Azacitidine Celgene

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Azacitidīna Celgene 25 mg/ml pulveris injekciju suspensijas pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 100 mg azacitidīna (Azacitidinum). Pēc sagatavošanas katrs ml suspensijas satur 25 mg azacitidīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris injekciju suspensijas pagatavošanai.
Balts liofilizēts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Azacitidīns Celgene ir paredzēts pieaugušo pacientu ārstēšanai ar šādām diagnozēm, kuri nav piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai (ACŠT): • vidēja-2 un augsta riska mielodisplastiskais sindroms (MDS) saskaņā ar Starptautiskās
prognostiskās skalas sistēmu (International Prognostic Scoring System – IPSS); • hroniska mielomonocitāra leikoze (HMML) ar 10-29% blastu šūnām kaulu smadzenēs bez
mieloproliferatīviem traucējumiem; • akūta mieloleikoze (AML) ar 20-30% blastu šūnām un vairāku šūnu līniju displāziju saskaņā ar
Pasaules Veselības organizācijas (PVO) klasifikāciju; • AML ar > 30% kaulu smadzeņu blastu atbilstoši PVO klasifikācijai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Azacitidīna Celgene terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā. Pacientiem pirms zāļu lietošanas jāsaņem pretvemšanas līdzekļi sliktas dūšas un vemšanas novēršanai.
Devas Ieteicamā sākuma deva pirmajam ārstēšanas ciklam visiem pacientiem, neatkarīgi no sākotnējiem hematoloģiskajiem laboratorijas rādītājiem, ir 75 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, injicējot subkutāni katru dienu 7 dienas, kam seko 21 dienas pārtraukums (28 dienu ārstēšanas cikls).
Pacientiem ir ieteicams saņemt vismaz 6 ārstēšanas ciklus. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam no tās ir ieguvums vai līdz slimības progresēšanai.
Pacienti ir jānovēro, lai noteiktu, vai tiem neattīstās hematoloģiska reakcija/toksicitāte un nieru toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu); var būt nepieciešams atlikt nākamā cikla uzsākšanu vai samazināt devu, atbilstoši tālāk aprakstītajiem norādījumiem.
Laboratoriskie testi Pirms terapijas uzsākšanas un pirms katra ārstēšanas cikla jānosaka aknu funkcionālie testi, kreatinīna līmenis serumā un bikarbonātu līmenis serumā. Pilna asins aina jānosaka pirms terapijas sākuma un pēc vajadzības, bet vismaz pirms katra ārstēšanas cikla, lai kontrolētu atbildes reakciju un toksicitāti.
2

Devas pielāgošana hematoloģiskās toksicitātes gadījumā
Hematoloģiskā toksicitāte tiek definēta kā maksimāli mazākais šūnu skaits dotajā ciklā (nadir), ja trombocītu skaits ir ≤ 50,0 x 109/l un/vai absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count – ANC) ir ≤ 1 x 109/l.

Atjaunošanās tiek definēta kā šūnu līnijas(-u) skaita palielināšanās pēc hematoloģiskās toksicitātes par vismaz pusi no starpības starp mazāko šūnu skaitu un sākotnējo šūnu skaitu, pieskaitot mazāko šūnu skaitu (t.i., šūnu skaits pēc atjaunošanās ≥ mazākais šūnu skaits + (0,5 x [sākotnējais šūnu skaits – mazākais šūnu skaits]).

Pacienti bez samazināta sākotnējā asins šūnu skaita (t.i., leikocītu skaits ≥ 3,0 x 109/l un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥1,5 x 109/l, un trombocītu skaits ≥ 75,0 x 109/l) pirms pirmā ārstēšanas cikla Ja pēc Azacitidīna Celgene lietošanas novēro hematoloģisku toksicitāti, nākamais ārstēšanas cikls jāatliek, līdz atjaunojas absolūtais neitrofilo leikocītu skaits un trombocītu skaits. Ja atjaunošanos panāk 14 dienu laikā, devas pielāgošana nav nepieciešama. Tomēr, ja atjaunošanos nepanāk 14 dienu laikā, deva jāsamazina saskaņā ar tālāk norādīto tabulu. Pēc devas pielāgošanas cikla ilgums jāatjauno līdz 28 dienām.

Mazākais šūnu skaits

Devas % nākamajā ciklā, ja

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (x 109/l)

Trombocīti (x 109/l)

atjaunošanās* nav sasniegta 14 dienu laikā

≤ 1,0

≤ 50,0

50%

> 1,0

> 50,0

100%

*Atjaunošanās = šūnu skaits ≥ mazākais šūnu skaits + (0,5 x [sākotnējais šūnu skaits – mazākais šūnu

skaits])

Pacienti ar samazinātu sākotnējo asins šūnu skaitu (t.i., leikocīti < 3,0 x 109/l vai absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 x 109/l, vai trombocītu skaits < 75,0 x 109/l) pirms pirmā ārstēšanas cikla Ja pēc Azacitidīna Celgene lietošanas leikocītu skaits, absolūtais neitrofilo leikocītu skaits vai trombocītu skaits samazinās ≤ 50% vai vairāk nekā par 50% no pirmsterapijas rādītājiem, bet vērojama uzlabošanās kādas šūnu līnijas diferenciācijas procesā, nākamais ārstēšanas cikls nav jāatliek un nav nepieciešama devas piemērošana.

Ja pēc lietošanas leikocītu skaits, absolūtais neitrofilo leikocītu skaits vai trombocītu skaits ir lielāks par 50% no pirmsterapijas rādītājiem un šūnu līnijas diferenciācijas process neuzlabojas, nākamais Azacitidīna Celgene ārstēšanas cikls jāatliek, līdz atjaunojas absolūtais neitrofilo leikocītu skaits un trombocītu skaits. Ja atjaunošanās tiek sasniegta 14 dienu laikā, devas piemērošana nav nepieciešama. Tomēr, ja atjaunošanos nepanāk 14 dienu laikā, jāizvērtē kaulu smadzeņu šūnu piesātinājums. Ja kaulu smadzeņu šūnu piesātinājums ir > 50%, deva nav jāpiemēro. Ja kaulu smadzeņu šūnu piesātinājums ir ≤ 50%, ārstēšana jāatliek un deva jāsamazina saskaņā ar tālāk norādīto tabulu.

Kaulu smadzeņu šūnu

Devas % nākamajā ciklā, ja atjaunošanās nav panākta 14 dienu

piesātinājums

laikā

Atjaunošanās* ≤ 21 diena

Atjaunošanās* > 21 diena

15-50%

100%

50%

< 15%

100%

33%

*Atjaunošanās = šūnu skaits ≥ mazākais šūnu skaits+ (0,5 x [sākotnējais šūnu skaits – mazākais šūnu

skaits])

Pēc devas pielāgošanas cikla ilgums jāatjauno līdz 28 dienām.

3

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem īpaša devas pielāgošana nav ieteicama. Tā kā gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts nieru funkcijas traucējumu risks, var būt lietderīgi kontrolēt nieru funkciju.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem azacitidīnu var ievadīt bez sākotnējas devas pielāgošanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja novēro neizskaidrojamu seruma bikarbonātu līmeņa samazināšanos zem 20 mmol/l, deva nākamajā ārstēšanas ciklā jāsamazina par 50%. Ja novēro neizskaidrojamu seruma kreatinīna vai asins urīnvielas slāpekļa (AUS) līmeņa paaugstināšanos ≥ 2 reizes virs sākotnējā līmeņa un virs augšējās normas robežas (ANR), nākamais ārstēšanas cikls jāatliek, līdz rādītāji atgriežas normas vai sākotnējā līmenī, un deva nākamajā ārstēšanas ciklā jāsamazina par 50% (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Oficiāli pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamas blakusparādības. Īpašu norādījumu attiecībā uz sākotnējās devas piemērošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pirms terapijas uzsākšanas nav; turpmāk deva jāpielāgo atbilstoši hematoloģiskajiem laboratorijas rādītājiem. Azacitidīns Celgene ir kontrindicēts pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem aknu audzējiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Azacitidīna Celgene drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 17 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Azacitidīns Celgene pēc sagatavošanas jāinjicē subkutāni augšdelmā, augšstilbā vai vēderā. Injekciju vietas jāmaina. Jaunas injekcijas jāizdara vismaz 2,5 cm no iepriekšējās vietas, un nekad tādās vietās, kur ir sāpīgums, asinsizplūdumi, apsārtums vai sacietējums.
Pēc sagatavošanas suspensiju nedrīkst filtrēt. Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Progresējoši ļaundabīgi aknu audzēji (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hematoloģiskā toksicitāte Ārstēšana ar azacitidīnu ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju, it sevišķi pirmo 2 ārstēšanas ciklu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pilna asins aina jāizmeklē pēc vajadzības, kontrolējot ārstēšanas atbildes reakciju un toksicitāti, bet vismaz pirms katra ārstēšanas cikla. Pēc ieteicamās devas ievadīšanas pirmajā ciklā, turpmākajos ārstēšanas ciklos deva jāsamazina vai tās ievadīšana jāatliek, pamatojoties uz mazāko šūnu skaitu un hematoloģisko atbildes reakciju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem jādod atbilstoši norādījumi nekavējoties ziņot par drudža epizodēm. Pacientiem un ārstiem arī jānovēro iespējamās asiņošanas pazīmes un simptomi.
4

