Berodual N

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

BerodualN 20/50 mikrogrami/devā aerosols inhalācijām, zem spiediena, šķīdums

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ieelpojamā deva (viena inhalācija) satur 20 mikrogramus ipratropija bromīda (Ipratropii bromidum) (ipratropija bromīda monohidrāta veidā) un 50 mikrogramus fenoterola hidrobromīda (Fenoteroli Hydrobromidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 1 ieelpojamā deva (inhalācija) satur 13,313 mg bezūdens etilspirta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Aerosols inhalācijām, zem spiediena, šķīdums.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

BERODUAL ir bronhodilatators, kas paredzēts hronisku obstruktīvu elpceļu saslimšanu ar atgriezenisku gaisa plūsmas ierobežojumu – tādu kā bronhiālā astma, un, jo īpaši hroniska bronhīta ar vai bez emfizēmas, simptomu ārstēšanai un profilaksei. Pacientiem ar bronhiālo astmu vai, uz steroīdiem reaģējošu, hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) ir jāapsver vienlaicīgas pretiekaisuma terapijas nepieciešamība.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Devas ir jāpieskaņo individuālajām prasībām. Pieaugušajiem un bērniem, kuri vecāki par 6 gadiem rekomendējamas šādas devas:

Akūtām astmas lēkmēm

Daudzos gadījumos 2 inhalācijas ir pietiekamas, lai strauji samazinātu simptomu intensitāti. Smagākos gadījumos, kad elpošana nav ievērojami uzlabojusies 5 minūšu laikā, var ieelpot vēl divas inhalācijas.

Ja lēkme nav norimusi pēc 4 inhalācijām, var būt nepieciešamas turpmākas zāļu inhalācijas. Šādos gadījumos pacientam jāiesaka nekavējoties jāsazināties ar savu ārstu vai arī ar tuvāko slimnīcu.

Intermitējošai un ilglaicīgai terapijai

(astmas gadījumos BERODUAL aerosols inhalācijām zem spiediena būtu jālieto tikai pēc vajadzības)

1 – 2 inhalācijas katrā zāļu lietošanas reizē, taču nepārsniedzot kopējo daudzumu - 8 inhalācijas dienā

(vidēji 1 – 2 inhalācijas 3 reizes dienā).

Bērni BERODUAL aerosolu inhalācijām drīkst lietot tikai saskaņā ar ārsta norādījumiem, un pieaugušo uzraudzībā.

Pacienti ir jāapmāca pareizi lietot aerosolu inhalācijām, jo tas ir ļoti būtiski sekmīgai terapijai (skatīt Norādījumus par lietošanu).

Norādījumi par lietošanu

Pirms pirmās aerosola inhalācijām lietošanas reizes stingri jāievēro šāda darbību secība:

Noņemiet aizsargvāciņu un divreiz nospiediet ventili.

Pirms katras aerosola inhalācijām lietošanas reizes stingri jāievēro šāda darbību secība:

Noņemiet aizsargvāciņu. Ja jūs neesat lietojis aerosolu vairāk kā trīs dienas, tad pirms lietošanas vienreiz ir jānospiež ventilis.

Veiciet pilnu izelpu.

Turiet inhalatoru tā, kā parādīts 1. zīmējumā, un sakļaujiet lūpas ap iemutni. Bultai un aerosola baloniņa pamatnei jābūt pavērstām uz augšu.

EMBED MSDraw \* MERGEFORMAT(1. zīmējums)

Atbrīvojiet vienu aerosola inhalācijām devu, nospiežot aerosola baloniņa pamatni, un vienlaicīgi ieelpojiet cik dziļi vien iespējams. Dažas sekundes aizturiet elpu, tad izņemiet iemutni no mutes un izelpojiet.
Šādu pašu darbību secību atkārtojiet, lai veiktu nākamo preparāta inhalāciju.

Pēc lietošanas uzlieciet aizsargvāciņu.

Aerosola baloniņš nav caurspīdīgs, tādēļ nav iespējams redzēt, kad tas ir tukšs. Inhalators atbrīvos 200 inhalācijas. Kad tās visas būs izlietotas, joprojām var likties, ka baloniņā ir neliels daudzums šķidruma. Tomēr aerosols ir jānomaina pret jaunu, jo, turpinot to lietot, jūs varat nesaņemt pareizo zāļu daudzumu.

Aptuvenu zāļu daudzumu savā inhalatorā Jūs varat pārbaudīt šādā veidā:

Baloniņa sakratīšana dod norādi, vai tajā ir atlicis šķidrums. Bez tam varat noņemt plastmasas iemutni no aerosola un ielikt aerosola baloniņu ūdens traukā. Zāļu daudzumu aerosolā var novērtēt atkarībā no tā stāvokļa ūdenī (skatīt 2. zīmējumu).

