Baraclude

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes Baraclude 1 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 0,5 mg entekavīra (monohidrāta veidā) (Entecavir).
Baraclude 1 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 1 mg entekavīra (monohidrāta veidā) (Entecavir).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra 0,5 mg apvalkotā tablete satur 120,5 mg laktozes. Katra 1 mg apvalkotā tablete satur 241 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes Balta vai gandrīz balta, trīsstūra formas tablete ar iespiedumu “BMS” vienā pusē un “1611” otrā pusē.
Baraclude 1 mg apvalkotās tabletes Rozā, trīsstūra formas tablete ar iespiedumu “BMS” vienā pusē un “1612” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Baraclude indicēts hroniska hepatīta B vīrusa (HBV) infekcijas ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar:  kompensētu aknu slimību un pierādītu vīrusu aktīvu replikāciju, nemitīgi paaugstinātu seruma
alanīna aminotransferāzi (ALAT) un aktīva iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiskām pazīmēm,  dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kompensētas un dekompensētas aknu slimības indikācijas pamatotas ar klīnisko pētījumu datiem par iepriekš nukleozīdus nelietojušiem slimniekiem ar HBeAg pozitīvu un HBeAg negatīvu HBV infekciju. Par slimniekiem ar lamivudīna-refraktāru hepatītu B skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktā.
Baraclude lietošana indicēta arī hroniskas HBV infekcijas ārstēšanai nukleozīdus iepriekš nelietojušiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuriem ir kompensēta aknu slimība ar pierādījumiem par aktīvu vīrusa replikāciju un pastāvīgi paaugstinātu ALAT līmeni serumā vai ar histoloģiskiem pierādījumiem par vidēji smagu līdz smagu iekaisumu un/vai fibrozi. Par lēmumu sākt terapiju pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze hroniska hepatīta B infekcijas ārstēšanā.
Devas
2

Kompensēta aknu slimība
Slimniekiem, kas agrāk nav ārstēti ar nukleozīdiem: ieteicamā deva pieaugušajiem ir 0,5 mg vienreiz dienā ar ēdienu vai bez tā.
Pret lamivudīnu refraktāriem slimniekiem (proti, terapijas ar lamivudīnu laikā ir pierādīta virēmija vai ir lamivudīna rezistences mutācijas [LVDr]) (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu): rekomendētā deva pieaugušajiem ir 1 mg vienreiz dienā, ko jāiedzer tukšā dūšā (vairāk nekā 2 stundas pirms un vairāk nekā 2 stundas pēc ēšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja pacientam ir LVDr mutācijas, jāapsver iespēja entekavīra monoterapijas vietā izmantot entekavīra un vēl viena pretvīrusu līdzekļa (tāda, kas nav saistīts ar krustotu rezistenci pret lamivudīnu vai entekavīru) kombināciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dekompensēta aknu slimība
Ieteicamā deva pieaugušiem pacientiem ar dekompensētu aknu slimību ir 1 mg vienreiz dienā, kas jālieto tukšā dūšā (vairāk nekā 2 stundas pirms ēdienreizes un vairāk nekā 2 stundas pēc tās) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Informāciju par pacientiem, kas slimo ar lamivudīna rezistentu B hepatītu, skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.
Terapijas ilgums Optimālais terapijas ilgums nav zināms. Apsvērumi terapijas pārtraukšanai var būt sekojoši:  HBeAg pozitīviem pieaugušiem pacientiem terapija jāturpina vismaz 12 mēnešus pēc HBe serokonversijas sasniegšanas (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar anti-HBe konstatāciju divos secīgos seruma paraugos vismaz pēc 3 - 6 mēnešiem) vai līdz HBs serokonversijai, vai ja ir zudusi efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).  HBeAg negatīviem pieaugušiem pacientiem terapija jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai
vai kamēr pierādās neefektivitāte. Ja terapija ilgst vairāk nekā 2 gadus, ieteicams regulāri veikt novērtēšanu, lai pārliecinātos, ka izvēlētā terapija joprojām ir pacientam atbilstoša.
Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi ārstēšanas pārtraukšana nav ieteicama.
Pediatriskā populācija
Atbilstošas devas noteikšanai pediatriskajai populācijai pieejams Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai vai Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes.
Lēmumam sākt terapiju pediatriskiem pacientiem ir jābalstās uz rūpīgiem apsvērumiem par katra pacienta vajadzībām un aktuālajām terapijas vadlīnijām bērniem, tai skaitā histoloģiskās informācijas vērtību pirms terapijas sākšanas. Ilgstošas vīrusa nomākšanas sniegtais ieguvums, turpinot terapiju, jāizsver pret ilgstošas terapijas radīto risku, tai skaitā rezistenta B hepatīta vīrusa rašanos.
ALAT līmenim serumā ir jābūt pastāvīgi paaugstinātam vismaz 6 mēnešus pirms terapijas sākšanas pediatriskiem pacientiem ar HBeAg pozitīva hroniska B hepatīta izraisītu kompensētu aknu slimību un vismaz 12 mēnešus pirms terapijas sākšanas pacientiem ar HBeAg negatīvu slimību.
Pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu, kas ir vismaz 32,6 kg, lietojamā dienas deva ir pa vienai 0,5 mg tabletei vai pa 10 ml (0,5 mg) šķīduma iekšķīgai lietošanai kopā ar uzturu vai bez tā. Šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto pacientiem, kuru ķermeņa masa nepārsniedz 32,6 kg.
Terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem Optimālais terapijas ilgums nav zināms. Atbilstoši aktuālajām pediatriskās prakses vadlīnijām terapijas pārtraukšanu var apsvērt šādos gadījumos:  HBeAg pozitīviem pediatriskiem pacientiem zāles jālieto vismaz 12 mēnešus pēc brīža, kad
sasniegts nenosakāms HBV DNS līmenis un HBeAg serokonversija (HBeAg izzušana un anti-HBe atklāšana divos secīgos seruma paraugos, kas iegūti ar vismaz 3-6 mēnešu starplaiku) vai līdz HB serokonversijai, vai terapijas efektivitātes zuduma gadījumā. Pēc terapijas
3

pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT līmenis un HBV DNS līmenis serumā (skatīt
4.4. apakšpunktu).  HBeAg negatīviem pediatriskiem pacientiem zāles jālieto līdz HBs serokonversijai vai brīdim,
kad iegūti pierādījumi par efektivitātes zudumu.

Farmakokinētika pediatriskiem pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Vecāka gadagājuma pacientiem: nav nepieciešama devas pielāgošana, ņemot vērā vecumu. Deva jāpiemēro atbilstoši pacienta nieru funkcijai (skatīt devu pielāgošanu nieru traucējumu gadījumos un 5.2. apakšpunktu).

Dzimums un rase: nav nepieciešama devas pielāgošana atkarībā no dzimuma un rases.

Nieru darbības traucējumi: entekavīra klīrenss samazinās līdz ar kreatinīna klīrensa samazināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Devas pielāgošana ir nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min, tostarp pacientiem ar hemodialīzi vai ilgstošu ambulatoru peritoneālo dialīzi (CAPD). Ir ieteicama Baraclude šķīduma iekšķīgai lietošanai dienas devas samazināšana, kā norādīts tabulā. Ja šķīdums iekšķīgai lietošanai nav pieejams, kā alternatīvu variantu var izmantot devas pielāgošanu, palielinot intervālu starp devām, kas arī norādīts tabulā. Ieteiktās devu modifikācijas balstās uz limitētu datu ekstrapolāciju un to drošība un efektivitāte nav klīniski izvērtēta, tāpēc viroloģiskā reakcija rūpīgi jākontrolē.

Kreatinīna klīrenss (ml/min)

Baraclude devas un lietošana*

Slimnieki, kas agrāk nav ārstēti Lamivudīn-refraktaritāte vai

ar nukleozīdiem

dekompensēta aknu slimība

≥ 50

0,5 mg vienreiz dienā

1 mg vienreiz dienā

30 - 49

0,25 mg vienreiz dienā*

0,5 mg vienreiz dienā

vai

0,5 mg ik pēc 48 stundām

10 - 29

0,15 mg vienreiz dienā*

0,3 mg vienreiz dienā*

vai

vai

0,5 mg ik pēc 72 stundām

0,5 mg ik pēc 48 stundām

< 10

0,05 mg vienreiz dienā*

0,1 mg vienreiz dienā*

Hemodialīze vai

vai

vai

CAPD**

0,5 mg ik pēc 5-7 dienām

0,5 mg ik pēc 72 stundām

* devām < 0,5 mg ir ieteicams Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai.

** hemodialīzes dienās; entekavīru lieto pēc hemodialīzes.

Aknu darbības traucējumi: nav nepieciešama devas pielāgošana slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids Baraclude jālieto iekšķīgi. 4.3. Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru bojājums: ieteicams piemērot devas slimniekiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ieteiktās devu modifikācijas balstās uz limitētu datu ekstrapolāciju un to drošība un efektivitāte nav klīniski izvērtēta, tāpēc viroloģiskā reakcija rūpīgi jākontrolē.
Hepatīta paasinājums: hroniska B hepatīta spontāni paasinājumi ir relatīvi bieži, un tiem raksturīga ir pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas uzsākšanas dažiem pacientiem var paaugstināties seruma ALAT līmenis līdz ar seruma HBV DNS līmeņa samazināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kas tiek ārstēti ar entekavīru, paasinājumu iestāšanās laiks vidēji ir 4 - 5 nedēļas. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šādu seruma ALAT paaugstināšanos parasti nepavada seruma bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanās vai aknu dekompensācija. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi var būt augstāks aknu dekompensācijas risks pēc hepatīta paasināšanās, tāpēc terapijas laikā viņi rūpīgi jānovēro.
Pacientiem, kas pārtrauca B hepatīta terapiju, arī ziņots par hepatīta akūtiem paasinājumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pēcterapijas paasinājumus parasti pavada HBV DNS paaugstināšanās, un lielākā daļa ir pašlimitējoši. Tomēr ir ziņots arī par smagiem paasinājumiem, tostarp letāliem.
Ar entekavīru ārstētiem pacientiem, kuri agrāk nebija ārstēti ar nukleozīdiem, pēcterapijas paasinājumi vidēji sākās 23 - 24 nedēļā, un lielākā daļa bija HBeAg negatīviem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcija jākontrolē atkārtoti, izmeklējot gan klīniski, gan laboratoriski vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, var būt pamatota B hepatīta terapijas atsākšana.
Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: lielāks nopietnu aknu blakusparādību risks (neskatoties uz iemeslu) novērots pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, īpaši pacientiem, kuri slimo ar C grupas slimību atbilstoši Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasifikācijai, salīdzinot ar tiem pacientiem, kam aknu funkcija ir kompensēta. Tāpat, pacientiem ar dekompensētu aknu slimību var būt paaugstināts laktacidozes un specifisku renālu blakusparādību, piemēram, hepatorenālā sindroma, risks. Tādēļ šai pacientu grupai rūpīgi jāuzrauga klīniskie un laboratoriskie rādītāji (skatīt arī 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Laktacidoze un smaga hepatomegālija ar steatozi: sakarā ar nukleozīdu analogu lietošanu ziņots par laktacidozi (bez hipoksēmijas), dažreiz letālu, kas parasti bija saistīta ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi. Tā kā entekavīrs ir nukleozīdu analogs, šādu risku nevar izslēgt. Ārstēšana ar nukleozīdu analogiem jāpārtrauc, ja strauji paaugstinās aminotransferāžu līmenis, progresē hepatomegālija vai metabola/ laktacidoze, kuras etioloģija nav zināma. Labdabīgi gremošanas traucējumu simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā var norādīt uz laktacidozes attīstību. Smagi gadījumi, kas dažreiz bija letāli, bija saistīti ar pankreatītu, aknu mazspēju/aknu steatozi, nieru mazspēju un paaugstinātu laktāta līmeni serumā. Jāievēro piesardzība, ja ordinē nukleozīdu analogus jebkuram pacientam (sevišķi sievietēm ar paaugstinātu ķermeņa masu) ar hepatomegāliju, hepatītu vai, ja ir citi aknu slimības riska faktori. Šos pacientus rūpīgi jānovēro.
Lai diferencētu aminotransferāžu paaugstināšanos kā reakciju uz ārstēšanu no paaugstināšanās sakarā ar varbūtēju laktacidozi, ārstam jāpārliecinās, ka ALAT pārmaiņas pavada hroniskā B hepatīta citu laboratorisko marķieru uzlabošanās.
Rezistence un specifiska piesardzība lamivudina refraktāriem pacientiem: HBV polimerāzes mutācijas, kas kodē lamivudīna rezistences substitūcijas, var novest pie turpmāku sekundāru substitūciju rašanās, tostarp tādu, kas saistītas ar entekavīra rezistenci (ETVr). Nelielai lamivudīna refraktāru pacientu daļai ETVr substitūcijas rtT184, rtS202 vai rtM250 atlieku daudzumā bija jau sākotnēji. Pacientiem ar lamivudīna-rezistentu HBV ir lielāks turpmākas entekavīra rezistences veidošanās risks nekā pacientiem bez lamivudīna rezistences. Kumulatīvā genotipiskas entekavīra rezistences rašanās varbūtība pēc 1, 2, 3, 4 un 5 ārstēšanas gadiem lamivudīna refraktaritātes pētījumos bija attiecīgi 6%, 15%, 36%, 47% un 51%. Pret lamivudīnu refraktārajā populācijā bieži jāpārbauda viroloģiskā atbildes reakcija, kā arī jāveic atbilstošas rezistences pārbaudes. Pacientiem ar suboptimālu
5

viroloģisko atbildes reakciju pēc 24 ārstēšanas nedēļām ar entekavīru jāapsver terapijas maiņas nepieciešamība (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Sākot ārstēt pacientus, kam anamnēzē ir dokumentēta pret lamivudīnu rezistenta HBV infekcija, jāapsver iespēja entekavīra monoterapijas vietā izmantot entekavīra un vēl viena pretvīrusu līdzekļa (tāda, kas nav saistīts ar krustotu rezistenci pret lamivudīnu vai entekavīru) kombināciju.
Ja pacients ir inficējies ar lamivudīna rezistentu HBV, nākotnē pastāv palielināts entekavīra rezistences risks, neskatoties uz aknu slimības smagumu; pacientiem ar dekompensētu aknu slimību virusoloģisks uzliesmojums var būt saistīts ar nopietnām aknu pamatslimības klīniskajām komplikācijām. Tādēļ pacientiem ar dekompensētu aknu slimību un lamivudīna rezistentu HBV jāapsver entekavīra un otra pretvīrusu līdzekļa (kuram nepastāv krusteniskā rezistence ar lamivudīnu vai entekavīru) kombinācijas lietošana entekavīra monoterapijas vietā.
Pediatriskā populācija: pediatriskiem pacientiem, kuriem pirms terapijas sākšanas HBV DNS ≥ 8,0 log10 SV/ml, tika novērots mazāks viroloģiskās atbildes reakcijas (HBV DNS < 50 SV/ml) rādītājs (skatīt 5.1. apakšpunktu). Entekavīrs šādiem pacientiem jālieto tikai tad, ja iespējamais ieguvums bērnam atsver iespējamo risku (piemēram, rezistenci). Tā kā dažiem pediatriskiem pacientiem var būt nepieciešama ilgstoša hroniska aktīva B hepatīta terapija vai pat terapija visu mūžu, jāapsver entekavīra ietekme uz turpmākām terapijas izvēles iespējām.
Aknu transplantāta recipienti: rūpīgi jāizvērtē nieru funkcija pirms terapijas ar entekavīru un tās laikā aknu transplantāta recipientiem, kuri saņem ciklosporīnu vai takrolimu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Līdztekus infekcija ar hepatītu C vai D: nav datu par entekavīra efektivitāti pacientiem, kas līdztekus inficēti arī ar hepatītu C vai D vīrusu.
Ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV)HBV vienlaicīgi inficēti pacienti, kas līdztekus nesaņem antiretroviālo terapiju: entekavīra darbība nav izvērtēta pacientiem, kas vienlaikus ir inficēti ar HIV un HBV un nesaņem efektīvu HIV ārstēšanu. HIV rezistences rašanās tika novērota, kad entekavīru lietoja hroniskas hepatīta B infekcijas ārstēšanai HIV inficētiem pacientiem, kuri nesaņēma augsti aktīvo antiretrovirālo terapiju (HAART- highly active antiretroviral therapy: augsti aktīva antiretrovitāla terapija (AAART)) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ tādu pacientu ārstēšanā, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV vai HBV un nesaņem HAART, terapija ar entekavīru nav jāizmanto. Entekavīrs nav pētīts HIV infekciju ārstēšanā un to neiesaka izmantot šādam mērķim.
HIV/HBV inficēti pacienti, kas līdztekus saņem antiretroviālo terapiju: entekavīra darbība ir pētīta 68 pieaugušajiem, kuri vienlaikus bija inficēti ar HIV un HBV un HAART ietvaros saņēma lamivudīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav pieejami dati par entekavira efektivitāti HBeAg negatīviem pacientiem, kas vienlaikus inficēti arī ar HIV. Dati ir ierobežoti par vienlaikus arī ar HIV inficētiem pacientiem, kam ir mazs CD4 šūnu daudzums (< 200 šūnas/mm3).
Vispārēji: pacientam jāpaskaidro, ka nav pierādīts, ka terapija ar entekavīru pazeminātu HBV pārnešanas risku un tāpēc joprojām jāievēro atbilstoša piesardzība.
Laktoze: šīs zāles satur 120,5 mg laktozes katrā 0,5 mg dienas devā vai 241 mg laktozes katrā 1 mg dienas devā. Pacientiem ar retu pārmantotu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes nepietiekamību vai glikozes– galaktozes absorbcijas traucējumiem šīs zāles nav ieteicams lietot. Šādiem pacientiem ir pieejams laktozi nesaturošs Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tā kā entekavīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu), tā vienlaikus lietošana ar zālēm, kas samazina nieru funkciju vai konkurē par aktīvo sekrēciju kanāliņos, var paaugstināt kādas no šo zāļu koncentrāciju serumā. Izņemot lamivudīnu, adefovīra dipivoksilu un tenofovīra dizoproksilfumarātu, entekavīra vienlaikus lietošana ar citām zālēm, kas tiek izvadītas renāli vai
6

ietekmē nieru funkciju, nav izvērtēta. Ja entekavīru lieto vienlaikus ar šādām zālēm, tad pacients rūpīgi jānovēro, vai nav blakusparādību.
Nav novērota farmakokinētiska mijiedarbība starp entekavīru un lamivudīnu, adefovīru vai tenofovīru.
Entekavīrs nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu substrāts, induktors vai inhibitors (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc nav paredzamas, ka varētu būt iespējamas CYP450 mediētas zāļu mijiedarbības ar entekavīru.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā: ņemot vērā, ka nav zināms potenciālais risks auglim, sievietēm reproduktīvā vecumā vajadzētu lietot efektīvu kontracepcijas metodi.
Grūtniecība: nav pietiekamu datu par entekavīra lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti pēc lielām devām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Baraclude grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Nav datu par entekavīra ietekmi uz HBV pārnešanu no mātes jaundzimušajam. Tāpēc atbilstoši jārīkojas, lai jaundzimušais neiegūst HBV.
Barošana ar krūti: nav zināms, vai entekavīrs nonāk mātes pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem parādīja, ka entekavīrs tiek ekskretēts pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā). Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Baraclude barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.
Fertilitāte: toksikoloģijas pētījumos ar dzīvniekiem entekavīra ievadīšana neizraisīja fertilitātes traucējumus (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Reibonis, nogurums un miegainība ir biežas blakusparādības, kas var kavēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
a. Drošības profila kopsavilkums Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kompensētu aknu slimību visbiežākā blakusparādība jebkurā smaguma pakāpē, ko vismaz varbūtēji varēja saistīt ar entekavīru, bija galvassāpes (9%), nogurums (6%), reibonis (4%) un slikta dūša (3%). Entekavīra terapijas laikā un pēc tās pārtraukšanas ziņots arī par hepatīta paasinājumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu un c. Atsevišķu blakusparādību apraksts).
b. Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā Blakusparādību novērtējumam par pamatu izmantota pēcreģistrācijas uzraudzības un četru klīnisko pētījumu laikā iegūtā pieredze; pētījumos 1 720 pacienti ar hronisku B hepatīta infekciju un kompensētu aknu slimību līdz 107 nedēļām ilgi saņēma dubultaklu ārstēšanu ar entekavīru (n = 862) vai lamivudīnu (n = 858) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šajos pētījumos novēroja līdzīgu drošības profilu, tai skaitā izmaiņas laboratorijas analīzēs, entekavīra 0,5 mg dienā grupā (679 HBeAg pozitīvi vai negatīvi pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdu terapiju, tika ārstēti vidēji 53 nedēļas), entekavīra 1 mg dienā grupā (183 pret lamivudīnu rezistenti pacienti tika ārstēti vidēji 69 nedēļas) un lamivudīna grupā.
Nevēlamās blakusparādības, ko vismaz varbūtēji varēja saistīt ar entekavīra lietošanu, tiek uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmām. Sastopamību apzīmē sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz
7

< 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Imūnās sistēmas traucējumi:

reti: anafilaktoīdas reakcijas

Psihiskie traucējumi:

bieži: bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi:

bieži: galvassāpes, reibonis, miegainība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

bieži: vemšana, caureja, slikta dūša, dispepsija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

bieži: palielināta transamināžu koncentrācija

Ādas un zemādas audu bojājumi:

retāk: izsitumi, alopēcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

bieži: nogurums

Ziņots par laktacidozes gadījumiem, bieži saistībā ar aknu dekompensāciju, citiem nopietniem medicīniskiem stāvokļiem vai pakļaušanu zāļu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšana ilgāk par 48 nedēļām: terapijas ar entekavīru turpināšana vidēji 96 nedēļas ilgi neatklāja nekādus jaunus signālus no drošības viedokļa.

c. Atsevišķu blakusparādību apraksts

Laboratorisko analīžu patoloģiskas pārmaiņas: klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdu terapiju, 5% pacientu bija ALAT paaugstināšanās > 3 reizes no sākotnējā līmeņa un < 1% bija ALAT paaugstināšanās > 2 reizes no sākotnējā līmeņa kopā ar kopējā bilirubīna paaugstināšanos > 2 reizes virs normas augšējās robežas (ULN – upper limit of normal) un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa. Albumīna līmeni < 2,5 g/dl novēroja < 1% pacientu, amilāzes līmeni > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 2% pacientu, lipāzes līmeni > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 11% pacientu un trombocītus < 50 000/mm3 < 1% pacientu.

Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pret lamivudīnu rezistenti pacienti, 4% bija ALAT paaugstināšanās > 3 reizes no sākotnējā līmeņa, un < 1% bija ALAT paaugstināšanās > 2 reizes no sākotnējā līmeņa vienlaikus ar kopējā bilirubīna > 2 reizes virs ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa. Amilāzes līmenis > 3 reizes no sākotnējā līmeņa bija 2% pacientu, lipāzes līmenis > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 18% un trombocīti < 50000/mm3 < 1% pacientu.

