Axympa

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Axympa 180 mg zarnās šķīstošās tabletes

Axympa 360 mg zarnās šķīstošās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Axympa 180 mg zarnās šķīstošās tabletes

Katra zarnās šķīstošā tablete satur 180 mg mikofenolskābes (Acidum mycophenolicum) (nātrija mikofenolāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 13,9 mg (0,61 mmol) nātrija.

Axympa 360 mg zarnās šķīstošās tabletes

Katra zarnās šķīstošā tablete satur 360 mg mikofenolskābes (Acidum mycophenolicum) (nātrija mikofenolāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 27,9 mg (1,21 mmol) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Zarnās šķīstošā tablete

180 mg

Laima zaļas, apaļas formas, abpusēji izliektas, apvalkotas, zarnās šķīstošas tabletes ar slīpām malām un melnas tintes apdruku „M1” vienā pusē un gludu otru pusi.

Tabletes diametrs ir 10,80 ± 0,2 mm.

360 mg

Persiku krāsas, iegarenas formas, abpusēji izliektas, apvalkotas, zarnās šķīstošas tabletes, ar melnas tintes apdruku „M2” vienā pusē un gludu otru pusi.

Tabletes garums un platums ir 17,50 ± 0,2 mm un 10,35 ± 0,2 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Axympa kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem ir indicēts akūtas transplantāta tremes profilaksei pieaugušiem pacientiem pēc allogēnas nieru transplantācijas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Axympa drīkst uzsākt un veikt attiecīgi kvalificēti speciālisti, kuriem ir pieredze orgānu transplantācijā.

Devas

Ieteicamā deva ir 720 mg divas reizes dienā (dienas deva - 1440 mg). Šī nātrija mikofenolāta deva atbilst 1 g mikofenolāta mofetila divas reizes dienā (dienas deva – 2 g) mikofenolskābes (MFS) satura izteiksmē.

Papildu informāciju par atbilstošām mikofenolāta nātrija sāls un mikofenolāta mofetila terapeitiskajām devām skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā.

Iepriekš neārstētiem pacientiem terapija ar Axympa jāuzsāk 72 stundu laikā pēc transplantācijas.

Pediatriskā populācija

Pieejamie dati par Axympa drošumu un efektivitāti bērniem un pusaudžiem ir nepietiekami. Pediatriskās populācijas nieru transplantācijas pacientiem pieejami ierobežoti farmakokinētiskie dati (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem ieteicamā deva ir 720 mg divas reizes dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem, kuriem pēc operācijas novēro aizkavētu nieru transplantāta darbību, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml·min^‑1·1,73 m^-2) rūpīgi jānovēro un Axympa dienas deva nedrīkst pārsniegt 1440 mg.

Aknu darbības traucējumi

Nieru transplantācijas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Terapija tremes epizožu laikā

Nieru transplantāta treme neizraisa izmaiņas mikofenolskābes (MFS) farmakokinētikā; Axympa devas pielāgošana vai lietošanas pārtraukšana nav nepieciešama.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Axympa var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Pacienti var izvēlēties vienu vai otru iespēju, bet šī izvēle ir stingri jāievēro (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Lai labāk saglabātu zarnās šķīstošā apvalka integritāti, Axympa tabletes nedrīkst sasmalcināt.

Ja Axympa tabletes nepieciešams sasmalcināt, jāizvairās no pulvera ieelpošanas vai tiešas saskares ar ādu vai gļotādām. Ja šāda saskare notiek, rūpīgi nomazgājiet ar ziepēm un ūdeni; acis izskalojiet ar tīru ūdeni. Tas nepieciešams, jo mikofenolātam piemīt teratogēna iedarbība.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Mikofenolskābi nedrīkst lietot sievietes reproduktīvā vecumā, kuras nelieto augstas efektivitātes kontracepciju (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu nedrīkst uzsākt terapiju ar mikofenolskābi, ja nav iegūts grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mikofenolskābi nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot, ja nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mikofenolskābi nedrīkst lietot sievietēm bērna barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacientiem, kuri saņēmuši imūnsupresīvu terapiju, ietverot zāļu kombinācijas, tajā skaitā Axympa, iespējams paaugstināts limfomu un citu ļaundabīgo audzēju – galvenokārt ādas audzēju rašanās risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Novērotais risks, acīmredzot, ir saistīts ar imūnsupresijas intensitāti un ilgumu, nevis ar kādu specifisku līdzekļu lietošanu. Vispārīgs ieteikums ādas vēža riska samazināšanai ir ierobežot ādas pakļaušanu tiešai saules gaismas un UV staru ietekmei, valkājot aizsargājošu apģērbu un izmantojot saules staru aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.

Pacienti, kuri saņēmuši Axympa, ir jāinformē nekavējoties ziņot par jebkurām infekcijas pazīmēm, negaidītiem zilumiem, asiņošanu vai jebkuru citu kaulu smadzeņu nomākuma izpausmi.

Pacientiem, kurus ārstē ar imūnsupresīviem līdzekļiem, tajā skaitā Axympa, ir paaugstināts oportūnistisku infekciju (bakteriālu, sēnīšu, vīrusu un protozoju), infekciju ar letālu iznākumu un sepses risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pie oportūnistiskām infekcijām pieder arī ar BK vīrusu saistīta nefropātija un ar JC vīrusu saistītā progresīvā multifokālā leikoencefalopātija (PML). Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt smagus vai letālus stāvokļus, kas ārstiem jāņem vērā diferenciāldiagnostikā pacientiem ar nomāktu imunitāti un nieru darbības traucējumiem vai neiroloģiskiem simptomiem.