(2. zīmējums)

(empty - tukšs; ¼ full - ¼ pilns; ½ full - ½ pilns; ¾ full or more - ¾ vai vairāk pilns)

Tīriet savu inhalatoru vismaz vienreiz nedēļā. Ir svarīgi iemutni vienmēr uzturēt tīru un nodrošināt, ka zāļu pārpalikumi nav sastājušies un nebloķē iemutņa izeju. Uzsākot tīrīšanu, vispirms noņemiet vāciņu un izņemiet baloniņu no inhalatora. Skalojiet siltu ūdeni cauri inhalatoram, kamēr zāļu pārpalikumi vai netīrumi ir aizskaloti.

3. zīmējums

Pēc tīrīšanas izkratiet inhalatoru un žāvējiet to istabas temperatūrā, nelietojiet sildierīces. Kad iemutnis ir sauss, ievietojiet atpakaļ baloniņu un uzlieciet vāciņu.

4. zīmējums

Brīdinājums:

Plastmasas iemutnis ir konstruēts īpaši BERODUAL aerosola inhalācijām lietošanai, lai nodrošinātu pareizu zāļu devu katrā lietošanas reizē. Šo iemutni nedrīkst lietot, lai inhalētu jebkuru citu aerosolu inhalācijām. Tāpat nav pieļaujama jebkāda cita kā vienīgi BERODUAL aerosola inhalācijām iesaiņojumā atrodamā iemutņa lietošana, lai veiktu šī aerosola inhalācijas.

Aerosola baloniņā ir augsts spiediens, tādēļ to nedrīkst mēģināt atvērt. Nepakļaut temperatūrai virs 50⁰C.

4.3. Kontrindikācijas

BERODUAL ir kontrindicēts pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret fenoterola hidrobromīdu vai atropīnam līdzīgām vielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

BERODUAL ir kontrindicēts arī hipertrofiskas obstruktīvas kardiomiopātijas un tahiaritmijas pacientiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Pēc BERODUAL lietošanas var parādīties pēkšņas paaugstinātas jutības reakcijas, kā nātrene, angioneirotiskā tūska, izsitumi, bronhospazmas, orofaringeālā tūska un anafilakse.

Paradoksālas bronhospazmas

BERODUAL, tāpat kā citu inhalējamo zāļu lietošanas laikā var rasties dzīvībai bīstama paradoksāla bronhospazma. Ja paradoksāla bronhospazma rodas, BERODUAL lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk alternatīva terapija.

Acu komplikācijas

Ar piesardzību BERODUAL jālieto pacientiem ar predispozīciju uz slēgta kakta glaukomu.

Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par acu komplikācijām (t.i. midriāze, paaugstināts intraokulārais spiediens, slēgta kakta glaukoma, sāpes acīs) gadījumos, kad pacientu acīs ir iekļuvis aerosolizēts ipratropija bromīds viens pats vai arī kombinācijā ar adrenerģisku β₂ agonistu,.

Acu sāpes vai diskomforta sajūta acīs, neskaidra redze, riņķi ap spožiem objektiem vai krāsu redzes izmaiņas kombinācijā ar sarkanām acīm, kam par iemeslu ir sastrēgums konjunktīvas asinsvados un radzenes tūska, var liecināt par akūtu slēgta kakta glaukomu.

Gadījumā, ja attīstās šādi simptomi jebkurā to kombinācijā, nekavējoties jālieto miotiski acu pilieni un jāgriežas pēc konsultācijas pie acu slimību speciālista.

Tādēļ pacientiem rūpīgi jāsniedz instrukcijas par pareizu BERODUAL inhalācijas tehniku. Jāuzmanās, lai zāles nenokļūst acīs.

Sistēmiski efekti

Sekojošās situācijās BERODUAL drīkst lietot tikai pēc rūpīgas riska ieguvuma līdzsvara novērtējuma, jo īpaši gadījumos, kad jālieto devas, kas augstākas par ieteicamām:
Neadekvāti kontrolēts cukura diabēts, nesens miokarda infarkts, smagas organiskas sirds vai asinsvadu slimības, hipertireoze, feohromocitoma vai esoša urīnizvadceļu obstrukcija (piemēram, prostatas hiperplāzija vai urīnpūšļa kakliņa obstrukcija).

