Bemfola

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Bemfola 75 SV/0,125 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna*(follitropin alfa). Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 75 SV (līdzvērtīgs 5,5 mikrogramiem) 0,125 ml.
* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
Šķīduma pH ir 6,7–7,3.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušām sievietēm • Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav
bijusi efektīva. • Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas
procedūrā (assisted reproductive technologies — ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation — IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā. • Alfa folitropīns kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ir ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.
Pieaugušiem vīriešiem • Alfa folitropīns indicēts kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic
Gonadotropin — hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Pacientiem jāizsniedz pareizs pildspalvveida pilnšļirču skaits saskaņā ar viņu ārstniecības kursu, kā arī jāapmāca lietot pareizas ievadīšanas metodes.
Devas Sniegtie alfa folitropīna devu ieteikumi atbilst urīna FSH. Alfa folitropīna klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.
2

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku alfa folitropīna kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo alfa folitropīna devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sievietes, kam nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu) Alfa folitropīnu var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.
Parastā lietošanas shēma sākas ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu ieteicams palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientei jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.
Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).
Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāka deva nekā iepriekšējā ciklā.
Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras Superovulācijai parasti izmanto 150–225 SV alfa folitropīna dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu — parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5.–20. dienā).
Tad 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.
Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas alfa folitropīna lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150–225 SV alfa folitropīna. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.
Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.
Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) alfa folitropīna terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Alfa folitropīnu lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.
3

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.
Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.
Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.
Alternatīvs variants ir IUI.
Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.
Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.
Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu Alfa folitropīnu ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt — pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. Alfa folitropīna drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.
Nieru vai aknu darbības traucējumi Alfa folitropīna drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.
Pediatriskā populācija Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.
Lietošanas veids Bemfola ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā Bemfola injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Bemfola pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.
Bemfola pildspalvveida pilnšļirce ar vienas devas kārtridžu ir paredzēta tikai vienai injekcijai, tādēļ, lai novērstu neatbilstošu vienas devas lietošanu, pacientiem ir jāsniedz konkrēti norādījumi.
Ieteikumus par pildspalvveida pilnšļirces lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām; • hipotalāma vai hipofīzes audzēji; • palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu
sindroms; • nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana; • olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.
Alfa folitropīnu nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt: • primāra olnīcu mazspēja;
4

• dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību; • fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību; • primāra sēklinieku mazspēja.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, skaidri jānorāda ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
Alfa folitropīns ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlāmās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.
Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, kā arī jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu alfa folitropīnu sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vai vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem — pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.
Porfīrija Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, alfa folitropīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai pēc pirmo pazīmju parādīšanās ārstēšana jāpārtrauc.
Sieviešu ārstēšana Pirms ārstēšanas rūpīgi jāpārbauda pāra neauglības iemesls un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas mazspēja un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic atbilstoša ārstēšana.
Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās alfa folitropīna devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.
Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret alfa folitropīnu. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV.
Alfa folitropīna/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar alfa folitropīna/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.
Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS) Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.
Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.
Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija,
5

hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīts, hemoperitonejs, pleiras izsvīdums, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.
Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).
Ieteikto alfa folitropīna devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.
Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.
ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.
Viegls vai vidēji smags OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.
Vairākaugļu grūtniecība Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši, ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.
Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.
Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.
Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.
Grūtniecības pārtraukšana Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.
Ārpusdzemdes grūtniecība Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.
Dzimumorgānu jaunveidojumi Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem — gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem — sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.
6

Iedzimtas malformācijas Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.
Trombemboliski traucējumi Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu paasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas ieguvumi un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.
Vīriešu ārstēšana Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. Alfa folitropīna/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. Alfa folitropīnu nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.
Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.
Nātrija saturs Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alfa folitropīna un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo alfa folitropīna devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība alfa folitropīna terapijas laikā nav novērota.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Alfa folitropīna lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.
Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt alfa folitropīna teratogēno ietekmi.
Barošana ar krūti Alfa folitropīns nav indicēts barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Alfa folitropīns ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Bemfola neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas
7

vietā).

Bieži novērots viegls vai vidēji smags olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, ievērojot šādu vienošanos: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša,

vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži: viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

8

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži:reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai
kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Alfa folitropīna pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Bemfola līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, alfa folitropīna terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r–hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk 1. tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, alfa folitropīns bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, alfa folitropīns ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

1. tabula. Pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par alfa folitropīna un urīna FSH

efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

Alfa folitropīns Urīna FSH

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75 SV ampulu skaits) 27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

9

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem Vīriešiem ar FSH deficītu alfa folitropīnu, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.
Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥ 40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.
Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg/dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības — līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā alfa folitropīns nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Poloksamērs 188 Saharoze Metionīns Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Fosforskābe Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi. Pēc atvēršanas zāles jāinjicē nekavējoties.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
10

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt. Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs 1,5 ml kārtridžs (I klases stikls) ar virzuļa aizbāzni (halgēnbutila gumija) un gofrēts alumīnija vāciņš ar melnas gumijas pārklājumu, kas apvienoti pildspalvveida pilnšļircē. Katrs kārtridžs satur 0,125 ml šķīduma injekcijām. Iepakojumi pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida pilnšļircēm, ieskaitot vienu vienreizējās lietošanas adatu un vienu spirta tamponu katrai pilnšļircei. Vienu adatu un vienu spirtā samitrinātu tamponu paredzēts izmantot kopā ar pildspalvveida pilnšļirci zāļu ievadīšanai. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains. Bemfola 75 SV/0,125 ml (5,5 mikrogrami/0,125 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai. Izmantotā pildspalvveida pilnšļirce un adata jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Norādījumus par ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci skatīt lietošanas instrukcijā.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/909/001 EU/1/13/909/006 EU/1/13/909/007
9. PIRMAS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014.gada 27.marts Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
11

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
12

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Bemfola 150 SV/0,25 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna*(follitropin alfa). Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 150 SV (līdzvērtīgs 11 mikrogramiem) 0,25 ml.
* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
Šķīduma pH ir 6,7–7,3.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušām sievietēm • Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav
bijusi efektīva. • Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas
procedūrā (assisted reproductive technologies — ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation — IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā. • Alfa folitropīns kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ir ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.
Pieaugušiem vīriešiem • Alfa folitropīns indicēts kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic
Gonadotropin — hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Pacientiem jāizsniedz pareizs pildspalvveida pilnšļirču skaits saskaņā ar viņu ārstniecības kursu, kā arī jāapmāca lietot pareizas ievadīšanas metodes.
Devas Sniegtie alfa folitropīna devu ieteikumi atbilst urīna FSH. Alfa folitropīna klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.
13

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku alfa folitropīna kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo alfa folitropīna devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sievietes, kam nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu) Alfa folitropīnu var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.
Parastā lietošanas shēma sākas ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu ieteicams palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientei jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.
Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).
Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāka deva nekā iepriekšējā ciklā.
Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras Superovulācijai parasti izmanto 150–225 SV alfa folitropīna dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu — parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5.–20. dienā).
Tad 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.
Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas alfa folitropīna lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150–225 SV alfa folitropīna. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.
Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.
Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) alfa folitropīna terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Alfa folitropīnu lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.
14

