Atriance

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atriance 5 mg/ml šķīdums infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viens ml šķīduma satur 5 mg nelarabīna (Nelarabinum).
Viens flakons satur 250 mg nelarabīna. Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katrs ml šķīduma satur 1,725 mg (75 mikromolus) nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums infūzijām.
Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas Nelarabīns indicēts pacientu ar T-šūnu akūtu limfoblastisku leikozi (T-ALL) un T-šūnu limfoblastisku limfomu (T-LBL) ārstēšanai, ja nav bijusi atbildes reakcija uz ārstēšanu ar vismaz divām ķīmijterapijas shēmām vai radies recidīvs pēc šādas terapijas. Tā kā pacientu skaits ar šādām slimībām ir mazs, informācija par zāļu lietošanu šo indikāciju gadījumā ir pamatota ar nelielu datu apjomu.
4.2. Devas un lietošanas veids Nelarabīnu drīkst ievadīt tikai darbā ar citotoksiskiem līdzekļiem pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Devas
Regulāri jākontrolē pilna asinsaina, ieskaitot trombocītu skaitu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pieaugušie un pusaudži (16 gadus veci un vecāki) Ieteicamā nelarabīna deva pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ir 1500 mg/m2, ievadot intravenozi divu stundu laikā 1., 3. un 5. dienā un pēc tam atkārtoti ik pēc 21 dienas.
Bērni un pusaudži (21 gadu veci un jaunāki) Ieteicamā nelarabīna deva bērniem un pusaudžiem (21 gadu veciem un jaunākiem) ir 650 mg/m2, ievadot intravenozi vienas stundas laikā katru dienu 5 dienas pēc kārtas un pēc tam atkārtoti ik pēc 21 dienas.
2

Klīniskos pētījumos gan 650 mg/m2, gan 1500 mg/m2 devas lietotas 16 - 21 gadu veciem pacientiem. Abu shēmu efektivitāte un drošums bija vienāds. Ārstējot šās vecuma grupas pacientus, ārstam jāapsver, kura shēma ir piemērota.
Klīniskās farmakoloģijas dati pacientiem līdz 4 gadu vecumam nav pietiekami (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Devas pielāgošana Nelarabīna lietošana jāpārtrauc, tiklīdz rodas pirmās 2. vai smagākas pakāpes neiroloģisko traucējumu pazīmes pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas (NCI CTCAE) kritērijiem. Cita veida toksicitātes, arī hematoloģiskas toksicitātes, gadījumā var atlikt nākamās devas ievadīšanu.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki 65 gadus vecu un vecāku pacientu, kas ārstēti ar nelarabīnu, skaits nav pietiekams, lai noteiktu, vai viņu atbildes reakcija ir citāda nekā jaunākiem pacientiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nelarabīns nav pētīts cilvēkiem ar nieru darbības traucējumiem. Nelarabīns un 9-β-D-arabinofuranozilguanīns (ara-G) daļēji izdalās caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu ). Dati, lai sniegtu ieteikumus par devu pacientiem ar kreatinīna nieru klīrensu Clcr mazāku par 50 ml/min, nav pietiekami. Ārstējot ar nelarabīnu, stingri jākontrolē, vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nerodas toksiska ietekme.
Aknu darbības traucējumi Nelarabīns nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Šie pacienti jāārstē, ievērojot piesardzību.
Lietošanas veids
Nelarabīns ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai un pirms lietošanas nav jāatšķaida. Atbilstoša nelarabīna deva jāievada polivinilhlorīda (PVH) vai etilvinilacetāta (EVA) infūzijas maisā vai stikla traukā un tālāk jāievada intravenozi divu stundu ilgas infūzijas veidā pieaugušajiem un vienu stundu ilgas infūzijas veidā bērniem.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
NEIROLOĢISKĀS BLAKUSPARĀDĪBAS Lietojot nelarabīnu, ziņots par smagām neiroloģiskām blakusparādībām. Šīs blakusparādības bija psihiskā stāvokļa pārmaiņas, tai skaitā stipra miegainība, apjukums un koma, centrālās nervu sistēmas traucējumi, arī krampji, ataksija un epileptiskais stāvoklis, un perifēriska neiropātija, tajā skaitā hipoestēzija no notirpuma un parestēzijām līdz motoriskam vājumam un paralīzei. Saņemti arī ziņojumi par blakusparādībām, kas saistītas ar demielinizāciju un ascendējošu perifērisku neiropātiju, kas pēc izpausmēm ir līdzīga Gijēna-Barē sindromam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Neirotoksicitāte ir nelarabīna devu ierobežojoša toksicitāte. Pārtraucot nelarabīna lietošanu, šīs blakusparādības ne vienmēr pilnībā izzuda. Tādēļ ieteicams stingri kontrolēt neiroloģiskās blakusparādības, un, tiklīdz rodas 2. pakāpes vai smagāku (pēc NCI CTCAE klasifikācijas) neiroloģisko blakusparādību pirmās pazīmes, nelarabīna lietošana jāpārtrauc.
3

Pacientiem, kas iepriekš ārstēti vai vienlaikus tiek ārstēti ar intratekālu ķīmijterapiju, vai iepriekš ārstēti ar kraniospinālu staru terapiju, ir potenciāli paaugstināts neiroloģisku blakusparādību risks (skatīt 4.2. apakšpunktu - Devas pielāgošana), tādēļ vienlaicīga intratekāla terapija un/vai kraniospināla apstarošana nav ieteicama.
Pacientiem ar novājinātu imunitāti imunizācija ar dzīvu mikroorganismu vakcīnu var izraisīt infekciju. Tādēļ imunizācija ar dzīvu mikroorganismu vakcīnām nav ieteicama.
Saistībā ar nelarabīna lietošanu novērota leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija un neitropēnija (arī febrila neitropēnija). Regulāri jāpārbauda pilna asins aina, arī trombocītu skaits (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kas saņem nelarabīnu, ieteicams saņemt intravenozu hidratāciju atbilstoši standarta medicīniskai praksei, lai ārstētu hiperurikēmiju tiem pacientiem, kuriem ir audzēja sabrukšanas sindroma risks. Pacientiem ar hiperurikēmijas risku jāapsver allopurinola lietošana.
Gados vecāki cilvēki
Klīniskos pētījumos ar nelarabīnu nebija iekļauts pietiekams skaits 65 gadus vecu un vecāku pacientu, lai noteiktu, vai viņu atbildes reakcija ir citāda nekā jaunākiem pacientiem. Pētnieciskā analīzē konstatēts, ka lielāks vecums, īpaši 65 gadi un vairāk, varētu būt saistīts ar palielinātu neiroloģisko blakusparādību biežumu.
Kancerogenitāte un mutagenitāte
Nelarabīna kancerogenitāte nav testēta. Taču zināms, ka nelarabīns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Brīdinājums par nātriju
Šīs zāles satur 1,725 mg/ml (75 mikromolus/ml) nātrija. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nelarabīns un ara-G nozīmīgi nenomāc galveno aknu citohroma P450 (CYP) izoenzīmu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4 aktivitāti in vitro.
Nelarabīna vienlaikus lietošana ar adenozīna dezamināzes inhibitoriem, piemēram, pentostatīnu, nav ieteicama. Vienlaikus lietošana var samazināt nelarabīna efektivitāti un/vai izmainīt vienas vai otras aktīvās vielas blakusparādību spektru.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Seksuāli aktīviem vīriešiem un sievietēm ārstēšanas laikā un vismaz trīs mēnešus pēc ārstēšanas ar nelarabīnu pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Dati par nelarabīna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms, taču ir iespējams, ka šo zāļu lietošana grūtniecības laikā var izraisīt augļa anomālijas un malformācijas.
4

Nelarabīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja pacientei ārstēšanas laikā ar nelarabīnu iestājas grūtniecība, viņa jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai nelarabīns vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Atriance barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nelarabīna ietekme uz auglību cilvēkam nav zināma. Ņemot vērā savienojuma farmakoloģisko iedarbību, iespējama nelabvēlīga ietekme uz auglību. Ja nepieciešams, ar pacientiem jāpārrunā ģimenes plānošana.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Atriance būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Ar nelarabīnu ārstētiem pacientiem pastāv miegainības risks ārstēšanas laikā un vairākas dienas pēc tam. Pacienti jābrīdina, ka miegainība var ietekmēt spēju veikt sarežģītus uzdevumus, piemēram, vadīt transportlīdzekli.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Informācija par drošumu, kas iegūta pivotālos klīniskos pētījumos, lietojot ieteicamās nelarabīna devas pieaugušajiem (1500 mg/m2) un bērniem (650 mg/m2), ir pamatota ar datiem par attiecīgi 103 pieaugušajiem un 84 bērniem. Visbiežāk sastopamās blakusparādības bija nespēks; kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi; hematoloģiski traucējumi; elpošanas traucējumi; nervu sistēmas traucējumi (miegainība, perifēri neiroloģiski traucējumi [sensori un motori], reibonis, hipoestēzija, parestēzija, galvassāpes), un paaugstināta ķermeņa temperatūra. Neirotoksicitāte ir ar nelarabīna terapiju saistīta devu ierobežojoša toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Biežums klasificēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000), un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Nevēlamās blakusparādības
Infekcijas un infestācijas Infekcijas (tai skaitā, bet ne tikai: sepse, bakterēmija, pneimonija, sēnīšu infekcija)

Pieaugušie (1500 mg/m2) Bērni (650 mg/m2)

N=103

N=84

Ļoti bieži: 40 (39%)

Ļoti bieži: 13 (15%)

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Audzēju sabrukšanas sindroms (skatīt arī datus no Bieži: 1 (1%)

N/P

līdzcietīgas zāļu lietošanas (compassionate use)

programmas un nepivotāliem pētījumiem)

5

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Febrila neitropēnija Neitropēnija Leikopēnija Trombocitopēnija Anēmija

Ļoti bieži: 12 (12%) Ļoti bieži: 83 (81%) Bieži: 3 (3%) Ļoti bieži: 89 (86%) Ļoti bieži: 102 (99%)

Bieži: 1 (1%) Ļoti bieži: 79 (94%) Ļoti bieži: 32 (38%) Ļoti bieži: 74 (88%) Ļoti bieži: 80 (95%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi Hipoglikēmija Hipokalcēmija Hipomagniēmija Hipokaliēmija Anoreksija

N/P Bieži: 3 (3%) Bieži: 4 (4%) Bieži: 4 (4%) Bieži: 9 (9%)

Bieži: 5 (6%) Bieži: 7 (8%) Bieži: 5 (6%) Ļoti bieži: 9 (11%) N/P

Psihiskie traucējumi Apjukums

Bieži: 8 (8%)

Bieži: 2 (2%)

Nervu sistēmas traucējumi Krampju lēkmes (tai skaitā krampji, grand mal krampji, epileptiskais stāvoklis) Amnēzija Miegainība Perifēriski neiroloģiski traucējumi (sensorie un motorie) Hipoestēzija Parestēzijas Ataksija Līdzsvara traucējumi Trīce Reibonis Galvassāpes Garšas sajūtas traucējumi

Bieži: 1 (1%)
Bieži: 3 (3%) Ļoti bieži: 24 (23%) Ļoti bieži: 22 (21%)
Ļoti bieži: 18 (17%) Ļoti bieži: 15 (15%) Bieži: 9 (9%) Bieži: 2 (2%) Bieži: 5 (5%) Ļoti bieži: 22 (21%) Ļoti bieži: 15 (15%) Bieži: 3 (3%)

Bieži: 5 (6%)
N/P Bieži: 6 (7%) Ļoti bieži: 10 (12%)
Bieži: 5 (6%) Bieži: 3 (4%) Bieži: 2 (2%) N/P Bieži: 3 (4%) N/P Ļoti bieži: 14 (17%) N/P

Acu bojājumi Neskaidra redze

Bieži: 4 (4%)

N/P

Asinsvadu sistēmas traucējumi Hipotensija

Bieži: 8 (8%)

N/P

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Izsvīdums pleiras dobumā

Bieži: 10 (10%)

N/P

Sēkšana

Bieži: 5 (5%)

N/P

Elpas trūkums

Ļoti bieži: 21 (20%)

N/P

Klepus

Ļoti bieži: 26 (25%)

N/P

6

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Caureja Stomatīts Vemšana Sāpes vēderā Aizcietējums Slikta dūša

Ļoti bieži: 23 (22%) Bieži: 8 (8%) Ļoti bieži: 23 (22%) Bieži: 9 (9%) Ļoti bieži: 22 (21%) Ļoti bieži: 42 (41%)

Bieži: 2 (2%) Bieži: 1 (1%) Bieži: 8 (10%) N/P Bieži: 1 (1%) Bieži: 2 (2%)