Aknu darbības traucējumi Oficiāli pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Pacientiem ar ievērojamu audzēja masu sakarā ar metastāzēm, it īpaši pacientiem, kuriem sākotnējais albumīna līmenis serumā bija < 30 g/l, ziņots par progresējošu aknu komu un nāvi azacitidīna lietošanas laikā Azacitidīns ir kontrindicēts pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem aknu audzējiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem pēc intravenozas azacitidīna lietošanas kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem ziņots par nieru darbības traucējumiem, ieskaitot paaugstinātu seruma kreatinīna līmeni, nieru mazspēju un nāvi,. Turklāt 5 pacientiem ar hronisku mieloleikozi (HML), kuri tika ārstēti ar azacitidīnu un etopozīdu novērota arī nieru tubulārā acidoze, definēta kā seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanās < 20 mmol/l, saistībā ar urīna alkalizāciju un hipokaliēmiju (kālija līmenis serumā < 3 mmol/l),. Ja novēro neizskaidrojamu seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos (< 20 mmol/l) vai seruma kreatinīna, vai AUS paaugstināšanos, deva jāsamazina vai tās ievadīšana jāatliek (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot veselības aprūpes darbiniekam par oligūriju vai anūriju.
Lai gan klīniski nozīmīgas atšķirības nevēlamu blakusparādību biežumā pacientiem ar normālu nieru darbību un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nenovēroja, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jākontrolē toksicitāte, jo azacitidīns un/vai tā metabolīti galvenokārt izdalās caur nierēm (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Laboratorijas testi Pirms terapijas uzsākšanas un pirms katra ārstēšanas cikla jānosaka aknu funkcionālie testi, kreatinīna līmenis serumā un bikarbonātu līmenis serumā. Pilna asins aina jāizmeklē pirms terapijas sākuma un pēc vajadzības, lai kontrolētu ārstēšanas atbildes reakciju un toksicitāti, bet vismaz pirms katra ārstēšanas cikla, skatīt arī 4.8. apakšpunktu.
Sirds un plaušu slimības Pacienti ar smagu sastrēguma sirds mazspēju, klīniski nestabilu sirds slimību vai plaušu slimību anamnēzē tika izslēgti no centrāliem reģistrācijas pētījumiem (AZA PH GL 2003 CL 001 un AZA-AML-001), un tāpēc azacitidīna drošums un efektivitāte šiem pacientiem nav noteikta. Klīniska pētījuma jaunākie dati pacientiem ar zināmu sirds–asinsvadu sistēmas slimību vai plaušu slimību anamnēzē, lietojot azacitidīnu, liecināja par nozīmīgu kardioloģisko notikumu sastopamības palielināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc azacitidīnu šiem pacientiem ieteicams ordinēt piesardzīgi. Pirms ārstēšanas un ārstēšanas laikā jāapsver sirds un plaušu darbības izvērtēšana.
Nekrotizējošs fascīts Par pacientiem, kas ārstēti ar azacitidīnu, saņemti ziņojumi par nekrotizējošu fascītu, ieskaitot letālus gadījumus. Pacientiem, kam attīstās nekrotizējošs fascīts, terapija ar Azacitidīnu Celgene jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk piemērota ārstēšana.
Audzēja sabrukšanas sindroms Pacienti, kuriem ir augsta audzēja slodze pirms terapijas uzsākšanas, ir pakļauti audzēja sabrukšanas sindroma riskam. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pamatojoties uz in vitro datiem, nav konstatēta azacitidīna metabolisma saistība ar citohroma P450 izoenzīmiem (CYP), UDP-glikuronoziltransferāzēm (UGT), sulfotransferāzēm (SULT) un glutationtransferāzēm (GST); tāpēc ar šiem metabolisma enzīmiem saistīta mijiedarbība in vivo nav sagaidāma.
Klīniski nozīmīga inhibējoša vai inducējoša azacitidīna ietekme uz citohroma P450 enzīmiem ir maz ticama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
5

Oficiāli pētījumi par azacitidīna mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā un vīriešiem ārstēšanās laikā un līdz 3 mēnešiem pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība Dati par azacitidīna lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumi ar pelēm pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Pamatojoties uz dzīvnieku pētījumu rezultātiem un azacitidīna darbības mehānismu, šīs zāles grūtniecības laikā un it īpaši pirmajā trimestrī nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Katrā individuālā gadījumā jāizvērtē ārstēšanas ieguvumi salīdzinājumā ar iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai azacitidīns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Tā kā bērnam iespējamas nopietnas blakusparādības, azacitidīna lietošanas laikā bērna barošana ar krūti ir kontrindicēta.
Fertilitāte Datu par azacitidīna ietekmi uz cilvēku auglību nav. Pētījumos ar dzīvniekiem dokumentētas ar azacitidīna lietošanu saistītas nevēlamas blakusparādības attiecībā uz tēviņu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vīriešiem ieteicams neplānot bērnu terapijas laikā un izmantot efektīvu kontracepcijas metodi ārstēšanas laikā un līdz pat 3 mēnešiem pēc tās. Pirms ārstēšanas uzsākšanas vīriešu dzimuma pacientiem jāiesaka konsultēties par spermas saglabāšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Azacitidīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc azacitidīna lietošanas ziņots par nogurumu. Tāpēc ieteicams ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Pieaugušo populācija ar MDS, HMML un AML (20–30% kaulu smadzeņu blastu) Nevēlamās blakusparādības, kas atzītas par iespējami vai varbūtēji saistītām ar azacitidīna lietošanu, konstatētas 97% pacientu.
Visbiežāk ziņotās nopietnās nevēlamās blakusparādības pēc centrālā klīniskā pētījuma datiem (AZA PH GL 2003 CL 001) bija febrilā neitropēnija (8,0%) un anēmija (2,3%), par kurām ziņots arī papildu pētījumos (CALGB 9221 un CALGB 8921). Šajos 3 pētījumos citas nopietnās blakusparādības bija infekcijas, piemēram, neitropēniska sepse (0,8%) un pneimonija (2,5%) (daži gadījumi ar letālu iznākumu), trombocitopēnija (3,5%), pastiprinātas jutības reakcijas (0,25%) un asiņošanas (piem., cerebrāla asiņošana [0,5%], kuņģa-zarnu trakta asiņošana [0,8%] un intrakraniāla asiņošana [0,5%]).
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, lietojot azacitidīnu, bija hematoloģiskās reakcijas (71,4%), ieskaitot trombocitopēniju, neitropēniju un leikopēniju (parasti 3.- 4. pakāpe), kuņģa-zarnu trakta traucējumi (60,6%), ieskaitot sliktu dūšu, vemšanu (parasti 1.- 2. pakāpe), vai reakcijas injekcijas vietā (77,1%; parasti 1.- 2. pakāpe).
6

Pieaugušu 65 gadus vecu vai vecāku pacientu populācija ar AML, kuriem ir > 30% kaulu smadzeņu blastu Pētījumā AZA-AML-001 azacitidīna saņēmēju grupā visbiežāk sastopamās nopietnās nevēlamās blakusparādības (≥ 10%) bija febrilā neitropēnija (25,0%), pneimonija (20,3%) un pireksija (10,6%). Citas nevēlamās blakusparādības, par kurām azacitidīna saņēmēju grupā ziņoja retāk, bija sepse (5,1%), anēmija (4,2%), neitropēniska sepse (3,0%), urīnceļu infekcija (3,0%), trombocitopēnija (2,5%), neitropēnija (2,1%), celulīts (2,1%), reibonis (2,1%) un elpas trūkums (2,1%).

Visbiežāk ziņotās (≥ 30%) nevēlamās blakusparādības azacitidīna saņēmēju grupā bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, aizcietējumi (41,9%), slikta dūša (39,8%) un caureja (36,9%) (parasti 1.– 2. pakāpes), vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā, piemēram, pireksija (37,7%, parasti 1.–2. pakāpes), un hematoloģiski traucējumi, piemēram, febrilā neitropēnija (32,2%) un neitropēnija (30,1%) (parasti 3.–4. pakāpes).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 1. tabulā minētas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar azacitidīna terapiju un novērotas klīniskajos MDS un AML pamatpētījumos un pēcreģistrācijas novērojumu laikā.

Sastopamības biežumi definēti kā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamās blakusparādības tabulā norādītas atbilstoši visbiežākajai sastopamībai, kāda novērota jebkurā no klīniskajiem pamatpētījumiem.

1. tabula. Ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar MDS vai AML, kuri ārstēti ar azacitidīnu (dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas novērojumiem)

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sistēmu

klasifikācija

Infekcijas pneimonija* (arī sepse* (arī

un

bakteriāla, vīrusu bakteriāla, vīrusu

infestācijas un sēnīšu),

un sēnīšu),

nazofaringīts

neitropēniska

sepse*, elpceļu

infekcija (arī

augšējo elpceļu

un bronhīts),

urīnceļu infekcija,

celulīts,

divertikulīts,

mutes sēnīšu

infekcija, sinusīts,

faringīts, rinīts,

herpes simplex,

ādas infekcija

Asins un

febrilā

pancitopēnija*,

limfātiskās neitropēnija*,

kaulu smadzeņu

sistēmas

neitropēnija,

mazspēja

traucējumi leikopēnija,

trombocitopēnija,

anēmija

Imūnās

paaugstinātas

sistēmas

jutības

traucējumi

reakcijas

Nav zināmi
nekrotizējošs fascīts*

7

Orgānu sistēmu klasifikācija Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģazarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži
anoreksija, samazināta apetīte, hipokaliēmija bezmiegs reibonis, galvassāpes
Elpas trūkums, deguna asiņošana
caureja, vemšana, aizcietējumi, slikta dūša, sāpes vēderā (arī nepatīkama sajūta pakrūtē un vēderā)
petēhijas, nieze (arī vispārēja), izsitumi, ekhimoze artralģija, skeleta–muskuļu sāpes (piemēram, muguras, kaulu, kā arī sāpes ekstremitātēs)

Bieži
dehidratācija
apjukuma stāvoklis, nemiers intrakraniāla asiņošana*, ģībonis, miegainība, letarģija acs asiņošana, konjunktīvas asiņošana izsvīdums perikarda dobumā
hipotensija*, hipertensija, ortostatiska hipotensija, hematoma pleiras izsvīdums, aizdusa pie fiziskas slodzes, faringolaringeālas sāpes
kuņģa-zarnu trakta asiņošana* (arī asiņošana mutes dobumā), hemoroidāla asiņošana, stomatīts, smaganu asiņošana, dispepsija
purpura, alopēcija, nātrene, eritēma, makulāri izsitumi
muskuļu spazmas, mialģija

