Atgam

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ATGAM 50 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Aktīvā viela: limfocitārais imunoglobulīns, anti-timocītu globulīns (iegūts no zirga) (Lymphocyte immune globulin, anti-thymocyte globulin (equine)).

Katrs ATGAM mililitrs satur 50 mg zirga gamma globulīna. kas stabilizēts 0,3 molārā glicīnā līdz pH ≈ 6,8. 5 ml ATGAM (1 ampula) satur 250 mg proteīna.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Aplastiskā anēmija

ATGAM indicēts vidēji izteiktas un smagas aplastiskās anēmijas ārstēšanai.

Nieres transplantāta recipienti. Alogēna transplantāta atgrūšanas jeb tremes kontrolei, kā arī kombinētā imunosupresīvā terapijā pirmās atgrūšanas epizodes (tremes krīzes) kavēšanai pacientiem pēc nieres transplantācijas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pieaugušie pacienti

Nieres transplantāta recipienti

Ieteicamā deva: 10−15 mg/kg dienā 14 dienas, pēc tam − katru otro dienu, pavisam 21 deva 28 dienu laikā.

Pētījumos novēroti tikai daži bērni; viņi saņēma no 5 līdz 25 mg/kg ATGAM dienā. Pieaugušie nieres transplantāta recipienti saņēma no 10 līdz 30 mg/kg ķermeņa masas ATGAM dienā.

Ja ATGAM tiek ievadīts, lai kavētu pirmās tremes epizodes iestāšanos, terapija jāsāk 24 stundu laikā pirms vai pēc transplantācijas. Ja ATGAM izmanto tremes ārstēšanai, terapija jāsāk uzreiz tikko tiek diagnosticēta pirmā atgrūšanas epizode.

Aplastiskā anēmija

10−20 mg/kg dienā no 8 līdz 14 dienām uzrādīja labu efektu vairākumā klīnisko pētījumu, kuros lietota deva 15–20 mg/kg/dienā.

Papildus tam turpmākās 14 dienās var ievadīt ATGAM katru otro dienu, kopumā līdz 21 devai.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Parasti gados vecākiem pacientiem deva jāizvēlas piesardzīgi un terapija jāsāk ar vismazākajām attiecīgā diapazona devām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

No zirgiem iegūtus anti-timocītu globulīnus nedrīkst ievadīt pacientiem, kuriem jau ir bijušas smagas sistēmiskas reakcijas (piemēram, anafilaktiskas reakcijas) pēc agrākas no zirgiem iegūtu anti-timocītu globulīnu vai jebkuru citu no zirgiem iegūtu gamma globulīnu ievadīšanas.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Anti-timocītu globulīnu (iegūtu no zirga) drīkst izmantot tikai tie ārsti, kuriem ir pieredze imūnsupresīvās terapijas lietošanā praksē. ATGAM infūzija jāveic speciāli apmācīta personāla klātbūtnē īpašās telpās, kas aprīkotas ar atbilstošu laboratoriju un līdzekļiem dzīvības funkciju uzturēšanai. Ja rodas anafilakse vai attīstās smaga, nepārejoša trombocitopēnija vai leikopēnija, terapija jāpārtrauc.

Imūnās sistēmas mediētas reakcijas

Retos gadījumos pēc anti-timocītu globulīnu (iegūtu no zirga) lietošanas ir aprakstītas nopietnas, imūnās sistēmas mediētas reakcijas. Ir saņemti ziņojumi par anafilaksi un citām ar infūziju saistītām reakcijām, kā arī seruma slimību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ņemot vērā no zirgiem iegūto anti-timocītu globulīnu darbības mehānismu, pastāv citokīnu atbrīvošanās sindroma risks.

Pacientiem, kuriem ir radušās tādas sistēmiskas reakcijas kā ģeneralizēti izsitumi, tahikardija, elpas trūkums, hipotensija vai anafilakse, ir aizliegta turpmāka jebkuru no zirgiem iegūtu anti-timocītu globulīnu ievadīšana.