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.
Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.
Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.
Alternatīvs variants ir IUI.
Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.
Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.
Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu Alfa folitropīnu ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt — pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. Alfa folitropīna drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.
Nieru vai aknu darbības traucējumi Alfa folitropīna drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.
Pediatriskā populācija Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.
Lietošanas veids Bemfola ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā Bemfola injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Bemfola pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.
Bemfola pildspalvveida pilnšļirce ar vienas devas kārtridžu ir paredzēta tikai vienai injekcijai, tādēļ, lai novērstu neatbilstošu vienas devas lietošanu, pacientiem ir jāsniedz konkrēti norādījumi.
Ieteikumus par pildspalvveida pilnšļirces lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām; • hipotalāma vai hipofīzes audzēji; • palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu
sindroms; • nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana; • olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.
Alfa folitropīnu nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:
15

• primāra olnīcu mazspēja; • dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību; • fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību; • primāra sēklinieku mazspēja.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, skaidri jānorāda ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
Alfa folitropīns ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.
Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, kā arī jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu alfa folitropīnu sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vai vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem — pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.
Porfīrija Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, alfa folitropīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai pēc pirmo pazīmju parādīšanās ārstēšana jāpārtrauc.
Sieviešu ārstēšana Pirms ārstēšanas rūpīgi jāpārbauda pāra neauglības iemesls un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas mazspēja un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic atbilstoša ārstēšana.
Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās alfa folitropīna devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.
Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret alfa folitropīnu. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV.
Alfa folitropīna/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar alfa folitropīna/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.
Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS) Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.
Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.
Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi,
16

piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīts, hemoperitonejs, pleiras izsvīdums, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.
Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).
Ieteikto alfa folitropīna devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.
Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.
ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.
Viegls vai vidēji smags OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.
Vairākaugļu grūtniecība Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši, ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.
Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.
Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.
Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.
Grūtniecības pārtraukšana Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.
Ārpusdzemdes grūtniecība Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.
Dzimumorgānu jaunveidojumi Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem — gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem — sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav
17

noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.
Iedzimtas malformācijas Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.
Trombemboliski traucējumi Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu paasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas ieguvumi un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.
Vīriešu ārstēšana Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. Alfa folitropīna/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. Alfa folitropīnu nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.
Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.
Nātrija saturs Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alfa folitropīna un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo alfa folitropīna devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība alfa folitropīna terapijas laikā nav novērota.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Alfa folitropīna lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.
Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt alfa folitropīna teratogēno ietekmi.
Barošana ar krūti Alfa folitropīns nav indicēts barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Alfa folitropīns ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Bemfola neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas
18

injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai vidēji smags olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, ievērojot šādu vienošanos: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša,

vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

19

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Alfa folitropīna pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Bemfola līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, alfa folitropīna terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r–hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk 1. tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, alfa folitropīns bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva un arī ārstēšanas periods bija īsāks. Veicot ART procedūras, alfa folitropīns ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

1. tabula. Pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par alfa folitropīna un urīna FSH

efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

Alfa folitropīns Urīna FSH

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75 SV ampulu skaits) 27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

20

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem Vīriešiem ar FSH deficītu alfa folitropīnu, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.
Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥ 40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.
Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg/dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības — līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā alfa folitropīns nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Poloksamērs 188 Saharoze Metionīns Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Fosforskābe Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi. Pēc atvēršanas zāles jāinjicē nekavējoties.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.
21

Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
1,5 ml kārtridžs (I klases stikls) ar virzuļa aizbāzni (halgēnbutila gumija) un gofrēts alumīnija vāciņš ar melnas gumijas pārklājumu, kas apvienoti pildspalvveida pilnšļircē.
Katrs kārtridžs satur 0,25 ml šķīduma injekcijām.
Iepakojumi pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida pilnšļircēm, ieskaitot vienu vienreizējās lietošanas adatu un vienu spirta tamponu katrai pilnšļircei. Vienu adatu un vienu spirtā samitrinātu tamponu paredzēts izmantot kopā ar pildspalvveida pilnšļirci zāļu ievadīšanai. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.
Bemfola 150 SV/0,25 ml (11 mikrogrami/0,25 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai.
Izmantotā pildspalvveida pilnšļirce un adata jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Norādījumus par ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci skatīt lietošanas instrukcijā.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/13/909/002 EU/1/13/909/008 EU/1/13/909/009
9. PIRMAS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 27/03/2014 Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
22

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Bemfola 225 SV/0,375 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna*(follitropin alfa). Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 225 SV (līdzvērtīgs 16,5 mikrogramiem) 0,375 ml.
* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
Šķīduma pH ir 6,7–7,3.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušām sievietēm • Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav
bijusi efektīva. • Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas
procedūrā (assisted reproductive technologies — ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation — IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā. • Alfa folitropīns kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ir ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.
Pieaugušiem vīriešiem • Alfa folitropīns indicēts kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic
Gonadotropin — hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Pacientiem jāizsniedz pareizs pildspalvveida pilnšļirču skaits saskaņā ar viņu ārstniecības kursu, kā arī jāapmāca lietot pareizas ievadīšanas metodes.
Devas Sniegtie alfa folitropīna devu ieteikumi atbilst urīna FSH. Alfa folitropīna klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.
23

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku alfa folitropīna kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo alfa folitropīna devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sievietes, kam nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu) Alfa folitropīnu var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.
Parastā lietošanas shēma sākas ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu ieteicams palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientei jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.
Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).
Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāka deva nekā iepriekšējā ciklā.
Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras Superovulācijai parasti izmanto 150–225 SV alfa folitropīna dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu — parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5.–20. dienā).
Tad 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.
Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas alfa folitropīna lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150–225 SV alfa folitropīna. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.
Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.
Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) alfa folitropīna terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Alfa folitropīnu lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.
24

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.
Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.
Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.
Alternatīvs variants ir IUI.
Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.
Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.
Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu Alfa folitropīnu ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt — pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. Alfa folitropīna drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.
Nieru vai aknu darbības traucējumi Alfa folitropīna drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.
Pediatriskā populācija Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.
Lietošanas veids Bemfola ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā Bemfola injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Bemfola pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.
Bemfola pildspalvveida pilnšļirce ar vienas devas kārtridžu ir paredzēta tikai vienai injekcijai, tādēļ, lai novērstu neatbilstošu vienas devas lietošanu, pacientiem ir jāsniedz konkrēti norādījumi.
Ieteikumus par pildspalvveida pilnšļirces lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām; • hipotalāma vai hipofīzes audzēji; • palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu
sindroms; • nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana; • olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.
Alfa folitropīnu nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt: • primāra olnīcu mazspēja;
25

• dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību; • fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību; • primāra sēklinieku mazspēja.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, skaidri jānorāda ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
Alfa folitropīns ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.
Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, kā arī jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu alfa folitropīnu sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vai vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem — pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.
Porfīrija Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, alfa folitropīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai pēc pirmo pazīmju parādīšanās ārstēšana jāpārtrauc.
Sieviešu ārstēšana Pirms ārstēšanas rūpīgi jāpārbauda pāra neauglības iemesls un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas mazspēja un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic atbilstoša ārstēšana.
Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās alfa folitropīna devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.
Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret alfa folitropīnu. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV.
Alfa folitropīna/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar alfa folitropīna/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.
Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS) Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.
Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.
Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija,
26

hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīts, hemoperitonejs, pleiras izsvīdums, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.
Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).
Ieteikto alfa folitropīna devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.
Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.
ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.
Viegls vai vidēji smags OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.
Vairākaugļu grūtniecība Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši, ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.
Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.
Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.
Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.
Grūtniecības pārtraukšana Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.
Ārpusdzemdes grūtniecība Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.
Dzimumorgānu jaunveidojumi Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem — gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem — sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.
27

Iedzimtas malformācijas Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.
Trombemboliski traucējumi Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu paasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas ieguvumi un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.
Vīriešu ārstēšana Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. Alfa folitropīna/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. Alfa folitropīnu nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.
Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.
Nātrija saturs Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alfa folitropīna un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo alfa folitropīna devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība alfa folitropīna terapijas laikā nav novērota.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Alfa folitropīna lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.
Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt alfa folitropīna teratogēno ietekmi.
Barošana ar krūti Alfa folitropīns nav indicēts barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Alfa folitropīns ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Bemfola neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas
28

vietā).