Retāk
perikardīts
aknu mazspēja*, progresējoša aknu koma akūta febrila neitrofila dermatoze, gangrenoza piodermija

Reti

Nav zināmi

audzēja sabrukšanas sindroms

intersticiāla plaušu slimība

8

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

sistēmu

klasifikācija

Nieru un

nieru mazspēja*,

urīnizvades

hematūrija,

sistēmas

paaugstināts

traucējumi

kreatinīna līmenis

serumā

Vispārēji pireksija*,

asinsizplūdumi,

traucējumi vājums, astēnija, hematoma,

un reakcijas sāpes krūtīs,

indurācija,

ievadīšanas apsārtums

izsitumi, nieze,

vietā

injekcijas vietā, iekaisums, krāsas

sāpes injekcijas izmaiņas,

vietā, reakcija mezgliņi un

injekcijas vietā asiņošana

(nespecifiska) (injekcijas vietā),

savārgums,

drebuļi,

asinsizplūdums

katetra vietā

Izmeklējumi samazināts svars

* = retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

Retāk
nieru tubulārā acidoze

Reti

Nav zināmi

injekcijas vietas nekroze (injekcijas vietā)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hematoloģiskās blakusparādības Biežāk ziņotās (≥ 10%) hematoloģiskās blakusparādības, kas saistītas ar azacitidīna terapiju, parasti bija 3. vai 4. pakāpes anēmija, trombocitopēnija, neitropēnija, febrilā neitropēnija un leikopēnija. Pirmo 2 ārstēšanas ciklu laikā šo parādību risks ir augstāks, bet vēlāk tās novēro retāk pacientiem ar hematoloģiskās funkcijas atjaunošanos. Lielākoties hematoloģisko blakusparādību gadījumā regulāri kontrolēja pilnu asins ainu un atlika azacitidīna ievadīšanu nākamajā ārstēšanas ciklā, kā arī profilaktiski nozīmēja antibiotiskos līdzekļus un/vai augšanas faktoru (piem., G-CSF) neitropēnijas gadījumā, un, pēc vajadzības, transfūzijas anēmijas vai trombocitopēnijas gadījumā.

Infekcijas Mielosupresija var izraisīt neitropēniju un paaugstināt infekcijas risku. Pacientiem, kuri saņēma azacitidīnu, ziņots par tādām nopietnām nevēlamām blakusparādībām kā sepse, arī neitropēniska sepse un pneimonija, - dažos gadījumos ar letālu iznākumu. Infekciju gadījumā var pielietot pretinfekciju līdzekļus un neitropēnijas gadījumā – augšanas faktoru (piem., G-CSF).

Asiņošana Pacientiem, kuri saņem azacitidīnu, var parādīties asiņošana. Ziņots par nopietnām blakusparādībām, piemēram, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un intrakraniālu asiņošanu. Pacienti jānovēro, vai neparādās asiņošanas pazīmes un simptomi, it sevišķi pacientiem ar iepriekšēju vai ar ārstēšanu saistītu trombocitopēniju.

Paaugstināta jutība Pacientiem, kuri saņem azacitidīnu, ziņots par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām. Anafilaksei līdzīgas reakcijas gadījumā azacitidīna terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša simptomātiska ārstēšana.

Ādas un zemādas audu blakusparādības Vairākums ādas un zemādas audu blakusparādību bija saistītas ar injekcijas vietu. Neviena no šīm blakusparādībām nebija tik nopietna, lai pārtrauktu azacitidīna terapiju vai samazinātu azacitidīna devu centrālajos klīniskajos pētījumos. Lielāko daļu blakusparādību novēroja pirmo 2 ārstēšanas ciklu laikā, un tām bija tieksme samazināties nākamajos ciklos. Zemādas nevēlamās blakusparādības,

9

piemēram, injekcijas vietas izsitumus/iekaisumu/niezi, izsitumus, eritēmu un ādas bojājumus, var būt nepieciešams ārstēt ar piemērotām zālēm, piemēram, antihistamīna līdzekļiem, kortikosteroīdiem un nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL). Šīs ādas reakcijas jāatšķir no mīksto audu infekcijām, kas dažkārt rodas injekcijas vietā. Pēcreģistrācijas periodā pēc azacitidīna ievadīšanas ziņots par mīksto audu infekcijām, ieskaitot celulītu un nekrotizējošu fascītu, kas retos gadījumos izraisīja nāvi. Par infekciju nevēlamo blakusparādību klīnisko pārraudzību skatīt sadaļu „Infekcijas” 4.8. apakšpunktā.
Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības Biežāk ziņotās kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, kas saistītas ar azacitidīna terapiju, bija aizcietējumi, caureja, slikta dūša un vemšana. Šīs blakusparādības ārstēja ar simptomātisku terapiju pretvemšanas līdzekļi pret sliktu dūšu un vemšanu, pretcaurejas līdzekļi caurejas gadījumā, caurejas līdzekļi un/vai vēdera izeju mīkstinoši līdzekļi aizcietējuma gadījumā.
Nieru blakusparādības Pacientiem, kuri tika ārstēti ar azacitidīnu, ziņots par nieru patoloģijām: no paaugstināta kreatinīna līmeņa serumā un hematūrijas līdz nieru tubulārai acidozei, nieru mazspējai un pacienta nāvei (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu blakusparādības Ziņojumos ir minēta aknu mazspēja, progresējoša aknu koma un nāve, kas azacitidīna terapijas laikā attīstījās pacientiem ar lielu audzēja slodzi metastātiskas slimības dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kardioloģiski notikumi Klīniska pētījuma dati, kurā atļāva iesaistīt pacientus ar sirds–asinsvadu vai plaušu slimību anamnēzē, liecināja par statistiski nozīmīgu kardioloģisko notikumu sastopamības palielināšanos pacientiem ar nesen diagnosticētu AML, kurus ārstēja ar azacitidīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Dati par azacitidīna drošumu ≥ 85 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti (14 [5,9%] ≥ 85 gadus veci pacienti pētījumā AZA-AML-001).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīnisko pētījumu laikā tika ziņots par vienu azacitidīna pārdozēšanas gadījumu. Pacientam novēroja caureju, sliktu dūšu un vemšanu pēc vienas intravenozas zāļu devas, kas bija aptuveni 290 mg/m2, gandrīz 4 reizes vairāk par ieteicamo sākuma devu.
Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, veicot atbilstošas asins analīzes, un nepieciešamības gadījumā jānozīmē uzturoša terapija. Specifisks antidots azacitidīna pārdozēšanas gadījumā nav zināms.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, pirimidīna analogi; ATĶ kods: L01BC07
10

Darbības mehānisms Tiek uzskatīts, ka azacitidīna pretaudzēju iedarbību nodrošina vairāki mehānismi, tajā skaitā citotoksiskā iedarbība uz izmainītajām asinsrades šūnām kaulu smadzenēs un DNS hipometilācija. Azacitidīna citotoksisko iedarbību izraisa vairāki mehānismi, tajā skaitā DNS, RNS un proteīnu sintēzes inhibīcija, iekļaušanās RNS un DNS sastāvā un DNS bojājuma ceļu aktivēšana. Neproliferējošās šūnas ir relatīvi nejutīgas pret azacitidīnu. Azacitidīnam iekļaujoties DNS sastāvā tiek inaktivētas DNS metiltransferāzes, izraisot DNS hipometilāciju. DNS hipometilācija maldīgi metilētos gēnos, kas iesaistīti normālu šūnu ciklu regulācijā, diferenciācijā un apoptozes mehānismos, vēža šūnās var izraisīt atkārtotu gēnu ekspresiju un atjaunot vēzi nomācošās funkcijas. DNS hipometilācijas relatīvā nozīme attiecībā uz klīnisko iznākumu, salīdzinot ar citotoksicitāti vai citu azacitidīna iedarbību, nav noteikta.
Klīniskā efektivitāte un drošums Pieaugušo populācija (MDS, HMML un AML [20–30% kaulu smadzeņu blastu]) Azacitidīna efektivitāti un drošumu pētīja starptautiskā, daudzcentru, kontrolētā, atklātā, randomizētā, paralēlo grupu 3. fāzes salīdzinošā pētījumā (AZA PH GL 2003 CL 001) par pieaugušiem pacientiem ar vidēja-2 un augsta riska MDS saskaņā ar Starptautiskās prognostiskās skalas sistēmu (International Prognostic Scoring System – IPSS), refraktāru anēmiju ar blastu pārsvaru (refractory anaemia with excess blasts – RAEB), refraktāru anēmiju ar transformācijas stadijā esošu blastu pārsvaru (refractory anaemia with excess blasts in transformation – RAEB-T) un modificētu hronisku mielomonocitāru leikozi (mHMML) saskaņā ar franču-amerikāņu-britu (FAB) klasifikācijas sistēmu. Tagad RAEB-T pacienti (21–30% blasti) pēc pašreizējās PVO klasifikācijas sistēmas tiek uzskatīti par AML pacientiem. Azacitidīna kombināciju ar vislabāko paliatīvo aprūpi (VPA) (n = 179) salīdzināja ar tradicionālās aprūpes shēmām (TAS). TAS veidi bija šādi: tikai VPA (n = 105), citarabīns mazā devā plus VPA (n = 49) vai standarta indukcijas ķīmijterapija plus VPA (n = 25). Pirms randomizācijas ārsts iekļāva pacientus vienā no trim TAS. Pacienti tika iekļauti iepriekš izvēlētajās shēmās, ja netika randomizēti azacitidīna lietošanai. Starp iekļaušanas kritērijiem pacientiem bija spēkā nosacījums par atbilstību Austrumu onkoloģiskās sadarbības grupas (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) statusam no 0–2. Pacienti ar sekundāru MDS tika izslēgti no pētījuma. Primārais pētījuma mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze. Azacitidīns tika ievadīts subkutāni 75 mg/m2 devā katru dienu 7 dienas, kam sekoja 21 dienas pārtraukums (28 dienu ārstēšanas cikls), ievadīšanas ciklu mediāna 9 cikli (diapazons = 1–39) un vidējais – 10,2 cikli. Terapijai paredzēto ārstēto pacientu grupā (Intent to Treat - ITT) vidējais vecums bija 69 gadi (diapazonā no 38 līdz 88 gadiem).
ITT grupas analīzē 358 pacientiem (179 azacitidīna lietotāji un 179 TAS) vidējā dzīvildze pēc azacitidīna terapijas bija 24,46 mēneši salīdzinājumā ar 15,02 mēnešiem tiem, kuri saņēma TAS ārstēšanu. Konstatētā starpība bija 9,4 mēneši ar stratificēto log-rank testa p-vērtību 0,0001. Terapijas iedarbības riska attiecība bija 0,58 (95% TI: 0,43; 0,77). Divu gadu dzīvildzes rādītāji bija 50,8% pacientiem, kuri saņēma azacitidīnu, salīdzinot ar 26,2% pacientiem, kuri saņēma TAS (p < 0,0001).
11