Ir bijuši ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju, kas saistīta ar recidivējošām infekcijām pacientiem, kuri saņēma nātrija mikofenolātu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem, nomainot mikofenolskābes atvasinājumu ar alternatīvu imūnsupresantu, IgG līmenis serumā normalizējās. Pacientiem, kuri lieto nātrija mikofenolātu un kuriem rodas atkārtotas infekcijas, jānosaka imūnglobulīni serumā. Ņemot vērā mikofenolskābes spēcīgo citostatisko ietekmi uz T un B limfocītiem, ilgstošas, klīniski nozīmīgas hipogammaglobulinēmijas gadījumā ir jāapsver atbilstoša klīniskā rīcība.

Ir bijuši ziņojumi par bronhektāzes rašanos pacientiem, kuri saņēma nātrija mikofenolātu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem, respiratorie simptomi mazinājās, nomainot MFS atvasinājumu ar citu imūnsupresantu. Bronhektāzes risks var būt saistīts ar hipogammaglobulinēmiju vai ar tiešu iedarbību uz plaušām. Ir bijuši arī atsevišķi ziņojumi par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientus, kuriem rodas pastāvīgi elpošanas sistēmas simptomi, piemēram, klepus un aizdusa, ieteicams izmeklēt, vai nav kādi pierādījumi par esošu intersticiālu plaušu pamatslimību.

Ziņots par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (pure red cell aplasia - PRCA) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar MFS atvasinājumiem (tajā skaitā arī mikofenolāta mofetilu un nātrija mikofenolātu) kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. PRCA attīstības mehānisms pēc MFS atvasinājumu lietošanas nav noskaidrots. PRCA var izzust, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu. Izmaiņas ārstēšanā ar Axympa drīkst veikt vienīgi nodrošinot atbilstošu transplantācijas pacienta uzraudzību, lai samazinātu transplantētā orgāna tremes risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuri saņēmuši Axympa, jānovēro, vai nerodas asins sastāva pārmaiņas (piemēram, neitropēnija vai anēmija – skatīt 4.8. apakšpunktu), kas var būt saistīta gan ar pašu MFS, gan ar zāļu vienlaicīgu lietošanu, vīrusu infekcijām un šo cēloņu dažādām kombinācijām. Pacientiem, kuri lieto Axympa, pirmā mēneša laikā vienu reizi nedēļā jānosaka pilna asins aina; otrā un trešā ārstēšanas mēneša laikā – divas reizes mēnesī, pēc tam pirmā gada laikā – vienu reizi mēnesī. Ja rodas asins sastāva pārmaiņas (piemēram, neitropēnija ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu < 1,5 x 10³/μl vai anēmija) var būt nepieciešams pārtraukt vai atcelt Axympa lietošanu.

Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas laikā ar MFS vakcinācijas var būt mazāk efektīvas, un ieteicams izvairīties no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vakcinācija pret gripu var būt lietderīga. Ārstiem jāņem vērā vietējās vadlīnijas par gripas vakcināciju.

Tā kā MFS atvasinājumi ir saistīti ar paaugstinātu gremošanas trakta blakusparādību sastopamību, ieskaitot retus kuņģa–zarnu trakta čūlu, asiņošanas un perforācijas gadījumus, Axympa jāordinē piesardzīgi pacientiem ar aktīvu, nopietnu gremošanas sistēmas slimību.

Ieteicams neordinēt vienlaicīgi Axympa un azatioprīnu, jo vienlaicīga šo zāļu lietošana nav novērtēta.

Mikofenolskābi (nātrija sāls veidā) un mikofenolāta mofetilu nedrīkst neapdomīgi apmainīt vai aizvietot to dažādo farmakokinētisko profilu dēļ.

Axympa lietoja kombinācijā ar kortikosteroīdiem un ciklosporīnu.

Pieredze par mikofenolskābes lietošanu vienlaicīgi ar indukcijas terapiju, piemēram anti-T-limfocītu globulīnu vai baziliksimabu, ir ierobežota. Axympa lietošanas efektivitāte un drošums, lietojot vienlaicīgi ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem (piemēram, takrolimu), nav pētīta.

Axympa un zāļu, kas traucē enterohepātisko cirkulāciju, piemēram, holestiramīna vai aktivētās ogles, vienlaicīga lietošana var izraisīt subterapeitisku sistēmisku MFS iedarbību un samazināt efektivitāti.

Axympa ir IMPDH (inozīna monofosfātdehidrogenāzes) inhibitors. Tādēļ to nevajadzētu ordinēt pacientiem ar retu slimību – iedzimtu hipoksantīna-guanīna fosforiboksiltransferāzes (HGPRT) deficītu, t.i., Lesch–Nyhan un Kelley–Seegmiller sindromu.

Terapiju ar mikofenolskābi nedrīkst uzsākt, kamēr nav iegūts negatīvs grūtniecības tests. Efektīva kontracepcija jālieto gan pirms terapijas ar mikofenolskābi uzsākšanas, gan terapijas laikā, kā arī sešas nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Teratogēna iedarbība

Mikofenolāts ir spēcīga teratogēna viela cilvēkam. Pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā ziņots par spontāniem abortiem (45% līdz 49% gadījumu) un iedzimtām anomālijām (23% līdz27% noteikto gadījumu). Tādēļ mikofenolskābe ir kontrindicēta grūtniecības laikā, izņemot, ja nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu. Sievietēm reproduktīvajā vecumā pirms terapijas uzsākšanas, terapijas laikā un pēc terapijas ar mikofenolskābi jāsaprot riski un jāievēro norādījumi, kas sniegti 4.6. apakšpunktā (piemēram, kontracepcijas metodes, grūtniecības testi). Ārstam jānodrošina, lai sievietes, kuras lieto mikofenolātu, saprastu kaitējuma risku bērnam, nepieciešamību lietot efektīvas kontracepcijas metodes, kā arī nepieciešamību nekavējoties konsultēties ar ārstu, ja pastāv grūtniecības iestāšanās iespējamība.

Kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Tā kā neapstrīdami klīniskie pierādījumi norāda, ka grūtniecības laikā lietots mikofenolāta mofetils rada lielu spontānu abortu un iedzimtu anomāliju risku, jādara viss, lai ārstēšanas laikā nepieļautu grūtniecības iestāšanos. Tādēļ sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms mikofenoskābes terapijas uzsākšanas, terapijas laikā un sešas nedēļas pēc tās pārtraukšanas jāizmanto vismaz viena droša kontracepcijas metode (skatīt 4.3. apakšpunktu), ja vien kā kontracepcijas metode netiek izvēlēta atturēšanās no dzimumdzīves. Lai līdz minimumam samazinātu kontracepcijas neveiksmes un nejaušas grūtniecības risku, vēlams izmantot divas savstarpēji papildinošas kontracepcijas metodes.

Vīriešiem paredzētus ieteikumus par kontracepciju skatīt 4.6. apakšpunktā.

Izglītojošie materiāli

Reģistrācijas apliecības īpašnieks piegādās veselības aprūpes speciālistiem izglītojošos materiālus, lai palīdzētu pacientiem izvairīties no augļa pakļaušanas mikofenolskābes iedarbībai un nodrošinātu papildu drošuma informāciju. Izglītojošie materiāli pastiprinās brīdinājumus par mikofenolskābes teratogēno iedarbību, sniegs padomus par kontracepciju pirms terapijas uzsākšanas un norādījumus par grūtniecības testu nepieciešamību. Ārstam jāsniedz pilna pacientam paredzētā informācija par teratogēno risku un izsargāšanos no grūtniecības sievietēm ar reproduktīvo potenciālu un, ja nepieciešams, vīriešiem.

Papildu piesardzība

Pacienti nedrīkst nodot asinis mikofenolskābes lietošanas laikā, kā arī vismaz sešas nedēļas pēc tās lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši nedrīkst būt spermas donori mikofenolskābes lietošanas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās lietošanas pārtraukšanas.

Katra Axympa 180 mg zarnās šķīstošā tablete satur 0,61 mmol (13,9 mg) nātrija. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Katra Axympa 360 mg zarnās šķīstošā tablete satur 1,21 mmol (27,9 mg) nātrija. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ziņots par šādu MFS mijiedarbību ar citām zālēm.

Aciklovīrs un ganciklovīrs

Pacientiem, kuri ārstēšanā saņem Axympa un aciklovīru vai ganciklovīru mielosupresijas potenciāls nav izpētīts. Lietojot vienlaicīgi aciklovīru/ganciklovīru un Axympa, paredzama gan mikofenolskābes glikuronīda (MFSG), gan aciklovīra vai ganciklovīra koncentrācijas paaugstināšanās, iespējams, konkurences par tubulāro sekrēciju dēļ.

Pacientiem ar adekvātu nieru darbību klīniski nozīmīgas izmaiņas MFSG farmakokinētikā ir maz ticamas. Nieru darbības traucējumu gadījumā var paaugstināties gan MFSG (mikofenolskābes glikuronīda), gan aciklovīra/ganciklovīra koncentrācija plazmā; šajā gadījumā jāņem vērā ieteikumi par aciklovīra/ganciklovīra devām, un pacienti rūpīgi jānovēro.

Gastroprotektori

Magniju un alumīniju saturoši antacīdi

Ordinējot vienreizēju magniju un alumīniju saturošu antacīdu devu vienlaicīgi ar Axympa, MFS AUC un C_max pazeminājās attiecīgi par 37% un 25%. Magniju-alumīniju saturošus antacīdus var lietot neregulāri gadījuma rakstura dispepsijas ārstēšanā. Tomēr, sakarā ar iespējamu Axympa ietekmes pavājināšanos un samazinātu efektivitāti, nav ieteicama ilgstoša, ikdienas magniju-alumīniju saturošu antacīdu līdzekļu lietošana.

Protonu sūkņa inhibitori

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot Axympa vienlaicīgi ar 40 mg pantoprazola divas reizes dienā, iepriekšējās 4 dienas, netika novērotas izmaiņas MFS farmakokinētikā. Datu par citu protonu sūkņa inhibitoru lietošanu lielās devās nav.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

MFS un perorālo kontracepcijas līdzekļu mijiedarbības pētījumi neliecina par mijiedarbību. Ņemot vērā MFS metabolisko profilu, Axympa un perorālo kontracepcijas līdzekļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Holestiramīns un citas zāles, kas saista žultsskābes

Sakarā ar iespējamu MFS iedarbības pavājināšanos, kā rezultātā samazinās Axympa efektivitāte, jāievēro piesardzība, vienlaicīgi ordinējot zāles vai citu terapiju, kas var saistīt žultsskābes, piemēram, žultsskābju sekvestrantus vai iekšķīgi lietojamo aktivēto ogli.

Ciklosporīns

Stabilu nieru transplantācijas pacientu pētījumos ciklosporīna farmakokinētika, lietojot līdzsvara koncentrācijas Axympa devu, netika ietekmēta. Ir zināms, ka vienlaicīgi lietojot mikofenolāta mofetilu, ciklosporīns samazina MFS iedarbību. Bez tam, lietojot vienlaicīgi ar Axympa, ciklosporīns var pazemināt MFS koncentrāciju (par apmēram 20%, ekstrapolācija no mikofenolāta mofetila datiem), bet precīzs šīs pazemināšanās apjoms nav zināms, jo šāda mijiedarbība nav pētīta. Tomēr, tā kā iedarbības pētījumi bija veikti kombinācijā ar ciklosporīnu, šī mijiedarbība neietekmēja ieteiktās Axympa devas. Ciklosporīna lietošanas pārtraukšanas vai atcelšanas gadījumā Axympa deva atkārtoti jānovērtē atkarībā no imūnsupresīvās shēmas.

