Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Bendamustini hydrochloridum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
16-0168-04
16-0168
Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Germany; Fresenius Kabi Oncology Plc., United Kingdom
13-SEP-16
12-SEP-21
Recepšu zāles
2,5 mg/ml
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
Ir apstiprināta
Fresenius Kabi Polska Sp.z o.o., Poland
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
Bendamustini hydrochloridum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Bendamustine Kabi un kādam nolūkam to lieto
Kas Jums jāzina pirms Bendamustine Kabi lietošanas
Kā lietot Bendamustine Kabi
Iespējamās blakusparādības
Kā uzglabāt Bendamustine Kabi
Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Bendamustine Kabi un kādam nolūkam to lieto
Bendamustine Kabi ir zāles, ko lieto noteikta veida ļaundabīgo audzēju ārstēšanai (citotoksiskas zāles).
Bendamustine Kabi lieto atsevišķi (monoterapijā) vai kombinācijā ar citām zālēm, lai ārstētu šāda veida ļaundabīgos audzējus:
hronisku limfoleikozi gadījumos, kad fludarabīna kombinācijas ķīmijterapija Jums nav piemērota;
nehodžkina limfomas, kas nav reaģējušas uz iepriekšēju ārstēšanu ar rituksimabu vai arī ir reaģējušas tikai īslaicīgi;
multiplo mielomu gadījumos, kad talidomīdu vai bortezomibu saturoša terapija Jums nav piemērota.
2. Kas Jums jāzina pirms Bendamustine Kabi lietošanas
Nelietojiet Bendamustine Kabi šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret bendamustīna hidrohlorīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
bērna barošanas ar krūti laikā; ja ārstēšana ar bendamustīna hidrohlorīdu ir nepieciešama bērna barošanas laikā ar krūti, Jums jāpārtrauc barošana ar krūti (skatīt punktu “Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte”);
ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi (aknu funkcionālo šūnu bojājumi);
ja Jūsu āda vai acu baltumi aknu vai asinsrades traucējumu dēļ ir ieguvuši dzeltenu nokrāsu (dzelte);
ja Jums ir smagi kaulu smadzeņu darbības traucējumi (kaulu smadzeņu nomākums) un ir nopietni izmainījies leikocītu un trombocītu skaits Jūsu asinīs;
ja Jums mazāk nekā 30 dienas pirms terapijas sākuma bijusi nopietna operācija;
ja Jums ir infekcija, īpaši tāda, kuras laikā ir samazināts leikocītu skaits (leikocitopēnija);
kombinējot ar vakcīnām pret dzelteno drudzi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Bendamustine Kabi lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:
gadījumā, ja ir pavājināta kaulu smadzeņu spēja nomainīt asins šūnas. Jums būs jāpārbauda leikocītu un trombocītu skaits asinīs pirms uzsāksiet ārstēšanu ar Bendamustine Kabi, pirms katra nākamā terapijas kursa, kā arī terapijas kursu starplaikā;
infekciju gadījumā. Jums ir jāvēršas pie sava ārsta, ja Jums ir infekcijas pazīmes, tai skaitā drudzis un ar plaušām saistīti simptomi;
gadījumā, ja ārstēšanas ar Bendamustine Kabi laikā Jums sākas ādas reakcijas. Ādas reakcijas var kļūt smagākas;
gadījumā, ja ir sāpīgi sarkani vai purpursārti izsitumi, kas izplatās, un sāk parādīties čūlas un/vai citi bojājumi uz gļotādām (piemēram, mutē un uz lūpām), jo īpaši, ja Jums pirms tam ir bijusi jutība pret gaismu, elpošanas sistēmas infekcijas (piemēram, bronhīts) un/vai drudzis;
gadījumā, ja Jums ir sirds slimība (piem., sirdslēkme, sāpes krūtīs, smagi sirds ritma traucējumi);
ja Jums ir sāpes sānos, asinis urīnā, vai arī ir samazinājies urīna daudzums. Ja Jūsu slimība ir ļoti smaga, Jūsu organisms, iespējams, nespēs atbrīvoties no visiem mirušo vēža šūnu atliekproduktiem. To sauc par audzēja sabrukšanas sindromu, un tas var izraisīt nieru mazspēju un sirds darbības traucējumus 48 stundu laikā pēc Bendamustine Kabi pirmās devas. Ārsts pārliecināsies, ka Jums ir pietiekama hidratācija, un dos Jums citas zāles, lai palīdzētu to novērst;
smagu alerģisku vai paaugstinātas jutības reakciju gadījumā. Jums jāpievērš uzmanība reakcijām uz infūziju pēc Jūsu pirmā terapijas cikla.
Vīriešiem, kurus ārstē ar Bendamustine Kabi, ir ieteicams nekļūt par bērna tēvu terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās. Pirms terapijas uzsākšanas Jums jākonsultējas par spermas uzglabāšanu, jo ir iespējama neatgriezeniska neauglība (skatīt punktu ”Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte").
Bērni un pusaudži
Pieredzes par bendamustīna hidrohlorīda lietošanu bērniem un pusaudžiem nav.
Citas zāles un Bendamustine Kabi
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Ja bendamustīna hidrohlorīdu lieto kombinācijā ar zālēm, kas kavē asins šūnu veidošanos kaulu smadzenēs, šī ietekme uz kaulu smadzenēm var pastiprināties.
Ja bendamustīna hidrohlorīdu lieto kombinācijā ar zālēm, kas ietekmē imūnās sistēmas atbildes reakciju, šī iedarbība var pastiprināties.
Citostatiskas zāles var samazināt dzīvus vīrusus saturošu vakcīnu efektivitāti.
Turklāt citostatiskas zāles palielina infekcijas risku pēc vakcinācijas ar dzīvām vakcīnām (piemēram, vīrusus saturošām vakcīnām).
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība
Bendamustīna hidrohlorīds var izraisīt ģenētiskus bojājumus un ir izraisījis malformācijas pētījumos ar dzīvniekiem. Jūs nedrīkstat lietot Bendamustine Kabi grūtniecības laikā, ja vien to nav skaidri norādījis Jūsu ārsts. Ārstēšanas gadījumā Jums jāapmeklē medicīniska konsultācija par to, kāda ir iespēja, ka Jūsu terapija var nelabvēlīgi ietekmēt nedzimušo bērnu, un ir ieteicama ģenētiķa konsultācija.
Ja ārstēšanas laikā ar Bendamustine Kabi iestājas grūtniecība, Jums ir nekavējoties jāinformē savs ārsts un jākonsultējas ar ģenētiķi.
Brīdinājums par grūtniecības iestāšanos vīriešiem un sievietēm
Vīriešiem:
Vīriešiem, kuri ārstējas ar Bendamustine Kabi, ārstēšanās laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizvairās kļūt par tēvu.
Sievietēm:
Ja Jūs esat sieviete reproduktīvā vecumā, Jums jālieto efektīvas kontracepcijas metodes gan pirms ārstēšanās, gan arī ārstēšanās laikā.
Barošana ar krūti
Bendamustine Kabi nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā. Ja ārstēšana ar Bendamustine Kabi ir nepieciešama bērna barošanas ar krūti laikā, Jums ir jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte
Vīriešiem:
Pastāv risks, ka ārstēšanās ar Bendamustine Kabi vīriešiem var izraisīt neauglību. Pacientiem vīriešiem, kuri pēc ārstēšanas pabeigšanas vēlas bērnus, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāsaņem konsultācija par spermas saglabāšanas iespējām.