Bieži novērots viegls vai vidēji smags olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, ievērojot šādu vienošanos: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša,

vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

29

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Alfa folitropīna pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Bemfola līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, alfa folitropīna terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r–hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk 1. tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, alfa folitropīns bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, alfa folitropīns ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

1. tabula. Pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par alfa folitropīna un urīna FSH

efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

Alfa folitropīns Urīna FSH

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75 SV ampulu skaits) 27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

30

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem Vīriešiem ar FSH deficītu alfa folitropīnu, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.
Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥ 40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.
Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg/dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības — līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā alfa folitropīns nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Poloksamērs 188 Saharoze Metionīns Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Fosforskābe Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi. Pēc atvēršanas zāles jāinjicē nekavējoties.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
31

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt. Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs 1,5 ml kārtridžs (I klases stikls) ar virzuļa aizbāzni (halogēnbutila gumija) un gofrēts alumīnija vāciņš ar melnas gumijas pārklājumu, kas apvienoti pildspalvveida pilnšļircē. Katrs kārtridžs satur 0,375 ml šķīduma injekcijām. Iepakojumi pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida pilnšļircēm, ieskaitot vienu vienreizējās lietošanas adatu un vienu spirta tamponu katrai pilnšļircei. Vienu adatu un vienu spirtā samitrinātu tamponu paredzēts izmantot kopā ar pildspalvveida pilnšļirci zāļu ievadīšanai. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains. Bemfola 225 SV/0,375 ml (16,5 mikrogrami/0,375 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai. Izmantotā pildspalvveida pilnšļirce un adata jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Norādījumus par ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci skatīt lietošanas instrukcijā.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/909/003 EU/1/13/909/010 EU/1/13/909/011
9. PIRMAS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 27/03/2014 Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
32

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
33

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Bemfola 300 SV/0,50 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna*(follitropin alfa). Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 300 SV (līdzvērtīgs 22 mikrogramiem) 0,5 ml.
* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
Šķīduma pH ir 6,7–7,3.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušām sievietēm • Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav
bijusi efektīva. • Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas
procedūrā (assisted reproductive technologies — ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation — IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā. • Alfa folitropīns kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ir ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.
Pieaugušiem vīriešiem • Alfa folitropīns indicēts kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic
Gonadotropin — hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Pacientiem jāizsniedz pareizs pildspalvveida pilnšļirču skaits saskaņā ar viņu ārstniecības kursu, kā arī jāapmāca lietot pareizas ievadīšanas metodes.
Devas
34

Sniegtie alfa folitropīna devu ieteikumi atbilst urīna FSH. Alfa folitropīna klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.
Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku alfa folitropīna kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo alfa folitropīna devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sievietes, kam nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu) Alfa folitropīnu var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.
Parastā lietošanas shēma sākas ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu ieteicams palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientei jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.
Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).
Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāka deva nekā iepriekšējā ciklā.
Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras Superovulācijai parasti izmanto 150–225 SV alfa folitropīna dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu — parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5.–20. dienā).
Tad 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.
Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas alfa folitropīna lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150–225 SV alfa folitropīna. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.
Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.
Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) alfa folitroīna terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Alfa folitropīnu lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.
35

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.
Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.
Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.
Alternatīvs variants ir IUI.
Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.
Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.
Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu Alfa folitropīnu ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt — pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. Alfa folitropīna drošuma un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.
Nieru vai aknu darbības traucējumi Alfa folitropīna drošuma, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.
Pediatriskā populācija Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.
Lietošanas veids Bemfola ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā Bemfola injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Bemfola pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.
Bemfola pildspalvveida pilnšļirce ar vienas devas kārtridžu ir paredzēta tikai vienai injekcijai, tādēļ, lai novērstu neatbilstošu vienas devas lietošanu, pacientiem ir jāsniedz konkrēti norādījumi.
Ieteikumus par pildspalvveida pilnšļirces lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām; • hipotalāma vai hipofīzes audzēji; • palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu
sindroms; • nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana; • olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.
Alfa folitropīnu nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:
36

• primāra olnīcu mazspēja; • dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību; • fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību; • primāra sēklinieku mazspēja.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, skaidri jānorāda ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
Alfa folitropīns ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.
Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, kā arī jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu alfa folitropīnu sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vai vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem — pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.
Porfīrija Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, alfa folitropīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai pēc pirmo pazīmju parādīšanās ārstēšana jāpārtrauc.
Sieviešu ārstēšana Pirms ārstēšanas ar rūpīgi jāpārbauda pāra neauglības iemesls un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas mazspēja un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic atbilstoša ārstēšana.
Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās alfa folitropīna devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.
Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret alfa folitropīnu. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV.
Alfa folitropīna/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar alfa folitropīna/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.
Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS) Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.
Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.
Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi,
37

piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīts, hemoperitonejs, pleiras izsvīdums, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.
Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).
Ieteikto alfa folitropīna devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.
Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.
ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.
Viegls vai vidēji smags OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.
Vairākaugļu grūtniecība Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši, ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.
Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.
Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.
Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.
Grūtniecības pārtraukšana Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.
Ārpusdzemdes grūtniecība Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.
Dzimumorgānu jaunveidojumi Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem — gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem — sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav
38

noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.
Iedzimtas malformācijas Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.
Trombemboliski traucējumi Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu paasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas ieguvumi un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.
Vīriešu ārstēšana Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. Alfa folitropīna/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. Alfa folitropīnu nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.
Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.
Nātrija saturs Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alfa folitropīna un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo alfa folitropīna devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība alfa folitropīna terapijas laikā nav novērota.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Alfa folitropīna lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.
Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt alfa folitropīna teratogēno ietekmi.
Barošana ar krūti Alfa folitropīns nav indicēts barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Alfa folitropīns ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alfa folitropīns neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
39

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai vidēji smags olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, ievērojot šādu vienošanos: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša,

vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

40

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi Bieži: ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Alfa folitropīna pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Bemfola līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, alfa folitropīna terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r–hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk 1. tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, alfa folitropīns bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, alfa folitropīns ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

1. tabula. Pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par alfa folitropīna un urīna FSH

efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

Alfa folitropīns Urīna FSH

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

41

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75 SV ampulu skaits) Nepieciešamība palielināt devu (%)

27,6 ± 10,2 56,2

40,7 ± 13,6 85,3

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem Vīriešiem ar FSH deficītu alfa folitropīnu, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥ 40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg/dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības — līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā alfa folitropīns nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Poloksamērs 188 Saharoze Metionīns Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Fosforskābe Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi. Pēc atvēršanas zāles jāinjicē nekavējoties.