Kardiovaskulāri efekti

Simpatomimētiskas zāles, tostarp BERODUAL, var iedarboties uz sirds un asinsvadu sistēmu. Pēcreģistrācijas un publicētās literatūras dati sniedz pierādījumus miokarda išēmijas saistībai ar bēta agonistu lietošanu. Pacienti ar smagu sirds slimību (piemēram, sirds išēmisko slimību, aritmiju vai smagu sirds mazspēju), kuri lieto BERODUAL jābrīdina vērsties pēc medicīniskas palīdzības, ja viņiem ir sāpes krūtīs vai citi sirds slimības uzliesmojuma simptomi.

Jāvērš uzmanība tādu simptomu vērtēšanai kā aizdusa un sāpes krūtīs, jo tiem var būt gan respiratoriska gan kardiāla izcelsme.

Hipokaliēmija

β₂ agonistu terapija var radīt potenciāli smagu hipokaliēmiju (skatīt arī 4.9. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta motorikas traucējumi

Pacientiem ar cistisko fibrozi biežāk attīstās gremošanas trakta motorikas traucējumi.

Elpas trūkums

Akūti un strauji pieaugošu elpošanas traucējumu gadījumā (elpot kļūst aizvien grūtāk) nepieciešama tūlītēja ārsta konsultācija.

Prolongēta lietošana

Bronhiālās astmas pacientiem BERODUAL dozētais aerosols būtu jālieto tikai pēc vajadzības. Vieglas pakāpes HOPS pacientiem regulāras zāļu lietošanas vietā ieteicamāka ir simptomātiska terapija.

Pacientiem ar bronhiālo astmu vai, uz steroīdiem reaģējošu, hronisku obstruktīvu plaušu saslimšanu (HOPS) ir jāapsver vienlaicīgas pretiekaisuma terapijas pievienošanas vai pastiprināšanas nepieciešamība, lai labāk kontrolētu elpceļu iekaisumu un novērstu kontroles zudumu pār slimības gaitu.

BERODUAL un citu β₂ agonistus saturošu zāļu regulāra lietošana aizvien pieaugošās devās, lai kontrolētu bronhu obstrukcijas simptomus, var liecināt par slimības gaitas kontroles pasliktināšanos. Ja bronhu obstrukcija pastiprinās, tad β₂ agonistus saturošu zāļu devu vienkārša palielināšana pāri ieteikto dienas devu apjomam uz ilgākiem laika posmiem nav pareiza un var būt potenciāli bīstama. Šādā situācijā, lai novērstu potenciāli dzīvību apdraudošu slimības gaitas pasliktināšanos, ir jāpārskata pacienta terapijas plāns, īpašu vērību veltot pretiekaisuma terapijai ar inhalējamiem kortikosteroīdiem.

Citus simpatomimētiskus bronhodilatatorus drīkst lietot kopā ar BERODUAL tikai medicīniskas uzraudzības apstākļos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Dopinga brīdinājums

BERODUAL lietošana var dod pozitīvus fenoterola testa rezultātus neklīniskas ļaunprātīgas lietošanas gadījumos, kas attiecināmi uz sportisko rezultātu stimulēšanu (dopingu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ilgstoša vienlaicīga BERODUAL un citu antiholīnerģisku zāļu lietošana nav pētīta. Tādēļ ilgstoša vienlaicīga BERODUAL un citu antiholīnerģisku zāļu lietošana nav ieteicama.

Citi bēta-adrenerģiskie, antiholīnerģiskie un ksantīnu atvasinājumi (tādi kā teofilīns) var pastiprināt bronhodilatējošo efektu. Citu bēta-mimētisko, antiholīnerģisko vielu ar sistēmisku efektu un ksantīna atvasinājumu (piem. teofilīna) vienlaicīga lietošana var pastiprināt nelabvēlīgas reakcijas.

Vienlaicīgi lietojot bēta-blokatorus var notikt potenciāli nopietna bronhodilatācijas samazināšanās.

Bēta-agonistu inducētu hipokaliēmiju var pastiprināt vienlaicīga ksantīna derivātu, kortikosteroīdu un diurētisko līdzekļu lietošana. Tam jāpievērš īpaša uzmanība, ārstējot pacientus ar smagu elpceļu nosprostojumu. Hipokaliēmija var pastiprināt aritmijas risku pacientiem, kuri saņem digoksīnu. Pie tam hipoksija var pastiprināt hipokaliēmijas ietekmi uz sirds ritmu. Šādās situācijās ieteicams monitorēt seruma kālija līmeni.

Jāievēro piesardzība, nozīmējot bēta₂ agonistus saturošas zāles pacientiem, kuri tiek ārstēti ar monoamīnu oksidāzes inhibitoriem vai tricikliskajiem antidepresantiem, jo šādā situācijā bēta adrenerģisko agonistu darbība var pastiprināties.