Sievietēm:
Pacientēm sievietēm, kuras pēc ārstēšanas pabeigšanas vēlas bērnus, jākonsultējas ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Bendamustīna hidrohlorīds būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums ir tādas blakusparādības kā reibonis vai koordinācijas trūkums.
3. Kā lietot Bendamustine Kabi
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Bendamustine Kabi tiek ievadīts vēnā 30 – 60 minūšu laikā dažādās devās: vai nu atsevišķi (monoterapijā), vai kombinācijā ar citām zālēm.
Terapiju nedrīkst sākt, ja Jūsu balto asins šūnu (leikocītu) un/vai trombocītu skaits ir nokrities zemāk par noteiktu līmeni.
Ārsts regulāri noteiks šos rādītājus.
Hroniska limfoleikoze
100 mg Bendamustine Kabi uz Jūsu ķermeņa virsmas kvadrātmetru (atbilstoši Jūsu augumam un svaram)
1. + 2. dienā
Atkārtojiet šo ciklu ik pēc 4 nedēļām, līdz pat 6 reizēm
Nehodžkina limfomas
120 mg Bendamustine Kabi uz Jūsu ķermeņa virsmas kvadrātmetru (atbilstoši Jūsu augumam un svaram)
1. + 2. dienā
Atkārtojiet šo ciklu ik pēc 3 nedēļām, vismaz 6 reizes
Multiplā mieloma
120 – 150 mg Bendamustine Kabi uz Jūsu ķermeņa virsmas kvadrātmetru (atbilstoši Jūsu augumam un svaram)
1. + 2. dienā
60 mg prednizona uz Jūsu ķermeņa virsmas kvadrātmetru (atbilstoši Jūsu augumam un svaram), intravenozās injekcijas veidā vai iekšķīgi
1. - 4. dienā
Atkārtojiet šo ciklu ik pēc 4 nedēļām, vismaz 3 reizes
Terapija ir jāpārtrauc, ja leikocītu un/vai trombocītu skaits samazinās līdz noteiktam līmenim. Terapiju var turpināt pēc tam, kad leikocītu un trombocītu skaits ir atkal palielinājies.
Aknu vai nieru darbības traucējumi
Atkarībā no Jūsu aknu darbības traucējumu pakāpes var būt nepieciešams pielāgot devu (par 30% vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā). Nieru darbības traucējumu gadījumā deva nav jāpielāgo. Jūsu ārstējošais ārsts izlems, vai ir nepieciešama devu pielāgošana.
Kā zāles tiek ievadītas
Ārstēšanu ar Bendamustine Kabi drīkst veikt tikai ārsti ar pieredzi audzēju ārstēšanā. Ārsts Jums ievadīs precīzu Bendamustine Kabi devu un veiks nepieciešamos piesardzības pasākumus.
Jūsu ārstējošais ārsts pēc sagatavošanas ievadīs infūziju šķīdumu, kā tas ir nozīmēts. Šķīdumu ievada vēnā īslaicīgā infūzijā 30 – 60 minūšu laikā.
Lietošanas ilgums
Ārstēšanai ar Bendamustine Kabi nav noteikts vispārējs obligāts laika ierobežojums. Terapijas ilgums ir atkarīgs no slimības un atbildes reakcijas uz ārstēšanu.
Ja Jums ir radušās bažas vai jebkādi jautājumi par ārstēšanu ar Bendamustine Kabi, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu.
Ja esat aizmirsis lietot Bendamustine Kabi
Ja Bendamustine Kabi deva ir aizmirsta, ārsts parasti turēsies pie parastā lietošanas grafika.
Ja pārtraucat lietot Bendamustine Kabi
Ārstējošais ārsts pieņems lēmumu par ārstēšanas pārtraukšanu vai šo zāļu nomaiņu uz citām zālēm.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti reti, pēc Bendamustine Kabi noplūdes audos ārpus asinsvadiem (ekstravaskulāras) ir novērots audu sabrukums (nekroze). Dedzinoša sajūta vietā, kur ir ievadīta adata, var liecināt par noplūdi ārpus asinsvadiem. Sekas var būt sāpes un grūti dzīstoši ādas bojājumi.
Bendamustine Kabi devu ierobežojošā nevēlamā blakusparādība ir kaulu smadzeņu darbības traucējumi, kas parasti beidzas pēc terapijas. Nomākta kaulu smadzeņu darbība var izraisīt samazinātu asins šūnu skaitu, kas savukārt paaugstina infekciju, anēmijas vai asiņošanas risku.
Sazinieties ar ārstu vai nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja pamanāt kādu no tālāk minētām blakusparādībām (biežums nav zināms):
Smagi izsitumi, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze. Tie var izskatīties kā sārti, mērķiem līdzīgi plankumi vai apaļi laukumi, bieži ar centrālu pūslīti, uz ķermeņa, ādas lobīšanās, čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un acīs, un pirms to rašanās var būt drudzis un gripai līdzīgi simptomi.
Plaši izplatīti izsitumi, augsta ķermeņa temperatūra, palielināti limfmezgli un citu orgānu iesaistīšanās (zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, ko dēvē par DRESS vai paaugstinātas jutības pret zālēm sindromu).
Citas blakusparādības
Ļoti bieži (var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
mazs balto asins šūnu skaits (asins šūnas, kas cīnās ar slimībām);
asins sarkanā pigmenta (hemoglobīna: sarkanajās asins šūnās esošas olbaltumvielas, kas transportē skābekli Jūsu organismā) līmeņa pazemināšanās;
mazs trombocītu skaits (bezkrāsainas asins šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt);
infekcijas;
slikta pašsajūta (slikta dūša);
vemšana;
gļotādu iekaisums;
paaugstināts kreatinīna (ķīmiskas atliekvielas, kas rodas muskuļos) līmenis asinīs;
paaugstināts urīnvielas (ķīmiskas atliekvielas) līmenis asinīs;
drudzis;
nogurums;
galvassāpes.
Bieži (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem):
asiņošana (hemorāģija);
vielmaiņas traucējumi, kuru cēlonis ir mirstošo audzēja šūnu satura nonākšana asins plūsmā;
eritrocītu skaita mazināšanās, kas var padarīt ādu bālu un izraisīt vājumu un elpas trūkumu (anēmija);
mazs neitrofilo leikocītu skaits (asins šūnu veids, kas ir svarīgs cīņā ar infekcijām);
paaugstinātas jutības reakcijas, piemēram, ādas alerģisks iekaisums (dermatīts) un nātrene;
aknu enzīmu ASAT/ALAT līmeņa paaugstināšanās (kas var liecināt par aknu šūnu iekaisumu vai bojājumu);
enzīma sārmainās fosfatāzes (enzīma, kas rodas galvenokārt aknās un kaulos) līmeņa paaugstināšanās;
žults pigmenta (vielas, kas veidojas normālas sarkano asins šūnu sabrukšanas rezultātā) līmeņa paaugstināšanās;
zems kālija līmenis asinīs (uzturvielas, kas nepieciešama nervu un muskuļu šūnu, tai skaitā sirdī esošo, darbībai);
sirds darbības traucējumi (disfunkcija), tādi kā savu sirdspukstu jušana (sirdsklauves) vai sāpes krūtīs (stenokardija);
sirds ritma traucējumi (aritmija);
zems vai augsts asinsspiediens (hipotensija vai hipertensija);
plaušu darbības traucējumi;
caureja;
aizcietējums;
čūlas mutē (stomatīts);
ēstgribas zudums (anoreksija);
matu izkrišana;
ādas izmaiņas;
menstruāciju iztrūkums (amenoreja);
sāpes;
bezmiegs;
drebuļi;
dehidratācija;
reibonis;
niezoši izsitumi (nātrene).