42

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.
Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
1,5 ml kārtridžs (I klases stikls) ar virzuļa aizbāzni (halgēnbutila gumija) un gofrēts alumīnija vāciņš ar melnas gumijas pārklājumu, kas apvienoti pildspalvveida pilnšļircē. Katrs kārtridžs satur 0,5 ml šķīduma injekcijām. Iepakojumi pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida pilnšļircēm, ieskaitot vienu vienreizējās lietošanas adatu un vienu spirta tamponu katrai pilnšļircei. Vienu adatu un vienu spirtā samitrinātu tamponu paredzēts izmantot kopā ar pildspalvveida pilnšļirci zāļu ievadīšanai. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains. Bemfola 300 SV/0,50 ml (22 mikrogrami/0,5 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai. Izmantotā pildspalvveida pilnšļirce un adata jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Norādījumus par ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci skatīt lietošanas instrukcijā.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/909/004 EU/1/13/909/012 EU/1/13/909/013
9. PIRMAS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 27/03/2014 Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
43

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
44

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Bemfola 450 SV/0,75 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna*(follitropin alfa). Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 450 SV (līdzvērtīgs 33 mikrogramiem) 0,75 ml.
* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
Šķīduma pH ir 6,7–7,3.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušām sievietēm • Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav
bijusi efektīva. • Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas
procedūrā (assisted reproductive technologies — ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation — IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā. • Alfa folitropīns kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ir ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.
Pieaugušiem vīriešiem • Alfa folitropīns indicēts kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic
Gonadotropin — hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Pacientiem jāizsniedz pareizs pildspalvveida pilnšļirču skaits saskaņā ar viņu ārstniecības kursu, kā arī jāapmāca lietot pareizas ievadīšanas metodes.
Devas Sniegtie alfa folitropīna devu ieteikumi atbilst urīna FSH. Alfa folitropīna klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.
45

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku alfa folitropīna kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo alfa folitropīna devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sievietes, kam nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu) Alfa folitropīnu var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.
Parastā lietošanas shēma sākas ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu ieteicams palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientei jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.
Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).
Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāka deva nekā iepriekšējā ciklā.
Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras Superovulācijai parasti izmanto 150–225 SV alfa folitropīna dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu — parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5.–20. dienā).
Tad 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.
Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas alfa folitropīna lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150–225 SV alfa folitropīna. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.
Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.
Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) alfa folitropīna terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Alfa folitropīnu lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.
46

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.
Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.
Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.
Alternatīvs variants ir IUI.
Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.
Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.
Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu Alfa folitropīnu ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt — pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. Alfa folitropīna drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.
Nieru vai aknu darbības traucējumi Alfa folitropīna drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.
Pediatriskā populācija Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.
Lietošanas veids Bemfola ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā Bemfola injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Bemfola pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.
Bemfola pildspalvveida pilnšļirce ar vienas devas kārtridžu ir paredzēta tikai vienai injekcijai, tādēļ, lai novērstu neatbilstošu vienas devas lietošanu, pacientiem ir jāsniedz konkrēti norādījumi.
Ieteikumus par pildspalvveida pilnšļirces lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām; • hipotalāma vai hipofīzes audzēji; • palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu
sindroms; • nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana; • olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.
Alfa folitropīnu nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt: • primāra olnīcu mazspēja;
47

• dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību; • fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību; • primāra sēklinieku mazspēja.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, skaidri jānorāda ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
Alfa folitropīns ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.
Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, kā arī jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu alfa folitropīnu sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vai vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem — pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.
Porfīrija Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, alfa folitropīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai pēc pirmo pazīmju parādīšanās ārstēšana jāpārtrauc.
Sieviešu ārstēšana Pirms ārstēšanas rūpīgi jāpārbauda pāra neauglības iemesls un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas mazspēja un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic atbilstoša ārstēšana.
Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās alfa folitropīna devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.
Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret alfa folitropīnu. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV.
Alfa folitropīna/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar alfa folitropīna/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.
Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS) Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.
Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.
Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija,
48

hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīts, hemoperitonejs, pleiras izsvīdums, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.
Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).
Ieteikto alfa folitropīna devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.
Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.
ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.
Viegls vai vidēji smags OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.
Vairākaugļu grūtniecība Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši, ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.
Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.
Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.
Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.
Grūtniecības pārtraukšana Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.
Ārpusdzemdes grūtniecība Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.
Dzimumorgānu jaunveidojumi Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem — gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem — sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.
49

Iedzimtas malformācijas Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.
Trombemboliski traucējumi Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu paasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas ieguvumi un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.
Vīriešu ārstēšana Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. Alfa folitropīna/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. Alfa folitropīnu nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.
Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.
Nātrija saturs Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alfa folitropīna un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo alfa folitropīna devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība alfa folitropīna terapijas laikā nav novērota.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Alfa folitropīna lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.
Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt alfa folitropīna teratogēno ietekmi.
Barošana ar krūti Alfa folitropīns nav indicēts barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Alfa folitropīns ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alfa folitropīns neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas
50

injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai vidēji smags olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts Nevēlamās blakusparādības sakārtota pēc sastopamības biežuma, ievērojot šādu vienošanos: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša,

vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

51

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Alfa folitropīna pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Bemfola līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, alfa folitropīna terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r–hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk 1. tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, alfa folitropīns bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, alfa folitropīns ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

1. tabula. Pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par alfa folitropīna un urīna FSH

efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

Alfa folitropīns Urīna FSH

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75 SV ampulu skaits) 27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

52

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem Vīriešiem ar FSH deficītu alfa folitropīnu, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.
Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥ 40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.
Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg/dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības — līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā Bemfola nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Poloksamērs 188 Saharoze Metionīns Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Fosforskābe Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi. Pēc atvēršanas zāles jāinjicē nekavējoties.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
53

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt. Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs
1,5 ml kārtridžs (I klases stikls) ar virzuļa aizbāzni (halgēnbutila gumija) un gofrēts alumīnija vāciņš ar melnas gumijas pārklājumu, kas apvienoti pildspalvveida pilnšļircē. Katrs kārtridžs satur 0,75 ml šķīduma injekcijām. Iepakojumi pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida pilnšļircēm, ieskaitot vienu vienreizējās lietošanas adatu un vienu spirta tamponu katrai pilnšļircei. Vienu adatu un vienu spirtā samitrinātu tamponu paredzēts izmantot kopā ar pildspalvveida pilnšļirci zāļu ievadīšanai. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains. Bemfola 450 SV/0,75 ml (33 mikrogrami/0,75 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai. Izmantotā pildspalvveida pilnšļirce un adata jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Norādījumus par zāļu ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci skatīt lietošanas instrukcijā.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/909/005 EU/1/13/909/014 EU/1/13/909/015
9. PIRMAS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 27/03/2014 Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
54

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
55

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR
SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU
56

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH Donaustraße 99 Klosterneuburg 3400 Austrija Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts). C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajosapstiprinātajos RPP. AtjauninātsRPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
57

