Lejupielādēt zāļu aprakstu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Anidulafungin Sandoz 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg anidulafungīna (anidulafungin). Sagatavotais infūziju šķīduma koncentrāts satur 3,33 mg/ml anidulafungīna, bet atšķaidītais infūziju šķīdums satur 0,77 mg/ml anidulafungīna.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

100 mg fruktozes flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balta vai gandrīz balta masa vai pulveris.

Koncentrētā šķīduma pH ir no 3,5 līdz 5,5.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Invazīvās kandidozes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Anidulafungin Sandoz jāsāk ārstam, kam ir pieredze invazīvu sēnīšinfekciju ārstēšanā. Pirms terapijas jāiegūst paraugi sēnīšu uzsējumam. Terapiju drīkst sākt pirms ir zināmi uzsējuma rezultāti un pielāgot, kad tie būs pieejami.

Devas

1. dienā jāievada viena 200 mg piesātinoša deva, bet turpmāk ievada 100 mg reizi dienā. Terapijas ilgumu nosaka atkarībā no pacienta klīniskās atbildreakcijas. Parasti pēc pēdējā pozitīvā uzsējuma pretsēnīšu terapiju turpina vēl vismaz 14 dienas.

Terapijas ilgums

Nav pietiekamu datu, kas pamatotu 100 mg devas lietošanu ilgāk par 35 dienām.

Pacienti ar nieru un aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem, mēreniem vai smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar jebkura smaguma nieru mazspēju, arī dializējamiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Anidulafungin Sandoz var ievadīt neatkarīgi no hemodialīzes seansiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Pieaugušiem pacientiem nav jāpielāgo deva atkarībā no dzimuma, ķermeņa masas, etniskās piederības, HIV infekcijas klātbūtnes, kā arī devas nav jāpielāgo gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Anidulafungin Sandoz drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Tikai intravenozai lietošanai.

Anidulafungin Sandoz jāšķīdina ar ūdeni injekcijām līdz koncentrācijai 3,33 mg/ml un pēc tam jāatšķaida līdz koncentrācijai 0,77 mg/ml. Norādījumus par šo zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Anidulafungin Sandoz infūziju ieteicams ievadīt ar ātrumu, kas nepārsniedz 1,1 mg/min (atbilst 1,4 ml/min, ja šķīdināts un atšķaidīts atbilstoši norādījumiem). Ja anidulafungīna infūzijas ātrums nepārsniedz 1,1 mg/min, ar infūziju saistītas reakcijas rodas reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Anidulafungin Sandoz nedrīkst ievadīt bolus injekcijas veidā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret citām ehinokandīnu grupas zālēm.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Anidulafungin Sandoz lietošana nav pētīta pacientiem ar Candida endokardītu, osteomielītu vai meningītu.

Anidulafungin Sandoz efektivitāte ir vērtēta tikai ierobežotam skaitam pacientu ar neitropēniju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ietekme uz aknām

Gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem, kas saņēmuši anidulafungīnu, novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Dažiem pacientiem ar nopietniem medicīniskiem stāvokļiem, kuri vienlaicīgi anidulafungīnam saņēma daudzas citas zāles, radās klīniski nozīmīgas aknu patoloģijas. Izteiktas aknu disfunkcijas, hepatīta un aknu mazspējas gadījumi klīniskajos pētījumos tika novēroti retāk. Pacienti, kam anidulafungīna terapijas laikā paaugstinās aknu enzīmu līmenis, jānovēro, vai viņiem nepasliktinās aknu darbība, un jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība, turpinot anidulafungīna terapiju.

Anafilaktiskas reakcijas

Anidulafungīna lietošanas laikā ziņots par anafilaktiskām reakcijām, ieskaitot šoku. Ja rodas šādas reakcijas, anidulafungīna lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Anidulafungīna lietošanas laikā ziņots par ar infūziju saistītām nevēlamām reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, pietvīkumu, niezi, elpas trūkumu, bronhospazmas un hipotensiju. Ja anidulafungīna infūzijas ātrums nepārsniedz 1,1 mg/min, ar infūziju saistītas reakcijas rodas reti.