Log- Rank p = 0,0001 RA 0,58 [95% TI: 0,43–0,77] Nāve s gadījumi: AZA = 82, TAS = 113

mēneši

mēneši

Izdzīvojušo īpatsvars

# ar risku

Laiks (mēneši) kopš randomizācijas

ATSLĒGVĀRDI: AZA = azacitidīns; TAS = tradicionālās aprūpes shēmas; TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība
Azacitidīnam uzrādītās dzīvildzes priekšrocības nemainījās atkarībā no TAS ārstēšanas veida (tikai VPA, citarabīns mazā devā plus VPA vai standarta indukcijas ķīmijterapija plus VPA), kas izmantots kontroles grupā.
Analizējot IPSS citoģenētiskās apakšgrupas, visās grupās (laba, vidēja, vāja citoģenētiskā atrade, ieskaitot monosomiju 7) attiecībā uz vidējo kopējo dzīvildzi bija līdzīga atrade.
Analizējot apakšgrupas pēc vecuma, visās grupās (< 65 gadi, ≥ 65 gadi un ≥ 75 gadi) novēroja vidējās kopējās dzīvildzes pieaugumu.
Pēc azacitidīna lietošanas vidējais laiks līdz nāvei vai transformācijai par AML bija 13,0 mēneši, salīdzinot ar 7,6 mēnešiem tiem, kuri saņēma TAS ārstēšanu. Konstatētā uzlabošanās bija 5,4 mēneši ar stratificēto log-rank testa p-vērtību 0,0025.
Azacitidīna terapija bija saistīta arī ar citopēnijām un ar tām saistīto simptomu samazināšanos. Azacitidīna lietošana samazināja eritrocītu un trombocītu transfūziju nepieciešamību. 45,0% pacientu azacitidīna grupā, kuri sākotnēji bija atkarīgi no eritrocītu transfūzijām, ārstēšanas periodā kļuva neatkarīgi no eritrocītu transfūzijām, salīdzinot ar 11,4% pacientu kombinētajās TAS grupās (statistiski nozīmīga (p < 0,0001), 33,6% atšķirība (95% TI: 22,4; 44,6)). Pacientiem, kuri sākotnēji bija eritrocītu transfūziju atkarīgi un vēlāk kļuva no tām neatkarīgi, vidējais eritrocītu transfūzijas neatkarības ilgums bija 13 mēneši azacitidīna grupā.

12

Atbildes reakciju novērtēja pētnieks vai Neatkarīgā uzraudzības komiteja (Independent Review Committee – IRC). Pētnieka noteiktā kopējā atbildes reakcija (pilnīga remisija [CR] + daļēja remisija [PR]) bija 29% azacitidīna grupā un 12% kombinētajā TAS grupā (p = 0,0001). IRC noteiktā kopējā atbildes reakcija (CR + PR) AZA PH GL 2003 CL 001 pētījumā bija 7% (12/179) azacitidīna grupā, salīdzinot ar 1% (2/179) kombinētajā TAS grupā (p = 0,0113). Atšķirības IRC un pētnieka atbildes reakcijas vērtējumos skaidrojamas ar Starptautiskās darba grupas (International Working Group – IWG) kritērijiem, kas paredz perifēro asiņu analīzes uzlabošanos un šīs uzlabošanās saglabāšanos vismaz 56 dienas. Dzīvildzes priekšrocības novēroja arī pacientiem, kuri nesasniedza pilnīgu/daļēju atbildes reakciju pēc azacitidīna terapijas. Hematoloģiska uzlabošanās (ievērojama vai neliela) pēc IRC datiem tika sasniegta 49% pacientu pēc azacitidīna lietošanas, salīdzinot ar 29% pacientu pēc kombinētas TAS ārstēšanas (p < 0,0001).
Pacientu grupā ar sākotnēji vienu vai vairākām citoģenētiskām anomālijām procentuālais īpatsvars ar ievērojamu citoģenētisku atbildes reakciju bija līdzīgs azacitidīna un kombinētajā TAS grupā. Neliela citoģenētiska atbildes reakcija statistiski nozīmīgi (p = 0,0015) augstāka bija azacitidīna grupā (34%), salīdzinot ar kombinēto TAS grupu (10%).
Pieaugušu 65 gadus vecu vai vecāku pacientu populācija ar AML un > 30% kaulu smadzeņu blastu Zemāk norādītie rezultāti attiecas uz terapijai paredzēto ārstēto pacientu grupu, kas tika pētīta pētījumā AZA-AML-001 (apstiprināto indikāciju skatīt 4.1. apakšpunktā).
Azacitidīna efektivitāti un drošumu pētīja starptautiskā, daudzcentru, kontrolētā, atklātā, paralēlu grupu 3. fāzes pētījumā 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu de novo vai sekundāru AML, atbilstoši PVO klasifikācijai, kuriem ir > 30% kaulu smadzeņu blastu un kuri nebija derīgi ACŠT. Azacitidīnu plus VPA (n = 241) salīdzināja ar TAS. TAS sastāvēja tikai no VPA (n = 45), mazas citarabīna devas plus VPA (n = 158) vai standarta intensīvas ķīmijterapijas ar citarabīnu un antraciklīnu plus VPA (n = 44). Pirms randomizācijas ārsts pacientiem iepriekš izvēlējās 1 no 3 TAS. Pacienti saņēma iepriekš izvēlētos režīmus, ja netika randomizēti azacitidīna saņemšanai. Saskaņā ar iekļaušanas kritērijiem pacientu ECOG vispārējā veselības stāvokļa novērtējumam bija jābūt 0–2 un vidējam vai mazam citoģenētisku patoloģiju riskam. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.
7 dienas ievadīja azacitidīna s.c. devu 75 mg/m2/dienā, pēc tam 21 dienu bija atpūtas periods (28 dienu ārstēšanas cikls), vidēji bija 6 cikli (no 1 līdz 28), pacientiem tikai VPA grupā vidēji bija 3 cikli (no 1 līdz 20), pacientiem mazas citarabīna devas grupā vidēji bija 4 cikli (no 1 līdz 25), bet standarta intensīvās ķīmijterapijas pacientiem vidēji bija 2 cikli (no 1 līdz 3; ierosas cikls plus 1 vai 2 nostiprināšanas cikli).
Individuālie sākuma parametri azacitidīna grupā bija salīdzināmi ar TAS grupas sākuma parametriem. Pētāmo pacientu vidējais vecums bija 75,0 gadi (no 64 gadiem līdz 91 gadam). 75,2% bija baltās rases pārstāvji, 59,0% bija vīrieši. Atbilstoši PVO klasifikācijai sākuma punktā 60,7% pacientu klasificēja neprecizētu AML, 32,4% AML ar mielodisplāziju saistītām izmaiņām, 4,1% ar terapiju saistītas mieloīdas neoplazmas un 2,9% AML ar rekurentām ģenētiskām patoloģijām.
488 pacientu ITT analīzē (241 azacitidīna un 247 TAS) azacitidīna terapija tika saistīta ar 10,4 mēnešu vidējo dzīvildzi, salīdzinot ar 6,5 mēnešiem TAS grupas pacientiem; 3,8 mēnešu atšķirība ar stratificēto log-rank p vērtību 0,1009 (divpusēja). Ārstēšanas efekta riska attiecība bija 0,85 (95% TI = 0,69, 1,03). Pacientiem azacitidīna grupā viena gada dzīvildzes parametrs bija 46,5% salīdzinājumā ar 34,3% pacientu TAS grupā.
13

Ārstēšana

Azacitidīns

TAS

Cenzēts

Nestratificētais log_rank = 0,0829, stratificētais log_rank p = 0,1009 Dzīvildzes mediāna: azacitidīns = 10,4 (8,0, 12,7), TAS = 6,5 (5,0, 8,6) Notikumi N (%): azacitidīns = 193 (80,1), TAS = 201 (81,4) Cenzēts N (%): azacitidīns = 48 (19,9), TAS = 46 (18,6) Nestratificēti RA = 0,84 [95% TI: 0,69 – 1,02], stratificēta RA = 0,85 [95% TI: 0,69 – 1,03]