Takrolims

Kalcineirīna krusteniskā pētījumā pacientiem ar stabilu nieru transplantātu Axympa farmakokinētiku līdzsvara koncentrācijā noteica gan Neoral, gan takrolima terapijas laikā. Lietojot takrolimu, vidējais MFS AUC bija par 19% lielāks (90% TI: –3, +47), bet vidējais MFSG AUC bija par aptuveni 30% mazāks (90% TI: 16, 42) nekā lietojot Neoral. Turklāt, nomainot terapiju no Neoral uz takrolimu, MFS AUC atšķirības cilvēku vidū palielinājās divas reizes. Klīnikas speciālistiem jāņem vērā gan MFS AUC, gan mainības palielināšanās, un Axympa deva jāpielāgo atbilstoši klīniskajai situācijai. Plānojot viena kalcineirīna inhibitora nomaiņu ar citu, pacienti rūpīgi jānovēro.

Dzīvas novājinātas vakcīnas

Pacientiem ar pazeminātu imunitāti nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas. Antivielu atbildes reakcija uz citām vakcīnām var būt pavājināta.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Mikofenolāta lietošanas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās, tādēļ sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms Axympa terapijas uzsākšanas, terapijas laikā un sešas nedēļas pēc tās pārtraukšanas jāizmanto vismaz viena droša kontracepcijas metode (skatīt 4.3. apakšpunktu), ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves. Vēlams izmantot divas savstarpēji papildinošas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Mikofenolskābes lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, izņemot, ja nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu. Terapiju nedrīkst uzsākt, ja nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā.

Jānodrošina, ka uzsākot terapiju sievietes ar reproduktīvo potenciālu apzinās grūtniecības pārtraukšanās un iedzimtu anomāliju palielinātu risku, kā arī jākonsultē par grūtniecības novēršanu un plānošanu.

Pirms ārstēšanas ar mikofenolskābi uzsākšanas, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jābūt diviem negatīviem seruma vai urīna grūtniecības testiem ar jutību vismaz 25 mSV/ml, lai izslēgtu iespējamību, ka embrijs nejauši tiks pakļauts mikofenolāta iedarbībai. 8 – 10 dienas pēc 1. testa ieteicams veikt atkārtotu testu. Ja transplantāti ir no mirušiem donoriem un nav iespējams veikt divus testus ar 8-10 dienu starplaiku pirms terapijas sākuma (ņemot vērā transplantējamā orgāna pieejamības laiku), grūtniecības tests jāveic tieši pirms terapijas sākšanas un vēl viens tests jāveic 8-10 dienas vēlāk. Grūtniecības testi jāatkārto, vadoties pēc klīniskas nepieciešamības (piemēram, ja tiek ziņots par jebkādu pārtraukumu kontracepcijas lietošanā). Visu grūtniecības testu rezultāti jāapspriež ar pacienti. Pacientes jābrīdina, ka par grūtniecības iestāšanos nekavējoties jāpaziņo savam ārstam.

Mikofenolskābei piemīt spēcīga teratogēna iedarbība cilvēkiem, un pēc iedarbības grūtniecības laikā tā palielina spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku:

45-49% spontānā aborta gadījumi ziņoti par grūtniecēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, salīdzinot ar 12-33% ziņotajiem gadījumiem par pacientēm, kuras saņēmušas norobežotu orgānu transplantātus un ārstētas ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu;

pamatojoties uz literatūrā pieejamiem ziņojumiem, sievietēm pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā 23-27% gadījumu ir piedzimuši dzīvi bērni ar iedzimtām anomālijām (salīdzinājumā ar aptuveni 2-3% dzīvi dzimušo bērnu kopējā populācijā un aptuveni 4-5% bērnu, kuri dzimuši norobežotu orgānu transplantātus saņēmušām un ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu, ārstētām pacientēm).

Pēcreģistrācijas periodā novērotas iedzimtas anomālijas, ieskaitot ziņojumus par multiplām anomālijām, bērniem, kuru vecāki grūtniecības laikā bijuši pakļauti mikofenolāta mofetila iedarbībai kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Visbiežāk ir ziņots par šādām anomālijām:

ausu anomālijas (piemēram, anomāla ārējās auss/vidusauss forma vai tās trūkums), ārējā dzirdes kanāla atrēzija (vidusauss);

sejas anomālijas, piemēram, lūpas šķeltne, aukslēju šķeltne, mikrognatija un acu dobumu hipertelorisms;

acu anomālijas (piemēram, koloboma);

iedzimta sirds slimība, piemēram, priekškambaru un kambaru starpsienas defekti;

pirkstu anomālijas (piemēram, polidaktilija, sindaktilija);

traheoezofageālas anomālijas (piemēram, barības vada atrēzija);

nervu sistēmas anomālijas, piemēram, spina bifida;

nieru anomālijas.

Papildu ir bijuši atsevišķi ziņojumi par šādām anomālijām:

mikroftalmija;

iedzimta horoidālā asinsvadu pinuma cista;

smadzeņu starpsienas iedzimts trūkums;

ožas nerva iedzimts trūkums.

Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Žurkām zīdīšanas laikā MFS izdalās pienā. Līdz šim nav zināms, vai Axympa izdalās cilvēka pienā. Tā kā zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, pastāv nopietnu MFS blakusparādību iespēja, Axympa ir kontrindicēts sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Specifiski Axympa pētījumi cilvēkiem, lai izvērtētu tā ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Pētījumā ar žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot attiecīgi devas līdz 40 mg/kg un 20 mg/kg, nenovēroja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Vīrieši

Ierobežoti klīniskie pierādījumi neuzrāda iedzimtu anomāliju un spontānu abortu riska palielināšanos pēc mikofenolāta mofetila iedarbības uz tēvu.