Neklīniskā pētījumā (ar žurkām) novērota ar infūziju saistīto reakciju pastiprināšanās, ja vienlaikus ievada anestēzijas līdzekļus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma. Tomēr jāievēro piesardzība, ja anidulafungīnu lieto vienlaicīgi ar anestēzijas līdzekļiem.

Fruktozes saturs

Šīs zāles nedrīkst ievadīt pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesamību, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Anidulafungīns nav citohroma P450 izoenzīmu (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) klīniski nozīmīgs substrāts, inducētājs vai inhibitors. Jāņem vērā, ka in vitro pētījumi pilnībā neizslēdz mijiedarbības iespēju in vivo.

Zāļu mijiedarbības pētījumi veikti ar anidulafungīnu un citām zālēm, kuras, iespējams, varētu tikt lietotas vienlaikus. Ne vienu, ne otru zāļu deva nav jāpielāgo, ja anidulafungīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, vorikonazolu vai takrolimu, un anidulafungīna deva nav jāpielāgo, ja to lieto vienlaicīgi ar amfotericīnu B vai rifampicīnu.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par anidulafungīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu), tādēļ anidulafungīnu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad potenciālais ieguvums mātei noteikti ir lielāks par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai anidulafungīns izdalās cilvēka pienā. Jāpieņem lēmums, vai pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no anidulafungīna lietošanas, izvērtējot ieguvumu no barošanas ar krūti bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurku tēviņiem un mātītēm netika atklāta anidulafungīna ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav būtiska.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Piecpadsmit tūkstoši sešdesmit piecas (1565) pētāmās personas vienu vai vairākas devas intravenozi ievadīta anidulafungīna saņēma šādos klīniskajos pētījumos: 1308 personas - 2./3. fāzes pētījumos (923 pacienti ar kandidēmiju/invazīvu kandidozi, 355 pacienti ar mutes dobuma/ezofageālu kandidozi, 30 pacienti ar invazīvu aspergilozi) un 257 personas - I fāzes pētījumos.

Anidulafungīna drošuma profils ir balstīts uz datiem par 840 pacientiem ar kandidēmiju/invazīvu kandidozi, kuri 100 mg ieteicamo dienas devu bija saņēmuši 9 pētījumos. Sākotnēji 3 pētījumos (vienā, kurā notika salīdzināšana ar flukonazolu, un divos bez salīdzināšanas) tika pētīti 204 pacienti; šo pacientu intravenozā terapija vidēji ilga 13,5 dienas (diapazons no 1 līdz 38 dienām), un 119 pacienti saņēma anidulafungīnu ≥14 dienas. Vēl 6 pētījumos (divos, kuros notika salīdzināšana ar kaspofungīnu un četros bez salīdzināšanas) tika pētīti 636 pacienti, ieskaitot 53 pacientus ar neitropēniju un 131 pacientu ar dziļo audu infekciju; pacientu ar neitropēniju un pacientu ar dziļo audu infekciju terapija šajos pētījumos vidēji ilga attiecīgi 10,0 (diapazons no 1 līdz 42 dienām) un 14,0 (diapazons no 1 līdz 42 dienām) dienas. Nevēlamās blakusparādības parasti bija vieglas vai mērenas, un terapija to dēļ tika pārtraukta reti.

Anidulafungīna klīniskajos pētījumos novērotas ar infūziju saistītas nevēlamas reakcijas, ieskaitot pietvīkumu, karstuma viļņus, niezi, izsitumus un nātreni, kas apkopotas 1. tabulā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Zemāk tabulā norādītas jebkāda cēloņa nevēlamās blakusparādības (MedDRA), kas novērotas 840 pacientiem pēc 100 mg anidulafungīna devu saņemšanas. Tās ir klasificētas kā ļoti biežas (≥1/10), biežas (≥1/100 līdz <1/10), retākas (≥1/1000 līdz <1/100), retas (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti retas (<1/10 000), un spontānajos ziņojumos minēto blakusparādību biežums klasificēts kā - nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā tās norādītas smaguma samazināšanās secībā.