Infekcijas

Rūpīgi jākontrolē pacientu stāvoklis, jo iespējama konkurentu (latentu) infekciju manifestēšanās. Dažos pētījumos iegūti dati, kas norāda uz citomegalovīrusa infekcijas sastopamības palielināšanos ar ATGAM ārstētiem pacientiem. Vairāki ārsti novērojuši, ka šo risku var samazināt, samazinot citu, vienlaicīgi ar ATGAM lietoto imūnsupresīvo līdzekļu devas.

Līdzīgi, kā ar zālēm, kas iegūtas no cilvēka asinīm vai attīrītas ar cilvēka asiņu komponentiem, jāņem vērā dažu infekcijas slimību pārnešanas iespēju.

Ādas tests

Lai identificētu pacientus ar augstu sistēmiskās anafilakses risku, pirms ārstēšanas sākuma potenciālajiem recipientiem noteikti ieteicams ādas tests. Parasti to dara piesardzīgi, vispirms veicot epikutānu (dūriena) testu ar neatšķaidītu anti-timocītu globulīnu (iegūtu no zirga). Ja 10 minūšu laikā pēc ieduršanas neparādās lokāls apsārtums un pietūkums, izdara intrakutānu testu, proti, ādā injicē 0,02 ml anti-timocītu globulīna (iegūtu no zirga) šķīduma, kas atšķaidīts ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma, attiecībā 1:1000 % v/v (angl. volume/volume − tilpums/tilpums) un paralēli kontrolei ādā ievada tādu pašu tilpumu 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma. Rezultātu nolasa pēc 10 minūtēm: ja papulas diametrs anti-timocītu globulīnu (iegūtu no zirga) pārbaudes vietā ir ≥ 3 mm vai lielāks nekā fizoloģiskā šķīduma pārbaudes vietā (pozitīvs dūriena tests), tad tas liecina par klīnisku paaugstinātu jutību un paaugstinātu sistēmiskas alerģiskas reakcijas risku, ievadot preparātu intravenozi.

Šī testa prognostiskā vērtība nav klīniski pierādīta. Alerģiskas reakcijas, tostarp anafilakse, novērotas arī pacientiem ar negatīvu ādas testu. Bez tam ādas tests, kas veikts iepriekš aprakstītā veidā, neļauj prognozēt seruma slimības attīstību. Lokāli pozitīva ādas testa uz anti-timocītu globulīnu (iegūtu no zirga) gadījumā nopietni jāapsver alternatīvi terapijas veidi. Rūpīgi jāsamēro paredzamais risks un potenciālais ieguvums. Ja, neskatoties uz pozitīvu ādas testu, terapija ar anti-timocītu globulīnu (iegūtu no zirga) tiek uzskatīta par nepieciešamu, ārstēšana jāveic apstākļos, kuros nekavējoties pieejami līdzekļi intensīvai dzīvības funkciju uzturēšanai un ir klāt ārsts, kurš pārzina dzīvībai bīstamu alerģisku reakciju ārstēšanu.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aplastisko anēmiju un citām hematoloģiskām patoloģijām, kuri ārstēti ar anti-timocītu globulīnu (iegūtu no zirga), novēroti patoloģiski aknu un nieru funkcionālo testu rezultāti.

Dzīvo vīrusu vakcīnas

Ja vakcinācija notikusi pēc imūnglobulīna ievades, var tikt traucēta dzīvo vīrusu vakcīnas vairošanās un antivielu atbildes reakcija varētu būt samazināta. Ideālā gadījumā ar dzīvo vīrusu vakcīnām jāvakcinē sešus mēnešus pēc ārstēšanās ar intramuskulāri ievadītu imūnglobulīnu un sešus mēnešus pēc ārstēšanās ar intravenozi ievadītu imūnglobulīnu.

Pediatriskā populācija

Pieredze par lietošanu bērniem ir ierobežota.