Halogenizētu ogļūdeņražu anestēzijas līdzekļu – tādu kā halotāna, trihloretilēna un enflurāna ieelpošana var pastiprināt bēta-agonistu kardiovaskulāros efektus.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Neklīnisko un pieejamo klīnisko novērojumu rezultāti cilvēkiem, nekonstatē fenoterola vai ipratropija kaitīgu ietekmi uz grūtniecību. Tomēr vēlams ievērot parastos piesardzības pasākumus, kas nepieciešami, lietojot zāles grūtniecības laikā, īpaši pirmā trimestra laikā.

Jāņem vērā fenoterola inhibējošā ietekme uz dzemdes muskulatūras kontrakcijām.

Barošana ar krūti

Neklīniskie pētījumi rāda, ka fenoterola hidrobromīds tiek ekskretēts krūts pienā. Nav zināms, vai ipratropijs tiek ekskretēts krūts pienā. Taču maz ticams, ka ipratropijs varētu sasniegt zīdaini līdz nozīmīgam apjomam, īpaši gadījumā, ja tas tiek uzņemts aerosola inhalācijas veidā. Tomēr, jāievēro piesardzība, nozīmējot BERODUAL sievietei, kura baro bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Klīniskie dati nav pieejami ne par ipratropija bromīda un fenoterola hidrobromīda kombinācijas ietekmi uz fertilitāti, ne arī par katru sastāvdaļu atsevišķi. Neklīniskie pētījumi, kas veikti atsevišķi ar ipratropija bromīdu un fenoterola hidrobromīdu, neuzrādīja nelabvēlīgus efektus uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina, ka BERODUAL lietošanas laikā var rasties tādi nelabvēlīgi efekti kā reibonis, trīce, redzes traucējumi, midriāze un miglaina redze. Tādēļ jābūt piesardzīgiem vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus. Ja pacientiem rodas kāda no augstāk minētajām blakusparādībām, tiem ir jāizvairās no tādām potenciāli bīstamajām nodarbēm kā transportlīdzekļu vadīšana vai mehānismu apkalpošana.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Daudzas no šeit minētajām blakusparādībām var attiecināt uz BERODUAL antiholīnerģiskām un bēta-adrenerģiskām īpašībām. Līdzīgi kā visu inhalāciju terapiju gadījumos, BERODUAL var izraisīt lokālu kairinājumu. Nevēlamo blakusparādību apkopojums veidots no klīnisko pētījumu datiem un no pēcreģistrācijas perioda farmakovigilances datiem.

Visbiežākās klīniskajos pētījumos reģistrētās blakusparādības bija klepus, sausuma sajūta mutē,

galvassāpes, trīce, faringīts, slikta dūša, reibonis, balss piesmakums, tahikardija, sirdsklauves, vemšana, sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanās un nervozitāte.

Nevēlamo blakusparādību biežuma iedalījums ir sekojošs:

Ļoti bieži >1/10;

Bieži >1/100 līdz ≤1/10;

Retāk >1/1000 līdz ≤1/100;

Reti >1/10000 līdz ≤1/1000;

Ļoti reti ≤1/10000,

Nav zināms nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: paaugstinātas jutības reakcijas*, anafilaktiskas reakcijas*,

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Reti: hipokaliēmija*

Psihiskie traucējumi

Retāk: nervozitāte

Reti: uzbudinājums, psihiskas izmaiņas

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk: galvassāpes, reibonis, trīce

Nav zināms: hiperaktivitāte

Acu bojājumi

Reti: glaukoma*, paaugstināts intraokulārais spiediens*, akomodācijas traucējumi*, midriāze*, neskaidra redze*, sāpes acīs*, radzenes tūska*, konjunktīvas hiperēmija*, riņķi ap spožiem objektiem*

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: tahikardija, paātrināta sirdsdarbība, sirdsklauves

Reti: aritmijas, priekškambaru fibrilācija, supraventrikulāra tahikardija*, miokarda išēmija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: klepus

Retāk: faringīts, balss aizsmakums

Reti: rīkles kairinājums, bronhospazmas, rīkles tūska, laringospazmas*, parodoksālas bronhospazmas*, sausuma sajūta rīklē*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk: sausuma sajūta mutē, slikta dūša, vemšana

Reti: stomatīts, glosīts, kuņģa-zarna trakta motorikas traucējumi, caureja, aizcietējumi*, mutes tūska*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: ādas reakcijas

Reti: izsitumi, nātrene, nieze, angioneirotiska tūska*, hiperhidroze (svīšana)*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti: mialģija, muskuļu spazmas, muskuļu vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti: urīna aizture

Izmeklējumi

Retāk: sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanās

Reti: diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās

* blakusparādības netika novērotas nevienā BERODUAL klīniskajā pētījumā. Pieņēmums pamatojas uz 95% ticamības intervāla augšējo robežu, aprēķinot no kopēji ārstēto pacientu skaita pamatojoties uz ES Zāļu apraksta vadlīnijām (3/4968=0.00060, kas nozīmē „reti”).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Var sagaidīt, ka pārdozēšanas simptomus pārsvarā noteiks fenoterols.

Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt to simptomu parādīšanos, kurus nosaka galvenokārt pārmērīga bēta-adrenerģiskā stimulācija. No tiem visizteiktākie ir tahikardija, sirdsklauves, trīce, hipertensija, hipotensija, pulsa spiediena pieaugums, angināla rakstura sāpes, aritmijas un piesarkums. Gadījumos, kad pārsniegtas Berodual apstiprināto indikāciju ieteicamās devas, novērota arī metaboliska acidoze un hipokaliēmija.

Ipratropija bromīda pārdozēšanas gadījumā sagaidāmie simptomi (tādi kā sausuma sajūta mutē, redzes akomodācijas traucējumi) ir viegli sakarā ar ļoti zemo sistēmisko inhalējamā ipratropija pieejamību.

Terapija

Jāpārtrauc BERODUAL lietošana. Jāapsver skābju – sārmu līdzsvars un elektrolītu monitorings.

Sedatīvu līdzekļu un trankvilizatoru lietošana; smagos gadījumos intensīvā terapija.

Bēta receptorus bloķējošas vielas, vēlams - β₁ selektīvas, ir piemērotas kā specifiskie antidoti; tomēr jāpatur prātā bronhu obstrukcijas pastiprināšanās iespēja, tādēļ to devas īpaši piesardzīgi jāregulē pacientiem ar bronhiālo astmu vai HOPS, sakarā ar smagas bronhospazmas paātrināšanās risku, kas var būt fatāls.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Adrenerģiski līdzekļi kombinācijā ar antiholīnerģiskiem līdzekļiem obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai,

ATĶ kods: R03AL01.

BERODUAL satur divas aktīvas bronhodilatējošas sastāvdaļas: ipratropija bromīdu, kuram piemīt antiholīnerģisks efekts un fenoterola hidrobromīdu - bēta adrenerģisku aģentu.

Ipratropija bromīds ir ceturtējais amonija savienojums ar antiholīnerģiskām (parasimpatolītiskām) īpašībām. Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka tas kavē vagālos refleksus, antagonizējot vagus nerva neiromediatora acetilholīna efektiem. Antiholīnerģiskie preparāti neļauj pieaugt Ca ++ intracelulārajai koncentrācijai, ko izraisa acetilholīna mijiedarbība ar bronhu gludās muskulatūras muskarīnjutīgajiem receptoriem. Ca++ atbrīvošanu regulē otrs mediators, kas sastāv no IP3 (inositola trifosfāts) un DAG (diacilglikols).

Ipratropija bromīda inhalācijai sekojošo bronhodilatāciju primāri rada lokāls, mijiedarbības vietai specifisks efekts, nevis sistēmisks efekts.

Ne preklīniskajos, ne klīniskajos pētījumos nav konstatēts ipratropija bromīda kaitīga iedarbība uz elpceļu gļotu sekrēciju, mukociliāro klīrensu vai gāzu apmaiņu.

Fenoterola hidrobromīds ir tiešas darbības simpatomimētisks aģents, kas savas terapeitiskās devas robežās selektīvi stimulē β₂ receptorus. Pie augstākas devas sākas arī β₁ receptoru stimulācija (piem., nozīmējot tokolīzei). β₂ receptoru stimulācija caur stimulējošajiem G_s-proteīniem aktivizē adenilātciklāzi. Cikliskā adenozīnmonofosfāta (AMP) koncentrācijas pieaugums aktivizē proteīnkināzi A, kura fosforilē savus mērķa proteīnus gludās muskulatūras šūnās. Tas savukārt noved pie miozīna vieglo ķēžu kināzes fosforilēšanas, fosfoinositīda hidrolīzes inhibēšanas, un pie kalcija aktivēto lielas vadītspējas kālija jonu kanālu atvēršanās.

Fenoterola hidrobromīds atslābina bronhu un asinsvadu gludo muskulatūru un aizsargā pret bronhus sašaurinošu stimulāciju; piemēram pret histamīna, metaholīna, auksta gaisa un alergēnu (agrīnā fāze) stimulāciju. Tūlīt pēc inhalācijas tiek kavēta bronhus sašaurinošu un iekaisumu veicinošu mediatoru atbrīvošana no tuklajām šūnām. Pēc lielāku fenoterola devu lietošanas (0,6 mg) ir konstatēts mukociliārā klīrensa pieaugums.