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Hiperbilirubinēmija Paaugstināts transamināžu līmenis Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

Bieži: 3 (3%) N/P Bieži: 6 (6%)

Bieži: 8 (10%) Ļoti bieži: 10 (12%) N/P

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu vājums

Bieži: 8 (8%)

Mialģija

Ļoti bieži: 13 (13%)

Artralģija

Bieži: 9 (9%)

Sāpes mugurā

Bieži: 8 (8%)

Sāpes ekstremitātēs

Bieži: 7 (7%)

Rabdomiolīze, paaugstināts kreatīna fosfokināzes Reti: N/P līmenis asinīs (skatīt “Pēcreģistrācijas dati”)

N/P N/P Bieži: 1 (1%) N/P Bieži: 2 (2%) Reti: N/P

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Bieži: 2 (2%)

Bieži: 5 (6%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Tūska

Ļoti bieži: 11 (11%)

Patoloģiska gaita

Bieži: 6 (6%)

Perifēriska tūska

Ļoti bieži: 15 (15%)

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Ļoti bieži: 24 (23%)

Sāpes

Ļoti bieži: 11 (11%)

Nespēks

Ļoti bieži: 51 (50%)

Astēnija

Ļoti bieži: 18 (17%)

N/P N/P N/P Bieži: 2 (2%) N/P Bieži: 1 (1%) Bieži: 5 (6%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Infekcijas un infestācijas Saņemts viens papildu ziņojums par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju pieaugušo populācijā, kas apstiprināta ar biopsijas datiem. Saņemti ziņojumi par dažreiz letālām oportūnistiskām infekcijām pacientiem, kas saņem nelarabīna terapiju.

7

Nervu sistēmas traucējumi Saņemti ziņojumi par demielinizācijas un ascendējošas perifēriskas neiropātijas gadījumiem, kas pēc izpausmēm līdzīgi Gijēna-Barē sindromam. Vienam pacientam bērnu grupā bija neiroloģisks traucējums - epileptiskais stāvoklis - ar letālu iznākumu.
NCI pētījumu/līdzcietīgas zāļu lietošanas programmas un I fāzes pētījumu dati
Papildus blakusparādībām, kas novērotas pivotālos klīniskos pētījumos, ir dati arī par 875 pacientiem no nelarabīna NCI pētījumiem/līdzcietīgas zāļu lietošanas programmas (694 pacienti) un I fāzes pētījumiem (181 pacients). Novērotas šādas papildu blakusparādības.
Labdabīgi un ļaundabīgi audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Audzēju sabrukšanas sindroms - 7 gadījumi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas dati
Pēcreģistrācijas periodā nelarabīna lietošanas laikā ir novērota rabdomiolīze un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs. Ietverti spontāni ziņojumi un pašlaik notiekošajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņojumu par pārdozēšanas gadījumiem nav. Klīniskajos pētījumos nelarabīns ir lietots bērnam devā līdz 75 mg/kg (aptuveni 2250 mg/m2) dienā 5 dienas, 5 pieaugušiem pacientiem devā līdz 60 mg/kg (aptuveni 2400 mg/m2) dienā 5 dienas un vēl 2 pieaugušajiem līdz 2900 mg/m2 1., 3. un 5. dienā.
Simptomi un pazīmes
Nelarabīna pārdozēšana var izraisīt smagu neirotoksicitāti (ar iespējamu paralīzi, komu), kaulu smadzeņu darbības nomākumu un arī nāvi. Lietojot 2200 mg/m2 devu 1., 3. un 5. dienā ik pēc 21 dienas, 2 pacientiem radās nozīmīga 3. pakāpes ascendējoša sensora neiropātija. 2 pacientiem MRI izmeklēšanā ieguva rezultātus, kas atbilst demielinizējošam procesam mugurkaula kakla daļā.
Ārstēšana
Nelarabīna pārdozēšanas gadījumā zināma antidota nav. Jānodrošina labai klīniskai praksei atbilstoša uzturoša aprūpe.
8