Paasinājumi terapijas laikā: pētījumos ar pacientiem, kas agrāk nebija saņēmuši nukleozīdus, terapijas laikā ALAT paaugstināšanās > 10 reizes virs ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa bija 2% ar entekavīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 4% ar lamivudīnu ārstēto pacientu. Pētījumos ar pacientiem, kas refraktāri pret lamivudīnu, terapijas laikā ALAT paaugstināšanās > 10 reizes virs ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa bija 2% ar entekavīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 11% ar lamivudīnu ārstēto pacientu. Ar entekavīru ārstētiem pacientiem terapijas laikā ALAT paaugstināšanās sākums vidēji bija 4 - 5 nedēļās, parasti tas atrisinājās turpinoties terapijai, un, lielākā daļa gadījumu, tas bija saistīts ar ≥ 2 log10/ml virālās slodzes samazināšanos, kas bija pirms vai sakrita ar ALAT paaugstināšanos. Terapijas laikā ieteicams periodiski monitorēt aknu funkciju.

Paasinājumi pēc terapijas pārtraukšanas: ziņots par hepatīta akūtiem paasinājumiem pacientiem, kas pārtrauca B hepatīta pretvīrusu terapiju, tostarp terapiju ar entekavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumos ar pacientiem, kas agrāk nebija saņēmuši nukleozīdus, 6% ar entekavīru ārstēto pacientu un 10% ar lamivudīnu ārstēto pacientu bija ALAT paaugstināšanās (> 10 reizes virs ULN un > 2 reizes no atsauces lieluma [minimums no sākotnējā līmeņa vai pēdējais mērījums dozēšanas beigās]) pēcterapijas izmeklēšanā. Ar entekavīru ārstētiem pacientiem, kas agrāk nukleozīdu analogus nebija

8

saņēmuši, ALAT paaugstināšanās sākums vidēji bija 23 - 24 nedēļās, un 86% (24/28) no ALAT paaugstināšanās gadījumiem bija HBeAg negatīviem pacientiem. Pētījumos ar pacientiem, kas bija refraktāri pret lamivudīnu, un kur pacientu skaits, kuru apsekošana tiek turpināta, ir ierobežots, 11% ar entekavīru ārstēto pacientu bija ALAT paaugstināšanās, apsekojot pēcterapijas periodā, bet to nenovēroja nevienam ar lamivudīnu ārstētam pacientam.
Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar entekavīru tika pārtraukta, ja pacients sasniedza iepriekš noteikto reakciju. Ja terapija tiek pārtraukta, reakciju uz terapiju neņemot vērā, ALAT pēcterapijas paaugstināšanās uzliesmojuma pakāpe var būt lielāka.
d. Pediatriskā populācija
Entekavīra drošuma profils pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem ir balstīts uz diviem vēl arvien notiekošiem klīniskiem pētījumiem, kuros piedalās pacienti ar hronisku HBV infekciju – vienu 2. fāzes farmakokinētisko pētījumu (pētījums 028) un vienu 3. fāzes pētījumu (pētījums 189). Šajos pētījumos iegūta pieredze par 195 HBeAg pozitīviem, iepriekš ar nukleozīdiem neārstētiem pētījuma dalībniekiem, kuri saņēma entekavīru vidēji 99 nedēļas ilgi. Pediatriskiem pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja entekavīru, novērotās nevēlamās blakusparādības bija atbilstošas nevēlamajām blakusparādības, kādas novēroja entekavīra klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt a. Drošības profila kopsavilkums un 5.1. apakšpunktu).
e. Citas specifiskas populācijas
Pieredze pacientiem ar dekompensētu aknu slimību: entekavīra drošības profilu pacientiem ar dekompensētu aknu slimību novērtēja randomizētā, atklātā salīdzinošā pētījumā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu ar entekavīru 1 mg/dienā (n = 102) vai adefovīra dipivoksilu 10 mg/dienā (n = 89) (pētījums 048). Salīdzinājumā ar apakšpunktā b. Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā minētajām blakusparādībām entekavīra grupas pacientiem 48 nedēļu laikā novēroja vēl vienu blakusparādību [bikorbanāta koncentrācijas samazināšanās asinīs (2%)]. Kopējais nāves gadījumu skaits pētījuma laikā bija 23% (23/102), un nāves iemesls pārsvarā bija saistīts ar aknu patoloģiju, kā tas bija paredzams šai pacientu grupai. Kopējais hepatocelulārās karcinomas (HCK) gadījumu skaits pētījuma laikā bija 12% (12/102). Nopietnas blakusparādības kopumā bija saistītas ar aknu patoloģiju – to kopējais daudzums pētījuma laikā bija 69%. Pacientiem, kuriem sākotnējā stāvoklī bija augsts CTP punktu skaits, pastāvēja lielāks nopietnu blakusparādību risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Laboratorisko analīžu patoloģiskas pārmaiņas: 48 nedēļu laikā nevienam no entekavīra grupas pacientiem ar dekompensētu aknu slimību nenovēroja ALAT koncentrācijas palielināšanos, kas > 10 reizes pārsniegtu ULN un > 2 reizes pārsniegtu sākotnējo līmeni, 1% pacientu ALAT koncentrācija palielinājas > 2 reizes no sākotnējā līmeņa kopā ar kopējā bilirubīna koncentrācijas palielināšanos > 2 reizes no ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa. Albumīna līmeni < 2,5 g/dl novēroja 30% pacientu, lipāzes līmeni > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 10% pacientu un trombocītu skaitu < 50 000/mm3 20% pacientu.
Pieredze ar pacientiem, kam vienlaikus ir arī HIV infekcija: entekavīra drošības raksturojums ierobežotam pacientu skaitam, kas vienlaikus inficēti ar HIV/HBV un kas saņēma lamivudīnu saturošu HAART terapijas režīmu, bija līdzīgs tam, kāds tas bija pacientiem ar HBV monoinfekciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dzimums/vecums: nebija manāma starpība entekavīra drošības raksturojumā attiecībā pret dzimumu (≈ 25% sievietes klīniskos pētījumos) vai pret vecumu (≈ 5% pacientu > 65 gadiem).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
9

4.9. Pārdozēšana
Pieredze par entekavīra pārdozēšanu pacientiem ir ierobežota. Veseliem indivīdiem, kas saņēma līdz pat 20 mg/dienā līdz 14 dienām ilgi, un atsevišķas devas līdz 40 mg, nenovēroja neparedzētas nevēlamas reakcijas. Ja ir pārdozēšana, pacientu jānovēro, vai nav toksiskuma pazīmes un jānodrošina ar nepieciešamo standarta atbalstošo terapiju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori ATĶ kods: J05AF10
Darbības mehānisms: entekavīrs ir guanozīna nukleozīdu analogs ar aktivitāti pret HBV polimerāzi. Tas efektīvi tiek fosforilēts par aktīvu trifosfāta (TF) formu, kura intracelulārais eliminācijas pusperiods ir 15 stundas. Konkurējot ar dabisko substrātu dezoksiguanozīna TF, entekavīra TF funkcionāli kavē vīrusa polimerāzes 3 darbības: (1) HBV polimerāzes sagatavošanu, (2) DNS negatīvās virknes reverso transkripciju no pregenomā mesendžera RNS un (3) HBV DNS pozitīvās virknes sintēzi. Entekavīra TF Ki priekš HBV DNS polimerāzes ir 0,0012 μM. Entekavīra TF ir celulārās α, β un δ DNS polimerāzes vājš inhibitors ar Ki = vērtībām no 18 līdz40 µM. Bez tam, entekavīra augstām iedarbībām nav izteiktu nevēlamu efektu uz mitohondriju DNS γ polimerāzes sintēzi HepG2 šūnās (Ki > 160 µM).
Pretvīrusu aktivitāte: entekavīrs 0,004 µM koncentrācijā kavē HBV DNS sintēzi (50% samazināšanās, EC50) cilvēka HepG2 šūnās, kas transficētas ar dabisko HBV tipu. Entekavīra vidējais EC50 pret LVDr HBV (rtL180M un rtM204V) bija 0,026 µM (robežās 0,010 - 0,059 µM). Rekombinantie vīrusi, kas kodē adefovīra rezistentas substitūcijas rtN236T vai rtA181V, pilnībā saglabā jutību pret entekavīru.
Analizējot entekavīra inhibējošo aktivitāti vairākos laboratoriskos un klīniskos HIV-1 izolātos, izmantojot dažādas šūnas un analīzes metodes, tika iegūtas EC50 vērtības diapazonā no 0,026 līdz > 10 µM; mazākas EC50 vērtības tika iegūtas, kad analīzē tika izmantota zemāka vīrusu koncentrācija. Šūnu kultūrā entekavīrs, kas tika izvēlēts M184I substitūcijai, kuras koncentrācija bija mērāma mikromolos, apstiprināja inhibējošo aktivitāti pie augstām entekavīra koncentrācijām. HIV varianti, kas saturēja M184V substitūciju, nebija jutīgi pret entekavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu).
HBV kombinētās šūnu kultūru analīzēs abakavīrs, didanozīns, lamivudīns, stavudīns, tenofovīrs vai zidovudīns nebija antagonistiski pret entekavīra anti-HBV aktivitāti plašā koncentrāciju diapazonā. HIV pretvīrusu analīzēs entekavīrs nebija antagonistisks šūnu kultūrā šo sešu NRTIs vai emtricitabīna anti-HIV aktivitātei koncentrācijā, kas bija mērāma mikromolos.
Rezistence šūnu kultūrā: salīdzinot ar HBV dabisko tipu, LVDr vīrusiem, kas satur rtM204V un rtL180M substitūcijas reversajā transkriptāzē, ir 8 reizes mazāka jutība pret entekavīru. Šūnu kultūrā ievietojot papildu ETVr aminoskābju izmaiņas rtT184, rtS202 vai rtM250, samazinājās jutība pret entekavīru. Substitūcijas, ko konstatēja klīniskajos izolātos (rtT184A, C, F, G, I, L, M vai S; rtS202 C, G vai I un/vai rtM250I, L vai V), samazināja dabiskā vīrusa jutību pret entekavīru no 16 līdz 741 reizei. Lamivudīna rezistentie celmi, kas satur rtL180M unrtM204V kombinācijā ar aminoskābju substitūcijurtA181C, 16 līdz 122 reizes samazināja fenotipisku jutību pret entekavīru. ETVr substitūcijas, kas atradās tikai atliekās rtT184, rtS202 un rtM250, tikai nedaudz ietekmēja jutību pret entekavīru un tās netika konstatētas, pārbaudot vairāk nekā 1 000 pacientu paraugus, kuriem neeksistēja LVDr substitūcijas. Rezistence veidojas, samazinoties inhibitora saistīšanās spējai ar izmainīto HBV reverso transkriptāzi, un rezistentais HBV šūnu kultūrā uzrāda samazinātu replikācijas spēju.
10

Klīniskā pieredze: noderīgums parādīts aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos ar 1633 pieaugušajiem ar hronisku B hepatīta infekciju, pierādītu vīrusu replikāciju un kompensētu aknu slimību, pamatojoties uz histoloģisko, virusoloģisko, bioķīmisko un seroloģisko reakciju pēc 48 nedēļu terapijas. Entekavīra drošību un efektivitāti izvērtēja arī aktīvā, kontrolētā pētījumā 191 ar HBV inficētam pacientam ar dekompensētu aknu slimību un klīniskajā pētījumā 68 pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HBV un HIV infekciju.

Pētījumos pacientiem ar kompensētu aknu slimību histoloģiska uzlabošanās tika apzīmēta kā ≥ 2-punktu mazināšanās no sākotnējā stāvokļa pēc Knodela nekro-iekaisuma punktu vērtējuma, bez pasliktināšanās Knodela fibrozes punktu vērtējumā. Reakcijas pacientiem ar Knodela Fibrozes punktu vērtējumu 4 (ciroze) sākotnēji bija salīdzināmas ar vispārēju reakciju visos efektivitātes gala rādītājos (visiem pacientiem bija kompensēta aknu slimība). Augsts Knodela nekro-iekaisuma punktu vērtējums sākotnēji (> 10) bija saistīts ar labāku histoloģisko uzlabošanos ar nukleozīdiem agrāk neārstētiem pacientiem. ALAT sākotnējs līmenis ≥ 2 reizes ULN un sākotnēji HBV DNS ≤ 9,0 log10 kopijas/ml bija saistīts ar biežāku viroloģisku reakciju (48 nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml) HBeAg pozitīviem ar nukleozīdiem agrāk neārstētiem pacientiem. Neatkarīgi no sākotnējā raksturojuma lielākai daļai pacientu bija histoloģiska un viroloģiska reakcija uz ārstēšanu.

Pieredze ar pacientiem, kam aknu slimība ir kompensēta un kas agrāk nukleozīdus nebija saņēmuši: 48 nedēļu ilgu randomizētu, dubultaklu pētījumu rezultāti, kur salīdzināts entekavīrs (ETV) un lamivudīns (LVD) HBeAg pozitīviem (022) un HBeAg negatīviem (027) pacientiem, redzami tabulā.

N Histoloģiska uzlabošanāsb
Ishak fibrozes punktu skaita uzlabošanās
Ishak fibrozes punktu skaita pasliktināšanās
N
Vīrusu slodzes samazināšanās (log10 kopijas/ml)c
HBV DNS nav nosakāma (< 300 kopijas/ml ar PĶR)c
ALAT normalizācija (≤ 1 reizes ULN)

Nukleozīdus agrāk nesaņēmušie

HBeAg pozitīvie

HBeAg negatīvie

(pētījums 022)

(pētījums 027)

ETV 0,5 mg LVD ETV 0,5 mg LVD

vienreiz

100 mg

vienreiz

100 mg

dienā

vienreiz

dienā

vienreiz

dienā

dienā

314a

314a

296a

287a

72%*

62%

70%*

61%

39%

35%

36%

38%

8%

10%

12%

15%

354 -6,86*

355 -5,39

325 -5,04*

313 -4,53

67%*

36%

90%*

72%

68%*

60%

78%*

71%

HBeAg serokonversija

21%

18%

*p vērtība pret lamivudīnu < 0,05 a pacienti ar novērtējamu histoloģisko ainu sākotnēji (Knodela nekroiekaisuma punktu skaits sākotnēji ≥ 2) b sākotnējais kritērijs

c Roche Cobas Amplicor PĶR raudze (LLOQ = 300 kopijas/ml)

Pieredze ar pacientiem ar kompensētu aknu slimību, kas refraktāri pret lamivudīnu: Randomizētā, dubultaklā pētījumā (026), kur HBeAg pozitīvi pret lamivudīnu refraktāri pacienti, no kuriem 85% bija LVDr mutācijas sākotnēji un kuri saņēma lamivudīnu pētījumā iesaistīšanas brīdī, tika pārslēgti uz entekavīru 1 mg vienreiz dienā, bez pārtraukuma un bez pārklāšanās perioda (n = 141), vai tika turpināts lamivudīns 100 mg vienreiz dienā (n = 145). Rezultāti 48 nedēļā redzami tabulā.

11

N Histoloģiska uzlabošanāsb
Ishak fibrozes punktu skaita uzlabošanās
Ishak fibrozes punktu skaita pasliktināšanās
N
Vīrusu slodzes samazināšanās (log10 kopijas/ml)c
HBV DNS nav nosakāma (< 300 kopijas/ml ar PĶR)c
ALAT normalizācija (≤ 1 reizes ULN)

Refraktāri pret lamivudīnu

HBeAg pozitīvi (pētījums 026)

ETV 1,0 mg

LVD 100 mg

vienreiz dienā

vienreiz dienā

124a

116a

55%*

28%

34%*

16%

11%

26%

141 -5,11*

145 -0,48

19%*

1%

61%*

15%

HBeAg serokonversija

8%

3%

*p vērtība pret lamivudīnu < 0,05 a pacienti ar novērtējamu histoloģisko ainu sākotnēji (Knodela nekroiekaisuma punktu skaits sākotnēji ≥ 2) b sākotnējais kritērijs c Roche Cobas Amplicor PĶR raudze (LLOQ = 300 kopijas/ml)

Rezultāti pēc 48 nedēļu ārstēšanas: Ārstēšana tika pārtraukta, kad tika sasniegti paredzētās reakcijas kritēriji 48 nedēļā vai terapijas otrajā gadā. Reakcijas kritērijs bija HBV vīrusu supresija (HBV DNS < 0,7 MEq/ml priekš bDNS) un HBeAg (HBeAg pozitīviem pacientiem) zudums vai ALAT < 1,25 reizes ULN (HBeAg negatīviem pacientiem). Pacientus, kuriem bija reakcija, novēroja vēl papildus 24 nedēļu periodā pēc terapijas. Pacienti, kuri sasniedza virusoloģiskos, bet ne seroloģiskos vai bioķīmiskos kritērijus, turpināja terapiju pēc maskētās metodes. Pacientiem, kuriem nebija virusoloģiskas reakcijas, ordinēja alternatīvu terapiju.

Pacienti, kas nukleozīdus agrāk nebija saņēmuši: HBeAg pozitīvie (pētījums 022): ārstēšana ar entekaviru līdz 96 nedēļām (n = 354) deva kumulatīvo reakciju 80% attiecībā uz HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR, 87% attiecībā uz ALAT normalizāciju, 31% attiecībā uz HBeAg serokonversiju un 2% attiecībā uz HBsAg serokonversiju (5% attiecībā uz HBsAg izzušanu). Lamivudīnam (n = 355) kumulatīvā reakcija bija 39% attiecībā uz HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR, 79% attiecībā uz ALAT normalizāciju, 26% attiecībā uz HBeAg serokonversiju un 2% attiecībā uz HBsAg serokonversiju (3% attiecībā uz HBsAg izzušanu). Dozēšanas beigās starp pacientiem, kas turpināja terapiju pēc 52 nedēļām (vidēji 96 nedēļas), 81% no 243 ar entekaviru ārstētiem un 39% no 164 ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem HBV DNS bija < 300 kopijas/ml ar PĶR, bet ALAT normalizācija (≤ 1 reizi ULN) bija 79% ar entekaviru ārstētiem un 68% ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem.

HBeAg negatīvie (pētījums 027): ārstēšana ar entekavīru līdz 96 nedēļām (n = 325) deva kumulatīvu reakciju 94% priekš HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 89% priekš ALAT normalizācijas, salīdzinot ar 77% priekš HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 84% priekš ALAT normalizācijas ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem (n = 313). 26 ar entekavīru ārstētiem un 28 ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem, kas turpināja terapiju pēc 52 nedēļām (vidēji 96 nedēļas), 96% ar entekavīru ārstēto un 64% ar lamivudīnu ārstēto pacientu bija HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR dozēšanas beigās. ALAT normalizācija (≤ 1 reize ULN) bija 27% ar entekavīru ārstēto un 21% ar lamivudīnu ārstēto pacientu dozēšanas beigās.

No pacientiem, kas atbilda protokolā definētiem reakcijas kritērijiem, reakcija saglabājās 24 nedēļas pēcterapijas novērošanā 75% (83/111) uz entekaviru reaģējušiem pret 73% (68/93) uz lamivudīnu reaģējušiem pētījumā 022, un 46% (131/286) uz entekaviru reaģējušiem pret 31% (79/253) uz lamivudīnu reaģējušiem pētījumā 027. 48. nedēļā pēcterapijas novērošanā nozīmīgai daļai HBeAgnegatīvu pacientu bija zudusi reakcija.

12

Aknu biopsijas rezultāti: 57 pacienti no centrālajiem pētījumiem ar nukleozīdus iepriekš nelietojušiem pacientiem 022 (HBeAg pozitīvi) un 027 (HBeAg negatīvi), tika iekļauti ilglaicīgā pārejas pētījumā, lai ilgtermiņā novērtētu aknu histoloģiju. Entekavīra deva bija 0,5 mg dienā centrālajos pētījumos (vidējā ekspozīcija 85 nedēļas) un 1 mg dienā pārejas pētījumā (vidējā ekspozīcija 177 nedēļas), un 51 pacients pārejas pētījumā sākotnēji saņēma arī lamivudīnu (vidējais ilgums 29 nedēļas). 55 no 57 pacientiem (96%) bija histoloģiska uzlabošanās kā iepriekš minēts, un 50 no 57 pacientiem (88%) bija ≥ 1 punkta samazinājums pēc Ishak fibrozes skalas. 25 no 43 pacientiem (58%), kuriem sākotnējais novērtējums pēc Ishak fibrozes skalas bija ≥ 2, tas samazinājās par ≥ 2 punktiem. Visiem (10/10) pacientiem, kuriem sākotnēji bija progresējoša fibroze vai ciroze (4, 5 vai 6 pēc Ishak fibrozes skalas), novēroja ≥ 1 punkta samazinājumu (vidējais samazinājums bija 1,5 punkti). Atkārtoti veicot biopsijas, visiem pacientiem bija HBV DNS < 300 kopijas/ml un 49 no 57 pacientiem (86%) bija ALAT ≤ 1 reizi ULN. Visiem 57 pacientiem HBsAg palika pozitīvs.
Refraktārie pret lamivudīnu: HBeAg pozitīvie (pētījums 026): ārstēšana ar entekaviru līdz 96 nedēļām (n = 141) deva kumulatīvo reakciju 30% attiecībā uz HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 85% attiecībā uz ALAT normalizāciju, kā arī 17% attiecībā HBeAg serokonversiju. No 77 pacientiem, kas turpināja entekavīra terapiju pēc 52 nedēļām (vidēji 96 nedēļas), 40% pacientu bija HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 81% bija ALAT normalizācija (≤ 1 reizes ULN) dozēšanas beigās.
Vecums/dzimums: Nebija redzamas entekavira efektivitātes atšķirības atkarībā no dzimuma (≈ 25% sievietes klīniskos pētījumos) vai vecuma (≈ 5% pacientu > 65 g.v.).
Īpašās populācijas Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: pētījumā 048 191 pacients ar HBeAg pozitīvu vai negatīvu hronisku HBV infekciju un pierādītu aknu dekompensāciju, kas tika definēta kā CTP punktu skaits 7 vai lielāks, saņēma entekavīru 1 mg vienreiz dienā vai adefovīra dipivoksilu 10 mg vienreiz dienā. Pētījumā piedalījās pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši HBV terapiju, un pacienti, kas bija saņēmuši iepriekšēju terapiju (izņēmums bija iepriekšēja terapija ar entekavīru, adefovīra dipivoksilu vai tenofovīra dizoproksilfumarātu). Sākotnējais vidējais CTP punktu skaits bija 8,59, un 26% pacientu slimība atbilda C grupai pēc CTP klasifikācijas. Sākotnējais vidējais Terminālas aknu slimības modelēšanas punktu skaits (MELD – Model for End Stage Liver Disease) bija 16,23. Vidējā HBV DNS koncentrācija serumā, nosakot to ar PĶR, bija 7,83 log10 kopijas/ml, un vidējā ALAT koncentrācija serumā bija 100 U/l; 54% pacientu bija HBeAg pozitīvi, un 35% pacientu sākotnējā stāvoklī tika konstatētas LVDr substitūcijas. Izvērtējot primāro efektivitātes mērķa kritēriju – vidējās HBV DNS seruma koncentrācijas, kas noteikta ar PĶR, izmaiņas 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, entekavīrs uzrādīja pārākus rezultātus nekā adefovīra dipivoksils. Atsevišķi pētījuma mērķa kritēriju rezultāti 24. un 48. nedēļā ir attēloti tabulā.
13

24. nedēļa

48. nedēļa

ETV 1 mg vienreiz dienā

Adefovīra dipivoksils
10 mg vienreiz
dienā

ETV 1 mg vienreiz dienā

Adefovīra dipivoksils
10 mg vienreiz
dienā

N

100

91

100

91

HBV DNSa

Proporcija, kurai rādītājs nav nosakāms (<300 kopijas/ml)b

49%*

16%

57%*

20%

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli (log10 kopijas/ml)c

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabils CTP punktu skaits vai uzlabošanāsb,d

66%

71%

61%

67%

MELD punktu skaits
Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvoklic,e

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

HBsAg izzušanab

1%

0

5%

0

Normalizācija:f

ALAT (≤1 x ULN)b

46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)

Albumīns (≥1 x LLN)b

20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)

Bilirubīns (≤1 x ULN)b

12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)

Protrombīna laiks (≤1 x ULN)b

9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)

a Roche COBAS Amplicor PĶR raudze (LLOQ = 300 kopijas/ml). b NC=F (izstājies=neveiksme – noncompleter=failure) nozīmē, ka terapijas pārtraukšana pirms analīzes nedēļas, ietverot tādus iemeslus kā nāve, efektivitātes trūkums, nevēlama blakusparādība, nelīdzestība/novērošanas neturpināšana, tiek klasificēta kā neveiksme (piem., HBV DNS ≥ 300 kopijas/ml) c NC=M (izstājies=nav iespējams sazināties– noncompleters=missing) dDefinēts kā neizmainīts CTP punktu skaits sākotnēji vai tā samazināšanās. e Sākotnējais vidējais MELD punktu skaits ETV bija 17,1 un adefovīra dipivoksilam – 15,3. f Rādītājs pacientiem, kuriem sākotnējā stāvoklī konstatētas izmainītas vērtības.
*p<0,05
ULN=normas augšējā robeža, LLN=normas apakšējā robeža.