Retāk (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem):
šķidruma uzkrāšanās sirds somiņā (šķidruma nokļūšana perikarda telpā);
neefektīva visu asins šūnu ražošana (poraina viela, kas atrodas Jūsu kaulu iekšpusē, kur rodas Jūsu asins šūnas);
akūta leikoze;
sirdslēkme, sāpes krūtīs (miokarda infarkts);
sirds mazspēja.
Reti (var ietekmēt līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):
asins infekcija (sepse);
smagas alerģiskas paaugstinātas jutības reakcijas (anafilaktiskas reakcijas);
pavājināta Jūsu kaulu smadzeņu darbība, kas var pasliktināt pašsajūtu vai parādīties Jūsu asins analīžu rezultātos;
anafilaktiskām reakcijām līdzīgas pazīmes (anafilaktoīdas reakcijas);
miegainība;
balss zudums (afonija);
akūts asinsrites kolapss (asinsrites mazspēja, kas galvenokārt saistīta ar sirdi, un ietver nespēju uzturēt skābekļa un citu uzturvielu piegādi audiem un nespēju izvadīt toksīnus);
ādas apsārtums (eritēma);
ādas iekaisums (dermatīts);
nieze;
izsitumi uz ādas (makulāra eksantēma);
pārmērīga svīšana (hiperhidroze).
Ļoti reti (var ietekmēt līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):
primārs atipisks plaušu iekaisums (pneimonija);
eritrocītu sabrukšana;
strauja asinsspiediena pazemināšanās, dažreiz ar ādas reakcijām vai izsitumiem (anafilaktiskais šoks);
traucēta garšas sajūta;
izmainītas sajūtas (parestēzija);
savārgums un sāpes locekļos (perifēra neiropātija);
smags stāvoklis, kas izraisa īpašu nervu sistēmas receptoru blokādi;
nervu sistēmas darbības traucējumi;
koordinācijas zudums (ataksija);
smadzeņu iekaisums (encefalīts);
paātrināta sirdsdarbība (tahikardija);
vēnu iekaisums (flebīts);
audu veidošanās plaušās (plaušu fibroze);
asiņojošs barības vada iekaisums (hemorāģiskais ezofagīts);
kuņģa vai zarnu asiņošana;
neauglība;
vairāku orgānu mazspēja.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
aknu mazspēja;
nieru mazspēja;
neritmiska un bieži ātra sirdsdarbība (priekškambaru fibrilācija);
sāpīgi sarkani vai purpursārti izsitumi, kas izplatās un sāk parādīties čūlas, un/vai citi bojājumi uz gļotādām (piemēram, mutē un uz lūpām), jo īpaši, ja Jums pirms tam ir bijusi jutība pret gaismu, elpošanas sistēmas infekcijas (piemēram, bronhīts) un/vai drudzis;
medikamentozi izsitumi, lietojot kombinētā terapijā ar rituksimabu;
pneimonīts;
plaušu asiņošana.
Pēc ārstēšanas ar bendamustīna hidrohlorīdu ir saņemti ziņojumi par audzējiem (mielodisplastiskais sindroms, akūta mieloleikoze (AML), bronhu karcinoma). Skaidru saistību ar bendamustīna hidrohlorīda infūzijām nevarēja noteikt.
Ja kāda no blakusparādībām kļūst smaga vai ja pamanāt jebkādas blakusparādības, kas nav minētas šajā instrukcijā, lūdzu, pastāstiet to ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Bendamustine Kabi
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona un kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Piezīme par uzglabāšanas laiku pēc atvēršanas vai šķīduma sagatavošanas
Atbilstoši norādījumiem šīs lietošanas instrukcijas beigās sagatavoti infūziju šķīdumi polietilēna maisos ir stabili 3,5 stundas istabas temperatūrā/60 % relatīvā mitrumā un 2 dienas ledusskapī. Bendamustine Kabi nesatur konservantus. Tādēļ šķīdumus nedrīkst lietot pēc šiem laika periodiem.
No mikrobioloģijas viedokļa šķīdums ir jālieto nekavējoties. Ja to nelieto uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā no 2 līdz 8 °C, ja vien šķīdināšana/atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt redzamas bojājuma pazīmes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Bendamustine Kabi satur
Aktīvā viela ir bendamustīna hidrohlorīds.
Viens flakons satur 25 mg bendamustīna hidrohlorīda.
Viens flakons satur 100 mg bendamustīna hidrohlorīda.
Pēc izšķīdināšanas 1 ml koncentrāta satur 2,5 mg bendamustīna hidrohlorīda.
Cita sastāvdaļa ir mannīts.
Bendamustine Kabi ārējais izskats un iepakojums
Dzintarkrāsas stikla flakoni ar hlorbutilgumijas aizbāzni, kas noslēgts ar zaļu vai zilu, noņemamu alumīnija vāciņu.
Pulveris ir balts līdz gandrīz balts liofilizēts pulveris vai masa.
Bendamustine Kabi ir pieejams iepakojumos pa 1, 5, 10 un 20 flakoniem, kas satur 25 mg bendamustīna hidrohlorīda, un 1 un 5 flakoniem, kas satur 100 mg bendamustīna hidrohlorīda.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 134
02-305 Warszawa
Polija
Ražotājs
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Pfingstweide 53
61169 Friedberg
Vācija
vai
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire, GU35 0NF
Lielbritānija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Austrija
Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Čehija
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml
Horvātija
Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Dānija
Bendamustine Fresenius Kabi
Igaunija
Bendamustine Kabi
Somija
Bendamustine Fresenius Kabi 2,5 mg/ml kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Ungārija
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
Īrija
Bendamustine HCl 25 mg or 100 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion
Latvija
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
Lihtenšteina
Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Malta
Bendamustine Hydrochloride 2.5 mg/ml powder for concentrate for solution for infusion
Norvēģija
Bendamustine Fresenius Kabi
Polija
Bendamustine Kabi
Portugāle
Bendamustina Kabi
Slovākija
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml
Slovēnija
Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Spānija
Bendamustina Kabi 2,5 mg/ml polvo para concentrado para solución para perfusión EFG
Beļģija
Bendamustine Fresenius Kabi 2.5 mg/ml poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Francija
Bendamustine Fresenius Kabi 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Vācija
Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Itālija
Bendamustina Kabi
Lietuva
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml milteliai infuzinio tirpalo koncentratui
Luksemburga
Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Nīderlande
Bendamustine Fresenius Kabi 2.5 mg/ml poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Zviedrija
Bendamustine Fresenius Kabi 2,5 mg/ml pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Rumānija
Bendamustina Kabi 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
Lielbritānija
Bendamustine Hydrochloride 2.5 mg/ml powder for concentrate for solution for infusion
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 06/2019
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem
Tāpat kā strādājot ar citām līdzīgām citotoksiskām vielām, medmāsām un ārstiem ir jāievēro strikti drošības pasākumi, jo preparātam ir potenciāla genomu bojājoša un ļaundabīgos audzējus izraisoša iedarbība. Rīkojoties ar Bendamustine Kabi, nepieļaujiet vielas ieelpošanu un kontaktu ar ādu un gļotādām (valkājiet cimdus, aizsargtērpu un, iespējams, arī sejas masku!). Ja kāda ķermeņa daļa tiek piesārņota, rūpīgi nomazgājiet to ar ziepēm un ūdeni, bet acis izskalojiet ar 9 mg/ml (0,9%, izotonisku) sāls šķīdumu. Ja iespējams, ir ieteicams izmantot īpašu darba drošības galdu (laminārā plūsma) ar šķidrumus necaurlaidīgu, vienreizlietojamu, absorbējošu pārsegu. Piesārņotie priekšmeti ir citostatiskie atkritumi. Lūdzu, ievērojiet vietējās vadlīnijas par atbrīvošanos no citostatiskiem materiāliem. Ja personālā ir grūtnieces, viņām nedrīkst ļaut strādāt ar citostatiskiem līdzekļiem.