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību tabula

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību tabula

* skatīt 4.4. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Tāpat kā jebkuras pārdozēšanas gadījumā pēc nepieciešamības jāveic vispārēji organisma funkcijas uzturoši pasākumi. Zāles pārdozējot, var rasties 4.8. apakšpunktā minētās blakusparādības.

Klīnisko pētījumu gaitā kā piesātinoša deva nejauši tika ievadīta viena 400 mg anidulafungīna deva. Netika ziņots par klīniskām blakusparādībām. Pētījumā ar 10 veseliem brīvprātīgajiem, kas saņēma 260 mg piesātinošu devu un pēc tam 130 mg dienā, netika novērota nekāda devu limitējoša toksicitāte. 3 no 10 pētāmajām personām uz laiku un asimptomātiski paaugstinājās transamināžu līmenis (≤ 3 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR)).

Anidulafungin Sandoz nav iespējams izvadīt dialīzes ceļā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretsēnīšu līdzekļi, citi sistēmiskie pretsēnīšu līdzekļi, ATĶ kods: J02AX06.

Darbības mehānisms

Anidulafungīns ir pussintētisks ehinokandīns, no Aspergillus nidulans fermentācijas produkta sintezēts lipopeptīds.

Anidulafungīns selektīvi inhibē 1,3-β-D-glikānsintāzi, enzīmu, kas atrodams sēnīšu šūnās, bet nav sastopams zīdītāju šūnās. Rezultātā tiek inhibēta 1,3-β-D-glikāna, svarīga sēnīšu šūnu sienu komponenta, veidošanās. Anidulafungīnam pierādīta fungicīda aktivitāte pret Candida ģints sēnītēm un pret šūnu aktīvas augšanas reģioniem Aspergillus fumigatus hifās.

Darbība in vitro

In vitro anidulafungīns bija aktīvs pret C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei un C. tropicalis. Šo atklājumu klīnisko nozīmi skatīt apakšpunktā “Klīniskā efektivitāte un drošums”.

Izolāti, kam mērķgēna “karstajās vietās” bija mutācijas, bija saistīti ar nesekmīgu ārstēšanu un pēkšņiem infekciju uzliesmojumiem. Lielākā daļa klīnisko gadījumu bija saistīti ar kaspofungīna lietošanu. Tomēr ar dzīvniekiem veikto eksperimentu laikā šīs mutācijas bija saistītas ar krustotu rezistenci pret visiem trijiem ehinokandīniem, tādēļ šādi izolāti tiks klasificēti kā rezistenti pret ehinokandīniem, kamēr netiks iegūta jauna klīniskā pieredze par anidulafungīna lietošanu.

In vitro anidulafungīna aktivitāte pret Candida sugām nav vienāda. Īpaši jāatzīmē, ka C. parapsilosis gadījumā anidulafungīna MIK ir lielāka nekā citu Candida sugu gadījumā. Eiropas pretmikrobu jutības testēšanas komiteja (EUCAST) ir noteikusi standarta tehniku, lai pārbaudītu Candida sugu jutību pret anidulafungīnu, kā arī atbilstoši interpretējamas robežkoncentrācijas.

2. tabula. EUCAST robežkoncentrācijas

Darbība in vivo

Ievadot parenterāli, anidulafungīns bija efektīvs pret Candida sugām imunokompetentu un imunokompromitētu peļu un trušu modeļos. Terapija ar anidulafungīnu pagarināja dzīvildzi un samazināja Candida sugu daudzumu orgānos, ko noteica 24 līdz 96 stundu laikā no pēdējās devas ievadīšanas.