Laiks līdz HCK vai nāvei (atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais) bija salīdzināts abās terapijas grupās; kopējais nāves gadījumu skaits pētījuma laikā bija 23% (23/102) un 33% (29/89) attiecīgi pacientiem entekavīra grupā un adefovīra dipivoksila grupā, un kopējais HCK gadījumu skaits pētījuma laikā bija 12% (12/102) un 20% (18/89) attiecīgi entekavīra un adefovīra dipivoksila grupā. No pacientiem, kuriem sākotnēji konstatētas LVDr substitūcijas, 24. nedēļā HBV DNS <300 kopijas/ml konstatēja 44% pacientu entekavīra grupā un 20% pacientu adefovīra grupā un 48. nedēļā – 50% pacientu entekavīra grupā un 17% pacientu adefovīra grupā.

HIV/HBV vienlaikus inficēti pacienti, kas līdztekus saņem HAART: pētījumā 038 bija 67 HBeAg pozitīvi pacienti un 1 HBeAg negatīvs pacients, vienlaikus inficēti arī ar HIV. Pacientiem bija stabila kontrolēta HIV (HIV RNS < 400 kopijas/ml) ar HBV virēmijas recidīvu, saņemot lamivudīnu saturošu HAART režīmu. HAART režīmi neietvēra emtricitabīnu vai tenofovira dizoproksila fumarātu. Sākotnēji ar entekaviru ārstētiem pacientiem bija vidēji 4,8 gadi ilga iepriekšēja lamivudīna terapija un vidējais CD4 šūnu skaits 494 šūnas/mm3 (tikai 5 indivīdiem bija CD4 skaits < 200 šūnas/mm3). Pacienti turpināja lamivudīnu saturošo režīmu un viņiem tika ordinēts papildus entekavirs 1 mg vienreiz dienā (n = 51) vai placebo (n = 17) uz 24 nedēļām, ar sekojošām papildus 24 nedēļām, kad

14

visi saņēma entekaviru. 24. nedēļā HBV virālās slodzes samazināšanās bija ievērojami lielāka ar entekaviru (-3,65 pret paaugstināšanos 0,11 log10 kopijas/ml). Pacientiem, kam jau sākotnēji tika ordinēta entekavira terapija, HBV DNS samazināšanās uz 48. nedēļu bija -4,20 log10 kopijas/ml, ALAT normalizācija tika novērota 37% pacientu ar sākotnēji patoloģisku ALAT un neviens nesasniedza HBeAg serokonversiju.

HIV/HBV vienlaikus inficēti pacienti, kas līdztekus nesaņem HAART: entekavīra darbība nav izvērtēta pacientiem, kas vienlaikus ir inficēti ar HIV vai HBV un nesaņem efektīvu HIV ārstēšanu. Ziņoja par HIV RNS samazināšanos pacientiem, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV/HBV un saņēma enetakavīra monoterapiju bez HAART. Dažos gadījumos novēroja HIV varianta M184V izlasi, kas ietekmē HAART režīmu izlasi, kurus pacients var turpmāk saņemt. Iespējamās HIV rezistences veidošanās dēļ, entekavīru nevajadzētu lietot šādos apstākļos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu transplantāta recipienti: entekavīra lietošanas (pa 1 mg vienu reizi dienā) drošību un efektivitāti vērtēja vienas grupas pētījumā ar 65 pacientiem, kam aknas bija transplantētas HBV infekcijas izraisītu komplikāciju dēļ un kuriem transplantācijas laikā HBV DNS koncentrācija bija < 172 SV/ml (aptuveni 1000 kopiju/ml). Pētījuma populācijā bija 82% vīriešu, 39% baltās rases pārstāvju un 37% aziātu, un pacientu vidējais vecums bija 49 gadi. Transplantācijas laikā 89% pacientu bija HBeAg negatīva saslimšana. No 61 pacienta, kas bija piemērots efektivitātes vērtēšanai (vismaz vienu mēnesi bija saņēmis entekavīru), 60 pacientu pēctransplantācijas profilakses shēmas ietvaros saņēma arī B hepatīta imunoglobulīnu (HBIg). 49 no šiem 60 pacientiem ar HBIg tika ārstēti ilgāk nekā sešus mēnešus. 72. nedēļā pēc transplantācijas nevienā no 55 novērotajiem gadījumiem nebija HBV viroloģiska recidīva [definēts kā HBV DNS koncentrācija ≥ 50 SV/ml (aptuveni 300 kopiju/ml)], un netika ziņots par viroloģisku recidīvu vērtēšanas brīdī pārējiem sešiem pacientiem. Visiem pacientiem (n = 61) pēc transplantācijas izzuda HBsAg, un divi no šiem pacientiem vēlāk kļuva HBsAg pozitīvi, lai gan HBV DNS saglabājās nenosakāmā līmenī (< 6 SV/ml). Šī pētījuma laikā nevēlamo blakusparādību biežums un veids atbilda tam, kāds paredzams pacientiem, kuriem veikta aknu transplantācija, kā arī zināmajām entekavīra drošuma īpašībām.

Pediatriskā populācija: pētījums 189 ir vēl arvien notiekošs entekavīra efektivitātes un drošuma pētījums, kurā piedalījās 180 ar nukleozīdiem iepriekš neārstēti bērni un pusaudži vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar HBeAg pozitīvu, hronisku B hepatīta vīrusa infekciju, kompensētu aknu slimību un paaugstinātu ALAT līmeni. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās (2:1) maskētai terapijai ar entekavīru pa 0,015 mg/kg līdz 0,5 mg/dienā (N = 120) vai placebo (N = 60). Nejaušinātā iedalīšana grupās tika stratificēta pēc vecuma grupas (no 2 līdz 6 gadu, no > 6 līdz 12 un no > 12 līdz < 18 gadu vecumam). Pacientu demogrāfiskais un HBV slimības raksturojums pētījuma sākumā abās terapijas grupās un visās vecuma kohortās bija salīdzināms. Pētījuma sākumā visā pētījuma populācijā vidējais HBV DNS līmenis bija 8,1 log10 SV/ml un vidējais ALAT līmenis bija 103 V/l. Nozīmīgāko efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti 48. un 96. nedēļā ir attēloti tabulā.

n
HBV DNS < 50 SV/mL un HBeAg serokonversijaa HBV DNS < 50 SV/mLa HBeAg serokonversijaa ALAT normalizācijaa

Entekavīrs 48. nedēļa
120 24,2%
49,2% 24,2% 67,5%

96. nedēļa 120
35,8%
64,2% 36,7% 81,7%

Placebo* 48. nedēļa 60 3,3%
3,3% 10,0% 23,3%

HBV DNS < 50 SV/mLa

Sākotnējā HBV

82,6% (38/46)

DNS < 8 log10 SV/ml Sākotnējā HBV DNS

28,4% (21/74)

≥ 8 log10 SV/ml

aNC=F (izstājies=neveiksme – noncompleter=failure)

82,6% (38/46) 6,5% (2/31) 52,7% (39/74) 0% (0/29)

15

* Pacienti, kuri tika randomizēti placebo grupā un kuriem līdz 48. nedēļai nebija HBe- serokonversijas, pētījuma otrajā gadā tika pārcelti uz atklātu entekavīra grupu, tādēļ randomizēti salīdzinošie dati pieejami tikai līdz 48. nedēļai.
Pediatriskās resistences izvertēšanas pamatā ir dati par nukleozīdus agrāk nesaņēmušiem pediatriskiem pacientiem ar HBeAg-pozitīvu hronisku HBV infekciju divos joprojām notiekošos klīniskajos pētījumos (028 un 189). Abi pētījumi nodrošina rezistences datus par 183 pacientiem, kurus ārstēja un novēroja 1. gadā, un 180 pacientiem, kurus ārstēja un novēroja 2. gadā Visiem pacientiem ar pieejamiem paraugiem, kuriem novēroja viroloģisku uzliesmojumu līdz 96. nedēļai vai kuriem HBV DNS līmenis 48. vai 96. nedēļā bija ≥ 50 SV/ml, tika veikta genotipa izvērtēšana. 2. gada laikā genotipa rezistence uz ETV tika atklāta 2 pacientiem (1,1% rezistences kumulatīvās iespējamības 2. gadā).

Klīniskā rezistence pieaugušajiem: pacientiem, kas klīniskajos pētījumos sākotnēji saņēma 0,5 mg entekavīra (pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdus) vai 1,0 mg entekavīra (pret lamivudīnu rezistenti pacienti) un kuriem 24. ārstēšanas nedēļā vai vēlāk tika veikta HBV DNS analīze, izmantojot PĶR, tika monitorēta rezistence. Līdz 240. nedēļai pētījumos ar nukleozīdus iepriekš nelietojušiem pacientiem genotipa analīzēs, kas tika ārstēti ar entekavīru, ETVr substitūcijas rtT184, rtS202 vai rtM250 tika atklātas 3 pacientiem, no kuriem 2 bija viroloģisks uzliesmojums (skatīt tabulu). Šīs substitūcijas tika atklātas tikai gadījumos, kad eksistēja arī LVDr substitūcijas (rtM204V un rtL180M).

Genotipiskās rezistences pret entekavīru veidošanās 5 gadu laikā; pētījumi pacientiem, kas

iepriekš nav saņēmuši nukleozīdus

1. gads

2. gads 3. gadsa 4. gadsa 5. gadsa

Pacienti, kas saņēmuši

663

278

149

121

108

ārstēšanu un kuriem

monitorēta rezistenceb

Pacienti konkrētajā gadā ar:

- genotipisku ETVr veidošanosc

1

1

1

0

0

- genotipisku ETVrc ar

1

0

1

0

0

viroloģisku uzliesmojumud

Kumulatīvā iespējamība:

- genotipiskās ETVr

0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

veidošanāsc

- genotipiska ETVrc ar

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

viroloģisku uzliesmojumud

a rezultāti atspoguļo 1 mg lielas entekavīra devas lietošanu 147 no 149 pacientiem 3. gadā un visiem pacientiem 4. un

5. gadā, un entekavīra un lamivudīna kombinācijas terapiju (kurai sekoja ilgstoša entekavīra terapija), kas ilga vidēji

20 nedēļas 130 no 149 pacientiem 3. gadā un 1 nedēļu 1 no 121 pacienta 4. gadā, kas piedalījās pagarinošā (rollover)

pētījumā.

b Iekļauti pacienti, kam terapijas laikā veikta vismaz viena HBV DNS analīze, izmantojot PĶR, un tā veikta

24. nedēļā vai vēlāk līdz 58. nedēļai (1. gads), pēc 58. nedēļas līdz 102. nedēļai (2. gads), pēc 102. nedēļas līdz

156. nedēļai (3. gads), pēc 156. nedēļas līdz 204. nedēļai (4. gads) vai pēc 204. nedēļas līdz 252. nedēļai (5. gads).

c Pacientiem konstatētas arī LVDr substitūcijas.

d Vīrusu skaita pieaugums par ≥ 1 log10 attiecībā pret zemāko skaita rādītāju, kas noteikts HBV DNS analīzē,

izmantojot PĶR; to apstiprinājušas veiksmīgas analīzes vai apstiprinājums veikts noteikta laika posma beigās.

Izejas stāvoklī ETVr substitūcijas (papildus LVDr substitūcijai rtM204V/I ± rtL180M) tika konstatētas 10/187 (5%) pacientu izolātos, kas bija rezistenti pret lamivudīnu un ārstēšanā saņēma entekavīru un kuriem tika monitorēta rezistence; tas liecināja, ka iepriekšēja ārstēšana ar lamivudīnu var veidot šīs rezistences substitūcijas un, ka tās nelielā skaitā var būt sastopamas pirms ārstēšanas ar entekavīru. 240 nedēļu laikā 3 no 10 pacientiem novēroja vīrusu skaita pieaugumu (pieaugums par ≥ 1 log10 attiecībā pret zemāko skaita rādītāju). Tabulā apkopoti dati par rezistences pret entekavīru veidošanos 240 nedēļu laikā pētījumos, kas veikti pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem.

16

Genotipiskā rezistence pret entekavīru 5 gadu laikā; pētījumi pret lamivudīnu rezistentiem

pacientiem

1. gads

2. gads

3. gadsa

4. gadsa

5. gadsa

Pacienti, kas saņēmuši

187

146

80

52

33

ārstēšanu un kuriem monitorēta rezistenceb

Pacienti konkrētajā gadā ar:

- genotipiskās ETVr

11

12

16

6

2

veidošanosc

- genotipisku ETVrc ar

2e

14e

13e

9e

1e

viroloģisku uzliesmojumud

Kumulatīvā iespējamība:

- genotipiskā ETVr

6,2%

15%

36,3%

46,6%

51,45%

veidošanāsc

- genotipiska ETVrc ar

1,1%e

10,7% e

27% e

41,3% e

43,6% e

viroloģisku uzliesmojumud

a rezultāti atspoguļo entekavīra un lamivudīna kombinācijas terapijas lietošanu, vidēji 13 nedēļas ilgu, (kurai sekoja

ilgstoša entekavīra terapija) 48 no 80 pacientiem 3. gadā, vidēji 38 nedēļas 10 no 52 pacientiem 4. gadā un 16 nedēļas

1 no 33 pacientiem 5. gadā, kas piedalījās pagarinošā (rollover) pētījumā.

b Iekļauti pacienti, kam terapijas laikā veikta vismaz viena HBV DNS analīze, izmantojot PĶR, un tā veikta

24. nedēļā vai vēlāk līdz 58 nedēļai (1. gads), pēc 58. nedēļas līdz 102. nedēļai (2. gads), pēc 102. nedēļas līdz

156. nedēļai (3. gads), pēc 156. nedēļas līdz 204. nedēļai (4. gads) vai pēc 204. nedēļas līdz 252. nedēļai (5. gads).

c Pacientiem konstatētas arī LVDr substitūcijas.

d Vīrusu skaita pieaugums par ≥ 1 log10 attiecībā pret zemāko skaita rādītāju, kas noteikts HBV DNS analīzē,

izmantojot PĶR; to apstiprinājušas veiksmīgas analīzes vai apstiprinājums veikts noteikta laika posma beigās.

e ETVr radās jebkurā gadā; viroloģisks uzliesmojums norādītajā gadā.

Pret lamivudīnu refraktāri pacienti ar sākotnējo HBV DNS <107 log10 kopijas/ml 64% (9/14) sasniedza HBV DNS <300 kopijas/ml 48. nedēļā. Šiem 14 pacientiem bija vājāk izteikta genotipiskā rezistence pret entekavūru (kumulīvā iespējamība 18,8% 5 gadu novērošanas periodā) nekā kopējā pētījuma populācijā (skatīt tabulu). Arī pret lamivudīnu refraktāriem pacientiem, kuri bija sasnieguši HBV DNS <104 log10 kopijas/ml ar PĶR 24. nedēļā, bija mazāk izteikta rezistence nekā tiem, kuri nesasniedza (5 gadu kumulatīvā iespējamība attiecīgi 17,6% [n=50] salīdzinājumā ar 60,5% [n=135]).

2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu integrētā analīze. Pēcreģistrācijas integrētā entekavīra rezistences datu analīzē, kas iegūti septiņpadsmit 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos, 5 no 1461 pacientiem terapijas laikā ar entekavīru negaidīti konstatēja ar entekavīra rezistenci saistītu substitūciju rtA181C. Šī substitūcija tika konstatēta tikai ar lamivudīna rezistenci saistītas substitūcijas rtL180M un rtM204V klātbūtnē.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: entekavīrs ātri tiek absorbēts, maksimālā koncentrācija plazmā ir 0,5 - 1,5 stundās. Absolūtā biopieejamība nav noteikta. Spriežot pēc nepārmainītu zāļu ekskrēcijas urīnā, biopiejamība tiek vērtēta vismaz 70%. Pastāv devai proporcionāla Cmax un AUC palielināšanās pēc atkārtotām devām devu robežās no 0,1 - 1 mg. Koncentrācijas stabilizāciju novēro 6 - 10 dienās, dozējot vienreiz dienā, ar aptuveni 2 kārtēju kumulāciju. Cmax un Cmin līdzsvara stāvoklī 0,5 mg devai ir atbilstoši 4,2 un 0,3 ng/ml, un 1 mg devai tie atbilstoši ir 8,2 un 0,5 ng/ml. Tabletes un šķīdums iekšķīgai lietošanai bija bioekvivalenti veseliem indivīdiem, tāpēc abas zāļu formas var lietojot mainīt vienu ar otru.

0,5 mg entekavīra kopā ar standarta ēdienu ar augstu tauku saturu (945 kkal, 54,6 g tauku) vai vieglu ēdienu (379 kkal, 8.2 g tauku) parādīja minimālu absorbcijas aizkavēšanos (1 - 1,5 stundas paēdušajiem pret 0,75 stundas tiem, kas tukšā dūšā), Cmax samazināšanos par 44 - 46%, un AUC samazināšanos par 18 - 20%. Mazāks Cmax un AUC, lietojot pēc ēšanas, netiek uzskatīts par klīniski
17

nozīmīgu pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši nukleozīdus, bet varētu ietekmēt efektivitāti pret lamivudīnu refraktāriem slimniekiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede: entekavīra teorētiskais izplatīšanās tilpums ir lielāks par ķermeņa ūdens kopējo daudzumu. Saistība ar cilvēka seruma proteīniem in vitro ir ≈ 13%.

Biotransformācija: entekavīrs nav CYP450 enzīmu sistēmas substrāts, ne arī inhibitors vai induktors. Pēc 14C-entekavīra ievadīšanas nenovēroja ne oksidatīvos, ne acetilētos metabolītus, konstatēja nelielu
daudzumu II fāzes metabolītu – glikuronīdu un sulfātu konjugātus.

Eliminācija: entekavīrs izdalīts tiek galvenokārt caur nierēm, līdzsvara stāvoklī apmēram 75% devas tiek atgriezts urīnā kā nepārmainīts entekavīrs. Renālais klīrenss nav atkarīgs no devas un ir robežās no 360 līdz 471 ml/min, kas norāda, ka entekavīrs kamoliņos tiek filtrēts un kanāliņos sekretēts. Pēc tam, kad sasniegta maksimālā koncentrācija, entekavīra koncentrācija plazmā samazinās bieksponenciāli ar terminālo eliminācijas pusperiodu ≈ 128 - 149 stundas. Ja zāles dozē vienreiz dienā, novērotais zāļu kumulācijas indekss ir ≈ 2 reizes, kas norāda uz efektīvo kumulācijas pusperiodu 24 stundas.

Aknu funkcijas traucējumi: farmakokinētikas parametri slimniekiem ar mēreniem vai smagiem aknu funkcijas traucējumiem bija līdzīgi kā pacientiem ar normālu aknu funkciju.

Nieru funkcijas traucējumi: entekavīra klīrenss samazinās līdz ar kreatinīna klīrensu. 4 stundu hemodialīzes seansā tika attīrīts ≈ 13% no devas, un 0,3% tika attīrīti ar CAPD. Entekavīra farmakokinētika pēc atsevišķas 1 mg devas pacientiem (bez hroniskas B hepatīta infekcijas) redzama tabulā:

Cmax (ng/ml) (CV%)

Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min) Neskarts Viegls Mērens Smags
> 80 > 50; ≤ 80 30-50 20-< 30

(n = 6) 8,1
(30,7)

(n = 6) 10,4 (37,2)

(n = 6) 10,5 (22,7)

(n = 6) 15,3 (33,8)

Smags Pakļauts hemodialīzei
(n = 6) 15,4 (56,4)

Smags Pakļauts CAPD
(n = 4) 16,6 (29,7)

AUC(0-T) (ng·h /ml) (CV)
CLR (ml/min) (SD)

27,9
(25,6)
383,2 (101,8)

51,5
(22,8)
197,9 (78,1)

69,5
(22,7)
135,6 (31,6)

145,7
(31,5)
40,3 (10,1)

233,9 (28,4) NA

221,8 (11,6) NA

CLT/F (ml/min) (SD)

588,1 (153,7)

309,2 (62,6)

226,3 (60,1)

100,6 (29,1)

50,6 (16,5)

35,7 (19,6)

Pēc aknu transplantācijas: ekspozīcija ar entekavīru HBV inficētiem aknu transplantāta recipientiem, kas saņēma stabilu ciklosporīna A vai takrolima devu (n = 9), bija ≈ 2 reizes lielāka nekā veseliem indivīdiem ar normālu nieru funkciju. Ekspozīcijas ar entekavīru palielināšanās šiem pacientiem bija sakarā ar pārmainītu nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzimums: sievietēm AUC bija par 14% augstāks nekā vīriešiem, kas bija sakarā ar nieru funkcijas un svara atšķirībām. Ja veica regulēšanu atbilstoši kreatinīna klīrensa un svara atšķirībām, ekspozīcijas vīriešiem un sievietēm neatšķīrās.