Izdzīvošanas iespējamība

Skaits, kas pakļauti riskam
TAS Azacitidīns

Laiks (mēnešos) kopš randomizācijas

Ar atbilstoši iepriekš noteiktiem sākuma prognostiskajiem faktoriem koriģētu Koksa proporcionālo risku modeli definēja azacitidīna un TAS riska attiecību – tā bija 0,80 (95% TI = 0,66, 0,99; p = 0,0355).
Turklāt, lai arī pētījumā nebija paredzēts pierādīt statistiski nozīmīgu atšķirību, salīdzinot azacitidīnu ar iepriekš izvēlētas TAS terapijas grupām, ar azacitidīnu ārstētu pacientu dzīvildze bija ilgāka, salīdzinot ar TAS ārstēšanas iespējām – atsevišķi lietotu VPA, mazas devas citarabīnu plus VPA, un bija līdzīga, salīdzinot ar standarta intensīvu ķīmijterapiju plus VPA.
Visās iepriekš noteiktajās apakšgrupās vecums [(< 75 gadi un ≥ 75 gadi), dzimums, rase, ECOG vispārējā veselības stāvokļa novērtējums (0 vai 1 un 2), sākuma stāvokļa citoģenētiskais risks (vidējs un mazs), ģeogrāfiskais reģions, PVO AML klasifikācija (ietverot AML ar mielodisplāziju saistītām izmaiņām), leikocītu skaits sākuma punktā (≤ 5 x 109/l un > 5 x 109/l), kaulu smadzeņu blasti sākuma punktā (≤ 50% un > 50%) un iepriekšēja MDS] bija kopējās dzīvildzes ieguvumu tendence azacitidīna labā. Dažās iepriekš noteiktajās apakšgrupās kopējās dzīvildzes RA sasniedza statistisku nozīmīgumu, piemēram, pacientiem ar niecīgu citoģenētisko risku, pacientiem ar AML ar mielodisplāziju saistītām izmaiņām, < 75 gadus veciem pacientiem, sievietēm un baltās rases pacientiem.
Pētnieks un IRC ar līdzīgiem rezultātiem izvērtēja hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas. IRC noteica vispārējo atbildes reakcijas biežumu (pilnīga remisija [PR] + pilnīga remisija ar nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos [PRn]), kas azacitidīna grupā bija 27,8%, bet 25,1% kombinētās TAS grupā (p = 0,5384). Pacientiem, kas sasniedza PR vai PRn, vidējais remisijas ilgums azacitidīna grupā bija 10,4 mēneši (95% TI = 7,2, 15,2), bet TAS grupā – 12,3 mēneši (95% TI = 9,0, 17,0). Izdzīvošanas ieguvums pierādījās arī pacientiem, kam salīdzinājumā ar TAS nebija pilnīgas atbildes reakcijas uz azacitidīnu.
Ārstēšana ar azacitidīnu uzlaboja perifēro asins šūnu skaitu un nodrošināja eritrocītu un trombocītu transfūziju nepieciešamības samazinājumu. Pacients tika uzskatīts par eritrocītu vai trombocītu transfūzijas atkarīgu sākumpunktā, ja pacientam bija veikta viena vai vairākas eritrocītu vai trombocītu transfūzijas 56 dienu (8 nedēļu) laikā uz randomizācijas brīdi vai pirms randomizācijas. Pacients tika uzskatīts par eritrocītu vai trombocītu transfūzijas neatkarīgu ārstēšanas periodā, ja pacientam netika veikta eritrocītu vai trombocītu transfūzija jebkuru 56 secīgu dienu laikā pārskata periodā.

14

No azacitidīna grupas pacientiem, kas sākuma punktā bija atkarīgi no eritrocītu transfūzijas, 38,5% šo pacientu (95% TI = 31,1, 46,2) ārstēšanas periodā kļuva neatkarīgi no tās, salīdzinot ar 27,6% pacientu (95% TI = 20,9, 35,1) kombinētajās TAS grupās. Pacientiem, kas sākuma punktā bija atkarīgi no eritrocītu transfūzijas un ārstēšanas laikā kļuva neatkarīgi no tās, vidējais eritrocītu transfūzijas neatkarības ilgums azacitidīna grupā bija 13,9 mēneši, bet TAS grupā tas netika sasniegts.
No azacitidīna grupas pacientiem, kas sākuma punktā bija atkarīgi no trombocītu transfūzijas, 40,6% šo pacientu (95% TI = 30,9, 50,8) ārstēšanas periodā kļuva neatkarīgi no tās, salīdzinot ar 29,3% pacientu (95% TI = 19,7, 40,4) kombinētajās TAS grupās. Pacientiem, kas sākuma punktā bija atkarīgi no trombocītu transfūzijas un ārstēšanas laikā kļuva neatkarīgi no tās, vidējais trombocītu transfūzijas neatkarības ilgums azacitidīna grupā bija 10,8 mēneši, bet TAS grupā 19,2 mēneši.
Ar veselību saistīto dzīves kvalitāti izvērtēja ar Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas dzīves pamata kvalitātes anketu (EORTC QLQ-C30). Ar veselību saistītās dzīves kvalitātes datus varēja analizēt visa pētījuma populācijas apakšgrupai. Lai gan analīze ir ierobežota, pieejamie dati liecina, ka ārstēšanas laikā ar azacitidīnu pacienti nepiedzīvo nozīmīgu dzīves kvalitātes pasliktināšanos.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc vienreizējas 75 mg/m2 subkutāni ievadītas devas azacitidīns ātri uzsūcās ar maksimālo koncentrāciju plazmā 750 ± 403 ng/ml 0,5 h pēc dozēšanas (pirmais parauga ņemšanas punkts). Azacitidīna absolūtā biopieejamība pēc ievadīšanas, salīdzinot subkutāno ar intravenozo ievadīšanu, (vienreizējas 75 mg/m2 devas) bija apmēram 89%, pamatojoties uz laika-koncentrācijas zemlīknes laukumu (AUC).
Devu diapazonā 25–100 mg/m2 azacitidīna subkutānas ievadīšanas zemlīknes laukums un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) bija apmēram proporcionāla.
Izkliede Pēc intravenozas ievadīšanas vidējais izkliedes tilpums bija 76 ± 26 l, un sistēmiskais klīrenss bija 147 ± 47 l/h.
Biotransformācija Pamatojoties uz in vitro datiem, nav konstatēta azacitidīna metabolisma saistība ar citohroma P450 izoenzīmiem (CYP), UDP-glikuronoziltransferāzēm (UGT), sulfotransferāzēm (SULT) un glutationtransferāzēm (GST).
Notiek spontāna azacitidīna hidrolīze un deaminācija ar citidīna deamināzes starpniecību. Cilvēka aknu S9 frakcijās metabolītu veidošanās notika neatkarīgi no NADPH, norādot, ka azacitidīna metabolisms nenotika ar citohroma P450 izoenzīmu starpniecību. Azacitidīna pētījums in vitro ar cilvēka hepatocītu kultūru norāda, ka koncentrācijā no 1,0 µM līdz 100 µM (t.i., līdz apmēram 30 reizes augstākā koncentrācijā nekā sasniedzama klīniski) azacitidīns neinducē CYP 1A2, 2C19, 3A4 vai 3A5. Pētījumos, kas veikti, lai novērtētu P450 izoenzīmu (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4) inhibīciju, azacitidīns līdz 100 µM koncentrācijā neizraisīja inhibīciju. Tāpēc CYP enzīmu indukcija vai inhibīcija klīniski sasniedzamā azacitidīna plazmas koncentrācijā nav gaidāma.
Eliminācija Azacitidīns ātri izdalās no plazmas, un vidējais eliminācijas pusperiods (t½) pēc subkutānas ievadīšanas bija 41 ± 8 minūtes. Pēc subkutānas 75 mg/m2 azacitidīna ievadīšanas vienu reizi dienā 7 dienas pēc kārtas tas neuzkrājas. Ekskrēcija urīnā ir primārais azacitidīna un/vai tā metabolītu eliminācijas ceļš. Pēc intravenozas un subkutānas 14C-azacitidīna ievadīšanas attiecīgi 85% un 50% radioaktīvās vielas izdalījās urīnā, bet < 1% izdalījās ar fēcēm.
15

Īpašas pacientu grupas Aknu darbības traucējumu (skatīt 4.2. apakšpunktu), dzimuma, vecuma vai rases ietekme uz azacitidīna farmakokinētiskajām īpašībām nav oficiāli pētīta.
Nieru darbības traucējumi Nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē azacitidīna farmakokinētisko iedarbību pēc vienreizējas un vairākkārtējas subkutānas ievadīšanas. Pēc vienas 75 mg/m2 devas subkutānas ievadīšanas vidējās iedarbības vērtības (AUC un Cmax) pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija paaugstinātas attiecīgi par 11–21%, 15–27% un 41–66% salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Tomēr iedarbība bija tādā pašā iedarbības vispārējā diapazonā, kādu novēroja pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem azacitidīnu var ievadīt bez sākotnējas devas pielāgošanas, ja šiem pacientiem kontrolē toksicitāti, jo azacitidīns un/vai tā metabolīti galvenokārt izdalās caur nierēm.
Farmakogenomika Citidīna deamināzes zināmo polimorfismu ietekme uz azacitidīna metabolismu nav oficiāli pētīta.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Azacitidīns in vitro inducē gan gēnu mutācijas, gan hromosomu aberācijas baktēriju un zīdītāju šūnu sistēmās. Azacitidīna potenciālā kancerogenitāte tika novērtēta pelēm un žurkām. Azacitidīns inducēja asinsrades sistēmas audzējus peļu mātītēm, kad tas tika ievadīts intraperitoneāli 3 reizes nedēļā 52 nedēļas. Pelēm, kurām intraperitoneāli 50 nedēļas tika ievadīts azacitidīns, novēroja paaugstinātu limforetikulārās sistēmas, plaušu, krūts dziedzeru un ādas audzēju sastopamību. Tumorogenitātes pētījumā žurkām atklāja paaugstinātu sēklinieku audzēju sastopamību.
Agrīnos embriotoksicitātes pētījumos pelēm atklāja 44% intrauterīnās embrija nāves biežumu (paaugstināta absorbcija) pēc vienreizējas intraperitoneālas azacitidīna injekcijas organoģenēzes laikā. Pelēm, kas saņēma azacitidīnu cieto aukslēju veidošanās laikā vai pirms to izveidošanās, novēroja smadzeņu attīstības anomālijas. Žurkām azacitidīns neizraisīja nevēlamas blakusparādības, ja to ievadīja pirms implantācijas, bet tam bija nenoliedzama embriotoksiska ietekme, ievadot organoģenēzes laikā. Žurkām organoģenēzes laikā augļa anomālijas ietvēra: CNS anomālijas (eksencefālija/encefalocele), ekstremitāšu anomālijas (mikromēlija, greizā pēda, sindaktīlija, oligodaktīlija) un citas (mikroftalmija, mikrognātija, gastrošīze, tūska un ribu anomālijas).
Azacitidīna ievadīšana peļu tēviņiem pirms sapārošanas ar neārstētām peļu mātītēm izraisīja samazinātu auglību un pēcnācēju zaudējumu embrionālās un postnatālās attīstības laikā. Zāļu lietošana žurku tēviņiem izraisīja sēklinieku un sēklinieku piedēkļu svara samazināšanos, samazinātu spermas daudzumu, retāku grūtniecības iestāšanos, biežākas embriju anomālijas un biežākus embriju zaudējumus sapārotajām mātītēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E421)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons ar pulveri 4 gadi
16