MPA ir spēcīgs teratogēns. Nav zināms, vai MPA izdalās sēklas šķidrumā. Aprēķini, ko pamato dati par dzīvniekiem, norāda, ka maksimālais MPA daudzums, kas varētu nonākt sievietes organismā, ir tik mazs, ka tā iespējamā ietekme ir maz ticama. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērots, ka mikofenolāts koncentrācijā, kas tikai nedaudz pārsniedz terapeitisko koncentrāciju cilvēka organismā, ir genotoksisks, tādēļ nav iespējams pilnībā izslēgt iespējamību, ka būs genotoksiska ietekme uz cilvēka spermatozoīdiem.

Tas nozīmē, ka piesardzības dēļ seksuāli aktīviem vīriešiem un viņu dzimumpartnerēm ir ieteicams vīrieša ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc mikofenolāta mofetila lietošanas pārtraukšanas izmantot drošu kontracepcijas metodi. Vīrieši ar reproduktīvo potenciālu ir jāinformē, un viņiem ar kvalificētiem veselības aprūpes speciālistiem ir jāapspriež iespējamais ar bērna radīšanu saistītais risks.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Darbības mehānisms un farmakodinamiskais profils, kā arī ziņotās blakusparādības liecina, ka šāda ietekme ir maz ticama.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Sekojošās blakusparādības aptver zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos.

Ļaundabīgie audzēji

Pacientiem, kuri saņēmuši imūnsupresīvo terapiju, kas ietver zāļu kombināciju, tajā skaitā MFS, ir paaugstināts limfomu un citu ļaundabīgo, galvenokārt ādas audzēju rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Limfoproliferatīvā slimība vai limfoma attīstījās 2 iepriekš neārstētiem pacientiem (0,9%) un 2 pacientiem (1,3%), kuri saņēma Axympa uzturošā terapijā līdz 1 gadam. Ādas vēzis, izņemot melanomu, novērots 0,9% iepriekš neārstēto pacientu un 1,8% pacientu, kuri saņēma Axympa uzturošā terapijā līdz 1 gadam; cita veida ļaundabīgie audzēji novēroti 0,5% iepriekš neārstēto pacientu un 0,6% pacientu, kuri saņēma uzturošu terapiju.

Oportūnistiskas infekcijas

Visiem transplantācijas pacientiem ir paaugstināts oportūnistisko infekciju rašanās risks; tas paaugstinājās līdz ar kopējo imūnsupresīvo slodzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežāk sastopamās oportūnistiskās infekcijas iepriekš neārstētiem nieru transplantācijas pacientiem, kuri saņēmuši Axympa kopā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos pētījumos ar nieru transplantācijas pacientiem, kas novēroti līdz 1 gadam, bija citomegalovīrusa izraisītas infekcijas (CMV), kandidoze un herpes simplex. Par CMV izraisītām infekcijām (seroloģiju, virēmiju vai slimību) tika ziņots 21,6% iepriekš neārstēto un 1,9% nieru transplantācijas pacientu, kuri saņēma uzturošu terapiju.

Gados vecāki pacienti

Kopumā gados vecākiem pacientiem var būt paaugstināts nevēlamu blakusparādību risks sakarā ar imūnsupresiju.

Pārējās nevēlamās blakusparādības

1.tabulā tālāk sagrupētas nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji saistītas ar Axympa lietošanu, par ko ziņots kontrolētos klīniskajos pētījumos nieru transplantācijas pacientiem, kuri 12 mēnešus lietoja Axympa 1440 mg/dienā devu kombinācijā ar ciklosporīna mikroemulsiju un kortikosteroīdiem. Tās apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai.

Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši šādām kategorijām.

Ļoti bieži

(≥ 1/10)

Bieži

(≥ 1/100 līdz < 1/10)

Retāk

(≥ 1/1 000 līdz < 1/100)

Reti

(≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000)

Ļoti reti

(< 1/10 000)

tabula

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Vīrusu, bakteriālas un sēnīšu infekcijas

Bieži

Augšējo elpošanas ceļu infekcijas, pneimonija

Retāk

Brūču infekcijas, sepse*, osteomielīts*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Retāk

Ādas papiloma*, bazālo šūnu karcinoma*, Kapoši sarkoma*, limfoproliferatīvi traucējumi, plakanšūnu vēzis*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Leikopēnija

Bieži

Anēmija, trombocitopēnija

Retāk

Limfopēnija*, neitropēnija*, limfadenopātija*

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Anoreksija, hiperlipidēmija, cukura diabēts*, hiperholesterinēmija*, hipofosfatēmija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Patoloģiski sapņi*, maldīga uztvere*, bezmiegs*

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Retāk:

Trīce

Acu bojājumi

Retāk

Konjunktivīts*, neskaidra redze*

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Tahikardija, ventrikulāras ekstrasistoles

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Limfocēle*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Klepus

Retāk

Sastrēgums plaušās*, sēkšana*, plaušu tūska*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Vēdera uzpūšanās, sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, meteorisms, gastrīts, slikta dūša, vemšana

Retāk

Vēdera jutīgums, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, atraugas, halitoze*, ileuss*, čūlas uz lūpām*, ezofagīts*, subileuss*, mēles krāsas izmaiņas*, sausa mute*, gastroezofageālā refluksa slimība*, smaganu hiperplāzija*, pankreatīts, pieauss siekalu dziedzera kanāla nosprostojums*, peptiska čūla*, peritonīts*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Novirzes aknu funkcionālo testu rezultātos

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Artrīts*, muguras sāpes*, muskuļu krampji

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Retāk

Hematūrija*, nieru tubulārā nekroze*, urīnizvadkanāla sašaurinājums

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Impotence*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Nogurums, drudzis

Retāk

Gripai līdzīga slimība, apakšējo ekstremitāšu tūska*, sāpes, drebuļi*, slāpes*, nespēks*

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Retāk

Sasitumi*

* gadījums ziņots tikai vienam pacientam (no 372 pacientiem).