Gados vecāki pacienti

Klīniskā pieredze par ierobežotu skaitu gados vecāku (vismaz 65 gadus vecu) pacientu neliecina par atbildes reakcijas atšķirībām salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Kopumā gados vecākiem pacientiem deva jāizvēlas piesardzīgi, ārstēšanu sākot ar attiecīgā diapazona mazākajām devām (skatīt 4.2. apakšpunktu), jo šajā vecuma grupā biežāk tiek novēroti gan aknu, nieru vai sirds funkcijas traucējumi, gan blakusslimības, kā arī biežāk tiek vienlaicīgi lietotas citas zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Samazinot kortikosteroīdu vai citu imūnsupresantu devu, var izpausties līdz tam slēpta reakcija uz anti-timocītu globulīnu (iegūtu no zirga). Šādās situācijās anti-timocītu globulīna (iegūta no zirga) ievadīšanas laikā pacienti jānovēro sevišķi rūpīgi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par anti-timocītu globulīna (iegūta no zirga) lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

ATGAM nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ATGAM izdalās mātes pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās mātes pienā un, ņemot vērā iespējamās smagās nevēlamās blakusparādības ar krūti barotiem jaundzimušajiem un zīdaiņiem, lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar ATGAM jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas mātei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tā kā ir iespējamas blakusparādības (piemēram, reibonis, krampji, apjukuma stāvoklis vai sinkope), tad šo zāļu lietošanas laikā jābūt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.

Nevēlamās blakusparādības

Ziņojumos visbiežāk norādītās nevēlamās blakusparādības (kas novērotas vairāk nekā 10% pacientu) ir trombocitopēnija, leikopēnija, izsitumi, artralģija, drudzis un drebuļi.

Nākamajā tabulā ir aprakstītas nevēlamās blakusparādības (NBP), par kurām ziņots no zirgiem iegūtā anti-timocītu globulīna klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā. Nevēlamās blakusparādības ir sagrupētas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas, un sastopamības grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Nevēlamo blakusparādību tabula

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

Infekcija

Herpes simplex

Vīrusu hepatīts*,

sistēmiska infekcija*,

lokāla infekcija*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija,

leikopēnija

Limfadenopātija

Anēmija*,

aplāzija*,

granulocitopēnija*,

hemolīze*,

hemolītiskā anēmija*,

neitropēnija*,

pancitopēnija*,

eozinofīlija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Seruma slimība, anafilaktiska reakcija

Vaskulīts*

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

Uzbudinājums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis

Krampji, encefalīts, parestēzija

Apjukuma stāvoklis*,

orientācijas traucējumi*,

diskinēzija*,

trīce*,

sinkope*

Sirds funkcijas traucējumi

Bradikardija,

tahikardija

Sastrēguma sirds mazspēja*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Tromboflebīts,

hipertensija, hipotensija

Nieru artēriju tromboze, iegurņa vēnas nosprostošanās

Dziļo vēnu tromboze*,

asiņošana kuņģa-zarnu traktā*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Elpas trūkums

Izsvīdums pleirā, balsenes spazmas, plaušu tūska

Elpošanas apstāšanās*,

klepus*,

deguna asiņošana*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša^§,

vemšana^§,

caureja,

sāpes vēdera augšdaļā

Stomatīts,

Žagas

Sāpes vēderā*,

kuņģa-zarnu trakta perforācija*,

sāpes mutes dobumā*,

sāpes rīklē*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Nātrene^§,

nieze

Svīšana naktī,

alerģisks dermatīts,

periorbitāla tūska,

toksiska epidermas nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija

Muguras sāpes^§

Sāpes sānos*,

muskuļu stīvums*,

mialģija*,

sāpes ekstremitātēs*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Proteinūrija

Palielinātas nieres*,

akūta nieru mazspēja*,

nieru plīsumi*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis,

drebuļi

Sāpes krūtīs^§,

sāpes infūzijas vietā, tūska

Astēnija,

savārgums

Eritēma infūzijas ievades vietā*,

tūska infūzijas ievades vietā*,

hiperhidroze*,

sāpes*

Izmeklējumi

Nieru darbības izmeklējumu rezultātu anomālijas,

aknu darbības izmeklējumu rezultātu anomālijas

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Arteriovenozas fistulas, tromboze

Brūču atvēršanās

* Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

^§ Attiecībā uz NBP, kas avota datos saistībā ar attiecīgās NBP apzīmēšanai izmantoto terminu (piemēram, slikta dūša vai vemšana) minētas vienu reizi, tiek pieņemts, ka katras atsevišķās NBP kopējais gadījumu skaits ir tāds pats.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003 Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Paredzams, ka anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) maksimālā panesamā deva individuāliem pacientiem atšķirsies sakarā ar zāļu bioloģisko izcelsmi..Vislielākā zināmā viena dienas deva, kas ievadīta pacientam (nieres transplantāta recipientam), bija 7000 mg ievadīta koncentrācijā apmēram 10 mg/ml fizioloģiskā šķīduma un septiņas reizes pārsniedza ieteikto kopējo devu un infūzijas koncentrāciju. Anti-timocītu globulīna (kas iegūts no zirga) ievadīšana šim pacientam nesaistījās ne ar kādām akūtas intoksikācijas vai vēlīnu komplikāciju pazīmēm.