Veciem cilvēkiem: vecuma ietekmi uz entekavīra farmakokinētiku novērtēja, salīdzinot vecāka gadagājuma pacientus vecuma robežās no 65 līdz 83 gadiem (vidējais vecums sievietēm 69 gadi, vīriešiem 74 gadi) ar jauniem indivīdiem vecuma robežās no 20 līdz 40 gadiem (vidējais vecums
18

sievietēm 29 gadi, vīriešiem 25 gadi). AUC bija par 29% augstāks veciem cilvēkiem nekā jauniem, galvenokārt sakarā ar nieru funkcijas un svara atšķirībām. Ja veica regulēšanu atbilstoši kreatinīna klīrensa un svara atšķirībām, AUC veciem cilvēkiem bija par 12,5% lielāks nekā jauniem. Populācijas farmakokinētikas analīze pacientiem vecumā no 16 līdz 75 gadiem neatklāja, ka vecums būtiski ietekmētu entekavīra farmakokinētiku.
Rase: populācijas farmakokinētikas analīze neatklāja, ka rase būtiski ietekmētu entekavīra farmakokinētiku. Tomēr secinājums attiecas tikai uz balto un aziātu rasi, jo citās grupās bija pārāk maz indivīdu.
Pediatriskā populācija: entekavīra farmakokinētiku līdzsvara koncentrācijā vērtēja (pētījums 028) 24 ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem un 19 ar lamivudīnu iepriekš ārstētiem HBeAg pozitīviem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar kompensētu aknu slimību. Entekavīra kopējā iedarbība ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem pētījuma dalībniekiem, kuri saņēma entekavīru pa 0,015 mg/kg vienreiz dienā līdz maksimālai devai 0,5 mg, bija līdzīga tā kopējai iedarbībai pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma entekavīru pa 0,5 mg vienreiz dienā. Cmax, AUC(0-24) un Cmin šiem pētījuma dalībniekiem bija attiecīgi 6,31 ng/ml, 18,33 ng.h/ml un 0,28 ng/ml. Entekavīra kopējā iedarbība ar lamivudīnu iepriekš ārstētiem pētījuma dalībniekiem, kuri entekavīru lietoja pa 0,030 mg/kg vienreiz dienā līdz maksimālajai devai 1,0 mg, bija līdzīga tā kopējai iedarbībai pieaugušajiem, kuri entekavīru lietoja pa 1,0 mg vienreiz dienā. Cmax, AUC(0-24) un Cmin šiem pētījuma dalībniekiem bija attiecīgi 14,48 ng/ml, 38,58 ng.h/ml un 0,47 ng/ml.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksikoloģiskos pētījumos ar suņiem novēroja perivaskulāru iekaisumu centrālā nervu sistēmā, un devu līmenis, kas šo efektu neizraisa, 19 un 10 reizes pārsniedza cilvēkam paredzētās devas (atbilstoši 0,5 mg un 1 mg). Šie dati nebija konstatēti atkārtotu devu pētījumos citās sugās, tostarp pērtiķiem, kuriem entekavīru lietoja 1 gadu, radot ar to ekspozīciju, kas ≥ 100 reizes pārsniedza cilvēkam ieteikto.
Reprodukcijas toksikoloģiskos pētījumos, kur dzīvnieki saņēma entekaviru līdz 4 nedēļām, nenovēroja kavējošu ietekmi uz vairošanos žurku tēviņiem un mātītēm pēc lielām devām. Testikulāras pārmaiņas (sēklvadu kanāliņu deģenerācija) bija atkārtotu devu toksikoloģiskos pētījumos ar grauzējiem un suņiem devās, kas ≥ 26 reizes pārsniedza cilvēkam paredzētās. Testikulāras pārmaiņas nenovēroja viena gada pētījumā ar pērtiķiem.
Grūsnām žurkām un trušiem entekavira devas, kas neizraisa embriotoksicitāti un nav toksiskas mātītei, bija 21 reizi un vairāk reizes lielākas par cilvēkam paredzētām. Žurkām pie augstām devām novēroja toksiskumu mātītei, toksiskumu embrijam un auglim (resorbcijas), mazāku augļa svaru, astes un skriemeļu malformācijas, mazinātu ossifikāciju (skriemeļi, krūškauls, falangas), un bija ekstralumbāli skriemeļi un ribas. Trušiem pie augstām devām novēroja embriofetālu toksiskumu (rezorbcijas), mazinātu ossifikāciju (hioīds), un biežāk bija 13. riba. Peri- un postnatālā pētījumā ar žurkām nevēlamus efektus pēcnācējiem nenovēroja. Atsevišķā pētījumā, kura ietvaros entekavīru 10 mg/kg ievadīja grūsnām laktējošām žurkām, novēroja augļa ekspozīciju ar entekavīru un tā sekrēciju pienā. Žurku mazuļiem, kuriem no 4. līdz 80. dienai pēc dzimšanas ievadīja entekavīru, atlabšanas periodā (110. līdz 114. diena pēc dzimšanas), bet ne dozēšanas periodā novēroja mērenu akustiskās izbiedēšanas reakcijas samazinājumu, ja entekavīra AUC vērtības ≥ 92 reizes pārsniedza AUC vērtību cilvēkam pēc tā lietošanas 0,5 mg devā vai pediatriskā ekvivalentā devā. Ņemot vērā ekspozīcijas robežu, šo atradi uzskata par klīniski maznozīmīgu.
Nenovēroja genotoksiskumu Ames mikrobiālā mutagēniskuma raudzē, zīdītāju šūnu gēnu mutācijas raudzē un transformācijas raudzē ar Sīrijas kāmju embriju šūnām. Mikrokodolu pētījumā un DNS labošanas pētījumā žurkām rezultāts arī bija negatīvs. Entekavīrs bija klastogēns cilvēka limfocītu kultūrās, koncentrācijās, kas ievērojami augstākas par tām, ko novēro klīniski.
2 gadu kanceroģenēzes pētījumi: peļu tēviņiem novēroja biežāk plaušu tumorus pie ekspozīcijām, kas ≥ 4 un ≥ 2 reizes pārsniedz tās, kas ir cilvēkam atbilstoši pie 0,5 un 1 mg. Pirms tumoru attīstības
19

plaušās bija pneimocītu proliferācija, ko nenovēroja žurkām, suņiem un pērtiķiem, un tas norāda, ka galvenais faktors plaušu tumoru attīstībā pelēm, jādomā, bija sugas specifisks. Citi tumori, tostarp smadzeņu gliomas žurku tēviņiem un mātītēm, aknu karcinomas peļu tēviņiem, labdabīgi vaskulāri tumori peļu mātītēm, aknu adenomas un karcinomas žurku mātītēm biežāk bija tikai tad, ja augstas ekspozīcijas bija visas dzīves ilgumā. Tomēr līmeni, kas neizraisa efektu, precīzi nevar definēt. Augstāk minētās atrades paredzējums cilvēkam nav zināms.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols: Krospovidons Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze Povidons
Tabletes apvalks: Titāna dioksīds Hipromeloze Makrogols 400 Polisorbāts 80 (E433)
Baraclude 1 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols: Krospovidons Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze Povidons
Tabletes apvalks: Titāna dioksīds Hipromeloze Makrogols 400 Sarkanais dzelzs oksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Blisteri: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.
Pudeles: Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
20

6.5. Iepakojuma veids un saturs Katra kastīte satur:  vai nu 30 x 1 apvalkotās tabletes; 3 blisterus ar 10 x 1 apvalkotām tabletēm katrā alumīnija/
alumīnija perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā,  vai 90 x 1 apvalkotās tabletes; 9 blisterus ar 10 x 1 apvalkotām tabletēm katrā alumīnija/
alumīnija perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā.
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar 30 apvalkotām tabletēm un uzskrūvējamu, bērnam neatveramu polipropilēna vāciņu. Katrā kartona kastītē ir viena pudele.
Visi iepakojuma lielumi un veidi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes Blisteri: EU/1/06/343/003
EU/1/06/343/006 Pudele: EU/1/06/343/001
Baraclude 1 mg apvalkotās tabletes Blisteri: EU/1/06/343/004
EU/1/06/343/007 Pudele: EU/1/06/343/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2006. gada 26. jūnijs Pārreģistrācijas datums: 2011. gada 26. jūnijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
21

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Baraclude 0,05 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrā mililitrā šķīduma iekšķīgai lietošanai ir 0,05 mg entekavīra (monohidrāta veidā) (Entecavir).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību 380 mg maltitola/ml 1,5 mg metilhidroksibenzoāta/ml 0,18 mg propilhidroksibenzoāta/ml 0,3 mg nātrija/ml
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums iekšķīgai lietošanai
Dzidrs bezkrāsains vai bālgani dzeltens šķīdums
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Baraclude indicēts hroniska hepatīta B vīrusa (HBV) infekcijas ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar:  kompensētu aknu slimību un pierādītu vīrusu aktīvu replikāciju, nemitīgi paaugstinātu seruma
alanīna aminotransferāzi (ALAT) un aktīva iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiskām pazīmēm,  dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kompensētas un dekompensētas aknu slimības indikācijas pamatotas ar klīnisko pētījumu datiem par iepriekš nukleozīdus nelietojušiem slimniekiem ar HBeAg pozitīvu un HBeAg negatīvu HBV infekciju. Par slimniekiem ar lamivudīna-refraktāru hepatītu B skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu.
Baraclude lietošana indicēta arī hroniskas HBV infekcijas ārstēšanai nukleozīdus iepriekš nelietojušiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuriem ir kompensēta aknu slimība ar pierādījumiem par aktīvu vīrusa replikāciju un pastāvīgi paaugstinātu ALAT līmeni serumā vai ar histoloģiskiem pierādījumiem par vidēji smagu līdz smagu iekaisumu un/vai fibrozi. Par lēmumu sākt terapiju pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze hroniska hepatīta B infekcijas ārstēšanā.
Mērkaroti ieteicams skalot pēc katras dienas devas ieņemšanas.
Devas
Kompensēta aknu slimība
22

Slimniekiem, kas agrāk nav ārstēti ar nukleozīdiem: ieteicamā deva pieaugušajiem ir 0,5 mg vienreiz dienā ar ēdienu vai bez tā.

Pret lamivudīnu refraktāriem slimniekiem (proti, terapijas ar lamivudīnu laikā ir pierādīta virēmija vai ir lamivudīna rezistences mutācijas [LVDr]) (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu): rekomendētā deva pieaugušajiem ir 1 mg vienreiz dienā, ko jāiedzer tukšā dūšā (vairāk nekā 2 stundas pirms un vairāk nekā 2 stundas pēc ēšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja pacientam ir LVDr mutācijas, jāapsver iespēja entekavīra monoterapijas vietā izmantot entekavīra un vēl viena pretvīrusu līdzekļa (tāda, kas nav saistīts ar krustotu rezistenci pret lamivudīnu vai entekvīru) kombināciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dekompensēta aknu slimība

Ieteicamā deva pieaugušiem pacientiem ar dekompensētu aknu slimību ir 1 mg vienreiz dienā, kas jālieto tukšā dūšā (vairāk nekā 2 stundas pirms ēdienreizes un vairāk nekā 2 stundas pēc tās) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Informāciju par pacientiem, kas slimo ar lamivudīna rezistentu B hepatītu, skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

Terapijas ilgums: Optimālais terapijas ilgums nav zināms. Apsvērumi terapijas pārtraukšanai var būt sekojoši:  HBeAg pozitīviem pieaugušiem pacientiem terapija jāturpina vismaz 12 mēnešus pēc HBe serokonversijas sasniegšanas (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar anti-HBe konstatāciju divos secīgos seruma paraugos vismaz pēc 3 - 6 mēnešiem) vai līdz HBs serokonversijai, vai ja ir zudusi efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).  HBeAg negatīviem pieaugušiem pacientiem terapija jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai kamēr pierādās neefektivitāte. Ja terapija ilgst vairāk nekā 2 gadus, ieteicams regulāri veikt novērtēšanu, lai pārliecinātos, ka izvēlētā terapija joprojām ir pacientam atbilstoša.

Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi ārstēšanas pārtraukšana nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Lēmumam sākt terapiju pediatriskiem pacientiem ir jābalstās uz rūpīgiem apsvērumiem par katra pacienta vajadzībām un aktuālajām terapijas vadlīnijām bērniem, tai skaitā histoloģiskās informācijas vērtību pirms terapijas sākšanas. Ilgstošas vīrusa nomākšanas sniegtais ieguvums, turpinot terapiju, jāizsver pret ilgstošas terapijas radīto risku, tai skaitā rezistenta B hepatīta vīrusa rašanos.

ALAT līmenim serumā ir jābūt pastāvīgi paaugstinātam vismaz 6 mēnešus pirms terapijas sākšanas pediatriskiem pacientiem ar HBeAg pozitīva hroniska B hepatīta izraisītu kompensētu aknu slimību un vismaz 12 mēnešus pirms terapijas sākšanas pacientiem ar HBeAg negatīvu slimību.

Ieteicamā vienreiz dienā lietojamā deva pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg, parādīta tabulā tālāk. Devu var lietot kopā ar pārtiku vai bez tās. Šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto pacientiem ar ķermeņa masu, kas ir mazāka par 32,6 kg. Pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu, kas ir vismaz 32,6 kg, jālieto pa 10 ml (0,5 mg) šķīduma iekšķīgai lietošanai vai pa vienai 0,5 mg tabletei vienreiz dienā.

Dozēšana ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem

Ķermeņa masaa

Ieteicamā šķīduma iekšķīgai lietošanai deva, kas jālieto vienreiz dienāb

10,0 - 14,1 kg

4,0 ml

14,2 - 15,8 kg

4,5 ml

15,9 - 17,4 kg

5,0 ml

17,5 - 19,1 kg

5,5 ml

23

19,2 - 20,8 kg

6,0 ml

20,9 - 22,5 kg

6,5 ml

22,6 - 24,1 kg

7,0 ml

24,2 - 25,8 kg

7,5 ml

25,9 - 27,5 kg

8,0 ml

27,6 - 29,1 kg

8,5 ml

29,2 - 30,8 kg

9,0 ml

30,9 - 32,5 kg

9,5 ml

Vismaz 32,6 kgb a Ķermeņa masa ir jānoapaļo līdz tuvākajiem 0,1 kg.

10,0 ml

b Bērniem ar ķermeņa masu vismaz 32,6 kg jālieto pa 10,0 ml (0,5 mg) šķīduma iekšķīgai lietošanai vai pa vienai 0,5 mg tabletei vienreiz dienā.

Terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem Optimālais terapijas ilgums nav zināms. Atbilstoši aktuālajām pediatriskās prakses vadlīnijām terapijas pārtraukšanu var apsvērt šādos gadījumos:  HBeAg pozitīviem pediatriskiem pacientiem zāles jālieto vismaz 12 mēnešus pēc brīža, kad sasniegts nenosakāms HBV DNS līmenis un HBeAg serokonversija (HBeAg izzušana un anti-HBe atklāšana divos secīgos seruma paraugos, kas iegūti ar vismaz 3-6 mēnešu starplaiku) vai līdz HB serokonversijai, vai terapijas efektivitātes zuduma gadījumā. Pēc terapijas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT līmenis un HBV DNS līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).  HBeAg negatīviem pediatriskiem pacientiem zāles jālieto līdz HBs serokonversijai vai brīdim, kad iegūti pierādījumi par efektivitātes zudumu.

Farmakokinētika pediatriskiem pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Vecāka gadagājuma pacientiem: nav nepieciešama devas pielāgošana, ņemot vērā vecumu. Deva jāpiemēro atbilstoši pacienta nieru funkcijai (skatīt devu pielāgošanu nieru traucējumu gadījumos un 5.2. apakšpunktu).

Dzimums un rase: nav nepieciešama devas pielāgošana atkarībā no dzimuma un rases.

Nieru darbības traucējumi: entekavīra klīrenss samazinās līdz ar kreatinīna klīrensa samazināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Devas pielāgošana ir nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min, tostarp pacientiem ar hemodialīzi vai ilgstošu ambulatoru peritoneālo dialīzi (CAPD). Ir ieteicama Baraclude šķīduma iekšķīgai lietošanai dienas devas samazināšana, kā norādīts tabulā. Ja šķīdums iekšķīgai lietošanai nav pieejams, kā alternatīvu variantu var izmantot devas pielāgošanu, palielinot intervālu starp devām, kas arī norādīts tabulā. Ieteiktās devu modifikācijas balstās uz limitētu datu ekstrapolāciju un to drošība un efektivitāte nav klīniski izvērtēta, tāpēc viroloģiskā reakcija rūpīgi jākontrolē.

24

Kreatinīna klīrenss (ml/min)

Baraclude devas un lietošana

Slimnieki, kas agrāk nav ārstēti Lamivudīn-refraktaritāte vai

ar nukleozīdiem

dekompensēta aknu slimība

≥ 50

0,5 mg vienreiz dienā

30 - 49

0,25 mg vienreiz dienā

vai

0,5 mg ik pēc 48 stundām

10 - 29

0,15 mg vienreiz dienā

vai

0,5 mg ik pēc 72 stundām

< 10

0,05 mg vienreiz dienā

Hemodialīze vai

vai

CAPD**

0,5 mg ik pēc 5-7 dienām,

** hemodialīzes dienās; entekavīru lieto pēc hemodialīzes.

1 mg vienreiz dienā
0,5 mg vienreiz dienā
0,3 mg vienreiz dienā vai
0,5 mg ik pēc 48 stundām 0,1 mg vienreiz dienā vai
0,5 mg ik pēc 72 stundām

Aknu darbības traucējumi: nav nepieciešama devas pielāgošana slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Baraclude jālieto iekšķīgi.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru bojājums: ieteicams piemērot devas slimniekiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ieteiktās devu modifikācijas balstās uz limitētu datu ekstrapolāciju un to drošība un efektivitāte nav klīniski izvērtēta, tāpēc viroloģiskā reakcija rūpīgi jākontrolē.

Hepatīta paasinājums: hroniska B hepatīta spontāni paasinājumi ir relatīvi bieži, un tiem raksturīga ir pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas uzsākšanas dažiem pacientiem var paaugstināties seruma ALAT līmenis līdz ar seruma HBV DNS līmeņa samazināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kas tiek ārstēti ar entekavīru, paasinājumu iestāšanās laiks vidēji ir 4 - 5 nedēļas. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šādu seruma ALAT paaugstināšanos parasti nepavada seruma bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanās vai aknu dekompensācija. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi var būt augstāks aknu dekompensācijas risks pēc hepatīta paasināšanās, tāpēc terapijas laikā viņi rūpīgi jānovēro.

Pacientiem, kas pārtrauca B hepatīta terapiju, arī ziņots par hepatīta akūtiem paasinājumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pēcterapijas paasinājumus parasti pavada HBV DNS paaugstināšanās, un lielākā daļa ir pašlimitējoši. Tomēr ir ziņots arī par smagiem paasinājumiem, tostarp letāliem.

Ar entekavīru ārstētiem pacientiem, kuri agrāk nebija ārstēti ar nukleozīdiem, pēcterapijas paasinājumi vidēji sākās 23 - 24 nedēļā, un lielākā daļa bija HBeAg negatīviem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcija jākontrolē atkārtoti, izmeklējot gan klīniski, gan laboratoriski vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, var būt pamatota B hepatīta terapijas atsākšana.

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: lielāks nopietnu aknu blakusparādību risks (neskatoties uz iemeslu) novērots pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, īpaši pacientiem, kuri slimo ar C grupas slimību atbilstoši Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasifikācijai, salīdzinot ar tiem pacientiem, kam aknu funkcija ir kompensēta. Tāpat, pacientiem ar dekompensētu aknu slimību var būt paaugstināts

25

laktacidozes un specifisku renālu blakusparādību, piemēram, hepatorenālā sindroma, risks. Tādēļ šai pacientu grupai rūpīgi jāuzrauga klīniskie un laboratoriskie rādītāji (skatīt arī 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Laktacidoze un smaga hepatomegālija ar steatozi: sakarā ar nukleozīdu analogu lietošanu ziņots par laktacidozi (bez hipoksēmijas), dažreiz letālu, kas parasti bija saistīta ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi. Tā kā entekavīrs ir nukleozīdu analogs, šādu risku nevar izslēgt. Ārstēšana ar nukleozīdu analogiem jāpārtrauc, ja strauji paaugstinās aminotransferāžu līmenis, progresē hepatomegālija vai metabola/ laktacidoze, kuras etioloģija nav zināma. Labdabīgi gremošanas traucējumu simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā var norādīt uz laktacidozes attīstību. Smagi gadījumi, kas dažreiz bija letāli, bija saistīti ar pankreatītu, aknu mazspēju/aknu steatozi, nieru mazspēju un paaugstinātu laktāta līmeni serumā. Jāievēro piesardzība, ja ordinē nukleozīdu analogus jebkuram pacientam (sevišķi sievietēm ar paaugstinātu ķermeņa masu) ar hepatomegāliju, hepatītu vai, ja ir citi aknu slimības riska faktori. Šos pacientus rūpīgi jānovēro.
Lai diferencētu aminotransferāžu paaugstināšanos kā reakciju uz ārstēšanu no paaugstināšanās sakarā ar varbūtēju laktacidozi, ārstam jāpārliecinās, ka ALAT pārmaiņas pavada hroniskā B hepatīta citu laboratorisko marķieru uzlabošanās.
Rezistence un specifiska piesardzība lamivudina refraktāriem pacientiem: HBV polimerāzes mutācijas, kas kodē lamivudīna rezistences substitūcijas, var novest pie turpmāku sekundāru substitūciju rašanās, tostarp tādu, kas saistītas ar entekavīra rezistenci (ETVr). Nelielai lamivudina refraktāru pacientu daļaiETVr substitūcijas rtT184, rtS202 vai rtM250 atlieku daudzumā bija jau sākotnēji. Pacientiem ar lamivudīna-rezistentu HBV ir lielāks turpmākas entekavīra rezistences veidošanās risks nekā pacientiem bez lamivudīna rezistences. Kumulatīvā genotipiskas entekavīra rezistences rašanās varbūtība pēc 1, 2, 3, 4 un 5 ārstēšanas gadiem lamivudīna refraktaritātes pētījumos bija attiecīgi 6%, 15%, 36%, 47% un 51%. Pret lamivudīnu refraktārajā populācijā bieži jāpārbauda viroloģiskā atbildes reakcija, kā arī jāveic atbilstošas rezistences pārbaudes. Pacientiem ar suboptimālu viroloģisko atbildes reakciju pēc 24 ārstēšanas nedēļām ar entekavīru jāapsver terapijas maiņas nepieciešamība (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Sākot ārstēt pacientus, kam anamnēzē ir dokumentēta pret lamivudīnu rezistenta HBV infekcija, jāapsver iespēja entekavīra monoterapijas vietā izmantot entekavīra un vēl viena pretvīrusu līdzekļa (tāda, kas nav saistīts ar krustotu rezistenci pret lamivudīnu vai entekavīru) kombināciju.
Ja pacients ir inficējies ar lamivudīna rezistentu HBV, nākotnē pastāv palielināts entekavīra rezistences risks, neskatoties uz aknu slimības smagumu; pacientiem ar dekompensētu aknu slimību virusoloģisks uzliesmojums var būt saistīts ar nopietnām aknu pamatslimības klīniskajām komplikācijām. Tādēļ pacientiem ar dekompensētu aknu slimību un lamivudīna rezistentu HBV jāapsver entekavīra un otra pretvīrusu līdzekļa (kuram nepastāv krusteniskā rezistence ar lamivudīnu vai entekavīru) kombinācijas lietošana entekavīra monoterapijas vietā.
Pediatriskā populācija: pediatriskiem pacientiem, kuriem pirms terapijas sākšanas HBV DNS ≥ 8,0 log10 SV/ml, tika novērots mazāks viroloģiskās atbildes reakcijas (HBV DNS < 50 SV/ml) rādītājs (skatīt 5.1. apakšpunktu). Entekavīrs šādiem pacientiem jālieto tikai tad, ja iespējamais ieguvums bērnam atsver iespējamo risku (piemēram, rezistenci). Tā kā dažiem pediatriskiem pacientiem var būt nepieciešama ilgstoša hroniska aktīva B hepatīta terapija vai pat terapija visu mūžu, jāapsver entekavīra ietekme uz turpmākām terapijas izvēles iespējām.
Aknu transplantāta recipienti: rūpīgi jāizvērtē nieru funkcija pirms terapijas ar entekavīru un tās laikā aknu transplantāta recipientiem, kuri saņem ciklosporīnu vai takrolimu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Līdztekus infekcija ar hepatītu C vai D: nav datu par entekavīra efektivitāti pacientiem, kas līdztekus inficēti arī ar hepatītu C vai D vīrusu.
Ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV)HBV vienlaicīgi inficēti pacienti, kas līdztekus nesaņem antiretroviālo terapiju: entekavīra darbība nav izvērtēta pacientiem, kas vienlaikus ir inficēti ar HIV un HBV un nesaņem efektīvu HIV ārstēšanu. HIV rezistences rašanās tika novērota, kad entekavīru
26