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
58

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
59

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS AR 1, 5 VAI 10 PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Bemfola 75 SV/0,125 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē follitropin alfa
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 75 IU alfa folitropīna (līdzvērtīgs 5,5 mikrogramiem) 0,125 ml. Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 IU (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) .
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Poloksamērs 188, saharoze, metionīns, nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, fosforskābe un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 pildspalvveida pilnšļirce 1 adata injekcijai 1 spirta tampons 5 pildspalvveida pilnšļirces 5 adatas injekcijai 5 spirta tamponi 10 pildspalvveida pilnšļirces 10 adatas injekcijai 10 spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
60

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Derīguma termiņa laikā neatvērtas zāles drīkst uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/909/001 EU/1/13/909/006 EU/1/13/909/007
13. SĒRIJAS NUMURS, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Bemfola 75 IU/0,125 ml
61

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
62

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Bemfola 75 IU/0,125 ml injekcija follitropin alfa s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,125 ml 6. CITA
63

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS AR 1, 5 VAI 10 PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Bemfola 150 IU/0,25 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē follitropin alfa
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 150 IU alfa folitropīna (līdzvērtīgs 11 mikrogramiem) 0,25 ml. Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 IU (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) .
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Poloksamērs 188, saharoze, metionīns, nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, fosforskābe un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 pildspalvveida pilnšļirce 1 adata injekcijai 1 spirta tampons 5 pildspalvveida pilnšļirces 5 adatas injekcijai 5 spirta tamponi 10 pildspalvveida pilnšļirces 10 adatas injekcijai 10 spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
64

Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Derīguma termiņa laikā neatvērtas zāles drīkst uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/909/002 EU/1/13/909/008 EU/1/13/909/009
13. SĒRIJAS NUMURS, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Bemfola 150 IU/0,25 ml
65

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
66

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Bemfola 150 IU/0,25 ml injekcija follitropin alfa s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,25 ml 6. CITA
67

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS AR 1, 5 VAI 10 PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Bemfola 225 IU/0,375 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē follitropin alfa
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 225 IU alfa folitropīna (līdzvērtīgs 16,5 mikrogramiem) 0,375 ml. Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 IU (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) .
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Poloksamērs 188, saharoze, metionīns, nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, fosforskābe un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 pildspalvveida pilnšļirce 1 adata injekcijai 1 sprta tampons 5 pildspalvveida pilnšļirces 5 adatas injekcijai 5 spirta tamponi 10 pildspalvveida pilnšļirces 10 adatas injekcijai 10 spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
68

Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Derīguma termiņa laikā neatvērtas zāles drīkst uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/909/003 EU/1/13/909/010 EU/1/13/909/011
13. SĒRIJAS NUMURS, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Bemfola 225 IU/0,375 ml
69

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
70

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Bemfola 225 SV/0,375 ml injekcija follitropin alfa s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,375 ml 6. CITA
71

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS AR 1, 5 VAI 10 PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Bemfola 300 IU/0,5 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē follitropin alfa
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 300 IU alfa folitropīna (līdzvērtīgs 22 mikrogramiem) 0,5 ml. Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 IU (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) .
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Poloksamērs 188, saharoze, metionīns, nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, fosforskābe un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 pildspalvveida pilnšļirce 1 adata injekcijai 1 spirta tampons 5 pildspalvveida pilnšļirces 5 adatas injekcijai 5 spirta tamponi 10 pildspalvveida pilnšļirces 10 adatas injekcijai 10 spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
72

Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Derīguma termiņa laikā neatvērtas zāles drīkst uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/909/004 EU/1/13/909/012 EU/1/13/909/013
13. SĒRIJAS NUMURS, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Bemfola 300 IU/0,5 ml
73

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
74

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Bemfola 300 IU/0,5 ml injekcija follitropin alfa s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,5 ml 6. CITA
75

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS AR 1, 5 VAI 10 PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Bemfola 450 IU/0,75 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē follitropin alfa
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 450 SV alfa folitropīna (līdzvērtīgs 33 mikrogramiem) 0,75 ml. Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) .
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Poloksamērs 188, saharoze, metionīns, nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, fosforskābe un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 pildspalvveida pilnšļirce 1 adata injekcijai 1 spirta tampons 5 pildspalvveida pilnšļirces 5 adatas injekcijai 5 spirta tamponi 10 pildspalvveida pilnšļirces 10 adatas injekcijai 10 spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
76

Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Derīguma termiņa laikā neatvērtas zāles drīkst uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/909/005 EU/1/13/909/014 EU/1/13/909/015
13. SĒRIJAS NUMURS, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Bemfola 450 IU/0,75 ml
77

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
78

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Bemfola 450 IU/0,75 ml injekcija follitropin alfa s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,75 ml 6. CITA
79

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
80

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Bemfola 75 SV/0,125 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Bemfola 150 SV/0,25 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Bemfola 225 SV/0,375 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Bemfola 300 SV/0,50 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Bemfola 450 SV/0,75 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
follitropin alfa
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Bemfola un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Bemfola lietošanas 3. Kā lietot Bemfola 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Bemfola 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Bemfola un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Bemfola Šīs zāles satur aktīvo vielu, ko sauc par alfa folitropīnu. Alfa folitropīns ir gandrīz identisks dabiskajam ķermeņa izstrādātajam folikulstimulējošajam hormonam (FSH). FSH ir gonadotropīns, kas ir īpaši svarīgs cilvēka vairošanās un auglības procesos. Sievietēm FSH lieto, lai sekmētu pūšļu (folikulu), kas satur olšūnas, augšanu un attīstību olnīcās. Vīriešiem FSH lieto, lai sekmētu spermas veidošanos.
Kādam nolūkam Bemfola lieto Pieaugušām sievietēm Bemfola lieto:
• lai palīdzētu atbrīvot olšūnu no olnīcas (ovulācija) sievietēm, kurām nenotiek ovulācija un kurām ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva;
• kopā ar citām zālēm, ko sauc par alfa lutropīnu (luteinizējošo hormonu vai LH), lai palīdzētu atbrīvot olšūnu no olnīcas (ovulācija) sievietēm, kurām nenotiek ovulācija, jo viņu organismā veidojas ļoti maz gonadotropīnu (FSH un LH);
• lai izraisītu vairāku folikulu (kas katrs satur olšūnu) veidošanos sievietēm, veicot mākslīgās apaugļošanas procedūras (procedūras, kas palīdz iestāties grūtniecībai), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanu, gamētu transfēru olvadā vai zigotu transfēru olvadā.
Pieaugušiem vīriešiem Bemfola lieto: • kombinācijā ar citām zālēm — cilvēka horiongonadotropīnu (human Chorionic Gonadotrophin — hCG) — spermatozoīdu veidošanās veicināšanai vīriešiem, kas ir neauglīgi attiecīgo hormonu trūkuma dēļ.
2. Kas Jums jāzina pirms Bemfola lietošanas
81