Pēc sagatavošanas Ja Azacitidīnu Celgene sagatavo ar neatdzesētu ūdeni injekcijām, pierādīta sagatavoto zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā (45 minūtes 25 °C un 8 stundas 2 °C līdz 8 °C temperatūrā).
Sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku var pagarināt, sagatavošanai izmantojot atdzesētu (2 °C līdz 8 °C) ūdeni injekcijām. Ja Azacitidīnu Celgene sagatavo ar atdzesētu (2 °C līdz 8 °C) ūdeni injekcijām, pierādīta sagatavoto zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā 22 stundas 2 °C līdz 8 °C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotās zāles būtu jāizlieto nekavējoties. Ja zāles nav izlietotas nekavējoties, par zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 8 stundas 2 °C līdz 8 °C temperatūrā, ja sagatavošanai izmantots ūdens injekcijām, kas nav bijis atdzesēts, un 22 stundas, ja sagatavošanai lietots atdzesēts (2 °C līdz 8 °C) ūdens injekcijām.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Neatvērti flakoni Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Sagatavota suspensija Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Bezkrāsains I klases stikla flakons ar butila elastomēra gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar polipropilēna plastmasas pogu; flakonā ir 100 mg azacitidīna.
Iepakojuma lielums: 1 flakons
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Ieteikumi drošai sagatavošanai lietošanai Azacitidīns Celgene ir citotoksiskas zāles, un, tāpat kā citu iespējami toksisku savienojumu gadījumā, sagatavojot lietošanai azacitidīna suspensijas, jāievēro piesardzība. Jāievēro pareizas pretvēža zāļu sagatavošanas un likvidēšanas procedūras. Ja izšķīdinātais azacitidīns nonāk kontaktā ar ādu, nekavējoties rūpīgi nomazgājiet šo vietu ar ziepēm un ūdeni. Ja tas nonāk kontaktā ar gļotādām, rūpīgi noskalojiet ar ūdeni.
Sagatavošanas procedūra Azacitidīns Celgene jāizšķīdina ūdenī injekcijām. Sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku var pagarināt, sagatavošanai izmantojot atdzesētu (2 °C līdz 8 °C) ūdeni injekcijām. Informācija par sagatavoto zāļu uzglabāšanu norādīta tālāk.
1. Jāsagatavo šādi piederumi: azacitidīna flakons(-i); injekciju ūdens flakons(-i); nesterili ķirurģiskie cimdi; spirta salvetes; 5 ml injekciju šļirce(-s) ar adatu(-ām).
2. Šļircē jāievelk 4 ml injekciju ūdens un jāpārliecinās, ka šļircē nepaliek gaiss. 3. Šļirces, kas satur 4 ml injekciju ūdens, adata jāizdur caur azacitidīna flakona gumijas vāciņu un
tad flakonā lēni jāievada injekciju ūdens. 4. Pēc šļirces un adatas izņemšanas flakons spēcīgi jāsakrata, līdz izveidojas viendabīga, duļķaina
suspensija. Pēc sagatavošanas katrs suspensijas mililitrs saturēs 25 mg azacitidīna (100 mg/4 ml). Sagatavotās zāles ir homogēna, duļķaina suspensija, kas nesatur aglomerātus. Iznīciniet suspensiju, ja tā satur lielas daļiņas vai aglomerātus. Pēc sagatavošanas suspensiju nedrīkst filtrēt, jo šādi no šķīduma var tikt atdalīta aktīvā viela. Jāņem vērā, ka filtri ir iekļauti dažu veidu adapteros, stiletos un slēgtās sistēmās; tāpēc šādas sistēmas nedrīkst lietot zāļu ievadīšanai pēc sagatavošanas.
17

5. Jānotīra gumijas vāciņš un flakonā jāievada jauna šļirce ar adatu. Tad flakons jāapgriež otrādi, pārliecinieties, ka adatas gals atrodas zem šķidruma līmeņa. Pēc tam virzulis ir jāpavelk atpakaļ, lai atvilktu devai atbilstošo zāļu daudzumu, un jāpārliecinās, ka šļircē nepaliek gaiss. Tad adata ar šļirci ir jāizvelk no flakona un adata jāizmet.
6. Pēc tam šļircei cieši jāpievieno jauna adata subkutānām injekcijām (ieteicams 25. izmēra). Pirms injekcijas adatā nedrīkst būt izšķīdinātā suspensija, lai samazinātu reakcijas injekcijas vietā.
7. Ja nepieciešams vairāk nekā 1 flakons, jāatkārto visi iepriekšējie soļi suspensijas pagatavošanai. Devām, kurām nepieciešams vairāk nekā 1 flakons, deva jāsadala vienādās daļās, piemēram, deva 150 mg = 6 ml; 2 šļirces ar 3 ml katrā šļircē. Sakarā ar aizturi flakonā un adatā var nebūt iespējams atvilkt visu suspensiju no flakona.
8. Dozēšanas šļirces saturam tieši pirms ievadīšanas jāpanāk suspensijas konsistence. Šļircei, kurā iepildīta sagatavotā suspensija, jāļauj sasniegt aptuveni 20 ºC-25 ºC temperatūru līdz 30 minūtēm pirms ievadīšanas. Ja ir pagājušas vairāk nekā 30 minūtes, suspensija jāiznīcina atbilstoši prasībām un jāsagatavo jauna deva. Atkārtotai suspendēšanai enerģiski pavirpiniet šļirci plaukstās, līdz izveidojas viendabīga, duļķaina suspensija. Zāles jāiznīcina, ja tās satur lielas daļiņas vai aglomerātus.

Sagatavoto zāļu uzglabāšana Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

Individuālās devas aprēķināšana Kopējo devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL) var aprēķināt šādi:

Kopējā deva (mg) = Deva (mg/m2) x ĶVL (m2)

Nākamā tabula ir tikai piemērs, kā izrēķināt individuālas azacitidīna devas ar vidējo ĶVL vērtību 1,8 m2.

Deva mg/m2 (% no ieteicamās sākuma devas)
75 mg/m2 (100%) 37,5 mg/m2 (50%) 25 mg/m2 (33%)

Kopējā deva, ja ĶVL vērtība ir 1,8 m2

Vajadzīgais flakonu skaits

135 mg 67,5 mg 45 mg

2 flakoni 1 flakons 1 flakons

Kopējais nepieciešamais sagatavotās suspensijas tilpums 5,4 ml 2,7 ml 1,8 ml

Lietošanas veids Sagatavotais Azacitidīns Celgene jāinjicē subkutāni (ievadiet adatu 45-90° leņķī) ar 25. izmēra adatu augšdelmā, augšstilbā vai vēderā.

Par 4 ml lielākas devas jāinjicē divās atsevišķās vietās.

Injekciju vietas jāmaina. Jaunas injekcijas jāizdara vismaz 2,5 cm no iepriekšējās vietas, un nekad tādās vietās, kur vērojams sāpīgums, asinsizplūdumi, apsārtums vai sacietējums.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande

18

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/19/1382/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: Pēdējās pārreģistrācijas datums: 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJS (-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Celgene Distribution B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas un publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
21

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
22

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Azacitidīna Celgene 25 mg/ml pulveris injekciju suspensijas pagatavošanai Azacitidinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā flakonā ir 100 mg azacitidīna. Pēc sagatavošanas katrs suspensijas mililitrs satur 25 mg azacitidīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī mannītu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris injekciju suspensijas pagatavošanai. 1 flakons – 100 mg
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas spēcīgi sakratiet suspensijas flakonu. Subkutānai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksiskas zāles
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku skatiet lietošanas instrukcijā.
24

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1382/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
25

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Azacitidīna Celgene 25 mg/ml pulveris injekciju suspensijas pagatavošanai Azacitidinum Subkutānai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg 6. CITA Citotoksiskas zāles
26