lietoja hroniskas hepatīta B infekcijas ārstēšanai HIV inficētiem pacientiem, kuri nesaņēma augsti aktīvo antiretrovirālo terapiju (HAART- highly active antiretroviral therapy: augsti aktīva antiretrovitāla terapija (AAART)) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ tādu pacientu ārstēšanā, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV vai HBV un nesaņem HAART, terapija ar entekavīru nav jāizmanto. Entekavīrs nav pētīts HIV infekciju ārstēšanā un to neiesaka izmantot šādam mērķim.
HIV/HBV inficēti pacienti, kas līdztekus saņem antiretroviālo terapiju: entekavīra darbība ir pētīta 68 pieaugušajiem, kuri vienlaikus bija inficēti ar HIV un HBV un HAART ietvaros saņēma lamivudīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav pieejami dati par entekavira efektivitāti HBeAg negatīviem pacientiem, kas vienlaikus inficēti arī ar HIV. Dati ir ierobežoti par vienlaikus arī ar HIV inficētiem pacientiem, kam ir mazs CD4 šūnu daudzums (< 200 šūnas/mm3).
Vispārēji: pacientam jāpaskaidro, ka nav pierādīts, ka terapija ar entekavīru pazeminātu HBV pārnešanas risku un tāpēc joprojām jāievēro atbilstoša piesardzība.
Maltitols: Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai satur maltitolu. Pacienti ar retu pārmantotu fruktozes nepanesamību nedrīkst lietot šīs zāles. Baraclude tabletes nesatur maltitolu, un tās drīkst lietot pacienti ar fruktozes nepanesamību.
Parahidroksibenzoāti: Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai satur konservantus metilhidroksibenzoātu un propilhidroksibenzoātu, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, vēlīnā tipa).
Nātrijs: katrs šo zāļu ml satur 0,015 mmol (vai 0,3 mg) nātrija.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tā kā entekavīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu), tā vienlaikus lietošana ar zālēm, kas samazina nieru funkciju vai konkurē par aktīvo sekrēciju kanāliņos, var paaugstināt kādas no šo zāļu koncentrāciju serumā. Izņemot lamivudīnu, adefovīra dipivoksilu un tenofovīra dizoproksilfumarātu, entekavīra vienlaikus lietošana ar citām zālēm, kas tiek izvadītas renāli vai ietekmē nieru funkciju, nav izvērtēta. Ja entekavīru lieto vienlaikus ar šādām zālēm, tad pacients rūpīgi jānovēro, vai nav blakusparādību.
Nav novērota farmakokinētiska mijiedarbība starp entekavīru un lamivudīnu, adefovīru vai tenofovīru.
Entekavīrs nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu substrāts, induktors vai inhibitors (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc nav paredzamas, ka varētu būt iespējamas CYP450 mediētas zāļu mijiedarbības ar entekavīru.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā: ņemot vērā, ka nav zināms potenciālais risks auglim, sievietēm reproduktīvā vecumā vajadzētu lietot efektīvu kontracepcijas metodi.
Grūtniecība: nav pietiekamu datu par entekavīra lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti pēc lielām devām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Baraclude grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Nav datu par entekavīra ietekmi uz HBV pārnešanu no mātes jaundzimušajam. Tāpēc atbilstoši jārīkojas, lai jaundzimušais neiegūst HBV.
Barošana ar krūti: nav zināms, vai entekavīrs nonāk mātes pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem parādīja, ka entekavīrs tiek ekskretēts pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā). Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Baraclude barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
27

Fertilitāte: toksikoloģijas pētījumos ar dzīvniekiem entekavīra ievadīšana neizraisīja fertilitātes traucējumus (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Reibonis, nogurums un miegainība ir biežas blakusparādības, kas var kavēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošības profila kopsavilkums Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kompensētu aknu slimību visbiežākā blakusparādība jebkurā smaguma pakāpē, ko vismaz varbūtēji varēja saistīt ar entekavīru, bija galvassāpes (9%), nogurums (6%), reibonis (4%) un slikta dūša (3%). Entekavīra terapijas laikā un pēc tās pārtraukšanas ziņots arī par hepatīta paasinājumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu un c. Atsevišķu blakusparādību apraksts).

b. Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā Blakusparādību novērtējumam par pamatu izmantota pēcreģistrācijas uzraudzības un četru klīnisko pētījumu laikā iegūtā pieredze; pētījumos 1 720 pacienti ar hronisku B hepatīta infekciju un kompensētu aknu slimību līdz 107 nedēļām ilgi saņēma dubultaklu ārstēšanu ar entekavīru (n = 862) vai lamivudīnu (n = 858) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šajos pētījumos novēroja līdzīgu drošības profilu, tai skaitā izmaiņas laboratorijas analīzēs, entekavīra 0,5 mg dienā grupā (679 HBeAg pozitīvi vai negatīvi pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdu terapiju, tika ārstēti vidēji 53 nedēļas), entekavīra 1 mg dienā grupā (183 pret lamivudīnu rezistenti pacienti tika ārstēti vidēji 69 nedēļas) un lamivudīna grupā.

Nevēlamās blakusparādības, ko vismaz varbūtēji varēja saistīt ar entekavīra lietošanu, tiek uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmām. Sastopamību apzīmē sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Imūnās sistēmas traucējumi:

reti: anafilaktoīdas reakcijas

Psihiskie traucējumi:

bieži: bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi:

bieži: galvassāpes, reibonis, miegainība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

bieži: vemšana, caureja, slikta dūša, dispepsija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

bieži: palielināta transamināžu koncentrācija

Ādas un zemādas audu bojājumi:

retāk: izsitumi, alopēcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

bieži: nogurums

Ziņots par laktacidozes gadījumiem, bieži saistībā ar aknu dekompensāciju, citiem nopietniem medicīniskiem stāvokļiem vai pakļaušanu zāļu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšana ilgāk par 48 nedēļām: terapijas ar entekavīru turpināšana vidēji 96 nedēļas ilgi neatklāja nekādus jaunus signālus no drošības viedokļa.

c. Atsevišķu blakusparādību apraksts

28

Laboratorisko analīžu patoloģiskas pārmaiņas: klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdu terapiju, 5% pacientu bija ALAT paaugstināšanās > 3 reizes no sākotnējā līmeņa un < 1% bija ALAT paaugstināšanās > 2 reizes no sākotnējā līmeņa kopā ar kopējā bilirubīna paaugstināšanos > 2 reizes virs normas augšējās robežas (ULN – upper limit of normal) un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa. Albumīna līmeni < 2,5 g/dl novēroja < 1% pacientu, amilāzes līmeni > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 2% pacientu, lipāzes līmeni > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 11% pacientu un trombocītus < 50 000/mm3 < 1% pacientu.
Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pret lamivudīnu rezistenti pacienti, 4% bija ALAT paaugstināšanās > 3 reizes no sākotnējā līmeņa, un < 1% bija ALAT paaugstināšanās > 2 reizes no sākotnējā līmeņa vienlaikus ar kopējā bilirubīna > 2 reizes virs ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa. Amilāzes līmenis > 3 reizes no sākotnējā līmeņa bija 2% pacientu, lipāzes līmenis > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 18% un trombocīti < 50000/mm3 < 1% pacientu.
Paasinājumi terapijas laikā: pētījumos ar pacientiem, kas agrāk nebija saņēmuši nukleozīdus, terapijas laikā ALAT paaugstināšanās > 10 reizes virs ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa bija 2% ar entekavīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 4% ar lamivudīnu ārstēto pacientu. Pētījumos ar pacientiem, kas refraktāri pret lamivudīnu, terapijas laikā ALAT paaugstināšanās > 10 reizes virs ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa bija 2% ar entekavīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 11% ar lamivudīnu ārstēto pacientu. Ar entekavīru ārstētiem pacientiem terapijas laikā ALAT paaugstināšanās sākums vidēji bija 4 - 5 nedēļās, parasti tas atrisinājās turpinoties terapijai, un, lielākā daļa gadījumu, tas bija saistīts ar ≥ 2 log10/ml virālās slodzes samazināšanos, kas bija pirms vai sakrita ar ALAT paaugstināšanos. Terapijas laikā ieteicams periodiski monitorēt aknu funkciju.
Paasinājumi pēc terapijas pārtraukšanas: ziņots par hepatīta akūtiem paasinājumiem pacientiem, kas pārtrauca B hepatīta pretvīrusu terapiju, tostarp terapiju ar entekavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumos ar pacientiem, kas agrāk nebija saņēmuši nukleozīdus, 6% ar entekavīru ārstēto pacientu un 10% ar lamivudīnu ārstēto pacientu bija ALAT paaugstināšanās (> 10 reizes virs ULN un > 2 reizes no atsauces lieluma [minimums no sākotnējā līmeņa vai pēdējais mērījums dozēšanas beigās]) pēcterapijas izmeklēšanā. Ar entekavīru ārstētiem pacientiem, kas agrāk nukleozīdu analogus nebija saņēmuši, ALAT paaugstināšanās sākums vidēji bija 23 - 24 nedēļās, un 86% (24/28) no ALAT paaugstināšanās gadījumiem bija HBeAg negatīviem pacientiem. Pētījumos ar pacientiem, kas bija refraktāri pret lamivudīnu, un kur pacientu skaits, kuru apsekošana tiek turpināta, ir ierobežots, 11% ar entekavīru ārstēto pacientu bija ALAT paaugstināšanās, apsekojot pēcterapijas periodā, bet to nenovēroja nevienam ar lamivudīnu ārstētam pacientam.
Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar entekavīru tika pārtraukta, ja pacients sasniedza iepriekš noteikto reakciju. Ja terapija tiek pārtraukta, reakciju uz terapiju neņemot vērā, ALAT pēcterapijas paaugstināšanās uzliesmojuma pakāpe var būt lielāka.
d. Pediatriskā populācija
Entekavīra drošuma profils pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem ir balstīts uz diviem vēl arvien notiekošiem klīniskiem pētījumiem, kuros piedalās pacienti ar hronisku HBV infekciju – vienu 2. fāzes farmakokinētisko pētījumu (pētījums 028) un vienu 3. fāzes pētījumu (pētījums 189). Šajos pētījumos iegūta pieredze par 195 HBeAg pozitīviem, iepriekš ar nukleozīdiem neārstētiem pētījuma dalībniekiem, kuri saņēma entekavīru vidēji 99 nedēļas ilgi. Pediatriskiem pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja entekavīru, novērotās nevēlamās blakusparādības bija atbilstošas nevēlamajām blakusparādības, kādas novēroja entekavīra klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt a. Drošības profila kopsavilkums un 5.1. apakšpunktu).
e. Citas specifiskas populācijas
Pieredze pacientiem ar dekompensētu aknu slimību: entekavīra drošības profilu pacientiem ar dekompensētu aknu slimību novērtēja randomizētā, atklātā salīdzinošā pētījumā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu ar entekavīru 1 mg/dienā (n = 102) vai adefovīra dipivoksilu 10 mg/dienā (n = 89) (pētījums 048). Salīdzinājumā ar apakšpunktā b. Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
29

minētajām blakusparādībām entekavīra grupas pacientiem 48 nedēļu laikā novēroja vēl vienu blakusparādību [bikorbanāta koncentrācijas samazināšanās asinīs (2%)]. Kopējais nāves gadījumu skaits pētījuma laikā bija 23% (23/102), un nāves iemesls pārsvarā bija saistīts ar aknu patoloģiju, kā tas bija paredzams šai pacientu grupai. Kopējais hepatocelulārās karcinomas (HCK) gadījumu skaits pētījuma laikā bija 12% (12/102). Nopietnas blakusparādības kopumā bija saistītas ar aknu patoloģiju – to kopējais daudzums pētījuma laikā bija 69%. Pacientiem, kuriem sākotnējā stāvoklī bija augsts CTP punktu skaits, pastāvēja lielāks nopietnu blakusparādību risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Laboratorisko analīžu patoloģiskas pārmaiņas: 48 nedēļu laikā nevienam no entekavīra grupas pacientiem ar dekompensētu aknu slimību nenovēroja ALAT koncentrācijas palielināšanos, kas > 10 reizes pārsniegtu ULN un > 2 reizes pārsniegtu sākotnējo līmeni, 1% pacientu ALAT koncentrācija palielinājas > 2 reizes no sākotnējā līmeņa kopā ar kopējā bilirubīna koncentrācijas palielināšanos > 2 reizes no ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa. Albumīna līmeni < 2,5 g/dl novēroja 30% pacientu, lipāzes līmeni > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 10% pacientu un trombocītu skaitu < 50 000/mm3 20% pacientu.
Pieredze ar pacientiem, kam vienlaikus ir arī HIV infekcija: entekavīra drošības raksturojums ierobežotam pacientu skaitam, kas vienlaikus inficēti ar HIV/HBV un kas saņēma lamivudīnu saturošu HAART terapijas režīmu, bija līdzīgs tam, kāds tas bija pacientiem ar HBV monoinfekciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dzimums/vecums: nebija manāma starpība entekavīra drošības raksturojumā attiecībā pret dzimumu (≈ 25% sievietes klīniskos pētījumos) vai pret vecumu (≈ 5% pacientu > 65 gadiem).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze par entekavīra pārdozēšanu pacientiem ir ierobežota. Veseliem indivīdiem, kas saņēma līdz pat 20 mg/dienā līdz 14 dienām ilgi, un atsevišķas devas līdz 40 mg, nenovēroja neparedzētas nevēlamas reakcijas. Ja ir pārdozēšana, pacientu jānovēro, vai nav toksiskuma pazīmes un jānodrošina ar nepieciešamo standarta atbalstošo terapiju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori ATĶ kods: J05AF10
Darbības mehānisms: entekavīrs ir guanozīna nukleozīdu analogs ar aktivitāti pret HBV polimerāzi. Tas efektīvi tiek fosforilēts par aktīvu trifosfāta (TF) formu, kura intracelulārais eliminācijas pusperiods ir 15 stundas. Konkurējot ar dabisko substrātu dezoksiguanozīna TF, entekavīra TF funkcionāli kavē vīrusa polimerāzes 3 darbības: (1) HBV polimerāzes sagatavošanu, (2) DNS negatīvās virknes reverso transkripciju no pregenomā mesendžera RNS un (3) HBV DNS pozitīvās virknes sintēzi. Entekavīra TF Ki priekš HBV DNS polimerāzes ir 0,0012 μM. Entekavīra TF ir celulārās α, β un δ DNS polimerāzes vājš inhibitors ar Ki vērtībām no 18 līdz 40 µM. Bez tam, entekavīra augstām iedarbībām nav izteiktu nevēlamu efektu uz mitohondriju DNS γ polimerāzes sintēzi HepG2 šūnās (Ki > 160 µM).
30

Pretvīrusu aktivitāte: entekavīrs 0,004 µM koncentrācijā kavē HBV DNS sintēzi (50% samazināšanās, EC50) cilvēka HepG2 šūnās, kas transficētas ar dabisko HBV tipu. Entekavīra vidējais EC50 pret LVDr HBV (rtL180M un rtM204V) bija 0,026 µM (robežās 0,010 - 0,059 µM). Rekombinantie vīrusi, kas kodē adefovīra rezistentas substitūcijas rtN236T vai rtA181V, pilnībā saglabā jutību pret entekavīru.
Analizējot entekavīra inhibējošo aktivitāti vairākos laboratoriskos un klīniskos HIV-1 izolātos, izmantojot dažādas šūnas un analīzes metodes, tika iegūtas EC50 vērtības diapazonā no 0,026 līdz > 10 µM; mazākas EC50 vērtības tika iegūtas, kad analīzē tika izmantota zemāka vīrusu koncentrācija. Šūnu kultūrā entekavīrs, kas tika izvēlēts M184I substitūcijai, kuras koncentrācija bija mērāma mikromolos, apstiprināja inhibējošo aktivitāti pie augstām entekavīra koncentrācijām HIV varianti, kas saturēja M184V substitūciju, nebija jutīgi pret entekavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu).
HBV kombinētās šūnu kultūru analīzēs abakavīrs, didanozīns, lamivudīns, stavudīns, tenofovīrs vai zidovudīns nebija antagonistiski pret entekavīra anti-HBV aktivitāti plašā koncentrāciju diapazonā. HIV pretvīrusu analīzēs entekavīrs nebija antagonistisks šūnu kultūrā šo sešu NRTIs vai emtricitabīna anti-HIV aktivitātei koncentrācijā, kas bija mērāma mikromolos.
Rezistence šūnu kultūrā: salīdzinot ar HBV dabisko tipu, LVDr vīrusiem, kas satur rtM204V un rtL180M substitūcijas reversajā transkriptāzē, ir 8 reizes mazāka jutība pret entekavīru. Šūnu kultūrā ievietojot papildu ETVr aminoskābju izmaiņas rtT184, rtS202 vai rtM250, samazinājās jutība pret entekavīru. Substitūcijas, ko konstatēja klīniskajos izolātos (rtT184A, C, F, G, I, L, M vai S; rtS202 C, G vai I un/vai rtM250I, L vai V), samazināja dabiskā vīrusa jutību pret entekavīru no 16 līdz 741 reizei. Lamivudīna rezistentie celmi, kas satur rtL180M un rtM204V kombinācijā ar aminoskābju substitūciju rtA181C, 16 līdz 122 reizes samazināja fenotipisku jutību pret entekavīru. ETVr substitūcijas, kas atradās tikai atliekās rtT184, rtS202 un rtM250, tikai nedaudz ietekmēja jutību pret entekavīru un tās netika konstatētas, pārbaudot vairāk nekā 1 000 pacientu paraugus, kuriem neeksistēja LVDr substitūcijas. Rezistence veidojas, samazinoties inhibitora saistīšanās spējai ar izmainīto HBV reverso transkriptāzi, un rezistentais HBV šūnu kultūrā uzrāda samazinātu replikācijas spēju.
Klīniskā pieredze: noderīgums parādīts aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos ar 1633 pieaugušajiem ar hronisku B hepatīta infekciju, pierādītu vīrusu replikāciju un kompensētu aknu slimību, pamatojoties uz histoloģisko, virusoloģisko, bioķīmisko un seroloģisko reakciju pēc 48 nedēļu terapijas. Entekavīra drošību un efektivitāti izvērtēja arī aktīvā, kontrolētā pētījumā 191 ar HBV inficētam pacientam ar dekompensētu aknu slimību un klīniskajā pētījumā 68 pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HBV un HIV infekciju.
Pētījumos pacientiem ar kompensētu aknu slimību histoloģiska uzlabošanās tika apzīmēta kā ≥ 2-punktu mazināšanās no sākotnējā stāvokļa pēc Knodela nekro-iekaisuma punktu vērtējuma, bez pasliktināšanās Knodela fibrozes punktu vērtējumā. Reakcijas pacientiem ar Knodela Fibrozes punktu vērtējumu 4 (ciroze) sākotnēji bija salīdzināmas ar vispārēju reakciju visos efektivitātes gala rādītājos (visiem pacientiem bija kompensēta aknu slimība). Augsts Knodela nekro-iekaisuma punktu vērtējums sākotnēji (> 10) bija saistīts ar labāku histoloģisko uzlabošanos ar nukleozīdiem agrāk neārstētiem pacientiem. ALAT sākotnējs līmenis ≥ 2 reizes ULN un sākotnēji HBV DNS ≤ 9,0 log10 kopijas/ml bija saistīts ar biežāku viroloģisku reakciju (48 nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml) HBeAg pozitīviem ar nukleozīdiem agrāk neārstētiem pacientiem. Neatkarīgi no sākotnējā raksturojuma lielākai daļai pacientu bija histoloģiska un viroloģiska reakcija uz ārstēšanu.
Pieredze ar pacientiem, kam aknu slimība ir kompensēta un kas agrāk nukleozīdus nebija saņēmuši 48 nedēļu ilgu randomizētu, dubultaklu pētījumu rezultāti, kur salīdzināts entekavīrs (ETV) un lamivudīns (LVD) HBeAg pozitīviem (022) un HBeAg negatīviem (027) pacientiem, redzami tabulā.
31

n Histoloģiska uzlabošanāsb
Ishak fibrozes punktu skaita uzlabošanās
Ishak fibrozes punktu skaita pasliktināšanās
n
Vīrusu slodzes samazināšanās (log10 kopijas/ml)c
HBV DNS nav nosakāma (< 300 kopijas/ml ar PĶR)c
ALAT normalizācija (≤ 1 reizes ULN)

Nukleozīdus agrāk nesaņēmušie

HBeAg pozitīvie

HBeAg negatīvie

(pētījums 022)

(pētījums 027)

ETV

LVD

ETV

LVD 100 mg

0,5 mg

100 mg

0,5 mg vienreiz dienā

vienreiz vienreiz vienreiz

dienā

dienā

dienā

314a

314a

296a

287a

72%*

62%

70%*

61%

39%

35%

36%

38%

8%

10%

12%

15%

354 -6,86*

355 -5,39

325 -5,04*

313 -4,53

67%*

36%

90%*

72%

68%*

60%

78%*

71%

HBeAg serokonversija

21%

18%

*p vērtība pret lamivudīnu < 0,05

a pacienti ar novērtējamu histoloģisko ainu sākotnēji (Knodela nekroiekaisuma punktu skaits sākotnēji ≥ 2)

b sākotnējais kritērijs

c Roche Cobas Amplicor PĶR raudze (LLOQ = 300 kopijas/ml)

Pieredze ar pacientiem ar kompensētu aknu slimību, kas refraktāri pret lamivudīnu Randomizētā, dubultaklā pētījumā (026), kur HBeAg pozitīvi pret lamivudīnu refraktāri pacienti, no kuriem 85% bija LVDr mutācijas sākotnēji un kuri saņēma lamivudīnu pētījumā iesaistīšanas brīdī, tika pārslēgti uz entekavīru 1 mg vienreiz dienā, bez pārtraukuma un bez pārklāšanās perioda (n = 141), vai tika turpināts lamivudīns 100 mg vienreiz dienā (n = 145). Rezultāti 48 nedēļā redzami tabulā.

n Histoloģiska uzlabošanāsb
Ishak fibrozes punktu skaita uzlabošanās
Ishak fibrozes punktu skaita pasliktināšanās
n
Vīrusu slodzes samazināšanās (log10 kopijas/ml)c
HBV DNS nav nosakāma (< 300 kopijas/ml ar PĶR)c
ALAT normalizācija (≤ 1 reizes ULN)

Refraktāri pret lamivudīnu

HBeAg pozitīvi (pētījums 026)

ETV 1,0 mg

LVD 100 mg

vienreiz dienā

vienreiz dienā

124a

116a

55%*

28%

34%*

16%

11%

26%

141 -5,11*

145 -0,48

19%*

1%

61%*

15%

HBeAg serokonversija

8%

3%

*p vērtība pret lamivudīnu < 0,05 a pacienti ar novērtējamu histoloģisko ainu sākotnēji (Knodela nekroiekaisuma punktu skaits sākotnēji ≥ 2) b sākotnējais kritērijs c Roche Cobas Amplicor PĶR raudze (LLOQ = 300 kopijas/ml)