Eksperimentālās infekcijas ietvēra izkaisītu C. albicans infekciju neitropēniskiem trušiem, ezofageālu/orofaringeālu infekciju neitropēniskiem trušiem pret flukonazolu rezistentu C. albicans un izkaisītu infekciju neitropēniskām pelēm pret flukonazolu rezistentu C. glabrata.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kandidēmija un invazīvās kandidozes citas formas

Anidulafungīna drošums un efektivitāte vērtēta pivotālā 3. fāzes randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, starptautiskā pētījumā, pacientiem bez sākotnējas neitropēnijas ar kandidēmiju un noteiktam daudzumam pacientu ar dziļo audu Candida infekcijām vai ar abscesu veidojošām slimībām. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar Candida endokardītu, osteomielītu vai meningītu, kā arī pacienti ar C. krusei izraisītu infekciju. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu anidulafungīnu (200 mg intravenozu piesātinājuma devu un pēc tam pa 100 mg intravenozi dienā), vai flukonazolu (800 mg intravenozu piesātinājuma devu un pēc tam pa 400 mg intravenozi dienā), un stratificēti pēc APACHE II skalas rādītāja (≤20 un >20) un neitropēnijas esamības vai neesamības. Terapija tika turpināta vismaz 14 dienas, bet ne ilgāk par 42 dienām. Abās grupās pacientiem pēc vismaz 10 dienas ilgas intravenozas terapijas ļāva pāriet uz perorālu flukonazola lietošanu tad, ja viņi panesa perorālas zāles, ja ne mazāk kā 24 stundas viņiem nebija drudža un ja pēdējos asiņu uzsējumos netika atrastas Candida ģints sēnītes.

Pacienti, kas bija saņēmuši vismaz vienu pētāmo zāļu devu un kam pirms pētījuma paņemtā uzsējumā no normāli sterilas vietas bija atrastas Candida ģints sēnītes, tika iekļauti modificētā ārstēšanai paredzēto pacientu (modified intent-to-treat – MITT) populācijā. Primārajā efektivitātes analīzē intravenozās terapijas beigās tika salīdzināta MITT populāciju kopējā atbildreakcija uz anidulafungīnu un flukonazolu, izmantojot iepriekš izvēlētu, divpakāpju statistiskās salīdzināšanas metodiku [vērtējums “līdzvērtīgs” (non-inferiority), kam seko “pārākuma” (superiority) novērtējums]. Pozitīvai kopējai reakcijai bija nepieciešama klīniska uzlabošanās un mikrobioloģiski pierādīta sēnīšu izzušana. Pacientus turpināja novērot vēl sešas nedēļas pēc terapijas beigām.

Terapijai tika randomizēti 256 pacienti vecumā no 16 līdz 91 gadam, un viņi saņēma vismaz vienu pētāmo zāļu devu. Pētījuma sākumā visbiežāk izolētās sugas bija C. albicans (63,8% anidulafungīna, 59,3% flukonazola grupā), biežuma ziņā sekoja C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) un C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - ar 20, 13 un 15 izolātiem attiecīgi pēdējās 3 sugās anidulafungīna grupā. Lielākai daļai pacientu APACHE II skaitlis bija ≤ 20, neitropēnija konstatēta tikai dažiem pacientiem.

Efektivitātes rādītāji abās grupās un dažādās apakšgrupās atspoguļoti 3. tabulā.

^a Aprēķināts kā rezultāti anidulafungīna grupā mīnus rezultāti flukonazola grupā.

^b Gan ar, gan bez vienlaicīgas kandidēmijas

^c Intraabdomināls

^d Tikai to pacientu dati, kuriem sākumstāvoklī izsēts viens patogēns.

^e 98,3% ticamības intervāls, post hoc pielāgots sekundāro laikposmu multipliem salīdzinājumiem.

Mirstības biežums anidulafungīna un flukonazola grupā ir atspoguļots 4. tabulā.