Flakoni ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai.
Lai sagatavotu šķīdumu lietošanai, Bendamustine Kabi flakona saturu drīkst izšķīdināt tikai ūdenī injekcijām, saskaņā ar zemāk norādīto informāciju:
Koncentrāta pagatavošana
Viens Bendamustine Kabi flakons, kas satur 25 mg bendamustīna hidrohlorīda, vispirms tiek izšķīdināts 10 ml, to sakratot
Viens Bendamustine Kabi flakons, kas satur 100 mg bendamustīna hidrohlorīda, vispirms tiek izšķīdināts 40 ml, to sakratot
Infūziju šķīduma pagatavošana
Tiklīdz ir iegūts dzidrs šķīdums (parasti pēc 5 – 10 minūtēm) visa ieteicamā Bendamustine Kabi deva ir nekavējoties jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%, izotonisku) sāls šķīdumu, lai iegūtu galīgo tilpumu – aptuveni 500 ml. Bendamustine Kabi nedrīkst atšķaidīt ar citiem šķīdumiem infūzijām vai injekcijām. Bendamustine Kabi nedrīkst sajaukt infūzijā kopā ar citām vielām.
Ievadīšana
Šķīdumu ievada intravenozas infūzijas veidā 30 – 60 minūšu laikā.
Flakoni paredzēti tikai vienreizējai lietošanai.
Jebkuras neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Nejauša injekcija audos ārpus asinsvadiem (ekstravazāla injekcija) ir jāpārtrauc nekavējoties. Adata ir jāizvelk pēc īsas aspirācijas. Pēc tam skartā audu zona ir jāatdzesē. Roka ir jāpaceļ. Papildu terapiju, piemēram, kortikosteroīdu, lietošanas ieguvums nav skaidrs (skatīt 4. punktu).
SASKAŅOTS ZVA 27-06-2019
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons satur 25 mg bendamustīna hidrohlorīda (Bendamustini hydrochloridum).
Viens flakons satur 100 mg bendamustīna hidrohlorīda (Bendamustini hydrochloridum).
1 ml koncentrāta satur 2,5 ml bendamustīna hidrohlorīda, ja sagatavots saskaņā ar 6.6. apakšpunktu.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris vai masa.
pH: 2,5- 3,5
Osmolalitāte: 200-320 mosmol/kg.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniskas limfoleikozes (B vai C stadija saskaņā ar Binet klasifikāciju) pirmās izvēles terapija pacientiem, kuriem nav piemērota fludarabīna kombinācijas ķīmijterapija.
Lēni progresējošas nehodžkina limfomas monoterapija pacientiem, kuru slimība ir progresējusi ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc ārstēšanas ar rituksimabu vai ar rituksimabu saturošu shēmu.
Multiplās mielomas (progresējoša II stadija vai III stadija saskaņā ar Durie-Salmon klasifikāciju) pirmās izvēles terapija kombinācijā ar prednizonu pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, kuri nav piemēroti autologo cilmes šūnu transplantācijai un kuriem diagnosticēšanas brīdī ir klīniska neiropātija, kas nepieļauj talidomīdu vai bortezomibu saturošas terapijas izmantošanu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Hroniskas limfoleikozes monoterapija
100 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma bendamustīna hidrohlorīda 1. un 2. dienā; ik pēc 4 nedēļām, līdz pat 6 reizēm.
Lēni progresējošas pret rituksimabu rezistentas nehodžkina limfomas monoterapija
120 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma bendamustīna hidrohlorīda 1. un 2. dienā; ik pēc 3 nedēļām, vismaz 6 reizes.
Multiplā mieloma
120 – 150 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma bendamustīna hidrohlorīda 1. un 2. dienā, 60 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma prednizona i.v. vai per os no 1. līdz 4. dienai; ik pēc 4 nedēļām, vismaz 3 reizes.
Aknu darbības traucējumi
Ņemot vērā farmakokinētiskos datus, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā < 1,2 mg/dl) devas pielāgošana nav nepieciešama. 30% devas samazināšana ir ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā 1,2 – 3,0 mg/dl).
Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā > 3,0 mg/dl) nav pieejami (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Ņemot vērā farmakokinētiskos datus, pacientiem ar kreatinīna klīrensu > 10 ml/min devas pielāgošana nav nepieciešama. Pieredze par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežota.
Pediatriskā populācija
Bendamustīna hidrohlorīda drošums un efektivitāte bērniem līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati nav pietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām.
Gados vecāki pacienti
Pierādījumu, ka gados vecākiem pacientiem būtu nepieciešama devu pielāgošana, nav (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Intravenozai infūzijai 30 – 60 minūšu laikā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Infūzija ir jāievada tāda ārsta uzraudzībā, kurš ir kvalificēts un ieguvis pieredzi ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā.
Slikta kaulu smadzeņu funkcija ir saistīta ar palielinātu ķīmijterapijas ierosinātu hematoloģisku toksicitāti. Terapiju nedrīkst sākt, ja leikocītu un/vai trombocītu skaits ir samazinājies līdz attiecīgi < 3 000/μl vai < 75 000/μl (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Terapija ir jāpārtrauc vai jāatliek, ja leikocītu un/vai trombocītu skaits samazinās līdz attiecīgi < 3 000/μl vai < 75 000/μl. Terapiju var atsākt pēc tam, kad leikocītu skaits ir palielinājies līdz > 4 000/μl un trombocītu skaits – līdz > 100 000/μl.
Leikocītu un trombocītu zemākais skaits tiek sasniegts pēc 14-20 dienām, kam seko reģenerācija pēc 3-5 nedēļām. Terapijas laikā ieteicams brīvi izvēlētos intervālos rūpīgi kontrolēt asinsainu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā devu samazināšana jāveic atbilstoši vispārējā toksicitātes kritērija (Common Toxixity Criteria ― CTC) augstākajām pakāpēm iepriekšējā ciklā. Devas samazināšana par 50 % ir ieteicama CTC 3. pakāpes toksicitātes gadījumā. Terapijas pārtraukšana ir ieteicama CTC 4. pakāpes toksicitātes gadījumā.