Pirms ārstēšanas ārstam ar pieredzi neauglības ārstēšanā jāpārbauda Jūsu un Jūsu partnera auglība.
Nelietojiet Bemfola šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret folikulstimulējošo hormonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums ir hipotalāma vai hipofīzes (abas ir smadzeņu daļas) audzējs; • ja esat sieviete: − kurai ir palielinātas olnīcas vai nezināmas izcelsmes ar šķidrumu pildīti pūšļi olnīcās (olnīcu cistas); − kurai ir nezināmas izcelsmes asiņošana no maksts; − kurai ir olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis; − kurai pastāv traucējumi, kas parasti neļauj attīstīties normālai grūtniecībai, piemēram, olnīcu mazspēja (priekšlaicīga menopauze) vai nepareizi veidoti dzimumorgāni; • ja esat vīrietis: − kuram ir neatgriezenisks sēklinieku bojājums.
Nelietojiet Bemfola, ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums. Ja neesat par to pārliecināts, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Porfīrija Ja Jums vai kādam ģimenes loceklim ir porfīrija (nespēja sašķelt porfirīnus, ko bērni var pārmantot no vecākiem), pirms ārstēšanas uzsākšanas pastāstiet par to ārstam. Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja:
• Jūsu āda kļūst jūtīga un uz tās ātri veidojas pūslīši, īpaši vietās, kas bieži tiek pakļautas saules gaismai un/vai
• Jums ir sāpes vēderā, rokās vai kājās.
Ja Jums ir iepriekš minētie simptomi, ārsts var ieteikt Jums pārtraukt ārstēšanu.
Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS) Ja esat sieviete, šīs zāles palielina Jums OHSS risku. Tas ir tad, kad folikuli attīstās pārāk daudz un kļūst par lielām cistām. Ja Jums parādās sāpes vēdera lejasdaļā, strauji palielinās ķermeņa masa, parādās slikta dūša vai vemšana, vai apgrūtināta elpošana, nekavējoties informējiet par to savu ārstu, kurš var ieteikt Jums pārtraukt šo zāļu lietošanu (skatīt 4. punktu). Gadījumā, ja Jums nenotiek ovulācija un Jūs lietojat ieteikto devu un lietošanas shēmu, OHSS rodas retāk. Bemfola terapija reti izraisa smagu OHSS, ja vien nelieto zāles galīgai folikulu nobriešanas ierosināšanai (satur cilvēka horiongonadotropīnu — hCG). Ja Jums attīstās OHSS, šajā ārstēšanas ciklā ārsts var nedot Jums hCG un ieteikt nestāties dzimumsakaros vai lietot barjermetodes vismaz četras dienas.
Vairākaugļu grūtniecība Lietojot Bemfola, risks, ka iestāsies grūtniecība vienlaicīgi ar vairākiem augļiem (vairākaugļu grūtniecība, visbiežāk dvīņi), ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairākaugļu grūtniecība var radīt medicīniskas komplikācijas Jums un bērniem. Vairākaugļu grūtniecības risku var mazināt, lietojot pareizu Bemfola devu pareizā laikā. Veicot mākslīgās apaugļošanas procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks ir saistīts ar Jūsu vecumu, ķermenī ievietoto apaugļoto olšūnu vai embriju kvalitāti un skaitu.
Grūtniecības pārtraukšana Veicot mākslīgās apaugļošanas procedūras vai stimulējot olnīcas attīstīt olšūnas, Jums ir lielāks grūtniecības pārtraukšanās risks nekā sievietēm parasti.
82

Asinsreces traucējumi (trombemboliski traucējumi) Ja Jums kādreiz vai nesen ir bijis asins trombs kājā vai plaušās, sirdslēkme vai infarkts vai, ja šādi traucējumi ir bijuši Jūsu ģimenes locekļiem, Bemfola terapijas laikā pastāv augstāks šādu traucējumu veidošanās vai pasliktināšanās risks.
Paaugstināts FSH līmenis asinīs vīriešiem Ja esat vīrietis, pārāk daudz FSH asinīs var liecināt par sēklinieku bojājumu. Bemfola šādos gadījumos parasti nav efektīvs. Ja ārsts izlemj pamēģināt ārstēšanu ar Bemfola, lai to uzraudzītu, 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ārsts var Jums palūgt spermu analīzei.
Bērni un pusaudži Bemfola nav paredzēts lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Bemfola Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
• Ja lietojat Bemfola ar citām zālēm, kas veicina ovulāciju (piemēram, hCG vai klomifēna citrāts), var pastiprināties folikulu atbildreakcija;
• Ja lietojat Bemfola vienlaikus ar gonadotropīnu atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu (šīs zāles samazina dzimumhormonu līmeni un pārtrauc ovulāciju), Jums var būt nepieciešama lielāka Bemfola deva, lai attīstītos folikuli.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Bemfola, ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav paredzams, ka zāles ietekmēs spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Bemfola satur nātriju Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Bemfola
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šo zāļu lietošana • Bemfola ir paredzēts injicēt tieši zem ādas (subkutāni). Lietojiet pildspalvveida pilnšļirci tikai vienu reizi, pēc izlietošanas tā ir drošā veidā jāizmet. Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains. • Pirmā Bemfola injekcija jāveic ārsta uzraudzībā. • Jūsu ārsts vai medmāsa parādīs, kā injicēt Bemfola, pirms sāksiet injekcijas veikt pati/pats. • Ja Bemfola ievadāt patstāvīgi, lūdzu, uzmanīgi izlasiet un ievērojiet lietošanas norādījumus. Lietošanas norādījumus skatiet lietošanas instrukciju beigās.
Cik daudz lietot Jūsu ārsts izlems, cik daudz un bieži Jums zāles būs jālieto. Turpmāk aprakstītās devas norādītas starptautiskajās vienībās (SV) un mililitros (ml).
Sievietes Ja Jums nenotiek ovulācija un ir neregulāras mēnešreizes vai to nav vispār
• Bemfola parasti lieto katru dienu; • ja Jums ir neregulāras mēnešreizes, sāciet lietot Bemfola menstruālā cikla pirmajās 7 dienās.
Ja Jums nav mēnešreižu, zāles varat sākt lietot, kad vēlaties; • ieteicamā Bemfola sākumdeva ir 75–150 SV (0,12–0,25 ml) katru dienu;
83

