mg/m2 ciklā, ko sadala 3 devās un ievada 1. dienā (0,8 mg/m2), 8. dienā (0,5 mg/m2) un 15. dienā (0,5 mg/m2). Turpmāko ciklu ilgums ir 4 nedēļas.

1. un nākamo ciklu dozēšanas shēma atkarībā no atbildes reakcijas uz ārstēšanu

1. diena

8. dienaa

15. dienaa

1. cikla dozēšanas shēma

Visi pacienti Deva (mg/m2)
Cikla ilgums

0,8

0,5

0,5

21 dienab

Nākamo ciklu dozēšanas shēma atkarībā no atbildes reakcijas uz ārstēšanu

Pacienti, kuri sasniedz CR vai CRi

Deva (mg/m2)

0,5

0,5

0,5

Cikla ilgums

28 dienasc

Pacienti, kuri nesasniedz CR vai CRi

Deva (mg/m2) Cikla ilgums

0,8

0,5

0,5

28 dienase

Saīsinājumi: ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar

nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos. a +/- 2 dienas (saglabāt vismaz 6 dienu intervālu starp devām). b Pacientiem, kas sasniedz CR/CRi, un/vai, lai atveseļotos no toksicitātes, cikla ilgumu var pagarināt līdz

28 dienām (t.i., 7 dienu intervāls bez zāļu lietošanas, sākot ar 21. dienu). c CR tiek definēta kā < 5% blastu daudzuma kaulu smadzenēs un leikēmijas blastu neesamība perifērajās
asinīs, pilnīga perifēro asins šūnu skaita atjaunošanās (trombocīti ≥ 100 × 109/l un ANS ≥ 1 × 109/l) un

jebkādas ekstramedulārās slimības izzušana. d CRi tiek definēta kā < 5% blastu daudzuma kaulu smadzenēs un leikēmijas blastu neesamība perifērajās
asinīs, daļēja perifēro asins šūnu skaita atjaunošanās (trombocīti < 100 × 109/l un/vai ANS < 1 × 109/l) un

jebkādas ekstramedulārās slimības izzušana. e 7 dienu intervāls bez zāļu lietošanas, sākot ar 21. dienu,.

Norādījumi par sagatavošanu, atšķaidīšanu un ievadīšanu

Sagatavošanas un atšķaidīšanas procedūrās izmantojiet atbilstošu aseptisku metodi. Inotuzumaba ozogamicīns (ar blīvumu 1,02 g/ml temperatūrā 20 °C/68 °F) ir jutīgs pret gaismu, un sagatavošanas, atšķaidīšanas un ievadīšanas laikā jāsargā no ultravioletās gaismas iedarbības.

Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu.

Sagatavošana

 Aprēķiniet nepieciešamo BESPONSA devu (mg) un flakonu skaitu.  Izšķīdiniet katra 1 mg flakona saturu 4 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu 0,25 mg/ml
BESPONSA vienreizējas lietošanas šķīdumu.  Uzmanīgi groziet flakonu, lai uzlabotu izšķīšanu. Nekratiet.  Pārbaudiet, vai sagatavotais šķīdums nesatur sīkas daļiņas, un vai tas nav mainījis krāsu.
Sagatavotajam šķīdumam jābūt dzidram līdz viegli duļķainam, bezkrāsainam, un tas nedrīkst saturēt redzamas daļiņas. Ja tajā redzamas daļiņas vai šķīdums mainījis krāsu, nelietojiet to.  BESPONSA nesatur bakteriostatiskus konservantus. Sagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja sagatavoto šķīdumu nevar nekavējoties izlietot, to var uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C) līdz pat 4 stundām. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.