Piezīme: nieru transplantācijas pacienti tika ārstēti ar 1440 mg Axympa dienā līdz vienam gadam ilgi. Līdzīgs profils bija iepriekš neārstēto un transplantācijas pacientu populācijai, kuri saņēma uzturošo terapiju, tomēr blakusparādību sastopamības samazināšanās tendence novērota pacientiem, kuri saņēma uzturošo terapiju.

Pēcreģistrācijas periodā kā nevēlama blakusparādība norādīta izsitumi.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem pacientiem, kurus ārstēja ar nātrija mikofenolātu kombinācijā ar citu imūnsupresantu. Ir bijuši arī ziņojumi par bronhektāzi, lietojot kombinācijā ar citu imūnsupresantu.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ir bijuši ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju pacientiem, kuri saņēma nātrija mikofenolātu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem.

Turpmāk uzskaitītās papildu blakusparādības raksturo MFS atvasinājumu klases iedarbību.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Kolīts, CMV izraisīts gastrīts, zarnu perforācija, kuņģa čūlas, divpadsmitpirkstu zarnas čūlas.

Infekcijas un infestācijas

Smagas, dzīvībai bīstamas infekcijas, ieskaitot meningītu, infekciozo endokardītu, tuberkulozi un atipisku mikobaktēriju infekciju. Ziņots par BK vīrusa izraisītas nefropātijas, kā arī JC vīrusa izraisītas progresīvas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar imūnsupresīviem līdzekļiem, tajā skaitā Axympa (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija, pancitopēnija.

Ziņots par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (pure red cell aplasia - PRCA) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar MFS atvasinājumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ziņots par izmaiņām neitrofilo leikocītu morfoloģijā, tajā skaitā par iegūto Peldžeta-Hjūeta (Pelger-Huet) slimību, kas novērotas ar MFS atvasinājumiem ārstētajiem pacientiem. Šīs izmaiņas nav saistītas ar neitrofilo leikocītu funkciju traucējumiem. Asins analīzēs šīs izmaiņas var liecināt par neitrofilo leikocītu nobriešanas ‘novirzi pa kreisi’, ko pacientiem ar imūnsupresiju, piemēram, kuri tiek ārstēti ar Axympa, var kļūdaini interpretēt kā infekcijas pazīmi.

Grūtniecība, pēcdzemdību un perinatālie traucējumi

Ziņots par spontāna aborta gadījumiem pacientēm, kuras mikofenolāta mofetila ietekmei bija pakļautas galvenokārt pirmā trimestra laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Iedzimti traucējumi

Pēcreģistrācijas periodā novērotas iedzimtas anomālijas bērniem, kuru vecāki grūtniecības laikā bijuši pakļauti mikofenolāta mofetila iedarbībai kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Saņemti ziņojumi par apzināti tīšas vai nejaušas Axympa pārdozēšanas gadījumiem, kuros ne visiem pacientiem novēroja nevēlamās blakusparādības.

Pārdozēšanas gadījumi, kuru laikā novēroja nevēlamas blakusparādības, atbilst zināmajam zāļu klases drošuma profilam (galvenokārt asins diskrāzijas, sepse) (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Lai gan neaktīvā metabolīta MFSG izvadīšanai var izmantot dialīzi, nav sagaidāma aktīvās MFS daļas klīniski nozīmīga daudzuma izvadīšana. Pārsvarā tas ir MFS augstas saistīšanās ar plazmas proteīniem (97%) rezultāts. Izmainot MFS enterohepatisko cirkulāciju, tādi žultsskābju sekvestranti kā holestiramīns var palēnināt MFS sistēmisko iedarbību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti: selektīvi imūnsupresanti,

ATĶ kods: L04AA06

MFS ir spēcīgs, selektīvs, nekonkurējošs un atgriezenisks inozīna monofosfāta dehidrogenāzes inhibitors, kas inhibē de novo guanozīna nukleotīdu sintēzes ceļu bez inkorporācijas DNS. Tā kā T un B limfocītu proliferācija ir kritiski atkarīga no purīnu sintēzes de novo, bet citi šūnu veidi var izmantot saglabāto metabolismu, MFS piemīt daudz spēcīgāka citostatiskā iedarbība uz limfocītiem nekā uz citām šūnām.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas nātrija mikofenolāts intensīvi absorbējas. Atbilstoši tablešu zarnās šķīstošajam apvalkam, laiks līdz MFS maksimālajai koncentrācijai (T_max) asinīs ir apmēram 1,5-2 stundas. Aptuveni 10% no visiem rīta farmakokinētiskiem profiliem uzrāda aizkavētu T_max, dažreiz līdz vairākām stundām, bez jebkādas paredzamas ietekmes uz MFS 24 stundu/dienas iedarbību.

Stabiliem nieru transplantācijas pacientiem, kuru imūnsupresijas pamatā ir ciklosporīns, MFS absorbcija kuņģa-zarnu traktā bija 93% un absolūtā biopieejamība – 72%. Axympa farmakokinētika ir proporcionāla devai un lineāra pētīto devu robežās no 180 līdz 2160 mg.

Salīdzinot ar ordinēšanu tukšā dūšā, lietojot Axympa reizes devu 720 mg kopā ar augstu tauku saturu uzturu (55 g tauku, 1000 kalorijas), nenovēroja ietekmi uz MFS sistēmisko iedarbību (AUC), kas ir būtiskākais farmakokinētiskais rādītājs, kas saistīts ar efektivitāti. Tomēr MFS maksimālā koncentrācija (C_max) samazinājās par 33%. Turklāt, T_lag un T_max aizkavējās par 3-5 stundām, dažiem pacientiem T_max bija >15 stundām. Uztura ietekme uz Axympa var radīt absorbcijas pārklāšanos no viena devas intervāla līdz otram. Tomēr šī iedarbība nav klīniski nozīmīga.