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
27

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Azacitidīna Celgene 25 mg/ml pulveris injekciju suspensijas pagatavošanai Azacitidīns (Azacitidinum)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Azacitidīns Celgene un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Azacitidīna Celgene lietošanas 3. Kā lietot Azacitidīnu Celgene 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Azacitidīnu Celgene 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir AZACITIDĪNS CELGENE un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Azacitidīns Celgene Azacitidīns Celgene ir pretvēža līdzeklis, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par antimetabolītiem. Azacitidīns Celgene satur aktīvo vielu azacitidīnu.
Kādam nolūkam Azacitidīnu Celgene lieto Azacitidīnu Celgene lieto pieaugušajiem, kuriem nav iespējama cilmes šūnu transplantācija, lai ārstētu: • augsta riska mielodisplastiskos sindromus (MDS); • hronisku mielomonocitāru leikozi (HMML); • akūtu mieloleikozi (AML).
Šīs slimības ietekmē kaulu smadzenes un var traucēt normālu asins šūnu ražošanu.
Kāds ir Azacitidīna Celgene darbības mehānisms Azacitidīns Celgene darbojas, kavējot vēža šūnu augšanu. Azacitidīns iekļūst šūnu ģenētiskajā materiālā (ribonukleīnskābe (RNS) un dezoksiribonukleīnskābe (DNS)). Domājams, ka tas darbojas, mainot veidu, kā šūnas iedarbina gēnus, un arī kavējot jaunu RNS un DNS veidošanos. Uzskata, kas šīs darbības koriģē jaunu asins šūnu nobriešanas un augšanas kaula smadzenēs traucējumus, kas izraisa mielodisplastiskos traucējumus, un iznīcina vēža šūnas organismā leikozes gadījumā. Konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja Jums ir jautājumi par Azacitidīna Celgene darbības mehānismu un to, kāpēc šīs zāles Jums izrakstītas.
2. Kas Jums jāzina pirms AZACITIDĪNA CELGENE lietošanas
Nelietojiet Azacitidīnu Celgene šādos gadījumos • ja Jums ir alerģija pret azacitidīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums ir progresējošs aknu vēzis; • ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Azacitidīna Celgene lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: • ja Jums ir samazināts trombocītu, sarkano vai balto asins šūnu skaits; • ja Jums ir nieru slimība;
28

• ja Jums ir aknu slimība; • ja Jums jebkad ir bijusi sirds slimība vai sirdslēkme vai slimību vēsturē ir plaušu slimība.
Asins analīzes Pirms Azacitidīna Celgene lietošanas un pirms katra ārstēšanas perioda (cikla) Jums tiks veiktas asins analīzes. Tas tiks darīts, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu skaits un nav traucēta aknu un nieru darbība.
Bērni un pusaudži Azacitidīnu Celgene nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Azacitidīns Celgene Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas nepieciešams, jo Azacitidīns Celgene var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Tāpat dažas citas zāles var ietekmēt Azacitidīna Celgene darbību.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums nevajadzētu lietot Azacitidīnu Celgene grūtniecības laikā, jo tas var kaitēt bērnam. Izmantojiet efektīvu kontracepcijas metodi Azacitidīna Celgene lietošanas laikā un līdz 3 mēnešiem pēc tās. Nekavējoties paziņojiet ārstam, ja ārstēšanās laikā Jums iestājas grūtniecība.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Barošana ar krūti Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti, ja lietojat Azacitidīnu Celgene. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās cilvēka pienā.
Fertilitāte Vīrieši nedrīkst plānot bērnu Azacitidīna Celgene lietošanas laikā. Izmantojiet efektīvu kontracepcijas metodi šo zāļu lietošanas laikā un līdz 3 mēnešiem pēc tās.
Konsultējieties ar ārstu, ja pirms ārstēšanas sākšanas vēlaties saglabāt savu spermu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus, nelietojiet darbarīkus un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums radušās blakusparādības, piemēram, nogurums.
3. Kā lietot AZACITIDĪNU CELGENE
Jūsu ārsts pirms Azacitidīna Celgene parakstīšanas katra ārstēšanas cikla sākumā parakstīs Jums zāles, lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu.
• Ieteicamā deva ir 75 mg uz ķermeņa virsmas laukuma m2. Lēmumu par šo zāļu devu ārsts pieņems atkarībā no Jūsu vispārējā organisma stāvokļa, auguma garuma un svara. Jūsu ārsts novēros ārstēšanas progresu un nepieciešamības gadījumā mainīs devu.
• Azacitidīns Celgene tiek ievadīta katru dienu septiņas dienas pēc kārtas, kam seko 3 nedēļu atpūtas periods. Šis “ārstēšanas cikls” tiks atkārtots ik pēc 4 nedēļām. Parasti Jums būs vismaz 6 ārstēšanas cikli.
Ārsts vai medmāsa šīs zāles ievadīs Jums zemādas injekcijas veidā (subkutāni). Tās var ievadīt augšstilba, vēdera vai augšdelma zemādā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
29

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja ievērojat šādas blakusparādības: • Miegainība, trīce, dzelte, vēdera uzpūšanās, asins izplūdumi. Šie var būt aknu mazspējas
simptomi, kas var izrādīties dzīvībai bīstami. • Kāju un pēdu pietūkums, muguras sāpes, samazināta urīna izvadīšana, pastiprinātas
slāpes, ātrs pulss, reibonis un slikta dūša, vemšana vai samazināta ēstgriba un apmulsuma, nemiera vai noguruma izjūta. Šie var būt nieru mazspējas simptomi, kas var izrādīties dzīvībai bīstami. • Drudzis. To varētu izraisīt infekcija saistībā ar pazeminātu balto asins šūnu līmeni, kas var būt dzīvībai bīstams. • Sāpes krūtīs vai elpas trūkums, ko var pavadīt drudzis. Šīs sūdzības var izraisīt plaušu infekcija jeb pneimonija, un tas var būt dzīvībai bīstami. • Asiņošana, piemēram, asinis izkārnījumos kuņģa vai zarnu asiņošanas dēļ vai asiņošana galvas iekšienē. Tas var būt simptoms, ka Jūsu asinīs ir zems trombocītu līmenis. • Apgrūtināta elpošana, lūpu pietūkums, nieze vai izsitumi. Tās var būt alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas izpausmes.
Citas blakusparādības ir šādas.
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 cilvēku no 10) • samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija), Jūs varat just nogurumu un izskatīties bāls; • samazināts balto asins šūnu (leikocītu) skaits, tas var noritēt kopā ar drudzi, Jums varētu būt arī
paaugstināta uzņēmība pret infekcijām; • zems trombocītu skaits (trombocitopēnija), Jums var vieglāk rasties asiņošana un
asinsizplūdumi; • aizcietējums, caureja, slikta dūša, vemšana; • pneimonija; • sāpes krūtīs, elpas trūkums; • nogurums (vājums); • reakcija injekcijas vietā, ieskaitot apsārtumu, sāpes vai ādas reakciju; • apetītes zudums; • sāpes locītavās; • asinsizplūdumi; • izsitumi; • sarkani vai violeti plankumi zem ādas; • sāpes vēderā; • nieze; • drudzis; • iekaisusi deguna un kakla gļotāda; • reibonis; • galvassāpes; • miega traucējumi (bezmiegs); • deguna asiņošana (epistaxis); • muskuļu sāpes; • vājums (astēnija); • svara samazināšanās; • zems kālija līmenis asinīs.
30

Biežas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 10) • asiņošana smadzenēs; • baktēriju izraisīta asins infekcija (sepse), tas varētu būt saistīts ar zemu balto asins šūnu skaitu; • kaulu smadzeņu mazspēja, tas var veicināt zemu sarkano, balto asins šūnu un trombocītu skaitu; • anēmijas veids, kuras gadījumā samazināts sarkano un balto asins šūnu un trombocītu skaits; • urīnceļu infekcija; • vīrusu infekcija, kas izraisa aukstumpumpas (herpes); • smaganu asiņošana, kuņģa vai zarnu asiņošana, asiņošana no taisnās zarnas (hemoroidāla
asiņošana), asinsizplūdums acī, asinsizplūdums zemādā vai ādā (hematoma); • asinis urīnā; • čūlas mutē vai uz mēles; • ādas izmaiņas injekcijas vietā, tās ietver pietūkumu, sacietējumus, zilumus, asinsizplūdumu ādā
(hematoma), izsitumus, niezi un ādas krāsas izmaiņas; • ādas apsārtums; • ādas infekcija (celulīts); • deguna un kakla infekcija vai iekaisis kakls; • iekaisusi deguna gļotāda vai iesnas, vai iekaisusi deguna blakusdobumu gļotāda (sinusīts); • augsts vai zems asinsspiediens (hipertensija vai hipotensija); • elpas trūkums pie kustībām; • sāpes rīklē un balsenē; • gremošanas traucējumi; • letarģija; • vispārēja slikta pašsajūta; • nemiers; • apjukums; • matu izkrišana; • nieru mazspēja; • dehidratācija; • balts pārklājums uz mēles, vaigu iekšpusē, dažkārt uz aukslējām, smaganām un mandelēm
(mutes sēnīšu infekcija); • ģībonis; • asinsspiediena krišanās pieceļoties (ortostatiska hipotensija), kas, pozīciju mainot uz stāvošu vai
sēdošu, izraisa reiboni; • snaudulīgums, miegainība (somnolence); • asiņošana katetra ievadīšanas dēļ; • zarnu slimība, kas var izpausties kā drudzis, vemšana un vēdera sāpes (divertikulīts); • šķidrums ap plaušām (pleiras izsvīdums); • trīsas (drebuļi); • muskuļu spazmas; • piepacelti, niezoši ādas izsitumi (nātrene); • šķidruma uzkrāšanās sirds somiņā (izsvīdums perikarda dobumā).
Retākas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) • alerģiska (paaugstinātas jutības) reakcija; • trīce; • aknu mazspēja; • lieli, plūmju krāsas, piepacelti, sāpīgi plankumi uz ādas ar drudzi; • sāpīga ādas čūlošanās (gangrenoza piodermija); • sirds somiņas iekaisums (perikardīts).
Retas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 1000) • sauss klepus; • nesāpīgs pirkstu galu pietūkums (bungvālīšu pirksti);
31