32

Rezultāti pēc 48 nedēļu ārstēšanas Ārstēšana tika pārtraukta, kad tika sasniegti paredzētās reakcijas kritēriji 48 nedēļā vai terapijas otrajā gadā. Reakcijas kritērijs bija HBV vīrusu supresija (HBV DNS < 0,7 MEq/ml priekš bDNS) un HBeAg (HBeAg pozitīviem pacientiem) zudums vai ALAT < 1,25 reizes ULN (HBeAg negatīviem pacientiem). Pacientus, kuriem bija reakcija, novēroja vēl papildus 24 nedēļu periodā pēc terapijas. Pacienti, kuri sasniedza virusoloģiskos, bet ne seroloģiskos vai bioķīmiskos kritērijus, turpināja terapiju pēc maskētās metodes. Pacientiem, kuriem nebija virusoloģiskas reakcijas, ordinēja alternatīvu terapiju.
Pacienti, kas nukleozīdus agrāk nebija saņēmuši HBeAg pozitīvie (pētījums 022): ārstēšana ar entekaviru līdz 96 nedēļām (n = 354) deva kumulatīvo reakciju 80% attiecībā uz HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR, 87% attiecībā uz ALAT normalizāciju, 31% attiecībā uz HBeAg serokonversiju un 2% attiecībā uz HBsAg serokonversiju (5% attiecībā uz HBsAg izzušanu). Lamivudīnam (n = 355) kumulatīvā reakcija bija 39% attiecībā uz HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR, 79% attiecībā uz ALAT normalizāciju, 26% attiecībā uz HBeAg serokonversiju un 2% attiecībā uz HBsAg serokonversiju (3% attiecībā uz HBsAg izzušanu). Dozēšanas beigās starp pacientiem, kas turpināja terapiju pēc 52 nedēļām (vidēji 96 nedēļas), 81% no 243 ar entekaviru ārstētiem un 39% no 164 ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem HBV DNS bija < 300 kopijas/ml ar PĶR, bet ALAT normalizācija (≤ 1 reizi ULN) bija 79% ar entekaviru ārstētiem un 68% ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem.
HBeAg negatīvie (pētījums 027): ārstēšana ar entekavīru līdz 96 nedēļām (n = 325) deva kumulatīvu reakciju 94% priekš HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 89% priekš ALAT normalizācijas, salīdzinot ar 77% priekš HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 84% priekš ALAT normalizācijas ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem (n = 313). 26 ar entekavīru ārstētiem un 28 ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem, kas turpināja terapiju pēc 52 nedēļām (vidēji 96 nedēļas), 96% ar entekavīru ārstēto un 64% ar lamivudīnu ārstēto pacientu bija HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR dozēšanas beigās. ALAT normalizācija (≤ 1 reize ULN) bija 27% ar entekavīru ārstēto un 21% ar lamivudīnu ārstēto pacientu dozēšanas beigās.
No pacientiem, kas atbilda protokolā definētiem reakcijas kritērijiem, reakcija saglabājās 24 nedēļas pēcterapijas novērošanā 75% (83/111) uz entekaviru reaģējušiem pret 73% (68/93) uz lamivudīnu reaģējušiem pētījumā 022, un 46% (131/286) uz entekaviru reaģējušiem pret 31% (79/253) uz lamivudīnu reaģējušiem pētījumā 027. 48. nedēļā pēcterapijas novērošanā nozīmīgai daļai HBeAgnegatīvu pacientu bija zudusi reakcija. Aknu biopsijas rezultāti: 57 pacienti no centrālajiem pētījumiem ar nukleozīdus iepriekš nelietojušiem pacientiem 022 (HBeAg pozitīvi) un 027 (HBeAg negatīvi), tika iekļauti ilglaicīgā pārejas pētījumā, lai ilgtermiņā novērtētu aknu histoloģiju. Entekavīra deva bija 0,5 mg dienā centrālajos pētījumos (vidējā ekspozīcija 85 nedēļas) un 1 mg dienā pārejas pētījumā (vidējā ekspozīcija 177 nedēļas), un 51 pacients pārejas pētījumā sākotnēji saņēma arī lamivudīnu (vidējais ilgums 29 nedēļas). 55 no 57 pacientiem (96%) bija histoloģiska uzlabošanās kā iepriekš minēts, un 50 no 57 pacientiem (88%) bija ≥ 1 punkta samazinājums pēc Ishak fibrozes skalas. 25 no 43 pacientiem (58%), kuriem sākotnējais novērtējums pēc Ishak fibrozes skalas bija ≥ 2, tas samazinājās par ≥ 2 punktiem. Visiem (10/10) pacientiem, kuriem sākotnēji bija progresējoša fibroze vai ciroze (4, 5 vai 6 pēc Ishak fibrozes skalas), novēroja ≥ 1 punkta samazinājumu (vidējais samazinājums bija 1,5 punkti). Atkārtoti veicot biopsijas, visiem pacientiem bija HBV DNS < 300 kopijas/ml un 49 no 57 pacientiem (86%) bija ALAT ≤ 1 reizi ULN. Visiem 57 pacientiem HBsAg palika pozitīvs.
Refraktārie pret lamivudīnu HBeAg pozitīvie (pētījums 026): ārstēšana ar entekaviru līdz 96 nedēļām (n = 141) deva kumulatīvo reakciju 30% attiecībā uz HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 85% attiecībā uz ALAT normalizāciju, kā arī 17% attiecībā HBeAg serokonversiju. No 77 pacientiem, kas turpināja entekavīra terapiju pēc 52 nedēļām (vidēji 96 nedēļas), 40% pacientu bija HBV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 81% bija ALAT normalizācija (≤ 1 reizes ULN) dozēšanas beigās.
33

Vecums/dzimums Nebija redzamas entekavira efektivitātes atšķirības atkarībā no dzimuma (≈ 25% sievietes klīniskos pētījumos) vai vecuma (≈ 5% pacientu > 65 g.v.). Īpašās populācijas Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: pētījumā 048 191 pacients ar HBeAg pozitīvu vai negatīvu hronisku HBV infekciju un pierādītu aknu dekompensāciju, kas tika definēta kā CTP punktu skaits 7 vai lielāks, saņēma entekavīru 1 mg vienreiz dienā vai adefovīra dipivoksilu 10 mg vienreiz dienā. Pētījumā piedalījās pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši HBV terapiju, un pacienti, kas bija saņēmuši iepriekšēju terapiju (izņēmums bija iepriekšēja terapija ar entekavīru, adefovīra dipivoksilu vai tenofovīra dizoproksilfumarātu). Sākotnējais vidējais CTP punktu skaits bija 8,59, un 26% pacientu slimība atbilda C grupai pēc CTP klasifikācijas. Sākotnējais vidējais Terminālas aknu slimības modelēšanas punktu skaits (MELD – Model for End Stage Liver Disease) bija 16,23. Vidējā HBV DNS koncentrācija serumā, nosakot to ar PĶR, bija 7,83 log10 kopijas/ml, un vidējā ALAT koncentrācija serumā bija 100 U/l; 54% pacientu bija HBeAg pozitīvi, un 35% pacientu sākotnējā stāvoklī tika konstatētas LVDr substitūcijas. Izvērtējot primāro efektivitātes mērķa kritēriju – vidējās HBV DNS seruma koncentrācijas, kas noteikta ar PĶR, izmaiņas 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, entekavīrs uzrādīja pārākus rezultātus nekā adefovīra dipivoksils. Atsevišķi pētījuma mērķa kritēriju rezultāti 24. un 48. nedēļā ir attēloti tabulā.
34

24. nedēļa

48. nedēļa

ETV 1 mg vienreiz dienā

Adefovīra dipivoksils
10 mg vienreiz
dienā

ETV 1 mg vienreiz dienā

Adefovīra dipivoksils
10 mg vienreiz
dienā

N HBV DNSa

100

91

100

91

Proporcija, kurai rādītājs nav nosakāms (<300 kopijas/ml)b

49%*

16%

57%*

20%

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli (log10 kopijas/ml)c

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabils CTP punktu skaits vai uzlabošanāsb,d

66%

71%

61%

67%

MELD punktu skaits
Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvoklic,e

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

HBsAg izzušanab

1%

0

5%

0

Normalizācija:f

ALAT (≤1 x ULN)b

46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)

Albumīns (≥1 x LLN)b

20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)

Bilirubīns (≤1 x ULN)b

12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)

Protrombīna laiks (≤1 x ULN)b

9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)

a Roche COBAS Amplicor PĶR raudze (LLOQ = 300 kopijas/ml). b NC=F (izstājies=neveiksme – noncompleter=failure) nozīmē, ka terapijas pārtraukšana pirms analīzes nedēļas, ietverot tādus iemeslus kā nāve, efektivitātes trūkums, nevēlama blakusparādība, nelīdzestība/novērošanas neturpināšana, tiek klasificēta kā neveiksme (piem., HBV DNS ≥ 300 kopijas/ml) c NC=M (izstājies=nav iespējams sazināties– noncompleters=missing) dDefinēts kā neizmainīts CTP punktu skaits sākotnēji vai tā samazināšanās. e Sākotnējais vidējais MELD punktu skaits ETV bija 17,1 un adefovīra dipivoksilam – 15,3. f Rādītājs pacientiem, kuriem sākotnējā stāvoklī konstatētas izmainītas vērtības.
*p<0,05
ULN=normas augšējā robeža, LLN=normas apakšējā robeža.

Laiks līdz HCK vai nāvei (atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais) bija salīdzināts abās terapijas grupās; kopējais nāves gadījumu skaits pētījuma laikā bija 23% (23/102) un 33% (29/89) attiecīgi pacientiem entekavīra grupā un adefovīra dipivoksila grupā, un kopējais HCK gadījumu skaits pētījuma laikā bija 12% (12/102) un 20% (18/89) attiecīgi entekavīra un adefovīra dipivoksila grupā. No pacientiem, kuriem sākotnēji konstatētas LVDr substitūcijas, 24. nedēļā HBV DNS <300 kopijas/ml konstatēja 44% pacientu entekavīra grupā un 20% pacientu adefovīra grupā un 48. nedēļā – 50% pacientu entekavīra grupā un 17% pacientu adefovīra grupā.

HIV/HBV vienlaikus inficēti pacienti, kas līdztekus saņem HAART: pētījumā 038 bija 67 HBeAg pozitīvi pacienti un 1 HBeAg negatīvs pacients, vienlaikus inficēti arī ar HIV. Pacientiem bija stabila kontrolēta HIV (HIV RNS < 400 kopijas/ml) ar HBV virēmijas recidīvu, saņemot lamivudīnu saturošu HAART režīmu. HAART režīmi neietvēra emtricitabīnu vai tenofovira dizoproksila fumarātu. Sākotnēji ar entekaviru ārstētiem pacientiem bija vidēji 4,8 gadi ilga iepriekšēja lamivudīna terapija un vidējais CD4 šūnu skaits 494 šūnas/mm3 (tikai 5 indivīdiem bija CD4 skaits < 200 šūnas/mm3). Pacienti turpināja lamivudīnu saturošo režīmu un viņiem tika ordinēts papildus entekavirs 1 mg vienreiz dienā (n = 51) vai placebo (n = 17) uz 24 nedēļām, ar sekojošām papildus 24 nedēļām, kad

35

visi saņēma entekaviru. 24. nedēļā HBV virālās slodzes samazināšanās bija ievērojami lielāka ar entekaviru (-3,65 pret paaugstināšanos 0,11 log10 kopijas/ml). Pacientiem, kam jau sākotnēji tika ordinēta entekavira terapija, HBV DNS samazināšanās uz 48. nedēļu bija -4,20 log10 kopijas/ml, ALAT normalizācija tika novērota 37% pacientu ar sākotnēji patoloģisku ALAT un neviens nesasniedza HBeAg serokonversiju.

HIV/HBV vienlaikus inficēti pacienti, kas līdztekus nesaņem HAART: entekavīra darbība nav izvērtēta pacientiem, kas vienlaikus ir inficēti ar HIV vai HBV un nesaņem efektīvu HIV ārstēšanu. Ziņoja par HIV RNS samazināšanos pacientiem, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV/HBV un saņēma enetakavīra monoterapiju bez HAART. Dažos gadījumos novēroja HIV varianta M184V izlasi, kas ietekmē HAART režīmu izlasi, kurus pacients var turpmāk saņemt. Iespējamās HIV rezistences veidošanās dēļ, entekavīru nevajadzētu lietot šādos apstākļos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu transplantāta recipienti: entekavīra lietošanas (pa 1 mg vienu reizi dienā) drošību un efektivitāti vērtēja vienas grupas pētījumā ar 65 pacientiem, kam aknas bija transplantētas HBV infekcijas izraisītu komplikāciju dēļ un kuriem transplantācijas laikā HBV DNS koncentrācija bija < 172 SV/ml (aptuveni 1000 kopiju/ml). Pētījuma populācijā bija 82% vīriešu, 39% baltās rases pārstāvju un 37% aziātu, un pacientu vidējais vecums bija 49 gadi. Transplantācijas laikā 89% pacientu bija HBeAg negatīva saslimšana. No 61 pacienta, kas bija piemērots efektivitātes vērtēšanai (vismaz vienu mēnesi bija saņēmis entekavīru), 60 pacientu pēctransplantācijas profilakses shēmas ietvaros saņēma arī B hepatīta imunoglobulīnu (HBIg). 49 no šiem 60 pacientiem ar HBIg tika ārstēti ilgāk nekā sešus mēnešus. 72. nedēļā pēc transplantācijas nevienā no 55 novērotajiem gadījumiem nebija HBV viroloģiska recidīva [definēts kā HBV DNS koncentrācija ≥ 50 SV/ml (aptuveni 300 kopiju/ml)], un netika ziņots par viroloģisku recidīvu vērtēšanas brīdī pārējiem sešiem pacientiem. Visiem pacientiem (n = 61) pēc transplantācijas izzuda HBsAg, un divi no šiem pacientiem vēlāk kļuva HBsAg pozitīvi, lai gan HBV DNS saglabājās nenosakāmā līmenī (< 6 SV/ml). Šī pētījuma laikā nevēlamo blakusparādību biežums un veids atbilda tam, kāds paredzams pacientiem, kuriem veikta aknu transplantācija, kā arī zināmajām entekavīra drošuma īpašībām.

Pediatriskā populācija: pētījums 189 ir vēl arvien notiekošs entekavīra efektivitātes un drošuma pētījums, kurā piedalījās 180 ar nukleozīdiem iepriekš neārstēti bērni un pusaudži vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar HBeAg pozitīvu, hronisku B hepatīta vīrusa infekciju, kompensētu aknu slimību un paaugstinātu ALAT līmeni. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās (2:1) maskētai terapijai ar entekavīru pa 0,015 mg/kg līdz 0,5 mg/dienā (N = 120) vai placebo (N = 60). Nejaušinātā iedalīšana grupās tika stratificēta pēc vecuma grupas (no 2 līdz 6 gadu, no > 6 līdz 12 un no > 12 līdz < 18 gadu vecumam). Pacientu demogrāfiskais un HBV slimības raksturojums pētījuma sākumā abās terapijas grupās un visās vecuma kohortās bija salīdzināms. Pētījuma sākumā visā pētījuma populācijā vidējais HBV DNS līmenis bija 8,1 log10 SV/ml un vidējais ALAT līmenis bija 103 V/l. Nozīmīgāko efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti 48. un 96. nedēļā ir attēloti tabulā.

n
HBV DNS < 50 SV/mL un HBeAg serokonversijaa HBV DNS < 50 SV/mLa HBeAg serokonversijaa ALAT normalizācijaa

Entekavīrs 48. nedēļa
120 24,2%
49,2% 24,2% 67,5%

96. nedēļa 120
35,8%
64,2% 36,7% 81,7%

Placebo* 48. nedēļa 60 3,3%
3,3% 10,0% 23,3%

HBV DNS < 50 SV/mLa

Sākotnējā HBV

82,6% (38/46) 82,6% (38/46) 6,5% (2/31)

DNS < 8 log10 SV/ml Sākotnējā HBV DNS

28,4% (21/74)

52,7% (39/74) 0% (0/29)

≥ 8 log10 SV/ml

aNC=F (izstājies=neveiksme – noncompleter=failure)

* Pacienti, kuri tika randomizēti placebo grupā un kuriem līdz 48. nedēļai nebija HBe- serokonversijas, pētījuma otrajā gadā

tika pārcelti uz atklātu entekavīra grupu, tādēļ randomizēti salīdzinošie dati pieejami tikai līdz 48. nedēļai.

36

Pediatriskās resistences izvertēšanas pamatā ir dati par nukleozīdus agrāk nesaņēmušiem pediatriskiem pacientiem ar HBeAg-pozitīvu hronisku HBV infekciju divos joprojām notiekošos klīniskajos pētījumos (028 un 189). Abi pētījumi nodrošina rezistences datus par 183 pacientiem, kurus ārstēja un novēroja 1. gadā, un 180 pacientiem, kurus ārstēja un novēroja 2. gadā Visiem pacientiem ar pieejamiem paraugiem, kuriem novēroja viroloģisku uzliesmojumu līdz 96. nedēļai vai kuriem HBV DNS līmenis 48. vai 96. nedēļā bija ≥ 50 SV/ml, tika veikta genotipa izvērtēšana. 2. gada laikā genotipa rezistence uz ETV tika atklāta 2 pacientiem (1,1% rezistences kumulatīvās iespējamības 2. gadā).

Klīniskā rezistence paugušajiem: pacientiem, kas klīniskajos pētījumos sākotnēji saņēma 0,5 mg entekavīra (pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdus) vai 1,0 mg entekavīra (pret lamivudīnu rezistenti pacienti) un kuriem 24. ārstēšanas nedēļā vai vēlāk tika veikta HBV DNS analīze, izmantojot PĶR, tika monitorēta rezistence. Līdz 240. nedēļai pētījumos ar nukleozīdus iepriekš nelietojušiem pacientiem genotipa analīzēs, kas tika ārstēti ar entekavīru, ETVr substitūcijas rtT184, rtS202 vai rtM250 tika atklātas 3 pacientiem, no kuriem 2 bija viroloģisks uzliesmojums u (skatīt tabulu). Šīs substitūcijas tika atklātas tikai gadījumos, kad eksistēja arī LVDr substitūcijas (rtM204V un rtL180M).

Genotipiskās rezistences pret entekavīru veidošanās 5 gadu laikā; pētījumi pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši nukleozīdus
1. gads 2. gads 3. gadsa 4. gadsa 5. gadsa

Pacienti, kas saņēmuši

663

278

149

121

108

ārstēšanu un kuriem monitorēta rezistenceb

Pacienti konkrētajā gadā ar:

- genotipisku ETVr

1

1

1

0

0

veidošanosc

- genotipisku ETVrc ar

1

0

1

0

0

viroloģisku uzliesmojumud

Kumulatīvā iespējamība:

- genotipiskās ETVr

0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

veidošanāsc

- genotipiska ETVrc ar

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

viroloģisku uzliesmojumud

a rezultāti atspoguļo 1 mg lielas entekavīra devas lietošanu 147 no 149 pacientiem 3. gadā un visiem pacientiem 4. un

5. gadā, un entekavīra un lamivudīna kombinācijas terapiju (kurai sekoja ilgstoša entekavīra terapija), kas ilga vidēji

20 nedēļas 130 no 149 pacientiem 3. gadā un 1 nedēļu 1 no 121 pacienta 4. gadā, kas piedalījās pagarinošā (rollover)

pētījumā. b Iekļauti pacienti, kam terapijas laikā veikta vismaz viena HBV DNS analīze, izmantojot PĶR, un tā veikta

24. nedēļā vai vēlāk līdz 58. nedēļai (1. gads), pēc 58. nedēļas līdz 102. nedēļai (2. gads), pēc 102. nedēļas līdz

156. nedēļai (3. gads), pēc 156. nedēļas līdz 204. nedēļai (4. gads) vai pēc 204. nedēļas līdz 252. nedēļai (5. gads). c Pacientiem konstatētas arī LVDr substitūcijas. d Vīrusu skaita pieaugums par ≥ 1 log10 attiecībā pret zemāko skaita rādītāju, kas noteikts HBV DNS analīzē,

izmantojot PĶR; to apstiprinājušas veiksmīgas analīzes vai apstiprinājums veikts noteikta laika posma beigās.

Izejas stāvoklī ETVr substitūcijas (papildus LVDr substitūcijai rtM204V/I ± rtL180M) tika konstatētas 10/187 (5%) pacientu izolātos, kas bija rezistenti pret lamivudīnu un ārstēšanā saņēma entekavīru un kuriem tika monitorēta rezistence; tas liecināja, ka iepriekšēja ārstēšana ar lamivudīnu var veidot šīs rezistences substitūcijas un, ka tās nelielā skaitā var būt sastopamas pirms ārstēšanas ar entekavīru. 240 nedēļu laikā 3 no 10 pacientiem novēroja viroloģisku uzliesmojumu (pieaugums par ≥ 1 log10 attiecībā pret zemāko skaita rādītāju). Tabulā apkopoti dati par rezistences pret entekavīru veidošanos 240 nedēļu laikā pētījumos, kas veikti pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem.

37

Genotipiskā rezistence pret entekavīru 5 gadu laikā; pētījumi pret lamivudīnu rezistentiem

pacientiem

1. gads

2. gads

3. gadsa 4. gadsa 5. gadsa

Pacienti, kas saņēmuši

187

146

ārstēšanu un kuriem

monitorēta rezistenceb

Pacienti konkrētajā gadā ar:

80

52

33

- genotipiskās ETVr

11

veidošanosc

- genotipisku ETVrc ar

2e

viroloģisku uzliesmojumud

Kumulatīvā iespējamība:

12

16)

6

2

14e

13e

9e

1e

- genotipiskās ETVr

6,2%

15%

36.3%

46,6% 51,45%

veidošanāsc

- genotipiska ETVrc ar

1,1%e

10,7% e

27% e

41,3% e 43,6% e

viroloģisku uzliesmojumud

a rezultāti atspoguļo entekavīra un lamivudīna kombinācijas terapijas lietošanu, vidēji 13 nedēļas ilgu, (kurai sekoja

ilgstoša entekavīra terapija) 48 no 80 pacientiem 3. gadā, vidēji 38 nedēļas 10 no 52 pacientiem 4. gadā un 16 nedēļas

1 no 33 pacientiem 5. gadā, kas piedalījās pagarinošā (rollover) pētījumā. b Iekļauti pacienti, kam terapijas laikā veikta vismaz viena HBV DNS analīze, izmantojot PĶR, un tā veikta

24. nedēļā vai vēlāk līdz 58 nedēļai (1. gads), pēc 58. nedēļas līdz 102. nedēļai (2. gads), pēc 102. nedēļas līdz

156. nedēļai (3. gads), pēc 156. nedēļas līdz 204. nedēļai (4. gads) vai pēc 204. nedēļas līdz 252. nedēļai (5. gads). c Pacientiem konstatētas arī LVDr substitūcijas. d Vīrusu skaita pieaugums par ≥ 1 log10 attiecībā pret zemāko skaita rādītāju, kas noteikts HBV DNS analīzē,
izmantojot PĶR; to apstiprinājušas veiksmīgas analīzes vai apstiprinājums veikts noteikta laika posma beigās. e ETVr radās jebkurā gadā; viroloģisks uzliesmojums norādītajā gadā.

Pret lamivudīnu refraktāri pacienti ar sākotnējo HBV DNS <107 log10 kopijas/ml 64% (9/14) sasniedza HBV DNS <300 kopijas/ml 48. nedēļā. Šiem 14 pacientiem bija vājāk izteikta genotipiskā rezistence pret entekavīru (kumulīvā iespējamība 18,8% 5 gadu novērošanas periodā) nekā kopējā pētījuma populācijā (skatīt tabulu). Arī pret lamivudīnu refraktāriem pacientiem, kuri bija sasnieguši HBV DNS <104 log10 kopijas/ml ar PĶR 24. nedēļā, bija mazāk izteikta rezistence nekā tiem, kuri nesasniedza (5 gadu kumulatīvā iespējamība attiecīgi 17,6% [n=50] salīdzinājumā ar 60,5% [n=135]).