Augstākas fenoterola koncentrācijas plazmā, kas biežāk pavada perorālu vai intravenozu zāļu lietošanu, inhibē dzemdes kontraktilitāti. Pie augstākām devām konstatē arī metaboliskos efektus: paaugstinātā kālija ieplūšana, galvenokārt skeleta muskuļu šūnās, rada lipolīzi, glikogenolīzi, hiperglikēmiju un hipokaliēmiju. Bēta adrenerģiskie efekti uz sirdsdarbību, tādi kā kontraktilitātes un sirdsdarbības ātruma pieaugums, rodas pārsvarā fenoterola vaskulāro efektu dēļ, sirds β₂ receptoru stimulācijas un supraterapeitiskās devās arī β₁ receptoru stimulācijas rezultātā. Tāpat kā ar citiem bēta-adrenerģiskiem aģentiem, novērota QT intervāla pagarināšanās. Ar fenoterola aerosolu inhalācijām tas tika novērots atsevišķos gadījumos, pārsniedzot rekomendētās devas. Tomēr, lietojot smidzinātājos (šķīdums smidzinātājiem, UDV- (unit dose vials) šķīdums smidzinātājiem, sistēmiskā iedarbība varētu būt izteiktāka nekā lietojot aerosolu inhalācijām rekomendētās devās. Klīniskā nozīme nav noskaidrota. Trīce ir visbiežāk novērotā bēta-agonistu blakusparādība. Pret bēta-agonistu sistēmiskajiem efektiem skeleta muskulatūrā veidojas tolerance, bet pret iedarbību bronhu gludajā muskulatūrā - neveidojas.

Vienlaicīga divu aktīvo sastāvdaļu pielietošana paplašina bronhus, ietekmējot divas atšķirīgas farmakoloģiskās iedarbības vietas. Abas aktīvās vielas tādējādi papildina viena otru savā spazmolītiskajā iedarbībā uz bronhu muskulatūru. Tas nodrošina zāļu plašu terapeitisko pielietojumu pie bronho-pulmonālajām saslimšanām, kas asociētas ar respiratorā trakta sašaurināšanos. Komplementārā darbība ir tik izteikta, ka iespējams lietot ļoti zemas β-adrenerģiskā komponenta devas un iegūt vēlamo efektu, tādējādi veicinot individuālo devu izvēli piemērotu katram pacientam ar minimālu nevēlamo blakusparādību iespēju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pētījumos, kuros piedalījušies gan astmas, gan HOPS pacienti ir pierādīts, ka BERODUAL efektivitāte ir labāka nekā tā komponentu ipratropija vai fenoterola atsevišķas lietošanas efektivitāte. Divos pētījumos (viens ar astmas pacientiem, otrs ar HOPS pacientiem) ir pierādīts, ka BERODUAL ir tikpat efektīvs kā dubulta fenoterola deva, ko lieto bez ipratropija, taču, kā konstatēts kumulatīvos devas atbildes reakcijas pētījumos, BERODUAL ir labāk panesams.

Akūtas bronhokonstrikcijas apstākļos BERODUAL ir efektīvs ļoti drīz pēc inhalācijas, tādēļ tas ir piemērots arī akūtu bronhospazmu ārstēšanā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

BERODUAL terapeitisko efektu panāk ipratropija bromīda un fenoterola hidrobromīda kombinācijas lokāla iedarbība uz elpceļiem. Tādējādi tā izraisītās bronhodilatācijas farmakodinamika nav atkarīga no zāļu aktīvo sastāvdaļu farmakokinētikas.

Pēc inhalācijas 10-39% no devas nonāk plaušās, atkarībā no formulācijas, inhalācijas tehnikas un ierīces, kamēr devas atlikusī daļa nokļūst iemutnī, mutē un elpceļu augšējā daļā (rīklē). Elpošanas traktā nonāk līdzīgs dozētā aerosola apjoms, neatkarīgi no tā vai lietota HFA 134a vai CFC propelenta inhalācija. Inhalācijas daļa, kas nonākusi plaušās ātri (dažu minūšu laikā) nokļūst asinsritē. Aktīvās substances daļa, kas nonāk augšējos elpceļos tiek lēni norīta un iet cauri kuņģa-zarnu traktam. Tātad, sistēmisko iedarbību kopīgi veido gan iekšķīgā, gan plaušu ceļa biopieejamība.

Nav faktu, kas liecinātu par to, ka abu sastāvdaļu farmakokinētika atšķiras no mono-substanču farmakokinētikas.

Fenoterola hidrobromīds

Norītā daļa tiek metabolizēta galvenokārt par sulfātu konjugātiem. Perorālas lietošanas gadījumā absolūtā biopieejamība ir zema (apm. 1,5%).