• Bemfola devu var palielināt ik pēc 7 vai 14 dienām pa 37,5–75 SV, kamēr tiek iegūta vēlamā atbildreakcija vai Jūsu ārsts iesaka pārtraukt, skatīt tālāk;
• maksimālā Bemfola dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV (0,375 ml); • kad tiks iegūta vēlamā atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās Bemfola injekcijas Jums ievadīs
vienu 250 mikrogramu rekombinantā hCG (r-hCG — hCG, kas radīts laboratorijā, izmantojot speciālu DNS tehnoloģiju) injekciju vai 5 000–10 000 SV hCG. Vislabākais laiks dzimumtuvībai ir hCG injekcijas dienā un nākamajā dienā pēc tās.
Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām ārsts nenovēro vēlamo atbildreakciju, ārstēšanas cikls ar Bemfola jāpārtrauc. Nākamajā ārstēšanas ciklā ārsts Jums nozīmēs lielāku Bemfola sākumdevu nekā iepriekš.
Ja Jums novēros pārāk spēcīgu atbildreakciju, ārstēšana tiks pārtraukta un hCG netiks ievadīts (skatīt 2. punktu, OHSS). Nākamajā ciklā ārsts Jums nozīmēs mazāku Bemfola devu nekā iepriekš.
Ja Jums nenotiek ovulācija, nav mēnešreižu un diagnosticēts ļoti zems FSH un LH hormonu līmenis
• ieteicamā Bemfola sākumdeva ir 75––150 SV (0,12–0,25 ml) kopā ar 75 SV (0,12 ml) alfa lutropīna;
• abas zāles Jums būs jālieto katru dienu līdz piecām nedēļām; • Bemfola devu var palielināt ik pēc 7 vai 14 dienām pa 37,5–75 SV, kamēr tiek iegūta vēlamā
atbildreakcija; • kad tiks iegūta vēlamā atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās Bemfola un alfa lutropīna injekcijas
Jums ievadīs vienu 250 mikrogramu rekombinantā hCG (r-hCG — hCG, kas radīts laboratorijā, izmantojot speciālu DNS tehnoloģiju) injekciju vai 5 000–10 000 SV hCG. Vislabākais laiks dzimumtuvībai ir hCG injekcijas dienā un nākamajā dienā pēc tās. Alternatīvs variants ir intrauterīnās inseminācijas veikšana, ievadot spermu dzemdes dobumā.
Ja pēc 5 ārstēšanas nedēļām ārsts nenovēro atbildreakciju, ārstēšanas cikls ar Bemfola jāpārtrauc. Nākamajā ārstēšanas ciklā ārsts Jums nozīmēs lielāku Bemfola sākumdevu nekā iepriekš.
Ja Jums novēros pārāk spēcīgu atbildreakciju, ārstēšana ar Bemfola tiks pārtraukta un hCG netiks ievadīts (skatīt 2. punktu, OHSS). Nākamajā ciklā ārsts Jums nozīmēs mazāku Bemfola devu nekā iepriekš.
Ja Jums nepieciešama vairāku olšūnu attīstīšana pirms jebkādas mākslīgās apaugļošanas procedūras
• ieteicamā Bemfola sākumdeva ir 150–225 SV (0,25–0,37 ml) katru dienu, sākot ar 2. vai 3. ārstēšanas cikla dienu;
• Bemfola devu var palielināt atkarībā no atbildreakcijas. Maksimālā dienas deva ir 450 SV (0,75 ml);
• ārstēšana tiek turpināta, līdz olšūnas ir pietiekami attīstījušās. Tam parasti nepieciešamas aptuveni 10 dienas, bet tas var notikt jebkurā brīdī laika posmā no 5. līdz 20. dienai. Lai noteiktu šo brīdi, ārsts izmantos asins analīzes un/vai ultraskaņas iekārtu;
• kad olšūnas būs attīstījušās, 24–48 h pēc pēdējās Bemfola injekcijas Jums ievadīs vienu 250 mikrogramu rekombinantā hCG (r-hCG — hCG, kas radīts laboratorijā, izmantojot speciālu rekombinanto DNS tehnoloģiju) injekciju vai 5 000–10 000 SV hCG. Tas sagatavos olšūnas savākšanai.
Citos gadījumos ārsts vispirms var izmantot ovulācijas apturēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu. Šajos gadījumos Bemfola lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas. Bemfola un GnRH agonistu turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar GnRH agonistu 7 dienas ievada 150– 225 SV Bemfola. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai. Ja tiek lietots GnRH antagonists, tas tiek ievadīts no 5. vai 6. Bemfola terapijas dienas, un tā lietošana tiek turpināta, līdz sākas ovulācija.
84

Vīrieši • Ieteicamā Bemfola deva ir 150 SV (0,25 ml) kombinācijā ar hCG; • abas zāles jālieto trīsreiz nedēļā vismaz 4 mēnešus; • ja pēc 4 mēnešiem ārstēšana Jums nav bijusi efektīva, ārsts var ierosināt turpināt ārstēšanu, lietojot abas zāles, vismaz 18 mēnešus.
Ja esat lietojis Bemfola vairāk nekā noteikts Nav zināms, kādas ir sekas, ievadot pārāk lielu Bemfola daudzumu. Taču varētu rasties olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), kas aprakstīts 4. punktā. Tomēr OHSS radīsies tikai tad, ja ievadīts arī hCG (skatīt 2. punktu, pie “OHSS”).
Ja esat aizmirsis lietot Bemfola Ja esat aizmirsis lietot Bemfola, nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Lūdzu, vērsieties pie ārsta, tiklīdz konstatējat, ka esat aizmirsis ievadīt devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības sievietēm • Sāpes vēdera lejasdaļā un slikta dūša vai vemšana var būt olnīcu hiperstimulācijas sindroma (OHSS) simptomi. Tas var norādīt, ka olnīcas ir pārāk spēcīgi reaģējušas uz ārstēšanu un ka tajās ir izveidojušās lielas cistas (skatīt arī 2. punktu “Īpaša piesardzība, lietojot Bemfola, nepieciešama šādos gadījumos”). Šī blakusparādība ir bieži sastopama (var skart līdz 1 lietotājam no 10); • OHSS var kļūt par smagu traucējumu ar izteikti palielinātām olnīcām, samazinātu urīna veidošanos, ķermeņa masas palielināšanos, apgrūtinātu elpošanu un/vai iespējamu šķidruma uzkrāšanos vēdera vai krūškurvja dobumā. Šī blakusparādība novērota retāk (var skart līdz 1 lietotājam no 100); • retos gadījumos var rasties tādas OHSS komplikācijas kā olnīcu kājiņas sagriešanās vai asins trombu veidošanās (var skart līdz 1 lietotājam no 1000); • nopietnas, ar trombu veidošanos saistītas komplikācijas (trombemboliski traucējumi), dažkārt bez OHSS novērotas ļoti reti (var skart līdz 1 lietotājam no 10 000). Šie traucējumi var izpausties kā sāpes krūškurvī, elpas trūkums, insults vai sirdslēkme (skatīt arī 2. punktu pie “Asinsreces traucējumi”).
Nopietnas blakusparādības vīriešiem un sievietēm • Alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumi, ādas apsārtums, nātrene, sejas pietūkums ar apgrūtinātu elpošanu, reizēm var būt nopietnas. Šī blakusparādība novērota ļoti reti).
Ja Jums ir kāda no iepriekš minētajām blakusparādībām, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, kurš, iespējams, Bemfola lietošanu liks pārtraukt.
Citas blakusparādības sievietēm Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 lietotājiem):
• ar šķidrumu pildīti pūšļi olnīcās (olnīcu cistas); • galvassāpes; • vietējas reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sāpes, apsārtums, zilumu rašanās, pietūkums
un/vai kairinājums.
Bieži (var skart līdz 1 lietotāju no 10): • vēdera sāpes; • slikta dūša, vemšana, caureja, vēdergraizes un vēdera pūšanās.
85

Ļoti reti (var skart līdz 1 lietotāju 10 000): • var rasties alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumi, apsārtusi āda, nātrene, sejas pietūkums ar apgrūtinātu elpošanu. Dažkārt šīs reakcijas var būt nopietnas; • var pasliktināties astma.
Citas blakusparādības vīriešiem Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 lietotājiem):
• vietējas reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sāpes, apsārtums, zilumu rašanās, pietūkums un/vai kairinājums.
Bieži (var skart līdz 1 lietotāju no 10): • vēnu palielināšanās virs un aiz sēkliniekiem (varikocēle); • krūšu veidošanās, akne vai ķermeņa masas palielināšanās.
Ļoti reti (var skart līdz 1 lietotāju 10 000): • var rasties alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumi, apsārtusi āda, nātrene, sejas pietūkums ar apgrūtinātu elpošanu. Dažkārt šīs reakcijas var būt nopietnas; • var pasliktināties astma.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Bemfola
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pildspalvveida pilnšļirces marķējuma vai kastītes pēc „Derīgs līdz”/“EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Derīguma termiņa laikā neatvērtas zāles drīkst uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt redzamas izmaiņas, ja šķidrums satur sīkas daļiņas vai tas ir duļķains.
Zāles jāievada uzreiz pēc atvēršanas.
Neizmetiet šīs zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Bemfola satur • Aktīvā viela ir alfa folitropīns.
• Bemfola 75 SV/0,125 ml: katrs kārtridžs satur 75 SV (līdzvērtīgs 5,5 mikrogramiem) alfa folitropīna 0,125 ml šķīduma.
• Bemfola 150 SV/0,25 ml: katrs kārtridžs satur 150 SV (līdzvērtīgs 11 mikrogramiem) alfa folitropīna 0,25 ml šķīduma.
• Bemfola 225 SV/0,375 ml: katrs kārtridžs satur 225 SV (līdzvērtīgs 16,5 mikrogramiem) alfa folitropīna 0,375 ml šķīduma.
86