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, purīna analogi, ATĶ kods: L01B B 07
Nelarabīns ir dezoksiguanozīna analoga ara-G priekšforma. Adenozīndezamināze (ADA) ātri demetilē nelarabīnu par ara-G, pēc tam dezoksiguanozīnkināze un dezoksicitidīnkināze to intracelulāri fosforilē par 5`-monofosfāta metabolītu. Pēc tam monofosfāta metabolīts tiek pārvērsts par aktīvu 5`-trifosfāta formu, ara-GTF. Ara-GTF uzkrāšanās leikēmiskos blastos nodrošina ara-GTF iekļaušanos dezoksiribonukleīnskābē (DNS), kā rezultātā tiek nomākta DNS sintēze. Tas izraisa šūnas bojāeju. Citi mehānismi var pastiprināt nelarabīna citotoksisko ietekmi. In vitro T-šūnas ir jutīgākas pret nelarabīna citotoksisko ietekmi nekā B-šūnas.
Klīniskā efektivitāte un pētījumu dati
Pētījumi ar pieaugušajiem Atklātā pētījumā, ko veica Vēža un leikozes B grupa (Cancer and Leukaemia Group B) un Dienvidrietumu onkoloģijas grupa (Southwest Oncology Group), nelarabīna drošums un efektivitāte tika vērtēta 39 pieaugušajiem ar T-šūnu akūtu limfoblastisku leikozi (T-ALL) vai limfoblastisku limfomu (T-LBL). 28 no 39 pieaugušajiem radās recidīvs vai viņi bija rezistenti pret vismaz divām iepriekš lietotām indukcijas shēmām, un viņi bija 16 – 65 gadus veci (vidēji 34 g.v.). Nelarabīnu devā 1500 mg/m2 dienā ievadīja intravenozi divu stundu laikā 21 dienas cikla 1., 3. un 5. dienā. Pieciem no 28 ar nelarabīnu ārstētiem pacientiem (18%) [95% TI: 6%-37%] tika sasniegta pilnīga atbildes reakcija (blastu skaits kaulu smadzenēs ≤ 5%, nav citu slimības pazīmju un pilnīgi normāla perifēriskā asins aina). Kopumā 6 pacienti (21%) [95% TI: 8%–41%] sasniedza pilnīgu atbildes reakciju ar hematoloģisku atveseļošanos vai bez tās. Laiks līdz pilnai atbildes reakcijai abās atbildes reakcijas klasifikācijās bija 2,9–11,7 nedēļas. Atbildes reakcijas ilgums (abās atbildes reakcijas klasifikācijās (n=5)) bija no 15 līdz 195+ nedēļām. Vidējā kopējā dzīvildze bija 20,6 nedēļas [95% TI: 10,4–36,4]. Dzīvildze pēc viena gada bija 29% [95% TI: 12%–45%].
Pētījumi ar bērniem Atklātā, daudzcentru pētījumā, ko veica Bērnu onkoloģijas grupa (Childrens Oncology Group), nelarabīnu ievadīja intravenozi 1 stundas laikā 5 dienas 151 pacientam (≤ 21 g.v.), 149 no kuriem bija recidīvs vai rezistenta T-šūnu akūta limfoblastiska leikoze (T-ALL), vai T-šūnu limfoblastiska limfoma (T-LBL). Astoņdesmit četri (84) pacienti, no kuriem 39 iepriekš bija saņēmuši divas vai vairāk indukcijas shēmas un 31 – vienu iepriekšēju indukcijas shēmu, tika ārstēti ar 650 mg/m2 nelarabīna dienā, ievadot intravenozi 1 stundas laikā katru dienu 5 dienas pēc kārtas, lietošanu atkārtojot ik pēc 21 dienas.
No 39 pacientiem, kas iepriekš bija saņēmuši divas vai vairāk indukcijas shēmas, 5 (13%) [95% TI: 4%–27%] sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (blastu skaits kaulu smadzenēs ≤ 5%, nav citu slimības pazīmju un pilnīgi normāla perifēriskā asins aina) un 9 (23%) [95% TI: 11%–39%] sasniedza pilnīgu atbildes reakciju ar pilnīgu hematoloģisku atveseļošanos vai bez tās. Atbildes reakcijas ilgums abās atbildes reakcijas klasifikācijās bija 4,7 – 36,4 nedēļas un vidējā kopējā dzīvildze bija 13,1 nedēļas [95% TI: 8,7–17,4], un dzīvildze pēc 1 gada bija 14% [95% TI: 3%–26%].
Kopumā trīspadsmit (42%) no 31 iepriekš ar vienu indukcijas shēmu ārstēta pacienta sasniedza pilnīgu atbildes reakciju. Deviņiem no šī 31 pacienta nebija atbildes reakcijas uz iepriekš veikto indukcijas terapiju (rezistenti pacienti). Četriem (44%) no šiem deviņiem rezistentajiem pacientiem radās pilnīga atbildes reakcija uz nelarabīnu.
Šīs zāles ir reģistrētas „izņēmuma kārtā”. Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm.
9

Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbauda jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauno šo zāļu aprakstu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Nelarabīns ir dezoksiguanozīna analoga ara-G priekšforma. Adenozīndezamināze (ADA) ātri demetilē nelarabīnu par ara-G, pēc tam dezoksiguanozīnkināze un dezoksicitidīnkināze to intracelulāri fosforilē par 5`-monofosfāta metabolītu. Pēc tam monofosfāta metabolīts tiek pārvērsts par aktīvu 5`-trifosfāta formu, ara-GTF. Ara-GTF uzkrāšanās leikēmiskos blastos nodrošina ara-GTF iekļaušanos dezoksiribonukleīnskābē (DNS), kā rezultātā tiek nomākta DNS sintēze. Tas izraisa šūnas bojāeju. Citi mehānismi var pastiprināt nelarabīna citotoksisko ietekmi. In vitro T-šūnas ir jutīgākas pret nelarabīna citotoksisko ietekmi nekā B-šūnas.
Krusteniskā pētījumu analīzē, izmantojot četru I fāzes pētījumu datus, nelarabīna un ara-G farmakokinētika tika raksturota pacientiem līdz 18 gadu vecumam un pieaugušiem pacientiem ar rezistentu leikozi vai limfomu.
Uzsūkšanās
Pieaugušie Ara-G Cmax plazmā parasti tika sasniegta nelarabīna infūzijas beigās, un tā parasti bija augstāka nekā nelarabīna Cmax, kas liecina par nelarabīna ātru un plašu pārvēršanos par ara-G. Pēc 1500 mg/m2 nelarabīna infūzijas divu stundu laikā pieaugušiem pacientiem, vidējās (%CV) nelarabīna Cmax un AUCinf plazmas vērtības bija attiecīgi 13,9 µM (81%) un 13,5 µM.h (56%). Ara-G vidējās Cmax un AUCinf plazmas vērtības bija attiecīgi 115 µM (16%) un 571 µM.h (30%).
Intracelulārā Cmax ara-GTF tika sasniegta 3 - 25 stundu laikā 1. dienā. Lietojot šo devu, vidējās (%CV) intracelulārās ara-GTF Cmax un AUC vērtības bija 95,6 µM (139%) un 2214 µM.h (263%).
Pediatriskā populācija Pēc 400 vai 650 mg/m2 nelarabīna infūzijas vienas stundas laikā 6 bērniem, vidējās (%CV) nelarabīna Cmax un AUCinf plazmas vērtības, pielāgojot 650 mg/m2 devai, bija attiecīgi 45,0 µM (40%) un 38,0 µM.h (39%). Ara-G vidējās Cmax un AUCinf plazmas vērtības bija attiecīgi 60,1 µM (17%) un 212 µM.h (18%).
Izkliede
Nelarabīnam un ara-G ir plaša izkliede organismā, par ko liecina kombinēti I fāzes farmakokinētikas dati, lietojot nelarabīna devas 104 - 2900 mg/m2. Specifiski nelarabīnam vidējais (%CV) VSS bija 115 l/m2 (159%) un 89,4 l/m2 (278%) attiecīgi pieaugušajiem un bērniem. Ara-G vidējais VSS/F bija 44,8 l/m2 (32%) un 32,1 l/m2 (25%) attiecīgi pieaugušajiem un bērniem.
In vitro nelarabīns un ara-G būtiski nesaistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (mazāk nekā 25%), un saistīšanās nav atkarīga no nelarabīna vai ara-G koncentrācijas līdz 600 µM.
Lietojot nelarabīnu katru dienu vai 1., 3. un 5. dienā, nelarabīna vai ara-G uzkrāšanos plazmā nenovēroja.
Intracelulāru ara-GTF koncentrāciju leikēmiskos blastos varēja kvantitatīvi noteikt ilgstoši pēc nelarabīna lietošanas. Lietojot nelarabīnu atkārtoti, ara-GTF uzkrājās intracelulāri. Lietojot 1., 3. un 5. dienas shēmu, Cmax un AUC(0-t) vērtības 3. dienā bija par attiecīgi aptuveni 50% un 30% lielākas nekā Cmax un AUC(0-t) 1. dienā.
10