Pēc zāļu intravenozas ievades, kumulatīvā 24 stundu urīnā brīvais fenoterols un saistītais fenoterols ir attiecīgi 15% un 27% no lietotās devas. Pēc BERODUAL dozētā aerosola lietošanas, 24 sundu laikā ar urīnu izdalās aptuveni 1% no devas. Pamatojoties uz šiem datiem, kopējā sistēmiskā fenoterola hidrobromīda biopieejamība inhalāciju gadījumā ir aptuveni 7%.

Fenoterola izkliedi raksturojošie kinētiskie rādītāji tika aprēķināti no plazmas koncentrācijas pēc i.v. ievadīšanas. Pēc i.v. ievades plazmas koncentrācijas laikam tiek novērots trīs fāžu modelis, un maksimālais pusizvades laiks ir apmēram 3 stundas. Šajā 3 fāžu modelī fenoterola izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vdss) ir aptuveni 189 l (~ 2,7 l/kg).

Aptuveni 40 % zāļu piesaistās plazmas proteīniem. Preklīniskie pētījumu (ar žurkām) dati liecina, ka fenoterols un tā metabolīti nešķērso hematoencefalisko barjeru. Fenoterola kopējais klīrenss ir 1,8 l/min un nieru klīrenss ir 0,27 l/min.

Salīdzinošā izvades pētījumā kumulatīvā 2 dienu renālās ekskrēcijas radioaktīvā daļa (ieskaitot pamatsavienojumu un visus metabolītus) sastādīja 65% no devas, un ar fēcēm izvadītā radioaktīvā daļa bija 14,9% no devas, ja zāles ievadītas i.v. Pēc iekšķīgas lietošanas kopējā urīnā izdalītā radioaktivitātes daļa bija 39% un kopējā fēcēs izdalītā radioaktivitātes daļa bija 40,2% no devas 48 stundās.

Ipratropija bromīds

Kumulatīvā renālā ekskrēcija ipratropija pamatsavienojumam (0-24 h) ir apmēram 46% no intravenozi ievadītās devas, mazāk kā 1% no iekšķīgi lietotās devas un apmēram 3-13% no BERODUAL aerosola inhalācijām devas. Pamatojoties uz šiem datiem, ipratropija bromīda kopējā biopieejamība iekšķīgi un inhalācijās lietota ir vērtējama kā attiecīgi 2% un 7-28%. Ņemot šo vērā, ipratropija bromīda norītā devas daļa nozīmīgi neietekmē sistēmisko iedarbību.

Ipratropija izkliedi raksturojošie kinētiskie rādītāji tika aprēķināti no plazmas koncentrācijas pēc i.v. ievadīšanas. Novērojama strauja, divfāziska ipratropija plazmas līmeņa pazemināšanās. Ipratropija izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vdss) ir aptuveni 176 l (~ 2,4 l/kg). Zāles pie plazmas proteīniem piesaistās minimāli (mazāk nekā 20%). Preklīniskie pētījumu (ar žurkām un suņiem) dati liecina, ka ipratropija kvartārais amīns nešķērso hematoencefalisko barjeru.

Maksimālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 1,6 stundas. Ipratropija totālais klīrenss ir 2,3 l min. un renālais klīrenss 0,9 l/min. Pēc intravenozas ievadīšanas aptuveni 60% no devas metabolizējas, jādomā galvenokārt aknās, oksidācijas rezultātā.

Salīdzinošā izvades pētījumā kumulatīvā 6 dienu renālās ekskrēcijas radioaktīvā daļa (ieskaitot pamatsavienojumu un visus metabolītus) sastādīja 72,1% no devas pēc intravenozas ievadīšanas, 9,3% pēc iekšķīgas lietošanas un 3,2% pēc inhalācijas. Ar fēcēm izvadītā radioaktīvā daļa bija 6,3% no intravenozas devas, 88,5% no iekšķīgi lietotas un 69,4% pēc inhalācijas. Pēc intravenozas ievadīšanas zāļu radioaktīvās daļas galvenais izvades ceļš bija renāls. Pusizvades laiks radioaktīvai zāļu (pamatsavienojuma un metabolītu) daļas izvadei ir 3,6 stundas. Galveno urīna metabolītu piesaiste muskarīna receptoriem ir nenozīmīga un metabolīti jāuzskata par neaktīviem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vienas devas toksikoloģijas eksperimentos ar ipratropija bromīda un fenoterola hidrobromīda kombināciju attiecībā 1:2,5 (ipratropija bromīds: fenoterola hidrobromīds) pelēm un žurkām, pielietojot perorālu, intravenozu un inhalācijas ievades ceļu, tika novērota zema toksicitāte. Salīdzinot ar atsevišķām substancēm, LD₅₀ vērtību kombinācijai vairāk noteica ipratropija bromīda komponents, nevis fenoterola hidrobromīda komponents, pie tam netika konstatēta aktīvo sastāvdaļu toksisko efektu savstarpēju potencēšanās.