Izkliede

MFS izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas apstākļos ir 50 litri. Gan mikofenolskābei, gan mikofenolskābes glikuronīdam ir augsta saistība ar plazmas proteīniem (attiecīgi 97% un 82%). Brīvā MFS koncentrācija var paaugstināties sakarā ar pavājinātu proteīnu saistīšanos (urēmija, aknu mazspēja, hipoalbuminēmija, vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas cieši saistās ar proteīniem). Tas var paaugstināt MFS izraisīto blakusparādību risku pacientiem.

Eliminācija

MFS eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 stundas, un klīrenss ir 8,6 litri/stundā.

Metabolisms

MFS galvenokārt metabolizējas glikuroniltransferāzes ietekmē par mikofenolskābes fenilglikuronīdu, mikofenolskābes glikuronīdu (MFSG). MFSG ir lielākais MFS metabolīts un tam nav bioloģiska aktivitāte. Stabiliem nieru transplantācijas pacientiem, kuriem imūnsupresijas pamatā ir ciklosporīns, apmēram 28% no iekšķīgi lietotas Axympa devas presistēmiskā metabolisma rezultātā pārveidojas par MFSG. MFSG eliminācijas pusperiods ir garāks, nekā MFS, apmēram 16 stundas, un tā klīrenss ir 0,45 litri/stundā.

Ekskrēcija

Lai gan nenozīmīgs MFS daudzums ir konstatēts urīnā (<1,0%), lielākā MFS daļa izdalās ar urīnu MFSG veidā. MFSG, kas izdalās ar žulti, ir pieejama zarnu floras dekonjugējošai iedarbībai. MFS, kas rodas dekonjugācijas rezultātā, var tikt reabsorbēta.

Apmēram 6-8 stundas pēc Axympa devas lietošanas, var noteikt MFS koncentrācijas otro maksimumu, kas atbilst dekonjugētās MFS reabsorbcijai. MFS saturošām zālēm raksturīga mainīga kopējā zāļu koncentrācija asinīs, un no rīta paaugstināta kopējā zāļu koncentrācija asinīs (C₀ >10 µg/ml) novērota aptuveni 2% pacientu, kuri tika ārstēti ar Axympa. Tomēr pētījumu laikā novēroja mazākas līdzsvara stāvokļa (0-12h) AUC (raksturo kopējo iedarbību) izmaiņas, salīdzinot ar C_kopējā.

Farmakokinētika nieru transplantācijas pacientiem, kuriem imūnsupresijas pamatā ir ciklosporīns

2. tabulā norādītie farmakokinētiskie rādītāji raksturo MFS pēc Axympa lietošanas. Agrīnā pēctransplantācijas periodā mikofenolskābes vidējais AUC un vidējais C_max bija apmēram puse no rādītāja, kas noteikts sešus mēnešus pēc transplantācijas.

2. tabula. MFS farmakokinētisko rādītāju vidējās vērtības (SD), kas noteiktas pēc Axympa iekšķīgas lietošanas nieru transplantācijas pacientiem, kuriem imūnsupresijas pamatā ir ciklosporīna lietošana

Pieaugušie

Ilgstoša, vairāku devu lietošana

720 mg divas reizes dienā

(pētījums ERLB 301)

n=48

Deva

T_max*

(h)

C_max

(μg/ml)

AUC 0-12

(μg x h/ml)

14 dienas pēc transplantācijas

720 mg

2

13,9 (8,6)

29,1 (10,4)

3 mēneši pēc transplantācijas

720 mg

2

24,6 (13,2)

50,7 (17,3)

6 mēneši pēc transplantācijas

720 mg

2

23,0 (10,1)

55,7 (14,6)

Pieaugušie

Ilgstoša, vairāku devu lietošana

720 mg divas reizes dienā

18 mēnešus pēc transplantācijas

(pētījums ERLB 302)

n=18

Deva

T_max*

(h)

C_max

(μg/ml)

AUC 0-12

(μg x h/ml)

720 mg

1,5

18,9 (7,9)

57,4 (15,0)

Bērni

Reizes deva 450 mg/m²

(pētījums ERL 0106)

n=16

Deva

T_max*

(h)

C_max

(μg/ml)

AUC 0- INCLUDEPICTURE "mhtml:file://\\\\astronss\\Regl\\COUNTRY%20SPECIFIC\\Europe\\EU%20Solid%20Oral\\MYCOPHENOLIC%20ACID%20DR%20TABLETS\\01_MASTER%20DOCUMENTS\\04_REFERENCES\\1.4.2\\UK\\SPC.mht!http://renderer.medicines.org.uk/images/entities/INFINITY.gif" \* MERGEFORMATINET

(μg x h/ml)

450 mg/m²

2,5

31,9 (18,2)

74,5 (28,3)

*mediānas.

Nieru darbības traucējumi

MFS farmakokinētika nemainās gan normālas nieru darbības gadījumā, gan izteiktu nieru darbības traucējumu gadījumā. Pretēji tam, MFSG iedarbība palielinājās nieru darbības traucējumu gadījumā; anūrijas apstākļos MFSG iedarbība bija apmēram 8 reizes augstāka. Hemodialīze neietekmēja MFS vai MFSG klīrensu. Brīvās MFS līmenis var arī būtiski paaugstināties nieru mazspējas gadījumā. Tas var būt MFS un plazmas proteīnu pavājinātas saistības dēļ, ja urīnvielas koncentrācija asinīs ir augsta.

Aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgajiem ar alkohola izraisītu cirozi aknu parenhimatozā slimība relatīvi neietekmēja MFS glikuronidācijas procesu aknās. Aknu slimības ietekme uz šo procesu, iespējams, bija atkarīga no pamatslimības. Tomēr aknu slimības ar pārsvarā žultsceļu bojājumu gadījumā, piem., biliāras cirozes gadījumā, iedarbība var būt atšķirīga.