Biotransformācija Nelarabīna metabolisma galvenais ceļš ir O-demetilēšana ar adenozīndezamināzes starpniecību, veidojot ara-G, kas tiek hidrolizēts, veidojot guanīnu. Turklāt nedaudz nelarabīna hidrolizējas, veidojot metilguanīnu, kas tiek O-demetilēts, veidojot guanīnu. Guanīns tiek N-dezaminēts, veidojot ksantīnu, kas pēc tam tiek oksidēts, veidojot urīnskābi. Eliminācija Nelarabīns un ara-G tiek ātri eliminēti no plazmas - eliminācijas pusperiods ir attiecīgi aptuveni 30 minūtes un 3 stundas. Šīs atrades konstatētas pacientiem ar rezistentu leikozi vai limfomu, kuriem lietots 1500 mg/m2 (pieaugušajiem) vai 650 mg/m2 (bērniem) nelarabīna. Kombinēti I fāzes farmakokinētikas dati, lietojot 104 - 2900 mg/m2 lielu nelarabīna devu, liecina, ka nelarabīna vidējais (%CV) klīrenss (Cl) 1. dienā ir 138 l/h/m2 (104%) un 125 l/h/m2 (214%) attiecīgi pieaugušajiem un bērniem (n = 65 pieaugušie, n = 21 bērns). Ara-G šķietamais klīrenss (Cl/F) abās grupās 1. dienā ir līdzīgs [9,5 l/h/m2 (35%) pieaugušajiem un 10,8 l/h/m2 (36%) bērniem]. Nelarabīns un ara-G daļēji tiek izvadīti caur nierēm. 28 pieaugušiem pacientiem 24 stundas pēc nelarabīna infūzijas 1. dienā ar urīnu vidēji izdalījās attiecīgi 5,3% nelarabīna un 23,2% ara-G lietotās devas. 21 pieaugušam pacientam vidējais nelarabīna nieru klīrenss bija 9,0 l/h/m2 (151%), bet ara-G 2,6 l/h/m2 (83%). Tā kā ara-GTF intracelulārās saglabāšanās laiks bija ilgāks, tā eliminācijas pusperiodu nevar precīzi noteikt. Pediatriskā populācija Klīniskās farmakoloģijas dati pacientiem līdz 4 gadu vecumam nav pietiekami. Kombinēti I fāzes farmakokinētikas dati, lietojot 104 - 2900 mg/m2 nelarabīna devu, liecina, ka nelarabīna un ara-G klīrenss (Cl) un Vss abās grupās ir līdzīgi. Citi dati par nelarabīna un ara-G farmakokinētiku bērniem ir sniegti citos apakšpunktos. Dzimums Dzimums neietekmē nelarabīna vai ara-G farmakokinētiku plazmā. Intracelulārās ara-GTP Cmax un AUC(0–t) vērtības pie vienādas devas pieaugušām sievietēm bija vidēji 2 – 3 reizes lielākas nekā pieaugušiem vīriešu dzimuma pacientiem. Rase Rases ietekme uz nelarabīna un ara-G farmakokinētiku nav specifiski pētīta. Krusteniskā farmakokinētikas/farmakodinamikas pētījuma analīzē rasei nekonstatēja redzamu ietekmi uz nelarabīna, ara-G vai intracelulārā ara-GTF farmakokinētiku.
11

Nieru darbības traucējumi
Nelarabīna un ara-G farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai tiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, nav specifiski pētīta. Nelarabīns nelielā daudzumā izdalās caur nierēm (5 - 10% lietotās devas). Ara-G caur nierēm izdalās lielākā daudzumā (20 - 30% lietotās nelarabīna devas). Pieaugušie un bērni klīniskos pētījumos tika iedalīti trīs grupās atbilstoši nieru darbības traucējumu pakāpei: normāla nieru darbība, ja Clcr ir lielāks par 80 ml/min (n = 56), viegli nieru darbības traucējumi, ja Clcr ir 50 - 80 ml/min (n = 12), un vidēji smagi nieru darbības traucējumi, ja Clcr ir mazāks par 50 ml/min (n = 2). Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem ara-G vidējais šķietamais klīrenss (Cl/F) bija par aptuveni 7% mazāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Datu, lai sniegtu ieteikumus par devām pacientiem, kuriem Clcr ir mazāks par 50 ml/min, nav.
Gados vecāki cilvēki
Vecums neietekmē nelarabīna vai ara-G farmakokinētiku. Pavājināta nieru darbība, kas biežāk sastopama gados vecākiem cilvēkiem, var samazināt ara-G klīrensu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Blakusparādības, kas nav novērotas klīniskos pētījumos, bet konstatētas dzīvniekiem klīniskai iedarbībai līdzīgas ietekmes gadījumā un ar iespējamu nozīmi klīniskas lietošanas laikā, bija šādas: nelarabīns izraisīja histopatoloģiskas centrālās nervu sistēmas (baltās vielas) vakuolizācijas pārmaiņas un deģeneratīvas galvas smadzeņu, smadzenīšu un muguras smadzeņu pārmaiņas pērtiķiem pēc ārstēšanas ar nelarabīnu katru dienu 23 dienas. Iedarbība bija mazāka par terapeitisko iedarbības līmeni cilvēkam. In vitro nelarabīnam konstatēja citotoksisku ietekmi uz monocītiem un makrofāgiem.
Kanceroģenēze
Nelarabīna kancerogenitāte nav testēta.
Mutaģenēze
Nelarabīns bija mutagēns L5178Y/TK peļu limfomas šūnām ar metabolisku aktivāciju un bez tās.
Reproduktīvā toksicitāte
Salīdzinot ar kontroles grupu, nelarabīns biežāk izraisīja augļa patoloģijas, anomālijas un novirzes trušiem, ja to organoģenēzes laikā lietoja devās, kas atbilst aptuveni 24% no devas pieaugušiem cilvēkiem (izsakot mg/m2). Aukslēju šķeltni konstatēja trušiem, kuriem tika lietota aptuveni 2 reizes lielāka deva nekā pieaugušiem cilvēkiem, pirmo pirkstu trūkumu - trušiem, kam tika lietota deva, kas atbilst aptuveni 79% no devas pieaugušiem cilvēkiem, bet žultspūšļa trūkumu, papildu plaušu daivas, saplūdušus vai papildu krūškurvja kaulus un aizkavētu pārkaulošanos - lietojot visas devas. Mātītes ķermeņa masas palielināšanās un augļa ķermeņa masa bija samazināta trušiem, kam lietoja aptuveni 2 reizes lielāku devu nekā pieaugušiem cilvēkiem.
Fertilitāte
Pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu nelarabīna ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Taču pērtiķiem, kuriem nelarabīnu ievadīja intravenozi devās, kas atbilst aptuveni 32% no devas pieaugušiem cilvēkiem (izsakot mg/m2), 30 dienas pēc kārtas, nelabvēlīgu ietekmi uz sēkliniekiem vai olnīcām nekonstatēja.
12