2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu integrētā analīze. Pēcreģistrācijas integrētā entekavīra rezistences datu analīzē, kas iegūti septiņpadsmit 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos, 5 no 1461 pacientiem terapijas laikā ar entekavīru negaidīti konstatēja ar entekavīra rezistenci saistītu substitūciju rtA181C. Šī substitūcija tika konstatēta tikai ar lamivudīna rezistenci saistītas substitūcijas rtL180M un rtM204V klātbūtnē.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: entekavīrs ātri tiek absorbēts, maksimālā koncentrācija plazmā ir 0,5 - 1,5 stundās. Absolūtā biopieejamība nav noteikta. Spriežot pēc nepārmainītu zāļu ekskrēcijas urīnā, biopiejamība tiek vērtēta vismaz 70%. Pastāv devai proporcionāla Cmax un AUC palielināšanās pēc atkārtotām devām devu robežās no 0,1 - 1 mg. Koncentrācijas stabilizāciju novēro 6 - 10 dienās, dozējot vienreiz dienā, ar aptuveni 2 kārtēju kumulāciju. Cmax un Cmin līdzsvara stāvoklī 0,5 mg devai ir atbilstoši 4,2 un 0,3 ng/ml, un 1 mg devai tie atbilstoši ir 8,2 un 0,5 ng/ml. Tabletes un šķīdums iekšķīgai lietošanai bija bioekvivalenti veseliem indivīdiem, tāpēc abas zāļu formas var lietojot mainīt vienu ar otru.

0,5 mg entekavīra kopā ar standarta ēdienu ar augstu tauku saturu (945 kkal, 54,6 g tauku) vai vieglu ēdienu (379 kkal, 8.2 g tauku) parādīja minimālu absorbcijas aizkavēšanos (1 - 1,5 stundas paēdušajiem pret 0,75 stundas tiem, kas tukšā dūšā), Cmax samazināšanos par 44 - 46%, un AUC samazināšanos par 18 - 20%. Mazāks Cmax un AUC, lietojot pēc ēšanas, netiek uzskatīts par klīniski

38

nozīmīgu pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši nukleozīdus, bet varētu ietekmēt efektivitāti pret lamivudīnu refraktāriem slimniekiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede: entekavīra teorētiskais izplatīšanās tilpums ir lielāks par ķermeņa ūdens kopējo daudzumu. Saistība ar cilvēka seruma proteīniem in vitro ir ≈ 13%.

Biotransformācija: entekavīrs nav CYP450 enzīmu sistēmas substrāts, ne arī inhibitors vai induktors. Pēc 14C-entekavīra ievadīšanas nenovēroja ne oksidatīvos, ne acetilētos metabolītus, konstatēja nelielu
daudzumu II fāzes metabolītu – glikuronīdu un sulfātu konjugātus.

Eliminācija: entekavīrs izdalīts tiek galvenokārt caur nierēm, līdzsvara stāvoklī apmēram 75% devas tiek atgriezts urīnā kā nepārmainīts entekavīrs. Renālais klīrenss nav atkarīgs no devas un ir robežās no 360 līdz 471 ml/min, kas norāda, ka entekavīrs kamoliņos tiek filtrēts un kanāliņos sekretēts. Pēc tam, kad sasniegta maksimālā koncentrācija, entekavīra koncentrācija plazmā samazinās bieksponenciāli ar terminālo eliminācijas pusperiodu ≈ 128 - 149 stundas. Ja zāles dozē vienreiz dienā, novērotais zāļu kumulācijas indekss ir ≈ 2 reizes, kas norāda uz efektīvo kumulācijas pusperiodu 24 stundas.

Aknu funkcijas traucējumi: farmakokinētikas parametri slimniekiem ar mēreniem vai smagiem aknu funkcijas traucējumiem bija līdzīgi kā pacientiem ar normālu aknu funkciju.

Nieru funkcijas traucējumi: entekavīra klīrenss samazinās līdz ar kreatinīna klīrensu. 4 stundu hemodialīzes seansā tika attīrīts ≈ 13% no devas, un 0,3% tika attīrīti ar CAPD. Entekavīra farmakokinētika pēc atsevišķas 1 mg devas pacientiem (bez hroniskas B hepatīta infekcijas) redzama tabulā:

Cmax (ng/ml) (CV%)

Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min) Neskarts Viegls Mērens Smags
> 80 > 50; ≤ 80 30-50 20-< 30

(n = 6) 8,1
(30,7)

(n = 6) 10,4 (37,2)

(n = 6) 10,5 (22,7)

(n = 6) 15,3 (33,8)

Smags Pakļauts hemodialīzei
(n = 6) 15,4 (56,4)

Smags Pakļauts CAPD
(n = 4) 16,6 (29,7)

AUC(0-T) (ng·h /ml) (CV)
CLR (ml/min) (SD)

27,9
(25,6)
383,2 (101,8)

51,5
(22,8)
197,9 (78,1)

69,5
(22,7)
135,6 (31,6)

145,7
(31,5)
40,3 (10,1)

233,9 (28,4) NA

221,8 (11,6) NA

CLT/F (ml/min) (SD)

588,1 (153,7)

309,2 (62,6)

226,3 (60,1)

100,6 (29,1)

50,6 (16,5)

35,7 (19,6)

Pēc aknu transplantācijas: ekspozīcija ar entekavīru HBV inficētiem aknu transplantāta recipientiem, kas saņēma stabilu ciklosporīna A vai takrolima devu (n = 9), bija ≈ 2 reizes lielāka nekā veseliem indivīdiem ar normālu nieru funkciju. Ekspozīcijas ar entekavīru palielināšanās šiem pacientiem bija sakarā ar pārmainītu nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzimums: sievietēm AUC bija par 14% augstāks nekā vīriešiem, kas bija sakarā ar nieru funkcijas un svara atšķirībām. Ja veica regulēšanu atbilstoši kreatinīna klīrensa un svara atšķirībām, ekspozīcijas vīriešiem un sievietēm neatšķīrās.

Veciem cilvēkiem: vecuma ietekmi uz entekavīra farmakokinētiku novērtēja, salīdzinot vecāka gadagājuma pacientus vecuma robežās no 65 līdz 83 gadiem (vidējais vecums sievietēm 69 gadi, vīriešiem 74 gadi) ar jauniem indivīdiem vecuma robežās no 20 līdz 40 gadiem (vidējais vecums
39

sievietēm 29 gadi, vīriešiem 25 gadi). AUC bija par 29% augstāks veciem cilvēkiem nekā jauniem, galvenokārt sakarā ar nieru funkcijas un svara atšķirībām. Ja veica regulēšanu atbilstoši kreatinīna klīrensa un svara atšķirībām, AUC veciem cilvēkiem bija par 12,5% lielāks nekā jauniem. Populācijas farmakokinētikas analīze pacientiem vecumā no 16 līdz 75 gadiem neatklāja, ka vecums būtiski ietekmētu entekavīra farmakokinētiku.
Rase: populācijas farmakokinētikas analīze neatklāja, ka rase būtiski ietekmētu entekavīra farmakokinētiku. Tomēr secinājums attiecas tikai uz balto un aziātu rasi, jo citās grupās bija pārāk maz indivīdu.
Pediatriskā populācija: entekavīra farmakokinētiku līdzsvara koncentrācijā vērtēja (pētījums 028) 24 ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem un 19 ar lamivudīnu iepriekš ārstētiem HBeAg pozitīviem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar kompensētu aknu slimību. Entekavīra kopējā iedarbība ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem pētījuma dalībniekiem, kuri saņēma entekavīru pa 0,015 mg/kg vienreiz dienā līdz maksimālai devai 0,5 mg, bija līdzīga tā kopējai iedarbībai pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma entekavīru pa 0,5 mg vienreiz dienā. Cmax, AUC(0-24) un Cmin šiem pētījuma dalībniekiem bija attiecīgi 6,31 ng/ml, 18,33 ng.h/ml un 0,28 ng/ml. Entekavīra kopējā iedarbība ar lamivudīnu iepriekš ārstētiem pētījuma dalībniekiem, kuri entekavīru lietoja pa 0,030 mg/kg vienreiz dienā līdz maksimālajai devai 1,0 mg, bija līdzīga tā kopējai iedarbībai pieaugušajiem, kuri entekavīru lietoja pa 1,0 mg vienreiz dienā. Cmax, AUC(0-24) un Cmin šiem pētījuma dalībniekiem bija attiecīgi 14,48 ng/ml, 38,58 ng.h/ml un 0,47 ng/ml.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksikoloģiskos pētījumos ar suņiem novēroja perivaskulāru iekaisumu centrālā nervu sistēmā, un devu līmenis, kas šo efektu neizraisa, 19 un 10 reizes pārsniedza cilvēkam paredzētās devas (atbilstoši 0,5 mg un 1 mg). Šie dati nebija konstatēti atkārtotu devu pētījumos citās sugās, tostarp pērtiķiem, kuriem entekavīru lietoja 1 gadu, radot ar to ekspozīciju, kas ≥ 100 reizes pārsniedza cilvēkam ieteikto.
Reprodukcijas toksikoloģiskos pētījumos, kur dzīvnieki saņēma entekaviru līdz 4 nedēļām, nenovēroja kavējošu ietekmi uz vairošanos žurku tēviņiem un mātītēm pēc lielām devām. Testikulāras pārmaiņas (sēklvadu kanāliņu deģenerācija) bija atkārtotu devu toksikoloģiskos pētījumos ar grauzējiem un suņiem devās, kas ≥ 26 reizes pārsniedza cilvēkam paredzētās. Testikulāras pārmaiņas nenovēroja viena gada pētījumā ar pērtiķiem.
Grūsnām žurkām un trušiem entekavira devas, kas neizraisa embriotoksicitāti un nav toksiskas mātītei, bija 21 reizi un vairāk reizes lielākas par cilvēkam paredzētām. Žurkām pie augstām devām novēroja toksiskumu mātītei, toksiskumu embrijam un auglim (resorbcijas), mazāku augļa svaru, astes un skriemeļu malformācijas, mazinātu ossifikāciju (skriemeļi, krūškauls, falangas), un bija ekstralumbāli skriemeļi un ribas. Trušiem pie augstām devām novēroja embriofetālu toksiskumu (rezorbcijas), mazinātu ossifikāciju (hioīds), un biežāk bija 13. riba. Peri- un postnatālā pētījumā ar žurkām nevēlamus efektus pēcnācējiem nenovēroja. Atsevišķā pētījumā, kura ietvaros entekavīru 10 mg/kg ievadīja grūsnām laktējošām žurkām, novēroja augļa ekspozīciju ar entekavīru un tā sekrēciju pienā. Žurku mazuļiem, kuriem no 4. līdz 80. dienai pēc dzimšanas ievadīja entekavīru, atlabšanas periodā (110. līdz 114. diena pēc dzimšanas), bet ne dozēšanas periodā novēroja mērenu akustiskās izbiedēšanas reakcijas samazinājumu, ja entekavīra AUC vērtības ≥ 92 reizes pārsniedza AUC vērtību cilvēkam pēc tā lietošanas 0,5 mg devā vai pediatriskā ekvivalentā devā. Ņemot vērā ekspozīcijas robežu, šo atradi uzskata par klīniski maznozīmīgu.
Nenovēroja genotoksiskumu Ames mikrobiālā mutagēniskuma raudzē, zīdītāju šūnu gēnu mutācijas raudzē un transformācijas raudzē ar Sīrijas kāmju embriju šūnām. Mikrokodolu pētījumā un DNS labošanas pētījumā žurkām rezultāts arī bija negatīvs. Entekavīrs bija klastogēns cilvēka limfocītu kultūrās, koncentrācijās, kas ievērojami augstākas par tām, ko novēro klīniski.
2 gadu kanceroģenēzes pētījumi: peļu tēviņiem novēroja biežāk plaušu tumorus pie ekspozīcijām, kas ≥ 4 un ≥ 2 reizes pārsniedz tās, kas ir cilvēkam atbilstoši pie 0,5 un 1 mg. Pirms tumoru attīstības
40

plaušās bija pneimocītu proliferācija, ko nenovēroja žurkām, suņiem un pērtiķiem, un tas norāda, ka galvenais faktors plaušu tumoru attīstībā pelēm, jādomā, bija sugas specifisks. Citi tumori, tostarp smadzeņu gliomas žurku tēviņiem un mātītēm, aknu karcinomas peļu tēviņiem, labdabīgi vaskulāri tumori peļu mātītēm, aknu adenomas un karcinomas žurku mātītēm biežāk bija tikai tad, ja augstas ekspozīcijas bija visas dzīves ilgumā. Tomēr līmeni, kas neizraisa efektu, precīzi nevar definēt. Augstāk minētās atrades paredzējums cilvēkam nav zināms.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Maltitols (E965) Nātrija citrāts Citronskābe, bezūdens Metilhidroksibenzoāts (E218) Propilhidroksibenzoāts (E216) Apelsīnu garšviela (akācija un dabīgās garšvielas) Nātrija hidroksīds pH noregulēšanai aptuveni līdz 6 Sālsskābe pH noregulēšanai aptuveni līdz 6 Attīrīts ūdens
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar ūdeni, citiem šķidrumiem vai citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi Pēc atvēršanas šķīdumu drīkst lietot līdz derīguma termiņam, kas norādīts uz pudeles.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt pudeli ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
210 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai augsta blīvuma polietilēna pudelēs ar bērnam neatveramu vāciņu (polipropilēna). Katrā kartona kastītē ir mērkarote (polipropilēna) ar atzīmēm no 0,5 līdz 10 ml.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/06/343/005
41

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2006. gada 26. jūnijs Pārreģistrācijas datums: 2011. gada 26. jūnijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
42

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU
43

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Bristol-Myers Squibb S.r.l., Contrada Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Itālija B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt I pielikumu: Zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts). C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU
LIETOŠANU  Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
44

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA
TEKSTS UZ KĀRBIŅAS (PUDELES UN BLISTERU IEPAKOJUMIEM) UN PUDELES UZLĪMES

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes entecavir

2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 0,5 mg entekavīra.

3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvā arī laktozes monohidrāts.

4. ZĀĻU FORMA UN SATURS

Blistera iepakojums: Pudeles iepakojums:

30 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes

5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Blistera iepakojums: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.
47

Pudeles iepakojums: Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Blistera iepakojums: Pudeles iepakojums:

EU/1/06/343/003 30 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/06/343/006 90 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/06/343/001 30 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējais iepakojums: Baraclude 0,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

48

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Baraclude 0,5 mg tabletes entecavir 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
49

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA
TEKSTS UZ KĀRBIŅAS (PUDELES UN BLISTERU IEPAKOJUMIEM) UN PUDELES UZLĪMES

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Baraclude 1 mg apvalkotās tabletes entecavir

2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 1 mg entekavīra.

3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvā arī laktozes monohidrāts.

4. ZĀĻU FORMA UN SATURS

Blistera iepakojums: Pudeles iepakojums:

30 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes

5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Blistera iepakojums: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.
50

Pudeles iepakojums: Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Blistera iepakojums: Pudeles iepakojums:

EU/1/06/343/004 30 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/06/343/007 90 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/06/343/002 30 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējais iepakojums: Baraclude 1 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

51

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Baraclude 1 mg tabletes entecavir 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
52

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA TEKSTS UZ KĀRBIŅAS UN PUDELES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Baraclude 0,05 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai entecavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml satur 0,05 mg entekavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvā arī: maltitols, konservanti E216, E218.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 210 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai kopā ar mērkaroti.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt pudeli ārējā kārbiņā, sargāt no gaismas.
53

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM , JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/06/343/005
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējais iepakojums: Baraclude 0,05 mg/ml 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
54

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
55

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes Entecavir
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Baraclude un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Baraclude lietošanas 3. Kā lietot Baraclude 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Baraclude 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir BARACLUDE un kādam nolūkam tās lieto
Baraclude tabletes ir pretvīrusu zāles, ko lieto hroniska (ilgstoša) hepatīta B vīrusu infekcijas (HBV) ārstēšanai pieaugušajiem. Baraclude var lietot pacientiem ar aknu bojājumiem, kuru aknas funkcionē normāli (kompensēta aknu slimība), un pacientiem ar aknu bojājumiem, kuru aknas nefunkcionē normāli (dekompensēta aknu slimība).
Baraclude tabletes lieto arī hroniskas (ilgstošas) HBV infekcijas ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem. Baraclude var lietot bērniem ar aknu bojājumiem, kuru aknas vēl arvien funkcionē normāli (kompensēta aknu slimība).
Hepatīta B vīrusa infekcija var radīt aknu bojājumu. Baraclude samazina vīrusu daudzumu Jūsu organismā un uzlabo aknu stāvokli.
2. Kas Jums jāzina pirms BARACLUDE lietošanas
Nelietojiet Baraclude šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret entekavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Baraclude lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu:  ja Jums kādreiz ir bijušas problēmas ar nierēm, informējiet par to ārstu. Tas ir svarīgi, jo
Baraclude tiek izvadīts no organisma caur nierēm, un Jums var būt nepieciešams pielāgot devu vai intervālus starp devām.
 nepārtrauciet lietot Baraclude bez ārsta konsultācijas, jo hepatīts var pasliktināties, ja pārtrauc ārstēšanu. Ja ārstēšana ar Baraclude tiks pārtraukta, ārsts turpinās novērot Jūsu veselības stāvokli un vairākus mēnešus veiks asins analīzes.
 aprunājieties ar savu ārstu, vai Jūsu aknu darbība ir normāla, un, ja tā nav, kāda uz Jums varētu būt ārstēšanas ar Baraclude iedarbība.
56

 ja Jūs esat inficēts arī ar HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusu), noteikti izstāstiet to savam ārstam. Nelietojiet Baraclude hepatīta B vīrusu infekcijas ārstēšanai, ja vien Jūs vienlaicīgi nelietojat zāles HIV ārstēšanai, citādi tas var samazināt HIV ārstēšanas efektivitāti nākotnē. Baraclude neietekmēs Jūsu HIV infekciju.
 Baraclude lietošana nepasargās no iespējas inficēt citus cilvēkus ar hepatīta B vīrusu (HBV) dzimumkontaktu ceļā vai ar ķermeņa šķidrumiem (tostarp ar asinīm). Tādējādi ir ļoti svarīgi ievērot atbilstošu piesardzību, lai pasargātu citus cilvēkus no inficēšanas ar HBV. Ir pieejama vakcīna, lai tos, kam ir risks, pasargātu no inficēšanās ar HBV.
 Baraclude pieder zāļu grupai, kas var izraisīt laktacidozi (paaugstināts pienskābes daudzums asinīs) un aknu palielināšanos. Par laktacidozi var liecināt tādu simptomu parādīšanās kā slikta dūša, vemšana un sāpes kuņģī. Šī retā, bet nopietnā blakusparādība dažreiz var būt fatāla. Laktacidoze biežāk gadās sievietēm, sevišķi tad, ja ķermeņa masa ir stipri palielināta. Ārsts Jūs regulāri novēros, kamēr saņemsiet Baraclude.
 Ja Jums iepriekš ārstēta hroniska hepatīta B vīrusa infekcija, lūdzu informējiet par to savu ārstu.
Bērni un pusaudži Baraclude nedrīkst lietot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, kā arī bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 10 kg.
Citas zāles un Baraclude Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Baraclude kopā ar uzturu un dzērienu Lielākā daļā gadījumu Jūs varat lietot Baraclude ar ēdienu vai bez tā. Tomēr, ja Jūs iepriekš esat saņēmis ārstēšanu ar zālēm, kas satur aktīvo vielu lamivudīnu, jāpatur prātā sekojošais: ja terapija mainīta uz Baraclude tāpēc, ka ārstēšana ar lamivudīnu nebija sekmīga, Jums jālieto Baraclude tukšā dūšā vienreiz dienā. Baraclude tukšā dūšā ārsts Jums nozīmēs arī tad, ja aknu slimība būs ļoti progresējusi. Tukšā dūšā nozīmē vismaz divas 2 stundas pēc ēšanas un vismaz 2 stundas pirms nākošās ēdienreizes. Bērni un pusaudži (no 2 līdz 18 gadu vecumam) var lietot Baraclude kopā ar pārtiku vai bez tās. Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Pastāstiet ārstam, ja Jums ir grūtniecība vai to plānojat. Nav zināms, vai ir droši Baraclude lietot grūtniecības laikā. Baraclude nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien Jūsu ārsts to nav speciāli atļāvis. Svarīgi, ka sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Baraclude jālieto efektīva kontracepcijas metode, lai izsargātos no grūtniecības iestāšanās.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Baraclude terapijas laikā. Informējiet ārstu, ja Jūs zīdāt bērnu. Nav zināms, vai entekavīrs, kas ir Baraclude aktīvā viela, izdalās mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Reibonis, nogurums un miegainība ir biežas blakusparādības, kas var kavēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja Jums ir šaubas, konsultējieties ar ārstu.
Baraclude satur laktozi Šīs zāles satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot BARACLUDE
Baraclude devai visiem pacientiem nav jābūt vienādai.
57

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Pieaugušajiem ieteicamā deva ir 0,5 mg vai 1 mg vienreiz dienā iekšķīgi.
Jūsu deva būs atkarīga no tā  vai Jūs jau pirms tam esat ārstēts pret HBV infekciju un ar kādām zālēm.  vai Jums ir nieru problēmas. Ārsts Jums var izrakstīt mazāku devu vai dot norādījumus lietot to
retāk kā reizi dienā.  kā darbojas Jūsu aknas.
Bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem), Jūsu bērna ārsts lems par pareizo devu atkarībā no Jūsu bērna ķermeņa masas. Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai ieteicams pacientiem ar ķemeņa masu no 10 kg līdz 32,5 kg.Bērni ar ķermeņa masu no 32,6 kg var lietot šķīdumu iekšķīgai lietošanai vai 0,5 mg tableti. Visas devas jālieto vienreiz dienā iekšķīgi. Ieteikumu par Baraclude lietošanu bērniem vecumā līdz 2 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 10 kg nav.
Ārsts Jums sniegs padomu par Jums piemērotāko devu. Vienmēr lietojiet ārsta ieteikto devu, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu iedarbību un lai mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Lietojiet Baraclude tik ilgi, cik ārsts to ir noteicis. Ārsts pateiks, vai Jums ir jāpārtrauc ārstēšana un kad tas jādara.
Dažiem pacientiem Baraclude jālieto tukšā dūšā (skatīt 2. punktu, “Baraclude kopā ar uzturu un dzērienu”). Ja ārsts Jums norādījis, ka Baraclude jālieto tukšā dūšā, tas nozīmē, ka šīs zāles jālieto vismaz divas stundas pēc ēšanas un vismaz divas stundas pirms nākamās ēdienreizes.
Ja esat lietojis Baraclude vairāk nekā noteikts Tūlīt sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Baraclude Ir ļoti svarīgi neizlaist nevienu devu. Ja ir izlaista Baraclude deva, to jāieņem pēc iespējas ātrāk, un nākošo devu jāieņem tad, kad tā ir paredzēta. Ja ir gandrīz laiks jau nākošajai devai, tad izlaisto devu ieņemt nevajag. Pagaidiet, lai nākošo devu ieņemtu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet lietot Baraclude bez ārsta konsultācijas Dažiem cilvēkiem hepatīta simptomi kļūst ļoti nopietni, ja viņi pārtrauc lietot Baraclude. Nekavējoties pastāstiet ārstam par jebkurām simptomu pārmaiņām, ko pamanāt pēc terapijas pārtraukšanas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pacienti, kas ārstēti ar Baraclude, ir ziņojuši par sekojošām blakusparādībām: bieži (vismaz 1 no 100 pacientiem): galvassāpes, bezmiegs, nogurums (galējs nogurums), reibonis, miegainība, vemšana, caureja, slikta dūša, dispepsija (gremošanas traucējumi) un aknu enzīmu paaugstināts līmenis asinīs; retāk (vismaz 1 no 1 000 pacientiem): izsitumi, matu izkrišana; reti (vismaz 1 no 10 000 pacientiem): smagas alerģiskas reakcijas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām
58

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt BARACLUDE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles, blistera vai kastītes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Blisteriepakojumi: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā kastītē. Pudeles: uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Baraclude satur  Aktīvā viela ir entekavīrs. Katrā apvalkotā tabletē ir 0,5 mg entekavīra.  Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols: krospovidons, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mikrokristāliskā
celuloze un povidons.
Tabletes apvalks: hipromeloze, makrogols 400, titāna dioksīds (E171) un polisorbāts 80 (E433).