Ja pacientam ir nepieciešama devas pielāgošana, individuāli aprēķināta samazināta deva ir jāievada attiecīgā terapijas cikla 1. un 2. dienā.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu, atšķaidīšanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Bērna barošanas ar krūti laikā.
Smagi aknu darbības traucējumi (bilirubīna līmenis serumā > 3,0 mg/dl).
Dzelte.
Smags kaulu smadzeņu nomākums un nopietnas izmaiņas asins šūnu skaitā (leikocītu un/vai trombocītu skaits samazinājies attiecīgi līdz < 3 000/µl vai < 75 000/µl).
Liela apjoma operācija mazāk nekā 30 dienas pirms terapijas sākuma.
Infekcijas, īpaši ja tās saistītas ar leikocitopēniju.
Vakcinācija pret dzelteno drudzi.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Mielosupresija
Ar bendamustīna hidrohlorīdu ārstētiem pacientiem var attīstīties mielosupresija. Ar ārstēšanu saistītas mielosupresijas gadījumā leikocītu, trombocītu, hemoglobīna un neitrofilo leikocītu līmenis ir jākontrolē vismaz vienu reizi nedēļā. Pirms nākamā terapijas cikla sākšanas ieteicamie parametri ir šādi: leikocītu un/vai trombocītu rādītāji attiecīgi > 4 000/µl un > 100 000/µl.
Infekcijas
Lietojot bendamustīna hidrohlorīdu, radušās nopietnas un letālas infekcijas, tai skaitā bakteriālas (sepse, pneimonija) un tādas oportūnistiskas infekcijas kā Pneumocystis jirovecii pneimonija (PJP), varicella zoster vīruss (VZV) un citomegalovīruss (CMV). Ārstēšana ar bendamustīna hidrohlorīdu var izraisīt ilgstošu limfocitopēniju (< 600/μl) un samazinātu CD4 pozitīvu T šūnu (T helperi) skaitu (< 200/μl) vismaz 7-9 mēnešu laikā pēc terapijas pabeigšanas. Limfocitopēnija un CD4 pozitīvu T šūnu izsīkums ir izteiktāks gadījumos, kad bendamustīnu lieto kombinācijā ar rituksimabu. Pacienti, kuriem pēc terapijas ar bendamustīna hidrohlorīdu ir limfocitopēnija un samazināts CD4 pozitīvu T šūnu skaits, ir uzņēmīgāki pret (oportūnistiskām) infekcijām. Samazināta CD4 pozitīvu T šūnu skaita (<200/µl) gadījumā jāapsver Pneumocystis jirovecii pneimonijas profilakses nepieciešamība. Visi pacienti ārstēšanās laikā jākontrolē, vai nerodas elpceļu infekcijas pazīmes un simptomi. Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par jaunām infekcijas pazīmēm, tajā skaitā drudzi vai respiratoriem simptomiem. Ja rodas (oportūnistiskas) infekcijas pazīmes, jāapsver iespēja pārtraukt terapiju ar bendamustīna hidrohlorīdu.
B hepatīta reaktivācija
Pēc terapijas ar bendamustīna hidrohlorīdu ir notikusi B hepatīta reaktivācija hroniskiem šī vīrusa nēsātājiem. Dažos gadījumos tas izraisīja akūtu aknu mazspēju vai letālu iznākumu. Pirms ārstēšanas ar bendamustīna hidrohlorīdu uzsākšanas pacientiem ir jāpārbauda HBV infekcijas klātbūtne. Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacientiem ar pozitīviem B hepatīta testiem (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) un pacientiem, kuriem ir pozitīvi HBV infekcijas testi ārstēšanas laikā, ir jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta ārstēšanas speciālistiem. HBV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar bendamustīna hidrohlorīdu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi visā terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ādas reakcijas
Ir ziņots par vairākām ādas reakcijām. Šīs reakcijas ietver izsitumus, smagas ādas reakcijas un bullozu eksantēmu. Lietojot bendamustīna hidrohlorīdu, ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) un toksiskās epidermas nekrolīzes (TEN), un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Ārstam jāinformē pacienti par šo reakciju pazīmēm un simptomiem, un simptomu rašanās gadījumā nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Daži gadījumi radās, ja bendamustīna hidrohlorīdu lietoja kombinācijā ar citām pretvēža zālēm, tādēļ precīza saistība nav zināma. Ja rodas ādas reakcijas, turpinot ārstēšanu, tās var progresēt un pastiprināties. Ja ādas reakcijas progresē, Bendamustine Kabi lietošana uz laiku ir jāpārtrauc vai jāatceļ. Smagu ādas reakciju gadījumā, ja ir aizdomas par saistību ar bendamustīna hidrohlorīdu, terapija ir jāpārtrauc.
Sirds funkcijas traucējumi
Ārstēšanas laikā ar bendamustīna hidrohlorīdu ir rūpīgi jākontrolē kālija koncentrācija asinīs un jālieto papildu kālijs, tiklīdz K+ < 3,5 mEq/l, kā arī jāveic EKG mērījumi.
Saistībā ar bendamustīna hidrohlorīda terapiju ir ziņots par miokarda infarkta un sirds mazspējas gadījumiem ar letālu iznākumu. Pacienti ar vienlaikus noritošām sirds slimībām vai sirds slimībām anamnēzē rūpīgi jānovēro.
Slikta dūša, vemšana
Lai simptomātiski ārstētu sliktu dūšu un vemšanu, var lietot pretvemšanas līdzekli.
Audzēja sabrukšanas sindroms
Klīniskajos pētījumos pacientiem ir ziņots par audzēja sabrukšanas sindromu (TLS – tumour lysis syndrome), kas saistīts ar bendamustīna terapiju. Sindroms parasti sākas 48 stundu laikā pēc bendamustīna pirmās devas, un, ja neiejaucas, var izraisīt akūtu nieru mazspēju un nāvi. Pirms terapijas ir jāapsver tādi profilaktiskie pasākumi kā adekvāta hidratācija, rūpīga asins ķīmiskā sastāva, it īpaši kālija un urīnskābes līmeņa, kontrole un urīnskābi pazeminošo līdzekļu (allopurinola un rasburikāzes) lietošana. Ziņots par dažiem Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermas nekrolīzes gadījumiem, ja bendamustīnu lietoja vienlaicīgi ar allopurinolu.
Anafilakse
Klīniskajos pētījumos bieži radās reakcijas pret bendamustīna hidrohlorīda infūzijām. Simptomi parasti ir viegli, un tie ietver drudzi, drebuļus, niezi un izsitumus. Retos gadījumos radās smagas anafilaktiskas un anafilaktoīdas reakcijas. Pacientiem pēc pirmā terapijas cikla ir jājautā par simptomiem, kas varētu liecināt par reakciju uz infūziju. Ja pacientiem iepriekš ir bijušas reakcijas uz infūzijām, turpmākajos ciklos jāapsver pasākumi smagu reakciju novēršanai, tai skaitā antihistamīna līdzekļu, pretdrudža līdzekļu un kortikosteroīdu lietošana.
Pacientiem, kuriem bija 3. pakāpes vai smagāka alerģiska tipa reakcija, parasti zāles netika ievadītas atkārtoti.
Kontracepcija
Bendamustīna hidrohlorīds ir teratogēns un mutagēns.