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām Sālsskābe (pH pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
Pēc flakona atvēršanas Atriance ir stabils līdz 8 stundām temperatūrā līdz 30°C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīga stikla (1. klase) flakoni ar brombutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu.
Katrs flakons satur 50 ml šķīduma. Atriance tiek piegādāts iepakojumā pa 6 flakoniem.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Jāievēro parastās procedūras attiecībā uz rīkošanos ar citotoksiskiem pretaudzēju līdzekļiem un to iznīcināšanu, proti:
- personālam ir jābūt apmācītam sagatavot un pārvietot zāles; - grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm; - personālam, kas strādā ar šīm zālēm, to sagatavošanas/pārvietošanas laikā jāvalkā
aizsargapģērbs, tai skaitā maska, brilles un cimdi; - visi priekšmeti, kas izmantoti zāļu ievadīšanai vai tīrīšanai, tai skaitā cimdi, jāievieto augsta
riska atkritumu iznīcināšanas maisos sadedzināšanai augstā temperatūrā. Šķidrus atkritumus, kas radušies, pagatavojot nelarabīna šķīdumu infūzijām, var noskalot ar lielu daudzumu ūdens; - ja notikusi nejauša vielas saskare ar ādu vai tā nonākusi acīs, nekavējoties jāskalo ar lielu ūdens daudzumu.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
13

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/403/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 22. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 16. jūnijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
14

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS
PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS „IZŅĒMUMA KĀRTĀ”
15

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Glaxo Operations UK Ltd. Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Lielbritānija
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley Camberley, Surrey GU16 7SR Lielbritānija
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
16

E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS „IZŅĒMUMA KĀRTĀ”

Tā kā šī ir reģistrācija „izņēmuma kārtā” un saskaņā ar EK Noteikumu Nr. 762/ 2004 14. panta 8. punktu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāveic šādi pasākumi:

Apraksts Pieteicējs apņemas iesniegt notiekošā COG pētījuma AALL0434 datus. Galīgie dati tiks iesniegti, tiklīdz būs pieejami.

Izpildes termiņš 2019. gada 30. jūnijs

17

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
18

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atriance 5 mg/ml šķīdums infūzijām Nelarabinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml satur 5 mg nelarabīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija hlorīds, ūdens injekcijām, sālsskābe, nātrija hidroksīds. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums infūzijām 6 x 50 ml flakoni 250 mg/50 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS BRĪDINĀJUMS: citotoksisks līdzeklis; īpaši norādījumi par rīkošanos (skatīt lietošanas instrukciju).
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
20

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Pēc flakona atvēršanas stabils līdz 8 stundām temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/403/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atriance 5 mg/ml šķīdums infūzijām Nelarabinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml satur 5 mg nelarabīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija hlorīds, ūdens injekcijām, sālsskābe, nātrija hidroksīds.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums infūzijām 250 mg/50 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
22

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/403/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
23

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
24

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Atriance 5 mg/ml šķīdums infūzijām
Nelarabinum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Atriance un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Atriance lietošanas 3. Kā lietot Atriance 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Atriance 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Atriance un kādam nolūkam to lieto
Atriance satur nelarabīnu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par pretaudzēju līdzekļiem. Tos izmanto ķīmijterapijā, lai nonāvētu noteikta veida vēža šūnas.
Atriance lieto pacientiem šādu slimību ārstēšanai:  leikozes paveids, ko sauc par akūtu T-šūnu limfoblastisku leikozi. Leikozes gadījumā
patoloģiski palielinās balto asins šūnu skaits. Patoloģiski palielināts balto asins šūnu skaits var būt asinīs un citās organisma daļās. Leikozes veidu nosaka tas, kāds balto asins šūnu veids ir visvairāk iesaistīts. Šai gadījumā tās ir šūnas, ko sauc par limfoblastiem.  limfomas paveids, ko sauc par T-šūnu limfoblastisku limfomu. Šo limfomu izraisa liels daudzums limfoblastu (balto asins šūnu veids).
Ja Jums rodas kādi jautājumi par Jūsu slimību, konsultējieties ar savu ārstu.
2. Kas Jums jāzina pirms Atriance lietošanas
Jūs (vai Jūsu bērns, ja tiek ārstēts viņš/viņa) nedrīkstat saņemt Atriance šādos gadījumos:  ja Jums (vai Jūsu bērnam, ja tiek ārstēts viņš/viņa) ir alerģija pret nelarabīnu vai kādu citu
(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Lietojot Atriance, ziņots par smagām nervu sistēmas blakusparādībām. Simptomi var būt psihiski (piemēram, nogurums) vai fiziskai (piemēram, krampji, tirpšanas vai durstīšanas sajūta, vājums un paralīze). Jūsu ārsts ārstēšanas laikā šos simptomus regulāri pārbaudīs (skatīt arī 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
25