Baraclude ārējais izskats un iepakojums Apvalkotās tabletes (tabletes) ir baltas vai gandrīz balta un trīsstūra formā. Tām ir apzīmējums “BMS” vienā pusē un “1611” otrā. Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes tiek piegādātas kastītēs, kas satur 30 x 1 vai 90 x 1 apvalkotās tabletes (blisteros ar vienu devu kontūrligzdā) un pudelēs, kas satur 30 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi Latvijas tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija

Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +370 52 369140

59

България Bristol-Myers Squibb Kft. Teл.: +359 2 4942 480
Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111
Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+49 (0)89 121 42-350)
Eesti Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +372 640 1030
Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300
España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. TEL: +385 1 2078 508
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 (0)1 483 3625
Ísland Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 357 800 92666

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: +36 1 9206 550
Malta Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222
Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30
Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400
Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00
România Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +386 1 2355 100
Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +421 2 20833 600
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

60

Latvija Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +371 67708347

United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

61

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Baraclude 1 mg apvalkotās tabletes Entecavir
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Baraclude un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Baraclude lietošanas 3. Kā lietot Baraclude 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Baraclude 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir BARACLUDE un kādam nolūkam tās lieto
Baraclude tabletes ir pretvīrusu zāles, ko lieto hroniska (ilgstoša) hepatīta B vīrusu infekcijas (HBV) ārstēšanai pieaugušajiem. Baraclude var lietot pacientiem ar aknu bojājumiem, kuru aknas funkcionē normāli (kompensēta aknu slimība), un pacientiem ar aknu bojājumiem, kuru aknas nefunkcionē normāli (dekompensēta aknu slimība).
Baraclude tabletes lieto arī hroniskas (ilgstošas) HBV infekcijas ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem. Baraclude var lietot bērniem ar aknu bojājumiem, kuru aknas vēl arvien funkcionē normāli (kompensēta aknu slimība).
Hepatīta B vīrusa infekcija var radīt aknu bojājumu. Baraclude samazina vīrusu daudzumu Jūsu organismā un uzlabo aknu stāvokli.
2. Kas Jums jāzina pirms BARACLUDE lietošanas
Nelietojiet Baraclude šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret entekavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Baraclude lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu:  ja Jums kādreiz ir bijušas problēmas ar nierēm, informējiet par to ārstu. Tas ir svarīgi, jo
Baraclude tiek izvadīts no organisma caur nierēm, un Jums var būt nepieciešams pielāgot devu vai intervālus starp devām.
 nepārtrauciet lietot Baraclude bez ārsta konsultācijas, jo hepatīts var pasliktināties, ja pārtrauc ārstēšanu. Ja ārstēšana ar Baraclude tiks pārtraukta, ārsts turpinās novērot Jūsu veselības stāvokli un vairākus mēnešus veiks asins analīzes.
 aprunājieties ar savu ārstu, vai Jūsu aknu darbība ir normāla, un, ja tā nav, kāda uz Jums varētu būt ārstēšanas ar Baraclude iedarbība.
62

 ja Jūs esat inficēts arī ar HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusu), noteikti izstāstiet to savam ārstam. Nelietojiet Baraclude hepatīta B vīrusu infekcijas ārstēšanai, ja vien Jūs vienlaicīgi nelietojat zāles HIV ārstēšanai, citādi tas var samazināt HIV ārstēšanas efektivitāti nākotnē. Baraclude neietekmēs Jūsu HIV infekciju.
 Baraclude lietošana nepasargās no iespējas inficēt citus cilvēkus ar hepatīta B vīrusu (HBV) dzimumkontaktu ceļā vai ar ķermeņa šķidrumiem (tostarp ar asinīm). Tādējādi ir ļoti svarīgi ievērot atbilstošu piesardzību, lai pasargātu citus cilvēkus no inficēšanas ar HBV. Ir pieejama vakcīna, lai tos, kam ir risks, pasargātu no inficēšanās ar HBV.
 Baraclude pieder zāļu grupai, kas var izraisīt laktacidozi (paaugstināts pienskābes daudzums asinīs) un aknu palielināšanos. Par laktacidozi var liecināt tādu simptomu parādīšanās kā slikta dūša, vemšana un sāpes kuņģī. Šī retā, bet nopietnā blakusparādība dažreiz var būt fatāla. Laktacidoze biežāk gadās sievietēm, sevišķi tad, ja ķermeņa masa ir stipri palielināta. Ārsts Jūs regulāri novēros, kamēr saņemsiet Baraclude.
 Ja Jums iepriekš ārstēta hroniska hepatīta B vīrusa infekcija, lūdzu informējiet par to savu ārstu.
Bērni un pusaudži Baraclude nedrīkst lietot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, kā arī bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 10 kg.
Citas zāles un Baraclude Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Baraclude kopā ar uzturu un dzērienu Lielākā daļā gadījumu Jūs varat lietot Baraclude ar ēdienu vai bez tā. Tomēr, ja Jūs iepriekš esat saņēmis ārstēšanu ar zālēm, kas satur aktīvo vielu lamivudīnu, jāpatur prātā sekojošais: ja terapija mainīta uz Baraclude tāpēc, ka ārstēšana ar lamivudīnu nebija sekmīga, Jums jālieto Baraclude tukšā dūšā vienreiz dienā. Baraclude tukšā dūšā ārsts Jums nozīmēs arī tad, ja aknu slimība būs ļoti progresējusi. Tukšā dūšā nozīmē vismaz divas 2 stundas pēc ēšanas un vismaz 2 stundas pirms nākošās ēdienreizes.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Pastāstiet ārstam, ja Jums ir grūtniecība vai to plānojat. Nav zināms, vai ir droši Baraclude lietot grūtniecības laikā. Baraclude nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien Jūsu ārsts to nav speciāli atļāvis. Svarīgi, ka sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Baraclude jālieto efektīva kontracepcijas metode, lai izsargātos no grūtniecības iestāšanās.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Baraclude terapijas laikā. Informējiet ārstu, ja Jūs zīdāt bērnu. Nav zināms, vai entekavīrs, kas ir Baraclude aktīvā viela, izdalās mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Reibonis, nogurums un miegainība ir biežas blakusparādības, kas var kavēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja Jums ir šaubas, konsultējieties ar ārstu.
Baraclude satur laktozi Šīs zāles satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot BARACLUDE
Baraclude devai visiem pacientiem nav jābūt vienādai.
63

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Pieaugušajiem ieteicamā deva ir 0,5 mg vai 1 mg vienreiz dienā iekšķīgi.
Jūsu deva būs atkarīga no tā  vai Jūs jau pirms tam esat ārstēts pret HBV infekciju un ar kādām zālēm.  vai Jums ir nieru problēmas. Ārsts Jums var izrakstīt mazāku devu vai dot norādījumus lietot to
retāk kā reizi dienā.  kā darbojas Jūsu aknas.
Bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem), pieejams Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai vai Baraclude 0,5 mg tabletes
Ārsts Jums sniegs padomu par Jums piemērotāko devu. Vienmēr lietojiet ārsta ieteikto devu, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu iedarbību un lai mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Lietojiet Baraclude tik ilgi, cik ārsts to ir noteicis. Ārsts pateiks, vai Jums ir jāpārtrauc ārstēšana un kad tas jādara.
Dažiem pacientiem Baraclude jālieto tukšā dūšā (skatīt 2. punktu, “Baraclude kopā ar uzturu un dzērienu”). Ja ārsts Jums norādījis, ka Baraclude jālieto tukšā dūšā, tas nozīmē, ka šīs zāles jālieto vismaz divas stundas pēc ēšanas un vismaz divas stundas pirms nākamās ēdienreizes.
Ja esat lietojis Baraclude vairāk nekā noteikts Tūlīt sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Baraclude Ir ļoti svarīgi neizlaist nevienu devu. Ja ir izlaista Baraclude deva, to jāieņem pēc iespējas ātrāk, un nākošo devu jāieņem tad, kad tā ir paredzēta. Ja ir gandrīz laiks jau nākošajai devai, tad izlaisto devu ieņemt nevajag. Pagaidiet, lai nākošo devu ieņemtu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet lietot Baraclude bez ārsta konsultācijas Dažiem cilvēkiem hepatīta simptomi kļūst ļoti nopietni, ja viņi pārtrauc lietot Baraclude. Nekavējoties pastāstiet ārstam par jebkurām simptomu pārmaiņām, ko pamanāt pēc terapijas pārtraukšanas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pacienti, kas ārstēti ar Baraclude, ir ziņojuši par sekojošām blakusparādībām: bieži (vismaz 1 no 100 pacientiem): galvassāpes, bezmiegs, nogurums (galējs nogurums), reibonis, miegainība, vemšana, caureja, slikta dūša, dispepsija (gremošanas traucējumi) un aknu enzīmu paaugstināts līmenis asinīs; retāk (vismaz 1 no 1 000 pacientiem): izsitumi, matu izkrišana; reti (vismaz 1 no 10 000 pacientiem): smagas alerģiskas reakcijas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
64

5. Kā uzglabāt BARACLUDE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles, blistera vai kastītes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Blisteriepakojumi: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā kastītē. Pudeles: uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Baraclude satur  Aktīvā viela ir entekavīrs. Katrā apvalkotā tabletē ir 1 mg entekavīra.  Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols: krospovidons, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze un povidons. Tabletes apvalks: hipromeloze, makrogols 400, titāna dioksīds (E171) un sarkanais dzelzs
oksīds.

Baraclude ārējais izskats un iepakojums Apvalkotās tabletes (tabletes) ir rozā un trīsstūra formā. Tām ir apzīmējums “BMS” vienā pusē un “1612” otrā. Baraclude 1 mg apvalkotās tabletes tiek piegādātas kastītēs, kas satur 30 x 1 vai 90 x 1 apvalkotās tabletes (blisteros ar vienu devu kontūrligzdā) un pudelēs, kas satur 30 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi Latvijas tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija

Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +370 52 369140

България Bristol-Myers Squibb Kft. Teл.: +359 2 4942 480

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

65

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111
Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+49 (0)89 121 42-350)
Eesti Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +372 640 1030
Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300
España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. TEL: +385 1 2078 508
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 (0)1 483 3625
Ísland Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 357 800 92666
Latvija Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +371 67708347

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: +36 1 9206 550
Malta Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222
Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30
Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400
Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00
România Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +386 1 2355 100
Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +421 2 20833 600
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

66

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
67

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Baraclude 0,05 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai Entecavir
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Baraclude un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Baraclude lietošanas 3. Kā lietot Baraclude 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Baraclude 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir BARACLUDE un kādam nolūkam tās lieto
Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai ir pretvīrusu zāles, ko lieto hroniska (ilgstoša) hepatīta B vīrusu infekcijas (HBV) ārstēšanai pieaugušajiem. Baraclude var lietot pacientiem ar aknu bojājumiem, kuru aknas funkcionē normāli (kompensēta aknu slimība), un pacientiem ar aknu bojājumiem, kuru aknas nefunkcionē normāli (dekompensēta aknu slimība).
Baraclude šķīdumu iekšķīgai lietošanai lieto arī hroniskas (ilgstošas) HBV infekcijas ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem. Baraclude var lietot bērniem ar aknu bojājumiem, kuru aknas vēl arvien funkcionē normāli (kompensēta aknu slimība).
Hepatīta B vīrusa infekcija var radīt aknu bojājumu. Baraclude samazina vīrusu daudzumu Jūsu organismā un uzlabo aknu stāvokli.
2. Kas Jums jāzina pirms BARACLUDE lietošanas
Nelietojiet Baraclude šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret entekavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Baraclude lietošanas konsultējieties ar savu ārstu:  ja Jums kādreiz ir bijušas problēmas ar nierēm, informējiet par to ārstu. Tas ir svarīgi, jo
Baraclude tiek izvadīts no organisma caur nierēm, un Jums var būt nepieciešams pielāgot devu vai intervālus starp devām.
 nepārtrauciet lietot Baraclude bez ārsta konsultācijas, jo hepatīts var pasliktināties, ja pārtrauc ārstēšanu. Ja ārstēšana ar Baraclude tiks pārtraukta, ārsts turpinās novērot Jūsu veselības stāvokli un vairākus mēnešus veiks asins analīzes.
 aprunājieties ar savu ārstu, vai Jūsu aknu darbība ir normāla, un, ja tā nav, kāda uz Jums varētu būt ārstēšanas ar Baraclude iedarbība.
68

 ja Jūs esat inficēts arī ar HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusu), noteikti izstāstiet to savam ārstam. Nelietojiet Baraclude hepatīta B vīrusu infekcijas ārstēšanai, ja vien Jūs vienlaicīgi nelietojat zāles HIV ārstēšanai, citādi tas var samazināt HIV ārstēšanas efektivitāti nākotnē. Baraclude neietekmēs Jūsu HIV infekciju.
 Baraclude lietošana nepasargās no iespējas inficēt citus cilvēkus ar hepatīta B vīrusu (HBV) dzimumkontaktu ceļā vai ar ķermeņa šķidrumiem (tostarp ar asinīm). Tādējādi ir ļoti svarīgi ievērot atbilstošu piesardzību, lai pasargātu citus cilvēkus no inficēšanas ar HBV. Ir pieejama vakcīna, lai tos, kam ir risks, pasargātu no inficēšanās ar HBV.
 Baraclude pieder zāļu grupai, kas var izraisīt laktacidozi (paaugstināts pienskābes daudzums asinīs) un aknu palielināšanos. Par laktacidozi var liecināt tādu simptomu parādīšanās kā slikta dūša, vemšana un sāpes kuņģī. Šī retā, bet nopietnā blakusparādība dažreiz var būt fatāla. Laktacidoze biežāk gadās sievietēm, sevišķi tad, ja ķermeņa masa ir stipri palielināta. Ārsts Jūs regulāri novēros, kamēr saņemsiet Baraclude.
 Ja Jums iepriekš ārstēta hroniska hepatīta B vīrusa infekcija, lūdzu informējiet par to savu ārstu.
Bērni un pusaudži Baraclude nedrīkst lietot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, kā arī bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 10 kg.
Citas zāles un Baraclude Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Baraclude kopā ar uzturu un dzērienu Lielākā daļā gadījumu Jūs varat lietot Baraclude ar ēdienu vai bez tā. Tomēr, ja Jūs iepriekš esat saņēmis ārstēšanu ar zālēm, kas satur aktīvo vielu lamivudīnu, jāpatur prātā sekojošais: ja terapija mainīta uz Baraclude tāpēc, ka ārstēšana ar lamivudīnu nebija sekmīga, Jums jālieto Baraclude tukšā dūšā vienreiz dienā. Baraclude tukšā dūšā ārsts Jums nozīmēs arī tad, ja aknu slimība būs ļoti progresējusi. Tukšā dūšā nozīmē vismaz divas 2 stundas pēc ēšanas un vismaz 2 stundas pirms nākošās ēdienreizes.
Bērni un pusaudži (vecumā no 2 līdz 18 gadiem) var lietot Baraclude kopā ar pārtiku vai bez tās.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Pastāstiet ārstam, ja Jums ir grūtniecība vai to plānojat. Nav zināms, vai ir droši Baraclude lietot grūtniecības laikā. Baraclude nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien Jūsu ārsts to nav speciāli atļāvis. Svarīgi, ka sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Baraclude jālieto efektīva kontracepcijas metode, lai izsargātos no grūtniecības iestāšanās.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Baraclude terapijas laikā. Informējiet ārstu, ja Jūs zīdāt bērnu. Nav zināms, vai entekavīrs, kas ir Baraclude aktīvā viela, izdalās mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Reibonis, nogurums un miegainība ir biežas blakusparādības, kas var kavēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja Jums ir šaubas, konsultējieties ar ārstu.
Baraclude satur maltitolu, metilhidroksibenzoātu (E218), propilhidroksibenzoātu (E216) un nātriju
Šīs zāles satur maltitolu. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles konsultējieties ar ārstu.
Šis produkts satur metilhidroksibenzoātu (E218) un propilhidroksibenzoātu (E216), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, vēlīnas).
69

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā ml, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".

3. Kā lietot BARACLUDE

Baraclude devai visiem pacientiem nav jābūt vienādai.

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Pieaugušajiem ieteicamā deva ir 0,5 mg (10 ml) vai 1 mg (20 ml) vienreiz dienā iekšķīgi.

Jūsu deva būs atkarīga no tā  vai Jūs jau pirms tam esat ārstēts pret HBV infekciju un ar kādām zālēm.  vai Jums ir nieru problēmas. Ārsts Jums var izrakstīt mazāku devu vai dot norādījumus lietot to
retāk kā reizi dienā.  kā darbojas Jūsu aknas.

Bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem) bērna ārsts lems par pareizo devu atkarībā no

bērna ķermeņa masas. Pareizu Baraclude šķīduma iekšķīgai lietošanai devu bērniem un pusaudžiem

aprēķina, pamatojoties uz ķermeņa masu, un lieto iekšķīgi vienreiz dienā, kā aprakstīts turpmāk:

Ķermeņa masa

Ieteicamā iekšķīgi lietojamā šķīduma deva, kas jālieto vienreiz dienā

10,0 - 14,1 kg

4,0 ml

14,2 - 15,8 kg

4,5 ml

15,9 - 17,4 kg

5,0 ml

17,5 - 19,1 kg

5,5 ml

19,2 - 20,8 kg

6,0 ml

20,9 - 22,5 kg

6,5 ml

22,6 - 24,1 kg

7,0 ml

24,2 - 25,8 kg

7,5 ml

25,9 - 27,5 kg

8,0 ml

27,6 - 29,1 kg

8,5 ml

29,2 - 30,8 kg

9,0 ml

30,9 - 32,5 kg

9,5 ml

Vismaz 32,6 kg

10,0 ml

Bērniem vecumā līdz 2 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 10 kg nav ieteikumu par Baraclude devu.

Ārsts Jums sniegs padomu par Jums piemērotāko devu. Vienmēr lietojiet ārsta ieteikto devu, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu iedarbību un lai mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Lietojiet Baraclude tik ilgi, cik ārsts to ir noteicis. Ārsts pateiks, vai Jums ir jāpārtrauc ārstēšana un kad tas jādara.

Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai ir sagatavots kā produkts, kas gatavs lietošanai. Šo šķīdumu nevajag atšķaidīt vai sajaukt ar ūdeni vai ko citu.

Baraclude šķīdumam iekšķīgai lietošanai pievienota mērkarote ar atzīmēm no 0,5 līdz 10 mililitriem. Karoti jālieto sekojoši:

70

1. Turiet karoti vertikāli (taisni uz augšu) un pildiet to pakāpeniski līdz atzīmei, kas atbilst ordinētai devai. Turot karoti ar tilpuma atzīmēm pret sevi, sekojiet, lai tā ir piepildīta līdz pareizai atzīmei.
2. Zāles iedzeriet tieši no mērkarotes.
3. Pēc katras lietošanas karoti izskalojiet ar ūdeni un ļaujiet tai gaisā nožūt.
Dažiem pacientiem Baraclude jālieto tukšā dūšā (skatīt 2. punktu, “Baraclude kopā ar uzturu un dzērienu”). Ja ārsts Jums norādījis, ka Baraclude jālieto tukšā dūšā, tas nozīmē, ka šīs zāles jālieto vismaz divas stundas pēc ēšanas un vismaz divas stundas pirms nākamās ēdienreizes.
Ja esat lietojis Baraclude vairāk nekā noteikts Tūlīt sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Baraclude Ir ļoti svarīgi neizlaist nevienu devu. Ja ir izlaista Baraclude deva, to jāieņem pēc iespējas ātrāk, un nākošo devu jāieņem tad, kad tā ir paredzēta. Ja ir gandrīz laiks jau nākošajai devai, tad izlaisto devu ieņemt nevajag. Pagaidiet, lai nākošo devu ieņemtu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet lietot Baraclude bez ārsta konsultācijas Dažiem cilvēkiem hepatīta simptomi kļūst ļoti nopietni, ja viņi pārtrauc lietot Baraclude. Nekavējoties pastāstiet ārstam par jebkurām simptomu pārmaiņām, ko pamanāt pēc terapijas pārtraukšanas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pacienti, kas ārstēti ar Baraclude, ir ziņojuši par sekojošām blakusparādībām: bieži (vismaz 1 no 100 pacientiem): galvassāpes, bezmiegs, nogurums (galējs nogurums), reibonis, miegainība, vemšana, caureja, slikta dūša, dispepsija (gremošanas traucējumi) un aknu enzīmu paaugstināts līmenis asinīs; retāk (vismaz 1 no 1 000 pacientiem): izsitumi, matu izkrišana; reti (vismaz 1 no 10 000 pacientiem): smagas alerģiskas reakcijas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
71

5. Kā uzglabāt BARACLUDE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles vai kastītes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt pudeli ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Baraclude satur  Aktīvā viela ir entekavīrs. Katrā ml šķīduma iekšķīgai lietošanai ir 0,05 mg entekavīra.  Citas sastāvdaļas ir: bezūdens citronskābe, maltitols (E965), metilhidroksibenzoāts (E218),
propilhidroksibenzoāts (E216), apelsīnu garšviela (akācija un dabīgās garšvielas), nātrija citrāts, nātrija hidroksīds, sālsskābe un attīrīts ūdens.
Baraclude ārējais izskats un iepakojums Šķīdums iekšķīgai lietošanai ir dzidrs, bezkrāsains vai bālgani dzeltens šķīdums. Baraclude 0,05 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai tiek piegādāts pudelēs, kas satur 210 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai. Katrā kastītē ir mērkarote (polipropilēna) ar atzīmēm no 0,5 ml līdz 10 ml.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija

Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +370 52 369140

България Bristol-Myers Squibb Kft. Teл.: +359 2 4942 480

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: +36 1 9206 550

72

Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+49 (0)89 121 42-350)
Eesti Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +372 640 1030
Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300
España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. TEL: +385 1 2078 508
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 (0)1 483 3625
Ísland Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 357 800 92666
Latvija Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +371 67708347

Malta Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222
Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30
Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400
Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00
România Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +386 1 2355 100
Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +421 2 20833 600
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Mērkaroti ražo: Comar Plastics Division, One Comar Place, Buena, NJ 08310, ASV. Comar Plastics pilnvarotais pārstāvis EEZ: MDSS GmbH, Schiffgraben 41, 30175 Hannover, Vācija.
73

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
74