Pediatriskā populācija

Pieejamie dati par Axympa lietošanu bērniem un pusaudžiem ir ierobežoti. Augšminētajā 2. tabulā MFS farmakokinētisko rādītāju vidējās vērtības (SD) ir parādītas stabiliem nieru transplantācijas pacientiem (vecumā no 5 līdz 16 gadiem), kuriem imūnsupresijas pamatā ir ciklosporīna lietošana. MFS vidējais AUC, lietojot devu 450 mg/m², bija līdzīgs kā rādītājs pieaugušajiem, kuri saņēmuši 720 mg Axympa. Vidējais MFS šķietamais klīrenss bija apmēram 6,7 l/h/m².

Dzimums

Axympa farmakokinētika dažādiem dzimumiem klīniski nozīmīgi neatšķiras.

Gados vecāki pacienti

Zāļu farmakokinētika gados vecākiem pacientiem oficiāli nav pētīta. MFS iedarbība klīniski būtiski nemainās atkarībā no vecuma.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Asinsrades un limfātiskā sistēma bija primārie orgāni, kuros novēroja ietekmi nātrija mikofenolāta atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos ar žurkām un pelēm. Grauzējiem, kuriem ievadīja mikofenolskābi, kā devu ierobežojošas toksicitātes simptomu novēroja aplastisku, reģeneratīvu anēmiju. Mielogrammu analīze liecināja par ievērojamu eritroīdo šūnu (polihromatisko eritroblastu un normoblastu) samazināšanos, no devas atkarīgu liesas palielināšanos un ekstramedulārās hematopoēzes pastiprināšanos. Šo iedarbību novēroja sistēmiskās iedarbības līmenī, kas ir līdzvērtīgs vai zemāks par Axympa klīnisko iedarbību ieteicamajā devā 1,44 g/dienā nieru transplantācijas pacientiem.

Suņiem novēroja ietekmi uz kuņģa–zarnu traktu sistēmiskas iedarbības līmenī, kas bija līdzvērtīgs vai zemāks par klīnisko iedarbību ieteicamajās devās.

Mikofenolskābes (nātrija sāls veidā) neklīniskās toksicitātes profils acīmredzami atbilst blakusparādībām, kas novērotas cilvēkiem klīniskajos pētījumos un kas pašlaik nodrošina drošuma datus, kas ir vairāk attiecināmi uz pacientu populāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Trijos genotoksicitātes testos (in vitro peļu limfomas testā, mikrokodoliņu testā V79 Ķīnas kāmja šūnās un peļu kaulu smadzeņu mikrokodoliņu testā in vivo) tika apliecināta mikofenolskābes spēja izraisīt hromosomu aberācijas. Šī ietekme var būt saistīta ar farmakodinamisko darbību, t.i., nukleotīdu sintēzes inhibēšanu jutīgajās šūnās. Citi in vitro testi gēnu mutācijas noteikšanai genotoksisku aktivitāti neuzrādīja. Mikofenolskābe (nātrija sāls veidā) nebija tumorogēna pelēm un žurkām. Augstākā testētā deva kancerogenitātes pētījumos ar dzīvniekiem izraisīja tādu sistēmiskās iedarbības (AUC vai C_max) palielināšanos 0,6-5 reizes, kas tika novērota nieru transplantācijas pacientiem, lietojot ieteicamo klīnisko devu 1,44 g/dienā.

Mikofenolskābe (nātrija sāls veidā) neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu auglību līdz devu līmenim, kuru lietojot novēroja vispārējo toksicitāti un embriotoksicitāti.

Teratoloģijas pētījumos ar mikofenolskābi (nātrija sāls veidā) žurkām, lietojot devu, kas mazāka par 1 mg/kg, pēcnācējiem tika novērotas malformācijas, ieskaitot anoftalmiju, eksencefāliju un nabas trūci. Šīs devas sistēmiskā iedarbība 0,05 reizes pārsniedz Axympa devas 1,44 g/dienā klīnisko iedarbību (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām mikofenolskābes (nātrija sāls veidā) lielākās devas 3 mg/kg lietošana izraisīja attīstības traucējumus (traucētu zīlīšu refleksu mātītēm un prepūcija separāciju tēviņiem), kā arī malformāciju rašanos.

In vitro 3T3 NRU fototoksicitātes testos konstatēja mikofenolskābes (nātrija sāls veidā) fototoksisko potenciālu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kodols

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Povidons K30 (E1201)

Talks (E553b)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks

180 mg

Metakrilskābes-etilakrilāta kopolimērs (1:1)

Talks (E553b)

Titāna dioksīds (E171)

Trietilcitrāts (E1505)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Nātrija hidrogēnkarbonāts (E500)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

Nātrija laurilsulfāts (E487)

360 mg

Metakrilskābes-etilakrilāta kopolimērs (1:1)

Talks (E553b)

Titāna dioksīds (E171)

Trietilcitrāts (E1505)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Nātrija hidrogēnkarbonāts (E500)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Nātrija laurilsulfāts (E487)

Apdruka

Daļēji esterificētas šellakas glazūra (E904)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Propilēnglikols (E1520)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Tabletes iepakotas alumīnija-alumīnija blisteros pa 10 tabletēm katrā blisterī; katrā kartona kastītē 20 (tikai 180 mg), 50, 100, 120 vai 250 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lai saglabātu zarnās šķīstošo apvalku neskartu, Axympa nedrīkst sasmalcināt (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mikofenolskābei ir teratogēna iedarbība (skatīt 4.6. apakšpunktu). Gadījumā, ja Axympa nepieciešams sasmalcināt, jāizvairās no Axympa pulvera ieelpošanas vai nonākšanas tiešā saskarē ar ādu vai gļotādām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

180 mg: 13-0251

360 mg: 13-0252

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 26. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 15. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2018

SASKAŅOTS ZVA 17-05-2018

EQ PAGE 2 Version: 2018-02-01_var008_4.1

Version: 2014-12-08_var003_0.1

ES/H/0183/001-002/IB/003

EQ PAGE 1