Tā kā maksimālā terapeitiskā deva nav noteikta, tad anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) pārdozēšanas definīcija skaidri nav formulēta. Daži nieres transplantāta recipienti četros mēnešos saņēmuši līdz pat 50 devām, bet citi 28 dienu kursā saņēmuši 21 devu un pēc tam tikpat vēl trīs mēnešu kursā akūtas transplantāta atgrūšanas novēršanai. Ne pēc vienas no šīm shēmām toksikoloģisku izpausmju sastopamība nepalielinājās; tomēr ieteicama rūpīga pacientu uzraudzība.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresants

ATĶ kods: L04A A03

Anti-timocītu globulīns (iegūts no zirga) sastāv no antivielām, kas uz limfocītu virsmas saista daudz dažādu proteīnu. Turklāt anti-timocītu globulīns (iegūts no zirga) piesaistās granulocītiem, trombocītiem un kaula smadzeņu šūnām. Anti-timocītu globulīna (iegūta no zirga) izraisītās imūnsupresijas mehānisms nav noteikts. Publicētie dati liecina, ka galvenais mehānisms ir cirkulējošo limfocītu skaita samazināšana ar vislielāko iedarbību uz T limfocītiem. Limfocītu skaita samazināšanos, iespējams, izraisa no komplementa atkarīga līze un/vai aktivēšanas ierosināta apoptoze. Turklāt imūnsupresiju var mediēt antivielu saistīšanās pie limfocītiem, kā rezultātā daļēji aktivējas un inducējas T limfocītu imūnās atbildes trūkums.

Anti-timocītu globulīna (iegūta no zirga) mehānisms aplastiskās anēmijas ārstēšanā ir saistīts ar tā imūnsupresīvo iedarbību. Turklāt anti-timocītu globulīns (iegūts no zirga) tieši veicina asinsrades cilmes šūnu augšanu un asinsrades augšanas faktoru (piemēram, interleikīna 3 un granulocītu/makrofāgu koloniju stimulējošā faktora) atbrīvošanu.

Klīniskie pētījumi

Nieru transplantāta atgrūšana

No zirgiem iegūtā anti-timocītu globulīna lietošana pret akūtu transplantāta atgrūšanu ir vērtēta, izmantojot trīs atšķirīgas terapeitiskās shēmas:

Vienā randomizētā kontrolētā pētījumā standartterapija (t. i., intravenoza steroīdo līdzekļu ievadīšana bolusinjekciju veidā) tika aizstāta ar ārstēšanu, izmantojot zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīnu, dzīvu radniecīgu donoru transplantātu recipientiem, kuriem bija pirmā transplantāta atgrūšanas epizode, un tika apstiprināts, ka šāda metode efektīvi novērš atgrūšanu visiem ārstētajiem pacientiem;

ASV veiktos randomizētos, kontrolētos pētījumos iegūtie rezultāti par pacientiem, kuriem bija pret steroīdiem rezistentas transplantāta atgrūšanas epizodes, liecināja, ka zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna ievadīšana kombinācijā ar standarta terapiju nodrošina labāku efektivitāti nekā tikai standarta terapija;

Zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna ievadīšana kombinācijā ar standarta terapiju pirmās atgrūšanas epizodes diagnozes noteikšanas laikā ir pētīta, izmantojot divus protokolus – ar dzīvu donoru un mirušu donoru transplantātiem. Abu šo pētījumu rezultāti liecināja, ka ārstēšana ar zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīnu ir saistīta ar statistiski nozīmīgu transplantāta atgrūšanas vājināšanos un funkcionējoša transplantāta dzīvildzi.

Zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna efektivitāte pret akūtu nieres transplantāta atgrūšanu ir novērota arī citos dažādos medicīnas centros veiktos kontrolētos un nekontrolētos pētījumos. Šajos pētījumos zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīns tika ievadīts pirmā atgrūšanas epizodes diagnozes noteikšanas laikā. 14 dienu garumā tika ievadītas 10–15 mg/kg lielas dienas devas, vēlāk zāles ievadot ik pārdienas. Kopumā 28 dienu laikā tika ievadīta 21 deva.

Nieru transplantāta atgrūšanas profilakse

Ir veikti divi starptautiski pētījumi par nieru transplantāta atgrūšanas profilaksi, vērtējot zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna devu ietekmi uz rozetes veidojošo šūnu skaitu. Pirmais pētījums bija randomizēts kontrolēts pētījums miruša donora nieres transplantāta recipientiem. Ar zirgu izcelsmes anti-limfocītu globulīnu ārstēto pacientu grupā, kas saņēma 15 mg/kg lielas dienas sākumdevas un kam dienas devas vēlāk tika pielāgotas atkarībā no rozetes veidojošo šūnu skaita (saglabājot 10 % no sākotnējā līmeņa), tika sasniegta labāka funkcionējošā transplantāta dzīvildze pēc viena gada un vēlāks pirmās atgrūšanas sākums. Salīdzinājumā ar kontroles grupu pacientu grupā, kas tika ārstēta ar zirgu izcelsmes anti- limfocītu globulīnu, bija nedaudz labāka dzīvildze. Otrajā starptautiskajā pētījumā pacienti, kam preparāts tika ievadīts, devas nosakot atkarībā no rozetes veidojošo šūnu skaita, saņēma profilaktisku zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna kursu. Akūtas atgrūšanas epizožu ārstēšanai tika izmantotas lielas steroīdu devas un atkārtoti zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna kursi. Šajā pacientu grupā pēc viena gada funkcionējošs transplantāts bija 80 % pacientu. Šajā pētījumā tika novērota ļoti laba dzīvildze – tikai 3 nāves gadījumi no 52 ar zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīnu ārstētajiem pacientiem.

Minētais ir pretrunā ar divu citu randomizētu, kontrolētu pētījumu rezultātiem par zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna devu lietošanu atkarībā no rozetes veidojošo šūnu skaita, kas liecināja par sliktāku dzīvildzes rādītāju un neskaidru ar drošumu saistīto ieguvumu pacientiem, kuriem devas tika noteiktas atkarībā no rozetes veidojošo šūnu skaita, salīdzinot ar fiksētas devas grupu. Šie rezultāti apstiprināja fiksēto standartdevu shēmas (15 mg/kg 21 deva 28 dienās) izmantošanas drošumu.

Kontrolētā pētījumā par zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna lietošanu pediatriskiem transplantātu recipientiem tika novērots, ka pagarinās laiks līdz pirmajai atgrūšanas epizodei. Bērniem novērotā atbildes reakcija neatšķīrās no tās, kas parasti novērota pieaugušajiem.

Kontrolētos un nekontrolētos pētījumos iegūtie papildu dati liecina, ka ir nieru transplantātu recipientu apakšgrupas, kam profilaktiska ārstēšana ar zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīnu var nodrošināt gan ilgtermiņa, gan īstermiņa ieguvumu.

Aplastiskā anēmija

Zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna lietošanu vidēji smagas un smagas aplastiskās anēmijas ārstēšanai pacientiem, kas nav piemēroti kaulu smadzeņu transplantēšanai, pamato kontrolētos pētījumos iegūtie dati. Zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīns tika ievadīts papildus uzturošai standartaprūpei un/vai dažādām citām tradicionālām terapijām. Pēc trijiem mēnešiem ar zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīnu ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar uzturošo aprūpi saņēmušajiem pacientiem novēroja statistiski nozīmīgi lielāku stāvokļa uzlabošanās rādītāju. Divos no šiem pētījumiem iegūtie apvienotie dati par pacientiem, kas tika ārstēti ar zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīnu, parādīja, ka kopējās aprēķinātās viena gada dzīvildzes rādītājs ir 69 %. Zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna lietošanā devu diapazonā 10–20 mg/kg dienā 8–14 dienu garumā nodrošināja ieguvumu vairumā klīnisko pētījumu, kurā lietoja 15–20 mg/kg lielas dienas devas. Iespējams nozīmēt terapiju katru otro dienu vēl 14 dienas, lai kopā tiktu ievadīta 21 deva.