Papildu dati par neitropēniskiem pacientiem

Anidulafungīna efektivitāte (intravenozi ievadot 200 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg lielām devām) pieaugušiem neitropēniskiem pacientiem (definēti kā pacienti, kuriem neitrofilo leikocītu absolūtais skaits ir ≤ 500 šūnu/mm³, leikocītu skaits ir ≤ 500 šūnu/mm³ vai kurus pētnieks pētījuma sākumā ir klasificējis kā neitropēniskus) ar mikrobioloģiski apstiprinātu invazīvu kandidozi tika vērtēta, analizējot apvienotos datus, kas iegūti 5 prospektīvos pētījumos (1 pētījumā notika salīdzināšana ar kaspofungīnu, bet 4 pētījumi bija atklāti un bez salīdzināšanas). Pacienti tika ārstēti vismaz 14 dienas. Klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas zālēm tika atļauta pēc vismaz 5–10 dienas ilgas ārstēšanas ar anidulafungīnu. Kopumā analīzē tika iekļauti 46 pacienti. Vairumam pacientu (84,8%; 39 no 46) bija tikai kandidēmija. Sākumā visbiežāk izolētie patogēni bija C. tropicalis (34,8%; 16 no 46), C. krusei (19,6%; 9 no 46), C. parapsilosis (17,4%; 8 no 46), C. albicans (15,2%; 7 no 46) un C. glabrata (15,2%; 7 no 46). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās (primārais mērķa kritērijs) bija 26 no 46 (56,5%) un visas terapijas beigās bija 24 no 46 (52,2%). Jebkura iemesla izraisītas nāves sastopamība līdz pētījuma beigām (līdz novērošanas vizītei pēc 6 nedēļām) bija 21 no 46 (45,7%).

Anidulafungīna efektivitāte pieaugušiem neitropēniskiem pacientiem (definēti kā pacienti, kam pētījuma sākumā neitrofilo leikocītu absolūtais skaits ir ≤ 500 šūnu/mm³) ar invazīvu kandidozi tika vērtēta prospektīvā, dubultmaskētā, randomizētā, kontrolētā pētījumā. Piemērotie (attiecībā 2:1 randomizētie) pacienti saņēma vai nu anidulafungīnu (intravenozi ievadot 200 mg piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg devām), vai kaspofungīnu (intravenozi ievadot 70 mg piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 50 mg devām). Pacienti tika ārstēti vismaz 14 dienas. Klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas zālēm tika atļauta pēc vismaz 10 dienas ilgas pētāmo zāļu lietošanas. Pētījumā bija iekļauti 14 neitropēniski pacienti (MITT populācija) ar mikrobioloģiski apstiprinātu invazīvu kandidozi. 11 pacientu saņēma anidulafungīnu, un 3 pacienti saņēma kaspofungīnu. Vairumam pacientu bija tikai kandidēmija. Sākumā visbiežāk izolētie patogēni bija C. tropicalis (4 anidulafungīna grupā, 0 kaspofungīna grupā), C. parapsilosis (2 anidulafungīna grupā un 1 kaspofungīna grupā), C. krusei (2 anidulafungīna grupā un 1 kaspofungīna grupā) un C. ciferrii (2 anidulafungīna grupā un 0 kaspofungīna grupā). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās (primārais mērķa kritērijs) anidulafungīnam bija 8/11 (72,7%) un kaspofungīnam bija 3/3 (100,0%) (atšķirība -27,3, 95% TI -80,9, 40,3). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība visas terapijas beigās anidulafungīnam bija 8/11 (72,7%) un kaspofungīnam - 3/3 (100,0%) (atšķirība -27,3, 95% TI -80,9, 40,3). Jebkura iemesla izraisītas nāves sastopamība MITT populācijā līdz novērošanas vizītei pēc 6 nedēļām anidulafungīna un kaspofungīna grupā bija attiecīgi 4/11 (36,4%) un 2/3 (66,7%).