40

Atšķaidīšana  Aprēķiniet nepieciešamo sagatavotā šķīduma tilpumu, kas nepieciešams, lai iegūtu attiecīgo devu, ņemot vērā pacienta ķermeņa virsmas laukumu. Izmantojot šļirci, izvelciet šo tilpumu no flakona(-iem). Sargāt no gaismas. Iznīciniet atlikušo neizmantoto šķīdumu, kas palicis flakonā.  Pievienojiet sagatavoto šķīdumu infūzijas traukā ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, iegūstot kopējo nominālo tilpumu 50 ml. Beigu koncentrācijai jābūt 0,01– 0,1 mg/ml. Sargāt no gaismas. Ieteicams izmantot infūzijas trauku, kas izgatavota no polivinilhlorīda (PVH) (satur di(2-etilheksil)ftalātu [DEHP] vai nesatur DEHP), poliolefīna (polipropilēna un/vai polietilēna) vai etilēna vinila acetāta (EVA).  Lai samaisītu atšķaidīto šķīdumu, uzmanīgi apgrieziet otrādi infūzijas trauku. Nekratiet.  Atšķaidīts šķīdums jāizlieto nekavējoties, jāuzglabā istabas temperatūrā (20°C – 25°C) vai ledusskapī (2°C – 8°C). Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.
Ievadīšana  Ja atšķaidītais šķīdums ir uzglabāts ledusskapī (2°C – 8°C), pirms ievadīšanas tam aptuveni 1 stundu jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (20°C – 25°C).  Atšķaidītais šķīdums nav jāfiltrē. Taču, ja atšķaidītais šķīdums tiek filtrēts, ieteicams izmantot poliētersulfonu (PES), polivinilidēna fluorīdu (PVDF) vai hidrofila polisulfonu (HPS) saturošus filtrus. Neizmantojiet filtrus, kas izgatavoti no neilona vai jauktas celulozes estera (MCE).  Sargājiet intravenozo maisu no gaismas: lietojiet ultravioleto starojumu bloķējošo pārklāju (t.i., lietojiet dzeltenus, tumši brūnus vai zaļus maisus vai alumīnija foliju) infūzijas laikā. Infūzijas caurulīte nav jāsargā no gaismas.  Ievadiet atšķaidīto šķīdumu infūzijas veidā 1 stundas laikā ar ātrumu 50 ml/h istabas temperatūrā (20°C – 25°C). Sargāt no gaismas. Ieteicams izmantot PVC (DEHP saturošas vai DEHP nesaturošas), poliolefīna (polipropilēna un/vai polietilēna) vai polibutadiēna infūzijas caurulītes.
BESPONSA nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai ievadīt infūzijas veidā kopā ar citām zālēm. Informācija par BESPONSA uzglabāšanas laiku, sagatavošanas un atšķaidīšanas apstākļiem un ievadīšanu ir sniegta tālāk.
41

Sagatavotā un atšķaidītā BESPONSA šķīduma uzglabāšanas laiks un apstākļi

Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām: ≤ 8 stundasa

Sagatavots šķīdums

Atšķaidīts šķīdums

Pēc atšķaidīšanas

Ievadīšana

Izlietojiet sagatavoto Izlietojiet atšķaidīto šķīdumu

Ja atšķaidītais šķīdums ir uzglabāts

šķīdumu

nekavējoties vai pēc

ledusskapī (2°C – 8°C), pirms

nekavējoties vai pēc uzglabāšanas istabas temperatūrā ievadīšanas aptuveni 1 stundu ļaujiet

uzglabāšanas

(20°C – 25°C) vai ledusskapī

tam sasilt līdz istabas temperatūrai

maksimāli 4 stundas (2°C – 8°C). Maksimālais laiks (20°C – 25°C). Ievadiet atšķaidītu

ledusskapī (2°C – no sagatavošanas līdz

šķīdumu 1 stundas ilgas infūzijas veidā

8°C). Sargāt no

ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ātrumu 50 ml/h istabas temperatūrā

gaismas. Nesasaldēt. ar ≤ 4 stundu intervālu starp

(20°C – 25°C). Sargāt no gaismas.

sagatavošanu un atšķaidīšanu.

Sargāt no gaismas. Nesasaldēt.
a Ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu.

Uzglabāšanas nosacījumi un uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

4 gadi

Sagatavots šķīdums

BESPONSA nesatur bakteriostatiskus konservantus. Sagatavots šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja sagatavoto šķīdumu nevar izlietot nekavējoties, to var uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C) ne ilgāk par 4 stundām. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.

Atšķaidīts šķīdums

Atšķaidīts šķīdums jāizlieto nekavējoties vai jāuzglabā istabas temperatūrā (20°C – 25°C) vai ledusskapī (2°C – 8°C). Maksimālais laiks no sagatavošanas līdz ievadīšanas beigām ir ≤ 8 stundas ar ≤ 4 stundu intervālu starp sagatavošanu un atšķaidīšanu. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.

42