Dažādos publicētos pētījumos ir aprakstīta 15–20 mg/kg lielu zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna devu lietošana 4–10 dienas vai 14 dienu ilga terapija, zāles ievadot katru dienu, un vēl 14 dienu ilga terapija, zāles ievadot ik pārdienas, lai kopā tiktu ievadīta 21 deva.

Farmakokinētiskās īpašības

Izkliede

Veicot infūzijas devā 10–15 mg/kg dienā, zirga imūnglobulīna maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta pēc 5 dienu ilgas ārstēšanas. Vidējā maksimālā koncentrācija (n = 27 nieres transplantāta pacienti) bija 727 ± 310 µg/ml.

Metabolisms un eliminācija

Zirga imūnglobulīna eliminācijas pusperiods pēc anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) infūzijas vienā recipientu grupā bija 5,7 ± 3,0 dienas. Eliminācijas pusperioda diapazons bija no 1,5 līdz 13 dienām.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Zirgu izcelsmes anti-timocītu globulīna mutagenitāte un kancerogenitāte nav pētīta.

Fertilitāte

Anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) ievadīšana garastes makakiem (Macaca fascicularis) devās, kas pielīdzināmas klīniskajos pētījumos lietotajām, netika saistīta ne ar tēviņu, ne mātīšu auglības pasliktināšanos. Pērtiķu reproduktivitātes pētījumos toksicitāte mātītēm tika novērota tad, kad anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) deva bija ≥ 20 mg/kg/dienā. Kamēr šīs toksicitātes etioloģija ir neskaidra, to var attiecināt uz hemolītisko anēmiju anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) un pērtiķu eritrocītu antigēna krusteniskās reakcijas dēļ.

Grūtniecība

Anti-timocītu globulīns (iegūts no zirga) nebija teratogēns ne žurkām, ne pērtiķiem. Hipoplastiskā kakla skriemeļu palielināšanās tika novērota žurku embrijiem, anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) devu 100 mg/kg/dienā ievadot orgānu ģenēzes periodā. Pērtiķu vairošanās pētījumos toksicitāte mātītēm tika novērota 14 dienas pēc anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) ievades devā 20 mg/kg/dienā, mātīšu nāves gadījumi konstatēti pēc devas 40 mg/kg/dienā ievadīšanas. Embriju nāves gadījumus konstatēja mātītēm, kas orgānu ģenēzes perioda pirmajā pusē saņēma 20 mg/kg/dienā, bet ne orgānu ģenēzes perioda pēdējā posmā apstrādātajām mātītēm. Mātīšu un embriju nāves gadījumi tika attiecināti uz mātīšu anēmiju eritrocītu antigēna dēļ, kāda cilvēkiem nav. Tāpēc šāda veida toksicitāte nav uzskatāma par būtisku cilvēka augļu attīstībā.

Atbilstīgu un labi kontrolētu pētījumu par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav. Grūtniecības laikā anti-timocītu globulīns (iegūts no zirga) jālieto tikai tad, ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) izdalīšanās zīdītāju garastes pērtiķu pienā netika konstatēta. Nav zināms, vai anti-timocītu globulīns (kas iegūts no zirga) izdalās cilvēka pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās mātes pienā un, ņemot vērā iespējamās smagās nevēlamās blakusparādības ar krūti barotiem jaundzimušajiem un zīdaiņiem, lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar anti-timocītu globulīnu (iegūtu no zirga) jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas mātei.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Glicīns,

nātrija hidroksīds (pH korekcijai),

sālsskābe (pH korekcijai),

ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Anti-timocītu globulīnu (iegūts no zirga) nav ieteicams atšķaidīt ar dekstrozes šķīdumu injekcijām, jo zema sāļu koncentrācija var izraisīt nogulšņu veidošanos. Neiesaka arī izmantot izteikti skābus infūziju šķīdumus, jo pagatavotais infūzijas šķīdums ar laiku var kļūt fizikāli nestabils.