Pacienti ar mikrobioloģiski pierādītu invazīvu kandidozi (MITT populācija) un neitropēniju tika noteikti, analizējot apvienotos datus, kas iegūti 4 līdzīga plānojuma prospektīvos, atklātos pētījumos bez salīdzināšanas. Anidulafungīna efektivitāte (intravenozi ievadot 200 mg piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg devām) tika vērtēta 35 pieaugušiem neitropēniskiem pacientiem, kas definēti kā pacienti, kuriem neitrofilo leikocītu absolūtais skaits ir ≤ 500 šūnu/mm³ vai kuriem leikocītu skaits ir ≤ 500 šūnu/mm³ (22 pacienti), vai kurus pētnieks pētījuma sākumā klasificējis kā neitropēniskus (13 pacienti). Visi pacienti tika ārstēti vismaz 14 dienas. Klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas zālēm tika atļauta pēc vismaz 5–10 dienas ilgas ārstēšanas ar anidulafungīnu. Vairumam (85,7%) pacientu bija tikai kandidēmija. Sākumā visbiežāk izolētie patogēni bija C. tropicalis (12 pacientiem), C. albicans (7 pacientiem), C. glabrata (7 pacientiem), C. krusei (7 pacientiem) un C. parapsilosis (6 pacientiem). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās (primārais mērķa kritērijs) bija 18/35 (51,4%) un visas terapijas beigās - 16/35 (45,7%). Jebkura iemesla izraisītas nāves gadījumu sastopamība līdz 28. dienai bija 10/35 (28,6%). 13 pacientiem, kurus pētnieks pētījuma sākumā bija klasificējis kā neitropēniskus, sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās un visas terapijas beigās abos gadījumos bija 7/13 (53,8%).

Papildu dati par pacientiem ar dziļo audu infekcijām

Anidulafungīna efektivitāte (intravenozi ievadot 200 mg piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg devām) pieaugušiem pacientiem ar mikrobioloģiski apstiprinātu dziļo audu kandidozi tika vērtēta, analizējot 5 prospektīvos pētījumos iegūtos apvienotos datus (1 pētījums bija salīdzinošs un 4 atklāti pētījumi). Pacienti tika ārstēti vismaz 14 dienas. 4 atklātos pētījumos pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas zālēm tika atļauta pēc vismaz 5–10 dienas ilgas ārstēšanas ar anidulafungīnu. Kopumā analīzē tika iekļauti 129 pacienti. Divdesmit vienam pacientam (16,3%) vienlaikus bija arī kandidēmija. Vidējais pēc APACHE II skalas iegūto vērtējumpunktu skaits bija 14,9 (2–44).Visbiežākās infekcijas lokalizācijas vietas bija vēdera dobums (54,3%; 70 no 129), aknu un/vai žults izvades sistēma (7,0%; 9 no 129), pleiras dobums (5,4%; 7 pacientiem no 129) un nieres (3,1%; 4 pacientiem no 129). Sākumā no dziļajiem audiem visbiežāk izolētie patogēni bija C. albicans (64,3%; 83 no 129), C. glabrata (31,0%; 40 no 129), C. tropicalis (11,6%; 15 no 129) un C. krusei (5,4%; 7 no 129). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās (primārais mērķa kritērijs) un visas terapijas beigās, kā arī jebkura iemesla izraisītas nāves sastopamība līdz novērošanas vizītei pēc 6 nedēļām ir parādīta 5. tabulā.

5. tabula. Novērotās sekmīgās kopējās atbildreakcijas^a un jebkura iemesla izraisītas nāves gadījumu sastopamība pacientiem, kam bija dziļo audu kandidoze – apvienoto datu analīzes rezultāti

^a Sekmīga kopējā atbildreakcija bija definēta kā klīnisks un mikrobioloģisks panākums. ^b EOIVT – intravenozās terapijas beigas; EOT – visas terapijas beigas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas vispārīgais raksturojums

Anidulafungīna farmakokinētika pētīta veselām personām, īpašās populācijās un pacientiem. Novērota neliela sistēmiskās iedarbības dažādība starp pētījuma dalībniekiem (variācijas koeficients ~25%). Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pirmajā dienā pēc piesātinošās devas (divas reizes lielākas par dienas uzturošo devu) ievadīšanas.