• audzēja sabrukšanas sindroms – metabolās komplikācijas, kas var attīstīties vēža ārstēšanas laikā un dažreiz – pat ja ārstēšana nav notikusi. Šīs komplikācijas izraisa mirstošo vēža šūnu produkti, un tās var būt šādas: asins bioķīmisko rādītāju izmaiņas, augsts kālija, fosfora un urīnskābes līmenis, kā arī zems kalcija līmenis, kas galu galā izraisa nieru darbības un sirdsdarbības izmaiņas, krampju lēkmes un dažreiz – nāvi.
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) • infekcija dziļākajos ādas slāņos, kas ātri izplatās, bojājot ādu un audus, un kas var būt dzīvībai
bīstama (nekrotizējošs fascīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt AZACITIDĪNU CELGENE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona marķējuma un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Jūsu ārsts, farmaceits vai medmāsa ir atbildīgs par Azacitidīna Celgene uzglabāšanu. Viņi arī ir atbildīgi par neizlietotā Azacitidīna Celgene pareizu sagatavošanu un iznīcināšanu.
Neatvērtiem šo zāļu flakoniem – īpašu uzglabāšanas nosacījumu nav.
Ja lieto nekavējoties Tiklīdz suspensija ir sagatavota, tā jāievada 45 minūtēs.
Ja lieto vēlāk Ja Azacitidīna Celgene suspensija ir sagatavota ar neatdzesētu ūdeni injekcijām, suspensija pēc tās sagatavošanas nekavējoties jāievieto ledusskapī (2 °C–8 °C) un jāuzglabā atdzesēta ne ilgāk par 8 stundām. Ja Azacitidīna Celgene suspensija ir sagatavota ar atdzesētu (2 °C–8 °C) ūdeni injekcijām, suspensija pēc tās sagatavošanas nekavējoties jāievieto ledusskapī (2 °C–8 °C) un jāuzglabā atdzesēta ne ilgāk par 22 stundām.
Pirms ievadīšanas suspensija ne ilgāk kā uz 30 minūtēm jāatstāj sasilt līdz istabas temperatūrai (20 °C–25 °C).
Ja suspensijā ir lielas daļiņas, tā jāiznīcina.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Azacitidīns Celgene satur • Aktīvā viela ir azacitidīns. Viens flakons satur 100 mg azacitidīna. Pēc izšķīdināšanas 4 ml
injekciju ūdens sagatavotā suspensija satur 25 mg/ml azacitidīna. • Cita sastāvdaļa ir mannīts (E421).
Azacitidīna Celgene ārējais izskats un iepakojums Azacitidīns Celgene ir balts pulveris injekciju suspensijas pagatavošanai un tiek piegādāts stikla flakonos, kas satur 100 mg azacitidīna. Katrā iepakojumā ir viens Azacitidīna Celgene flakons.
32

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
Ražotājs Celgene Distribution B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
<----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Ieteikumi drošai sagatavošanai lietošanai Azacitidīns Celgene ir citotoksiskas zāles, un, tāpat kā citu iespējami toksisku savienojumu gadījumā, sagatavojot lietošanai azacitidīna suspensijas, jāievēro piesardzība. Jāievēro pareizas pretvēža zāļu sagatavošanas un likvidēšanas procedūras. Ja izšķīdinātais azacitidīns nonāk kontaktā ar ādu, nekavējoties rūpīgi nomazgājiet šo vietu ar ziepēm un ūdeni. Ja tas nonāk kontaktā ar gļotādām, rūpīgi noskalojiet ar ūdeni.
Nesaderība Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot minētās (skatīt sadaļu “Sagatavošanas procedūra”).
Sagatavošanas procedūra Azacitidīns Celgene jāizšķīdina ūdenī injekcijām. Sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku var pagarināt, sagatavošanai izmantojot atdzesētu (2 °C līdz 8 °C) ūdeni injekcijām. Informācija par sagatavoto zāļu uzglabāšanu norādīta tālāk.
1. Jāsagatavo šādi piederumi: azacitidīna flakons(-i); injekciju ūdens flakons(-i); nesterili ķirurģiskie cimdi; spirta salvetes; 5 ml injekciju šļirce(-s) ar adatu(-ām).
2. Šļircē jāievelk 4 ml injekciju ūdens un jāpārliecinās, ka šļircē nepaliek gaiss. 3. Šļirces, kas satur 4 ml injekciju ūdens, adata jāizdur caur azacitidīna flakona gumijas vāciņu, tad
flakonā lēni jāievada injekciju ūdens. 4. Pēc šļirces un adatas izņemšanas flakons spēcīgi jāsakrata, līdz izveidojas viendabīga, duļķaina
suspensija. Pēc sagatavošanas katrs ml suspensijas saturēs 25 mg azacitidīna (100 mg/4 ml). Sagatavotās zāles ir homogēna, duļķaina suspensija, kas nesatur aglomerātus. Iznīciniet suspensiju, ja tā satur lielas daļiņas vai aglomerātus. Pēc sagatavošanas suspensiju nedrīkst filtrēt, jo šādi no šķīduma var tikt atdalīta aktīvā viela. Jāņem vērā, ka filtri ir iekļauti dažu veidu adapteros, stiletos un slēgtās sistēmās; tāpēc šādas sistēmas nedrīkst izmantot zāļu ievadīšanai pēc sagatavošanas. 5. Jānotīra gumijas vāciņš un flakonā jāievada jauna šļirce ar adatu. Tad flakons jāapgriež otrādi, pārliecinoties, ka adatas gals atrodas zem šķidruma līmeņa. Pēc tam virzulis ir jāpavelk atpakaļ, lai atvilktu devai atbilstošo zāļu daudzumu, un jāpārliecinās, ka šļircē nepaliek gaiss. Tad adata ar šļirci ir jāizvelk no flakona un adata jāizmet.
33

6. Pēc tam šļircei cieši jāpievieno jauna adata subkutānām injekcijām (ieteicams 25. izmēra). Pirms injekcijas adatu nedrīkst tīrīt, lai samazinātu reakcijas injekcijas vietā.
7. Ja nepieciešams vairāk nekā 1 flakons, jāatkārto visi iepriekšējie soļi suspensijas pagatavošanai. Devām, kurām nepieciešams vairāk nekā 1 flakons, deva jāsadala vienādās daļās, piemēram, deva 150 mg = 6 ml; 2 šļirces ar 3 ml katrā šļircē. Sakarā ar aizturi flakonā un adatā var nebūt iespējams atvilkt visu suspensiju no flakona.
8. Dozēšanas šļirces saturs tieši pirms ievadīšanas atkārtoti jāsuspendē. Suspensijas temperatūrai injekcijas brīdī vajadzētu būt aptuveni 20 °C-25 °C. Atkārtotai suspendēšanai enerģiski pavirpiniet šļirci plaukstās, līdz izveidojas viendabīga, duļķaina suspensija. Iznīciniet suspensiju, ja tā satur lielas daļiņas vai aglomerātus.

Sagatavoto zāļu uzglabāšanas nosacījumi Lietošanai nekavējoties Azacitidīna Celgene suspensiju var sagatavot tieši pirms lietošanas, un sagatavotā suspensija jāievada 45 minūšu laikā. Pēc vairāk nekā 45 minūtēm sagatavotā suspensija jāiznīcina atbilstoši prasībām un jāsagatavo jauna deva.

Lietošanai vēlāk Ja sagatavošanai izmanto neatdzesētu ūdeni injekcijām, sagatavotā suspensija nekavējoties pēc sagatavošanas jāievieto ledusskapī (2 °C līdz 8 °C) un jāglabā tajā ne ilgāk par 8 stundām. Ja zāles ledusskapī uzglabātas ilgāk par 8 stundām, suspensija jāiznīcina atbilstoši prasībām un jāsagatavo jauna deva.

Ja sagatavošanai izmanto atdzesētu (2 °C līdz 8 °C) ūdeni injekcijām, sagatavotā suspensija nekavējoties pēc sagatavošanas jāievieto ledusskapī (2 °C līdz 8 °C) un jāuzglabā tajā ne ilgāk par 22 stundām. Ja zāles ledusskapī uzglabātas ilgāk par 22 stundām, suspensija jāiznīcina atbilstoši prasībām un jāsagatavo jauna deva.

Šļircei, kurā iepildīta sagatavotā suspensija, jāļauj sasniegt aptuveni 20 ºC-25 ºC temperatūra līdz 30 minūtēm pirms ievadīšanas. Ja ir pagājušas vairāk nekā 30 minūtes, suspensija jāiznīcina atbilstoši prasībām un jāsagatavo jauna deva.

Individuālās devas aprēķināšana Kopējo devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL) var aprēķināt šādi:

Kopējā deva (mg) = Deva (mg/m2) x ĶVL (m2)

Nākamā tabula ir tikai piemērs, kā izrēķināt individuālas azacitidīna devas ar vidējo ĶVL vērtību 1,8 m2.

Deva mg/m2 (% no ieteicamās sākuma devas)
75 mg/m2 (100%) 37,5 mg/m2 (50%) 25 mg/m2 (33%)

Kopējā deva, ja ĶVL vērtība ir 1,8 m2

Vajadzīgais flakonu skaits

135 mg 67,5 mg 45 mg

2 flakoni 1 flakons 1 flakons

Kopējais nepieciešamais sagatavotās suspensijas tilpums 5,4 ml 2,7 ml 1,8 ml

Lietošanas veids Pēc sagatavošanas suspensiju nedrīkst filtrēt.

Sagatavotais Azacitidīns Celgene jāinjicē subkutāni (ievadiet adatu 45-90° leņķī) ar 25. izmēra adatu augšdelmā, augšstilbā vai vēderā.

Par 4 ml lielākas devas jāinjicē divās atsevišķās vietās.

34

Injekciju vietas jāmaina. Jaunas injekcijas jāizdara vismaz 2,5 cm no iepriekšējās vietas, un nekad tādās vietās, kur vērojams sāpīgums, asinsizplūdumi, apsārtums vai sacietējums. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
35