6.3. Uzglabāšanas laiks

ATGAM 50 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 3 gadi

Atšķaidīts ATGAM šķīdums: 24 stundas

Pierādīts, ka anti-timocītu globulīns (iegūts no zirga) koncentrācijā ne vairāk kā 4 mg uz ml fizikāli un ķīmiski stabils ir ne ilgāk kā 24 stundas, ja atšķaidīts ar šādiem šķīdinātājiem: 0,9% nātrija hlorīda injekcijām, 5% dekstrozes un 0,225% nātrija hlorīda injekcijām, un 5% dekstrozes, un 0,45% nātrija hlorīda injekcijām.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2^oC − 8^oC). Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ATGAM pieejams 5 ml, I klases stikla ampulās (vienā mililitrā ir 50 mg zirga gamma globulīna).

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādes infūzijas ievades procesam

Šķīduma sagatavošana

Ja šķīdums un konteiners to ļauj, pirms ievadīšanas parenterālie zāļu produkti jāpārbauda vizuāli, nosakot, vai tajos nav izkritušas nogulsnes un vai tie nav zaudējuši krāsu. Anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) sterilais šķīdums var būt caurspīdīgs vai nedaudz opalescējošs, bez krāsas vai viegli iesārts, vai brūnganā tonī. Glabāšanas laikā tajā var rasties niecīgas graudainas vai pārslveidīgas nogulsnes.

Anti-timocītu globulīnu (iegūts no zirga) (atšķaidītu vai neatšķaidītu) šķīdumu nedrīkst kratīt, jo tad var rasties putas un/vai proteīnu denaturācija. Gatavojot intravenozo infūziju, anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) sterilais šķīdums jāatšķaida ievadot to uz leju pagrieztā pudelē ar sterilu injekciju šķīdumu tādā veidā, lai neatšķaidītais anti-timocītu globulīns (iegūts no zirga) nesaskartos ar pudelē esošo gaisu. Anti-timocīta globulīna (iegūta no zirga) kopējo dienas devu pievieno injekciju šķīdumam (skatīt 6.2. apakšpunktu Nesaderība un 6.3. apakšpunktu Uzglabāšanas laiks) koncentrācijā, kas nepārsniedz 4 mg/ml pagatavotā anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) šķīduma infūzijām. Atšķaidītais šķīdums uzmanīgi jāgroza vai jāvirpina pirkstos, lai panāktu pilnīgu sajaukšanos.

Ievadīšana

Pirms infūzijas atšķaidītajam anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) šķīdumam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai. Anti-timocītu globulīnu (iegūts no zirga) ievada asinsvadu šuntā, arteriovenozā fistulā vai centrālā vēnā ar strauju asins plūsmu, izmantojot caurplūdes filtru ar poru diametru 0,2−1,0 mikroni. Anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) infūzijai vienmēr jālieto caurplūdes filtrs, lai izvairītos no tā, ka asinīs iekļūst nešķīstošas daļiņas, kas var produktā rasties tā glabāšanas laikā. Izmantojot vēnu, kurā ir ātra asiņu plūsma, līdz minimumam samazinās flebīta un trombozes rašanās risks. Anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) devas ievadīšanas laiks nedrīkst būt mazāks par 4 stundām. Infūzijas laikā pacients nepārtraukti jānovēro, lai laikus pamanītu iespējamo alerģisko reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Anti-timocītu globulīns (iegūts no zirga), atšķaidīts koncentrācijā līdz 4 mg/ml, saglabā fizisku un ķīmisku stabilitāti līdz 24 stundām, ja ir izmantoti šādi šķīdinātāji: 0,9% nātrija hlorīda šķīdums; 5% dekstrozes un 0,225% nātrija hlorīda šķīdums vai 5% dekstrozes un 0,45% nātrija hlorīda šķīdums.

Ja atšķaidītais anti-timocītu globulīna (iegūts no zirga) šķīdums ir sagatavots pirms infūzijas laika, ieteicams to glabāt ledusskapī. Pat uzglabājot ledusskapī, kopējais atšķaidītā šķīduma glabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas (ieskaitot infūzijas laiku).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

03-0465

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003.gada 14.novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008.gada 27.novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2018

PAGE 10

SASKAŅOTS ZVA 09-08-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1

03-0465/IA/006; Pfleet2018-0038748

Dokumenta nosaukums: ACCUPRO apraksts

Datums: 2002.g.jūlijs