Atkārtotas devas 13 nedēļu ilgs ipratropija bromīda un fenoterola hidrobromīda kombinācijas pētījums tika veikts žurkām (iekšķīgi, inhalācijas) un suņiem (intravenozi, inhalācijas). Pie vairākus simtus reižu pārsniegtas koncentrācijas, kas rodas lietojot cilvēkiem terapeitiskās zāļu devas, tika konstatēti vienīgi minimāli toksiski efekti. Kreisā kambara miokarda rētas tika atklātas tikai vienam dzīvniekam no augstāko zāļu devu grupas (84 mcg/kg/dienā). Pēc 13 nedēļu ilgas iekšķīgas ievadīšanas žurkām un inhalatīvas ievadīšanas suņiem, netika konstatētas nekādas lielākas toksikoloģiskas pārmaiņas kā ar atsevišķiem tā komponentiem.

Nebija nekādas norādes uz savstarpēju potencēšanos, vienlaicīgi lietojot ipratropija bromīdu un fenoterola hidrobromīdu.Visas fenoterola hidrobromīda un ipratropija bromīda novērotās blakusparādības bija jau iepriekš zināmās.

Pēc ipratropija bromīda un fenoterola hidrobromīda kombinācijas inhalācijām žurkām un trušiem neparādījās teratogēniski efekti. Tāpat arī teratogēniski efekti neparādījās pēc ipratropija bromīda un fenoterola hidrobromīda devu lietošanas. Iekšķīgi lietots fenoterola hidrobromīds devās >25 mg/kg/dienā (trušiem) un >38,5 mg/kg/dienā (pelēm) radīja un palielināja malformāciju skaitu.

Novērotās malformācijas tiek vērtētas kā bēta- agonistu grupas efekti. Fertilitāte žurkām netika iespaidota

pēc iekšķīgām ipratropija bromīda devām līdz pat 90 mg/kg/dienā un fenoterola hidrobromīda devām līdz pat 40mg/kg/dienā.

Ar šo zāļu kombināciju nav veikti genotoksicitātes pētījumi. Tomēr in vitro un in vivo pētījumi rāda, ka ne fenoterola hidrobromīdam, ne ipratropija bromīdam nepiemīt mutagēnisks potenciāls.

Ar šo zāļu kombināciju nav veikti kancerogenitātes pētījumi.

Ilgtermiņa pētījumos ar ipratropija bromīdu pelēm un žurkām netika novēroti ne tumorogēni ne kancerogēni efekti. Ar fenoterola hidrobromīdu tika veikti kancerogenitātes pētījumi, lietojot to iekšķīgi (pelēm 18 mēnešus, žurkām 24 mēnešus) un inhalācijas veidā (žurkām 24 mēnešus). Pie 25 mg/kg/dienā perorālas devas lietošanas pelēm pieauga dzemdes leiomiomas ar dažādu miotisku aktivitāti sastopamība, bet žurkām novēroja mezovariālas leiomiomas. Šādu rezultātu izskaidro preparāta farmakodinamiskā lokālā darbība uz peļu un žurku dzemdes gludās muskulatūras bēta-receptoriem. Ņemot vērā esošo izpētes līmeni, to nevar attiecināt uz cilvēkiem. Visas pārējās tiek vērtētas kā kopīgu tipu neoplazmas un izvēlētām dzimtām spontāni veidojušās, un tās neuzrāda ar fenoterola hidrobromīda ārstēšanu saistītu bioloģisku nozīmīgu sastopamības biežuma pieaugumu.

Dozētais HFA aerosols un dozētais CFC aerosols ir vienlīdz labi panesami respiratorajā traktā.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nesējgāze: 1.1.1.2 – tetrafluoretāns (HFA 134a)
Citas palīgvielas: bezūdens etilspirts, attīrīts ūdens, bezūdens citronskābe.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25⁰C.
Sargāt no tiešas saules gaismas, karstuma un sala.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Metāla flakons ar dozējošu ventili. 10 ml, kas satur 200 devas.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger str. 173

D- 55216 Ingelheim am Rhein

Vācija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

01-0176

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001.gada 11.aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011.gada 24.maijs

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2014

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu Valsts aģentūras mājas lapā: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

PAGE

SASKAŅOTS ZVA 04-09-2014

PAGE 10

PAGE 12

CCDS 0279-03