Pirms šo zāļu lietošanas Jūsu ārstam jābūt informētam:  ja Jums (vai Jūsu bērnam, ja tiek ārstēts viņš/viņa) ir nieru vai aknu darbības traucējumi.
Jums var būt jāpielāgo Atriance deva;  ja Jūs (vai Jūsu bērns, ja tiek ārstēts viņš/viņa) esat nesen vakcinēts vai tiek plānota
vakcinācija ar dzīvu vakcīnu (piemēram, pret poliomielītu, vējbakām, vēdertīfu);  ja Jums (vai Jūsu bērnam, ja tiek ārstēts viņš/viņa) ir ar asinīm saistīti traucējumi
(piemēram, anēmija).
Asins analīzes ārstēšanās laikā Jūsu ārstam ārstēšanas laikā vajadzētu regulāri veikt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai nav radušās problēmas ar asinīm saistībā ar Atriance lietošanu.
Gados vecāki cilvēki Ja Jūs esat gados vecāks cilvēks, Jūs varat būt jutīgāks pret nervu sistēmas nevēlamām blakusparādībām (skatīt sarakstu augstāk punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”). Jūsu ārsts ārstēšanas laikā šos simptomus regulāri pārbaudīs.
Pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums.
Citas zāles un Atriance Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot augu valsts līdzekļus un zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Neaizmirstiet pastāstīt savam ārstam, ja sākat lietot kādas citas zāles Atriance lietošanas laikā.
Grūtniecība un barošana ar krūti Grūtniecēm Atriance nav ieteicams. Tas var kaitēt bērnam, kas ieņemts pirms ārstēšanas, tās laikā vai neilgi pēc tam. Apsvērumus par piemērotu pretapaugļošanās līdzekli ieteicams apspriest ar ārstu. Nemēģiniet palikt stāvoklī/ kļūt par bērna tēvu, kamēr ārsts nav norādījis, ka tas ir droši.
Vīriešiem, kuri varētu vēlēties kļūt par tēviem, jākonsultējas ar ārstu par ģimenes plānošanu vai ārstēšanu. Ja ārstēšanas laikā ar Atriance iestājas grūtniecība, Jums par to nekavējoties jāpastāsta ārstam.
Nav zināms, vai Atriance izdalās mātes pienā. Atriance lietošanas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Atriance var padarīt cilvēkus miegainus gan ārstēšanas laikā, gan dažas dienas pēc tam. Ja jūtaties noguris vai nespēcīgs, nevadiet transportlīdzekli un nelietojiet nekādus instrumentus vai mehānismus.
Atriance satur nātriju Šīs zāles satur vismaz 23 mg nātrija vienā devā. Tas jāievēro, ja Jums ir kontrolēta nātrija diēta.
26

3. Kā lietot Atriance
Jums lietojamo Atriance devu noteiks, ņemot vērā:  Jūsu/Jūsu bērna (ja tiek ārstēts viņš/viņa) ķermeņa virsmas laukumu (ko aprēķinās Jūsu
ārsts, ņemot vērā Jūsu augumu un ķermeņa masu);  pirms ārstēšanas veiktu asins analīžu rezultātus.
Pieaugušie un pusaudži (16 gadus veci un vecāki) Parastā deva ir 1500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma dienā.
Ārsts vai medicīnas māsa ievadīs Jums Atriance devu (pilienu) infūzijas veidā. To parasti ievada Jums rokā aptuveni 2 stundu laikā.
Jums veiks (pilienu) infūziju reizi dienā 1., 3. un 5. terapijas dienā. Šāda veida ārstēšanu parasti atkārtos ik pēc trīs nedēļām. Šī ārstēšana var mainīties atkarībā no regulāri veikto asins analīžu rezultātiem. Jūsu ārsts izlems, cik ārstēšanas cikli ir nepieciešami.
Bērni un pusaudži (21 gadu veci un jaunāki) Ieteicamā deva ir 650 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma dienā.
Ārsts vai medicīnas māsa ievadīs Jums/Jūsu bērnam (ja tiek ārstēts viņš/viņa) piemērotu Atriance devu (pilienu) infūzijas veidā. To parasti ievada Jums rokā aptuveni 1 stundas laikā.
Jums/Jūsu bērnam (ja tiek ārstēts viņš/viņa) veiks (pilienu) infūziju reizi dienā 5 dienas. Šāda veida ārstēšanu parasti atkārtos ik pēc trīs nedēļām. Šī ārstēšana var mainīties atkarībā no regulāri veikto asins analīžu rezultātiem. Jūsu ārsts izlems, cik ārstēšanas cikli ir nepieciešami.
Ārstēšanas pārtraukšana ar Atriance Jūsu ārsts izlems, kad pārtraukt ārstēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielāko daļu Atriance novēroto blakusparādību konstatēja gan pieaugušajiem, gan bērniem un pusaudžiem. Dažas blakusparādības biežāk novēroja pieaugušiem pacientiem. Tā iemesls nav zināms.
Ja Jums ir kādas šaubas, apspriediet tās ar savu ārstu.
Būtiskākās blakusparādības
Tās var skart vairāk nekā 1 no 10 ar Atriance ārstēto cilvēku.  Infekcijas pazīmes. Atriance var samazināt balto asins šūnu skaitu un mazināt Jūsu pretestību
infekcijai (arī pneimonijai). Tas var pat apdraudēt dzīvību. Infekcijas pazīmes ir šādas: - drudzis; - nopietna Jūsu vispārējā stāvokļa pasliktināšanās; - tādi lokāli simptomi kā rīkles iekaisums, mutes dobuma iekaisums vai urinācijas
traucējumi (piemēram, dedzinoša sajūta urinēšanas laikā, kas var liecināt par urīnceļu infekciju). Ja Jums ir kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet savam ārstam. Tiks veikta asins analīze, lai pārbaudītu iespējamo balto asins šūnu skaita samazināšanos.
27