Sievietēm terapijas laikā nedrīkst iestāties grūtniecība. Vīriešu dzimuma pacienti terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc terapijas beigām nedrīkst kļūt par bērna tēvu. Pirms ārstēšanas ar bendamustīna hidrohlorīdu vīriešiem ir vēlams konsultēties par spermas konservēšanu, jo ir iespējama neatgriezeniska neauglība.
Ekstravazācija
Ekstravazāla injekcija ir jāpārtrauc nekavējoties. Adata ir jāizvelk pēc īsas aspirācijas. Pēc tam skartā audu zona ir jāatdzesē. Roka ir jāpaceļ. Papildu terapiju, piemēram, kortikosteroīdu, lietošanas ieguvums nav skaidrs.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi in vivo nav veikti.
Ja bendamustīnu kombinē ar mielosupresīviem līdzekļiem, bendamustīna un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu ietekme uz kaulu smadzenēm var pastiprināties. Jebkāda terapija, kas samazina pacienta funkcionālo statusu vai negatīvi ietekmē kaulu smadzeņu funkciju, var pastiprināt bendamustīna toksicitāti.
Bendamustīna kombinācija ar ciklosporīnu vai takrolīmu var izraisīt pārmērīgu imūnsupresiju ar limfoproliferācijas risku.
Citostatiskie līdzekļi var samazināt antivielu veidošanos pēc vakcinācijas ar dzīviem vīrusiem un paaugstināt letālas infekcijas risku. Šāds risks ir augstāks indivīdiem, kuriem jau ir imūnās sistēmas nomākums pamatslimības dēļ.
Bendamustīna metabolismā ir iesaistīts citohroma P450 (CYP) 1A2 izoenzīms (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pastāv iespēja, ka šīs zāles mijiedarbosies ar CYP1A2 inhibitoriem, piemēram, fluvoksamīnu, ciprofloksacīnu, aciklovīru un cimetidīnu.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija/fertilitāte
Sievietēm reproduktīvā vecumā pirms terapijas ar Bendamustine Kabi un tās laikā jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.
Vīriešiem, kuri tiek ārstēti ar Bendamustine Kabi, nav ieteicams kļūt par bērna tēvu terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc terapijas beigām. Pirms terapijas ir vēlams konsultēties par spermas konservēšanu, jo ārstēšana ar Bendamustine Kabi var izraisīt neatgriezenisku neauglību.
Grūtniecība
Dati par bendamustīna lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Neklīniskos pētījumos bendamustīna hidrohlorīds bija letāls embrijiem/augļiem, teratogēns un genotoksisks (skatīt 5.3. apakšpunktu). Grūtniecības laikā Bendamustine Kabi nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Māte ir jāinformē par risku auglim. Ja ārstēšana ar Bendamustine Kabi ir absolūti nepieciešama grūtniecības laikā vai arī grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, paciente ir jāinformē par risku nedzimušajam bērnam un rūpīgi jānovēro. Ir jāapsver konsultācija ar ģenētiķi.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai bendamustīns izdalās cilvēka pienā, tādēļ Bendamustine Kabi ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Terapijas laikā ar Bendamustine Kabi bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Bendamustīna hidrohlorīds būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Terapijas laikā ar bendamustīnu ir ziņots par ataksiju, perifēro neiropātiju un miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ir jānorāda, ka šādu simptomu gadījumā viņiem vajadzētu izvairīties no tādiem potenciāli bīstamiem uzdevumiem kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Visbiežāk sastopamās bendamustīna hidrohlorīda blakusparādības ir nevēlamas hematoloģiskas blakusparādības (leikopēnija, trombocitopēnija), dermatoloģiskas toksicitātes (alerģiskas reakcijas), konstitucionāli simptomi (drudzis), kuņģa-zarnu trakta simptomi (slikta dūša, vemšana).
Tabulā zemāk ir sniegti par bendamustīna hidrohlorīdu iegūtie dati.
1. tabula: Blakusparādības, kas radās ar bendamustīna hidrohlorīdu ārstētiem pacientiem
MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Ļoti bieži
≥ 1/10
Bieži
≥ 1/100 līdz < 1/10
Retāk
≥ 1/1 000 līdz <1/100
Reti
≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000
Ļoti reti
< 1/10 000
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
Infekcijas un infestācijas
Infekcija BCN*, tai skaitā oportūnistis-kās infekcijas (tajā skaitā Herpes zoster, citomegalo-vīruss, B hepatīts)
Pneumo-cystis jirovecii pneimoni-ja
Sepse
Primāra atipiska pneimonija
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Audzēja sabrukšanas sindroms
Mielodis-plastiskais sindroms, akūta mielolei-koze
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Leikopēnija BCN*, trombocito-pēnija, limfocitopē-nija
Asiņošana, anēmija, neitropēnija
Pancito-pēnija
Kaulu smadzeņu mazspēja
Hemolīze
Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstināta jutība BCN*
Anafilak-tiska reakcija, anafilak-toīda reakcija
Anafilak-tiskais šoks
Nervu sistēmas traucējumi
Galvassāpes
Bezmiegs, reibonis
Miegainība, afonija
Disgeizija, parestēzija, perifērā sensorā neiropātija, antiholīn-erģiskais sindroms, neiroloģiski traucējumi, ataksija, encefalīts
Sirds funkcijas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi, piemēram, sirdsklauves, stenokardija, aritmija
Izsvīdums perikardā, miokarda infarkts, sirds mazspēja
Tahikardija
Priekš-kambaru fibrilācija
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Hipotensija, hipertensija
Akūta cirkulatora mazspēja
Flebīts
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Plaušu darbības traucējumi
Plaušu fibroze
Pneimonīts, plaušu/ alveolu asiņošana
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Slikta dūša, vemšana
Caureja, aizcietējums, stomatīts
Hemorā-ģisks ezofagīts, kuņģa-zarnu trakta asiņošana
Ādas un zemādas audu bojājumi
Alopēcija, ādas bojājumi BCN*, nātrene
Eritēma, dermatīts, nieze, makulo-papulozi izsitumi, hiper-hidroze
Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze (TEN), zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nieru mazspēja
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Amenoreja
Neauglība
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Gļotādu iekaisums, vājums, pireksija
Sāpes, drebuļi, dehidratācija, anoreksija
Multipla orgānu mazspēja
Izmeklējumi
Hemoglobīna pazeminā-šanās, kreatinīna paaugstinā-šanās, urīnvielas paaugstinā-šanās
ASAT paaugstinā-šanās, ALAT paaugstinā-šanās, sārmainās fosfatāzes paaugstinā-šanās, bilirubīna paaugstinā-šanās, hipokaliē-mija
BCN = bez citas norādes.
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Ir saņemti atsevišķi ziņojumi par nekrozi pēc nejaušas ekstravazālas ievadīšanas, kā arī audzēja sabrukšanas sindroma un anafilakses gadījumiem.
Mielodisplastiskā sindroma un akūtas mieloleikozes risks ir paaugstināts pacientiem, kuri ārstēti ar alkilējošiem līdzekļiem (tajā skaitā ar bendamustīnu). Sekundārie ļaundabīgie audzēji var attīstīties vairākus gadus pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Reizi 3 nedēļās, ievadot 30 min ilgu bendamustīna infūziju, maksimālā panesamā deva (MTD) bija 280 mg/m². Tika novēroti CTC 2. pakāpes sirds funkcijas traucējumi, kas atbilda išēmiskām izmaiņām EKG, kas tika atzītas par devu ierobežojošām.