• Bemfola 300 SV/0,50 ml: katrs kārtridžs satur 300 SV (līdzvērtīgs 22 mikrogramiem) alfa folitropīna 0,50 ml šķīduma.
• Bemfola 450 SV/0,75 ml: katrs kārtridžs satur 450 SV (līdzvērtīgs 33 mikrogramiem) alfa folitropīna 0,75 ml šķīduma.
• Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna • Citas sastāvdaļas ir poloksamērs 188, saharoze, metionīns, nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts,
nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, fosforskābe un ūdens injekcijām. Bemfola ārējais izskats un iepakojums
• Bemfola ir dzidrs, bezkrāsains šķidrums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē (injekcija). • Bemfola ir pieejams iepakojumos pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida pilnšļircēm, 1, 5 vai 10 adatas
injekcijai un 1, 5 vai 10 spirta tamponi. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks un zāļu ražotājs Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta: Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.
87

Bemfola 75 SV/0,125 ml pildspalvveida pilnšļirce Bemfola 150 SV/0,25 ml pildspalvveida pilnšļirce Bemfola 225 SV/0,375 ml pildspalvveida pilnšļirce Bemfola 300 SV/0,50 ml pildspalvveida pilnšļirce Bemfola 450 SV/0,75 ml pildspalvveida pilnšļirce
Lietošanas instrukcija SATURS 1. Kā lietot Bemfola pildspalvveida pilnšļirci 2. Pirms pildspalvveida pilnšļirces lietošanas uzsākšanas 3. Pildspalvveida pilnšļirces sagatavošana injekcijai 4. Devas noteikšana 5. Devas injicēšana 6. Pēc injicēšanas 1. Kā lietot Bemfola pildspalvveida pilnšļirci
• Pirms pildspalvveida pilnšļirces lietošanas, lūdzu, pilnībā izlasiet šos norādījumus un lietošanas instrukciju.
• Šo pildspalvveida pilnšļirci lietojiet tikai sev — neļaujiet to izmantot nevienam citam. • Skaitļi uz dozēšanas displeja ir mērīti starptautiskās vienībās jeb SV. Jūsu ārsts pastāstīs, cik
daudz SV injicēt katru dienu. • Jūsu ārsts/farmaceits pastāstīs, cik daudz Bemfola pildspalvveida pilnšļirces ir
nepieciešamas, lai pabeigtu ārstēšanās kursu. • Veiciet sev injekciju katru dienu apmēram vienā laikā. 2. Pirms pildspalvveida pilnšļirces lietošanas uzsākšanas 2.1. Nomazgājiet rokas • Svarīgi, lai Jūsu rokas un ar pildspalvveida pilnšļirci lietojamie priekšmeti būtu pēc iespējas
tīrāki. 2.2. Atrodiet tīru vietu
• Piemērota vieta ir tīrs galds vai tīra virsma. 3. Pildspalvveida pilnšļirces sagatavošana injekcijai Pildspalvveida pilnšļirces sastāvdaļas
88

Veiciet sev injekciju katru dienu apmēram vienā laikā. Izņemiet pildspalvveida pilnšļirci no ledusskapja un 5–10 minūtes uzgaidiet pirms tās lietošanas. Piezīme. Lūdzu, pārbaudiet, vai zāles nav sasalušas.
89

Noņemiet no injekciju adatas aizsargzīmotni.
Turot pildspalvveida pilnšļirci no sāniem, pievienojiet adatu, līdz tā ar klikšķi nonāk savā vietā. Negroziet to. Jūs dzirdēsiet klikšķi, kad adata būs droši fiksēta. Uzmanību! Nespiediet plunžeri, pirms adata nav pievienota.
Noņemiet ārējo adatas uzgali. Saglabājiet to. Jums tas būs vajadzīgs pēc injekcijas. Noņemiet adatas iekšējo uzgali.
90

4. Devas noteikšana

Turiet pildspalvveida pilnšļirci tā, lai adata būtu vērsta uz augšu. Viegli uzsitiet pa pilnšļirci, lai lielākie gaisa burbulīši paceltos uz augšu.

Joprojām turot pildspalvveida pilnšļirci ar adatu uz augšu, stumiet plunžeri, līdz aktivizēšanas josla ar mazo bultiņu vairs nav redzama. Jūs dzirdēsiet arī klikšķi, un izplūdīs neliels daudzums šķidruma (tas ir normāli).Tagad pildspalvveida pilnšļirce ir sagatavota devas iestatīšanai.
Ja šķidrums neizplūst nemaz, nelietojiet pildspalvveida pilnšļirci.
Grieziet plunžeri līdz Jums nozīmētā deva ir vienā līnijā ar aktivēšanas joslas lodziņu. Piezīme. Pildspalvveida pilnšļirce tagad ir gatava injekcijai. Uzmanību! Šajā brīdī vairs nespiediet plunžeri.

91

5. Devas injicēšana Tagad Jūs esat sagatavojies (sagatavojusies) nekavējoties veikt sev injekciju: ārsts vai medmāsa Jums jau būs ieteikusi, kurā vietā injicēt (piemēram, vēdera priekšējā sienā, augšstilba virspusē). Lai mazinātu ādas kairinājumu, katru dienu izvēlieties citu injekcijas vietu.
Apļveida kustībām notīriet injekcijas vietu ar spirta tamponu.
Viegli saspiediet ādu injekcijas vietā. Turiet pildspalvveida pilnšļirci apmēram taisnā leņķī un vienmērīgi ievadiet adatu. Uzmanību! Nespiediet plunžeri adatas ieduršanas laikā.
Lēnām un nepārtraukti spiediet plunžeri, līdz tas apstājas un devas josla pazūd. Nevelciet uzreiz ārā adatu; pagaidiet 5 sekundes, pirms to dariet. Pēc adatas izņemšanas notīriet ādu ar spirta tamponu veicot apļveida kustības.
92

6. Pēc injekcijas

Uzmanīgi uzlieciet adatai ārējo adatas uzgali.

Izmetiet iepakojumu, iekšējo adatas uzgali, aizsargzīmotni, spirta tamponu un lietošanas instrukciju kopā ar parastiem sadzīves atkritumiem. Neizmetiet nevienas zāles izlietnē, tualetes podā vai sadzīves atkritumos. Lietoto pildspalvveida pilnšļirci jāizmet konteinerā asiem priekšmetiem un jānogādā aptiekā, lai pareizi iznīcinātu. Jautājiet farmaceitam, kā atbrīvoties no zālēm, kuras vairs neizmantojat.

93