Citas ļoti bieži sastopamas blakusparādības Tās var skart vairāk nekā 1 no 10 ar Atriance ārstēto cilvēku.  Sajūtu izmaiņas plaukstās vai pēdās, muskuļu vājums, kas izpaužas kā apgrūtināta piecelšanās
no krēsla vai apgrūtināta staigāšana (perifēriska neiropātija); samazināta jutība pret vieglu pieskārienu vai sāpēm; tādas patoloģiskas sajūtas kā dedzināšana, durstīšana vai sajūta, ka kaut kas lien pa ādu.  Vispārējs vājums un nogurums (īslaicīga anēmija). Dažos gadījumos Jums var būt nepieciešama asins pārliešana.  Neparasta zilumu veidošanās vai asiņošana, ko izraisa asinsreces šūnu skaita samazināšanās asinīs. Tas var izraisīt smagu asiņošanu no relatīvi nelieliem ievainojumiem, piemēram, neliela iegriezuma. Retos gadījumos tas var izraisīt vēl smagāku asiņošanu (hemorāģiju). Par to, kā samazināt asiņošanas risku, jautājiet padomu savam ārstam.  Miegainība, galvassāpes, reibonis.  Aizdusa, apgrūtināta vai smaga elpošana, klepus.  Gremošanas traucējumi (slikta dūša); vemšana, caureja, aizcietējums.  Muskuļu sāpes.  Ķermeņa daļu pietūkums patoloģiskas šķidruma uzkrāšanās dēļ (tūska).  Augsta ķermeņa temperatūra (drudzis), nogurums, vājuma sajūta/nespēks. Ja kāds no minētiem simptomiem kļūst traucējošs, pastāstiet to ārstam.
Bieži sastopamas blakusparādības
Tās var skart līdz 1 no 10 ar Atriance ārstēto cilvēku.  Spēcīgas, nekontrolējamas muskuļu kontrakcijas, bieži kopā ar bezsamaņu, ko var izraisīt
epilepsijas lēkme (krampji).  Neveiklība un koordinācijas zudums, kas ietekmē līdzsvaru, iešanu, ekstremitāšu vai acu
kustības vai runu.  Vienas vai vairāku ekstremitāšu patvaļīga ritmiska trīce (tremors).  Muskuļu vājums (iespējams, saistīts ar perifērisku neiropātiju – skatīt iepriekš), sāpes locītavās,
sāpes mugurā, sāpes plaukstās un pēdās, arī durstīšanas sajūta un tirpšana.  Pazemināts asinsspiediens.  Ķermeņa masas zudums un ēstgribas zudums (anoreksija), sāpes kuņģī, sūrstēšana mutē, čūlas
vai iekaisums mutes dobumā.  Atmiņas traucējumi, dezorientācijas sajūta, neskaidra redze, garšas sajūtas pārmaiņas vai
zudums (disgeizija).  Šķidruma uzkrāšanās ap plaušām, kas izraisa sāpes krūšu kurvī un apgrūtina elpošanu
(izsvīdums pleirā), sēkšana.  Palielināts bilirubīna daudzums asinīs, kas var izraisīt ādas dzelti un var padarīt Jūs letarģisku.  Paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs.  Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (nieru darbības traucējumu pazīme, kā rezultātā var
samazināties urinēšanas biežums).  Audzēja šūnu satura izdalīšanās (audzēja sabrukšanas sindroms), kas var radīt organismam
papildu slodzi. Sākotnējie simptomi ir slikta dūša un vemšana, aizdusa, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, letarģija un/vai nepatīkama sajūta locītavās. Šo pazīmju rašanās visvairāk iespējama pēc pirmās devas lietošanas. Jūsu ārsts veiks atbilstošus piesardzības pasākumus, lai samazinātu šo traucējumu risku.  Pazemināts dažu vielu līmenis asinīs: - zems kalcija līmenis, kas var izraisīt muskuļu krampjus, vēdergraizes vai spazmas; - zems magnija līmenis, kas var izraisīt muskuļu vājumu, apjukumu, saraustītas kustības,
paaugstinātu asinsspiedienu, neregulāru sirdsdarbību un novājinātus refleksus stipri samazināta magnija līmeņa asinīs gadījumā. - zems kālija līmenis var izraisīt vājuma sajūtu; - zems glikozes līmenis, kas var izraisīt sliktu dūšu, svīšanu, vājumu, ģīboni, apjukumu vai halucinācijas.
Ja kāds no minētiem simptomiem kļūst traucējošs, pastāstiet to ārstam.
28

Retas blakusparādības
Tās var skart līdz 1 no 1000 ar Atriance ārstēto cilvēku:  nopietna slimība, kas iznīcina skeleta muskuļus; tai raksturīga mioglobīna (muskuļu šūnu
sabrukšanas produkta) esamība urīnā (rabdomiolīze) un kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs. Ja kāds no minētiem simptomiem kļūst traucējošs, pastāstiet to ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Atriance
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc flakona atvēršanas Atriance ir stabils līdz 8 stundām temperatūrā līdz 30°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Atriance satur  Atriance aktīvā viela ir nelarabīns. Katrs ml Atriance šķīduma infūzijām satur 5 mg nelarabīna.
Katrs flakons satur 250 mg nelarabīna.  Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, ūdens injekcijām, sālsskābe, nātrija hidroksīds (skatīt
apakšpunktu “Atriance satur nātriju”).
Atriance ārējais izskats un iepakojums Atriance šķīdums infūzijām ir dzidrs, bezkrāsains šķīdums. Tas tiek piegādāts caurspīdīga stikla flakonos ar gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu.
Katrs flakons satur 50 ml.
Atriance tiek piegādāts iepakojumā pa 6 flakoniem.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
29

Ražotājs Glaxo Operations UK Limited (tirdzniecības nosaukums Glaxo Wellcome Operations): Harmire Road, Barnard Castle, County Durham DL12 8DT, Lielbritānija. Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Lielbritānija Novartis Pharma GmbH, Roonstraße 25, D-90429 Nürnberg, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Sandoz A/S Tlf: +45 63 95 10 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810

Norge Sandoz A/S Tlf: +45 63 95 10 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España BEXAL FARMACÉUTICA, S.A. Tlf: +34 900 456 856

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Sandoz Tél: +33 800 45 57 99

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Sandoz S.R.L. Tel: +40 021 4075160

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

30

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 67 887 070

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Sandoz A/S Tlf: +45 63 95 10 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi akceptēta
Šīs zāles ir reģistrētas „izņēmuma kārtā”. Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo lietošanas instrukciju.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

31

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem. NORĀDĪJUMI PAR ATRIANCE UZGLABĀŠANU UN IZNĪCINĀŠANU Atriance šķīduma infūzijām uzglabāšana Šīm zālēm īpaši uzglabāšanas apstākļi nav nepieciešami. Pēc flakona atvēršanas Atriance ir stabils līdz 8 stundām temperatūrā līdz 30°C. Norādījumi par Atriance sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu Jāievēro parastās procedūras attiecībā uz rīkošanos ar pretaudzēju līdzekļiem un to iznīcināšanu, proti:
 personālam ir jābūt apmācītam sagatavot un pārvietot zāles;  grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm;  personālam, kas strādā ar šīm zālēm, to sagatavošanas/pārvietošanas laikā jāvalkā
aizsargapģērbs, tai skaitā maska, brilles un cimdi;  visi priekšmeti, kas izmantoti zāļu ievadīšanai vai tīrīšanai, tai skaitā cimdi, jāievieto augsta
riska atkritumu iznīcināšanas maisos sadedzināšanai augstā temperatūrā. Šķidrus atkritumus, kas radušies, pagatavojot nelarabīna šķīdumu infūzijām, var noskalot ar lielu daudzumu ūdens;  ja notikusi vielas nejauša saskare ar ādu vai acīm, nekavējoties jāskalo ar lielu ūdens daudzumu.
32