Sekojošā pētījumā, kurā 30 min ilgas bendamustīna infūzijas ievadīja ik pēc 3 nedēļām 1. un 2. dienā, MTD bija 180 mg/m². Devas ierobežojoša toksicitāte bija 4. pakāpes trombocitopēnija. Sirds toksicitāte šajā shēmā nebija devas ierobežojoša.
Pretpasākumi
Specifiska antidota nav. Lai kontrolētu hematoloģiskās blakusparādības, kā efektīvu pretlīdzekli var izmantot kaulu smadzeņu transplantāciju un transfūzijas (trombocīti, eritrocītu masa) vai arī ievadīt hematoloģiskos augšanas faktorus.
Bendamustīna hidrohlorīdu un tā metabolītus nelielos daudzumos var izvadīt ar dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi; alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AA09
Bendamustīna hidrohlorīds ir alkilējošs pretaudzēju līdzeklis ar unikālu iedarbību. Bendamustīna hidrohlorīda pretaudzēju un citocīda iedarbība izpaužas galvenokārt kā krustenisku saišu veidošanās starp vienpavediena vai divpavedienu DNS alkilācijas rezultātā. Šādi tiek traucētas DNS matrices funkcijas, kā arī DNS sintēze un reparācija. Bendamustīna hidrohlorīda pretaudzēju iedarbība ir pierādīta vairākos in vitro pētījumos ar dažādām cilvēka audzēju šūnu līnijām (krūts vēzis, nesīkšūnu un sīkšūnu plaušu vēzis, olnīcu karcinoma un dažādas leikozes), kā arī in vivo pētījumos ar dažādiem eksperimentāliem audzēju modeļiem, izmantojot peļu, žurku un cilvēku izcelsmes audzējus (melanoma, krūts vēzis, sarkoma, limfoma, leikoze un sīkšūnu plaušu vēzis).
Bendamustīna hidrohlorīds cilvēka audzēju šūnu līnijās uzrādīja no citiem alkilējošiem līdzekļiem atšķirīgu aktivitātes profilu. Aktīvā viela cilvēka audzēju šūnu līnijās ar dažādiem rezistences mehānismiem neuzrādīja krustenisko rezistenci, vai arī rezistence bija ļoti maza vismaz daļēji relatīvi stabilas mijiedarbības ar DNS dēļ. Turklāt klīniskajos pētījumos atklāja, ka nepastāv pilnīga bendamustīna krusteniska rezistence ar antraciklīniem, alkilējošiem līdzekļiem un rituksimabu. Tomēr novērtēto pacientu skaits bija mazs.
Hroniska limfoleikoze
Indikāciju lietošanai hroniskas limfoleikozes gadījumā pamato viens atklāts pētījums, kurā bendamustīns tika salīdzināts ar hlorambucilu. Prospektīvā, daudzcentru, randomizētā pētījumā tika iekļauti 319 iepriekš neārstēti pacienti ar hronisku limfoleikozi B vai C stadijā pēc Binet klasifikācijas, kuriem bija nepieciešama ārstēšana. Pirmās izvēles terapija ar 100 mg/m² bendamustīna hidrohlorīda i.v. 1. un 2. dienā (BEN) tika salīdzināta ar 0,8 mg/kg hlorambucila 1. un 15. dienā (CLB), veicot 6 ciklus abās terapijas grupās. Pacienti saņēma allopurinolu, lai novērstu audzēja sabrukšanas sindromu.
Pacientiem, kuri saņēma BEN, dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija būtiski lielāka, nekā pacientiem, kuri saņēma CLB (21,5 salīdzinot ar 8,3 mēnešiem, p < 0,0001 pēdējā novērošanā). Kopējā dzīvildze statistiski ticami neatšķīrās (mediāna netika sasniegta). Remisijas ilguma mediāna bija 19 mēneši BEN lietotājiem un 6 mēneši CLB lietotājiem (p < 0,0001). Drošuma novērtējums nevienā no terapijas grupām neatklāja neprognozētas blakusparādības vai blakusparādību biežumu. BEN deva tika samazināta 34 % pacientu. BEN terapija tika pārtraukta 3,9 % pacientu alerģisku reakciju dēļ.
Lēni progresējošas nehodžkina limfomas
Indikāciju lietošanai lēni progresējošas nehodžkina limfomas gadījumā pamato divi nekontrolēti II fāzes pētījumi.
Centrālā prospektīvā, daudzcentru, atklātā pētījumā 100 pacienti ar lēni progresējošām pret rituksimaba monoterapiju vai kombinācijas terapiju rezistentām B-šūnu nehodžkina limfomām tika ārstēti ar BEN monoterapiju. Pacientu iepriekš saņemto ķīmijterapijas vai bioloģiskās terapijas kursu skaita mediāna bija 3. Iepriekš saņemto rituksimabu saturošu kursu mediāna bija 2. Pacientiem nebija atbildes reakcijas uz terapiju vai arī slimība bija progresējusi 6 mēnešu laikā pēc rituksimaba terapijas. BEN deva bija 120 mg/m² i.v. 1. un 2. dienā, ieplānota vismaz 6 cikliem. Terapijas ilgums bija atkarīgs no atbildes reakcijas (tika plānoti 6 cikli). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 75 %, ieskaitot pilnīgu reakciju (CR un CRu) 17 % un daļēju reakciju – 58 %, ko noteica neatkarīga ekspertu komisija. Remisijas ilguma mediāna bija 40 nedēļas. BEN panesamība, ja to ievadīja šajā devā un saskaņā ar šo shēmu, kopumā bija laba.
Šo indikāciju papildus pamato vēl viens prospektīvs, daudzcentru, atklāts pētījums, kurā bija iekļauti 77 pacienti. Šī pacientu populācija bija daudzveidīgāka, ieskaitot lēni progresējošas vai transformējušās pret rituksimaba monoterapiju vai kombinācijas terapiju rezistentas B-šūnu nehodžkina limfomas. Pacientiem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju rituksimaba terapiju, vai arī slimība bija progresējusi iepriekšējo 6 mēnešu laikā, vai arī pacientiem radās nevēlamas blakusparādības. Pacientu iepriekš saņemto ķīmijterapijas vai bioloģiskās terapijas kursu skaita mediāna bija 3. Iepriekš saņemto rituksimabu saturošu kursu mediāna bija 2. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 76 %, bet atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 5 mēneši (29 [95 % TI 22,1: 43,1] nedēļas).
Multiplā mieloma
Prospektīvā, daudzcentru, randomizētā, atklātā pētījumā tika iekļauts 131 pacients ar progresējošu mielomu (progresējoša II stadija vai III stadija saskaņā ar Durie-Salmon klasifikāciju). Pirmās izvēles terapija ar bendamustīna hidrohlorīdu kombinācijā ar prednizonu (BP) tika salīdzināta ar melfalāna un prednizona (MP) terapiju. Iekļaušanu pētījumā neietekmēja ne tas, vai pacients bija piemērots kaulu smadzeņu transplantēšanai, ne specifisku blakusslimību esamība. Devas bija 150 mg/m² bendamustīna hidrohlorīda i.v. 1. un 2. dienā vai 15 mg/m² melfalāna i.v. 1. dienā; gan vienas, gan otras zāles, tika lietotas kopā ar prednizonu. Terapijas ilgums bija atkarīgs no atbildes reakcijas, un vidēji bija 6,8 cikli BP un 8,7 cikli MP grupā.
Ar BP ārstētajiem pacientiem bija lielāka dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna nekā pacientiem ar MP (15 [95 % TI 12‑21], salīdzinot ar 12 [95 % TI 10‑14] mēnešiem) (p = 0,0566). Laika līdz terapijas neveiksmei mediāna bija 14 mēneši BP un 9 mēneši MP terapijai. Remisijas ilgums bija 18 mēneši BP un 12 mēneši MP terapijai. Kopējā dzīvildze būtiski neatšķīrās (35 mēneši BP, salīdzinot art 33 mēnešiem MP). Panesamība abās terapijas grupās atbilda zināmajiem attiecīgo zāļu drošuma profiliem, taču BP grupā bija ievērojami biežāk jāsamazina devas.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Izkliede
Eliminācijas pusperiods t1/2ß pēc 30 min ilgas 120 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma devas i.v. infūzijas 12 pētāmajām personām bija 28,2 minūtes.
Pēc 30 min i.v. infūzijas izkliedes centrālais tilpums bija 19,3 l. Līdzsvara stāvoklī pēc i.v. bolus injekcijas izkliedes tilpums bija 15,8 – 20,5 l.
Vairāk nekā 95 % vielas saistās ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīnu).
Biotransformācija
Viens no bendamustīna klīrensa galvenajiem ceļiem ir hidrolīze līdz monohidroksi- un dihidroksibendamustīnam. N‑dezmetil-bendamustīna un gamma-hidroksi-bendamustīna veidošanās, vielai metabolizējoties aknās, notiek ar citohroma P450 (CYP) 1A2 izoenzīma līdzdalību. Vēl viens svarīgs bendamustīna metabolisma ceļš ietver konjugāciju ar glutationu.
Bendamustīns in vitro neinhibē CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vai CYP 3A4.
Eliminācija
Pēc 30 min ilgas 120 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma devas infūzijas vidējais kopējais klīrenss 12 pētāmajām personām bija 639,4 ml/minūtē. Apmēram 20 % no ievadītās devas tika atklāti urīnā 24 stundu laikā. Urīnā izdalītās vielas to daudzuma secībā bija monohidroksi-bendamustīns > bendamustīns > dihidroksi-bendamustīns > oksidēts metabolīts > N-dezmetil bendamustīns. Ar žulti tiek eliminēti, galvenokārt, polārie metabolīti.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem, kuriem audzējs bija skāris 30 – 70 % aknu un bija attīstījusies viegli aknu darbības traucējumi (bilirubīna līmenis serumā < 1,2 mg/dl), zāļu farmakokinētika nebija mainījusies. Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, izkliedes tilpums un klīrenss būtiski neatšķīrās no pacientiem ar normālu aknu un nieru darbību. Bendamustīna AUC un kopējais organisma klīrenss atgriezeniski korelē ar bilirubīna līmeni serumā.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar kreatinīna klīrensu > 10 ml/min, tai skaitā no dialīzes atkarīgiem pacientiem, būtiskas Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, izkliedes tilpuma un klīrensa atšķirības no pacientiem ar normālu aknu un nieru darbību netika novērotas.
Gados vecāki cilvēki
Farmakokinētikas pētījumos tika iekļautas personas vecumā līdz 84 gadiem. Lielāks vecums neietekmē bendamustīna farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu, ir šādas.
Suņu histoloģiskos izmeklējumos tika konstatēta makroskopiski redzama gļotādu hiperēmija un kuņģa-zarnu trakta asiņošana. Mikroskopiskajos izmeklējumos atklāja plašas izmaiņas limfātiskajos audos, kas liecināja par imūnsupresiju, kā arī tubulāras izmaiņas nierēs un sēkliniekos, un atrofiskas un nekrotiskas prostatas epitēlija izmaiņas.
Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja, ka bendamustīns ir embriotoksisks un teratogēns.
Bendamustīns izraisa hromosomu aberācijas un ir mutagēns gan in vivo, gan in vitro. Ilgtermiņa pētījumos ar peļu mātītēm bendamustīns ir kancerogēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērtā veidā: 3 gadi.
Pulveris ir jāizšķīdina uzreiz pēc flakona atvēršanas.
Pagatavots koncentrāts nekavējoties jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu.
Šķīdums infūzijām
Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte polietilēna maisos ir pierādīta 3,5 stundas 25ºC/60% RM un 2 dienas 2ºC – 8ºC.
No mikrobioloģijas viedokļa šķīdums ir jālieto nekavējoties. Ja to nelieto uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā no 2 līdz 8°C, ja vien šķīdināšana/atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Dzintarkrāsas I klases stikla 20 ml vai 50 ml flakons ar hlorbutilgumijas aizbāzni, kas noslēgts ar zaļu vai zilu, noņemamu alumīnija vāciņu.
20 ml flakoni satur 25 mg bendamustīna hidrohlorīda un tiek piegādāti kastītēs pa 1, 5, 10 un 20 flakoniem.
50 ml flakoni satur 100 mg bendamustīna hidrohlorīda un tiek piegādāti kastītēs pa 1 un 5 flakoniem.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Rīkojoties ar Bendamustine Kabi, nedrīkst pieļaut vielas ieelpošanu, nokļūšanu uz ādas un gļotādām (jāvalkā cimdi un aizsargtērps!). Piesārņotās ķermeņa daļas ir rūpīgi jānoskalo ar ūdeni un ziepēm, acis ir jāizskalo ar fizioloģisko sāls šķīdumu. Ja iespējams, ieteicams strādāt uz speciāliem drošības darba galdiem (ar lamināro plūsmu) ar šķidruma necaurlaidīgu, absorbējošu, vienreizējas lietošanas foliju. Grūtnieces nedrīkst strādāt ar citostatiskiem līdzekļiem.
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai ir jāizšķīdina ūdenī injekcijām, jāatšķaida ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām un pēc tam jāievada intravenozas infūzijas veidā. Jāizmanto aseptiska metode.
Šķīdināšana
Katru Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai flakonu, kas satur 25 mg bendamustīna hidrohlorīda, izšķīdiniet 10 ml ūdens injekcijām, to sakratot;
Katru Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai flakonu, kas satur 100 mg bendamustīna hidrohlorīda, izšķīdiniet 40 ml ūdens injekcijām, to sakratot.
Viens ml sagatavotā koncentrāta satur 2,5 mg bendamustīna hidrohlorīda, un tas ir dzidrs, bezkrāsains līdz viegli iedzeltens šķīdums.
Atšķaidīšana
Tiklīdz ir iegūts dzidrs šķīdums (parasti pēc 5 – 10 minūtēm) visa ieteicamā Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai deva ir nekavējoties jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) NaCl šķīdumu, lai iegūtu galīgo tilpumu – aptuveni 500 ml.
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai ir jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) NaCl šķīdumu, nevis ar kādu citu injicējamu šķīdumu.
Ievadīšana
Šķīdums tiek ievadīts intravenozas infūzijas veidā 30 – 60 minūšu laikā.
Flakoni ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 134
02-305 Warszawa
Polija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
16-0168
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2016. gada 13. septembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
02/2019
SASKAŅOTS ZVA 11-04-2019
Ver 005, Octobris 2017