Izkliede

Anidulafungīna farmakokinētiku raksturo straujš izplatīšanās pusperiods (0,5–1 stunda) un 30–50 l izkliedes tilpums, kas atbilst ķermeņa kopējam šķidruma tilpumam. Anidulafungīns intensīvi saistās ar cilvēka plazmas proteīniem (>99%). Anidulafungīna izplatība dažādos audos cilvēkam nav pētīta, tādēļ nav zināms, vai anidulafungīns nonāk cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un/vai tas šķērso hematoencefālisko barjeru.

Biotransformācija

Anidulafungīna hepatisks metabolisms nav novērots. Anidulafungīns nav klīniski nozīmīgs citohroma P450 izoenzīmu substrāts, inducētājs vai inhibitors. Nav gaidāms, ka anidulafungīns varētu būtiski ietekmēt citohroma P450 izoenzīmu metabolizēto zāļu metabolismu.

Anidulafungīns fizioloģiskos temperatūras un pH apstākļos lēnām ķīmiski sadalās līdz peptīdam ar vaļēju gredzenu, kuram nepiemīt pretsēnīšu aktivitāte. Fizioloģiskos apstākļos anidulafungīna in vitro sabrukšanas pusperiods ir aptuveni 24 stundas. In vivo savienojums ar vaļējo gredzenu pārvēršas peptīdu sabrukšanas produktos, kas tiek izvadīti galvenokārt ar žulti.

Eliminācija

Anidulafungīna klīrenss ir apmēram 1 l/h. Anidulafungīna eliminācijas pusperiods pārsvarā ir apmēram 24 stundas, kas raksturo plazmas koncentrācijas un laika profila lielāko daļu, un 40–50 stundu garš pilnīgas eliminācijas pusperiods, kas raksturo šī profila pilnīgas izvadīšanas fāzi.

Vienas, atsevišķas devas klīniskā pētījumā veseliem pētījuma dalībniekiem ievadīja ar ¹⁴C iezīmētu anidulafungīnu (~88 mg). Ap 30% ievadītās radioaktīvās devas 9 dienu laikā tika izvadīti ar izkārnījumiem, pie tam mazāk nekā 10% neaktīvā formā. Urīnā nonāca mazāk par 1% ievadītās radioaktīvās devas, kas liecina par nenozīmīgu klīrensu caur nierēm. 6 dienas pēc devas ievadīšanas anidulafungīna koncentrācija bija kritusies zem izmērāmā līmeņa. 8 nedēļas pēc devas ievadīšanas asinīs, urīnā un izkārnījumos bija konstatējams niecīgs iezīmētā preparāta radioaktivitātes daudzums.

Linearitāte

Anidulafungīnam piemīt lineāra farmakokinētika plašā vienreiz dienā ievadāmu devu diapazonā (15–130 mg).

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar sēnīšu infekcijām

Pēc populāciju farmakokinētikas analīzes datiem, pacientiem ar sēnīšinfekciju anidulafungīna farmakokinētika ir tāda pati kā veselām personām. Pie devu režīma 200/100 mg dienā un infūzijas ātruma 1,1 mg/min, C_max un minimālās koncentrācijas (C_min) līdzsvara koncentrācijā attiecīgi var sasniegt, apmēram pie 7 un 3 mg/l, ar vidējo AUC līdzsvara koncentrācijā aptuveni 110 mg-h/l.

Ķermeņa masa

Kaut arī populāciju farmakokinētikas analīze liecina, ka ķermeņa masa ir viens no faktoriem, kas nosaka klīrensa atšķirības, tomēr tam nav klīniski būtiskas ietekmes uz anidulafungīna farmakokinētiku.

Dzimums

Anidulafungīna koncentrācija plazmā veseliem vīriešiem un sievietēm bija līdzīga. Vairākdevu pētījumos zāļu klīrenss bija nedaudz ātrāks (apmēram 22%) vīriešiem.

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas analīze rāda, ka klīrensa mediāna gados vecāku cilvēku grupā (≥ 65 gadi; mediāna KL = 1,07 l/h) un jaunāku cilvēku grupā (< 65 gadi; mediāna KL = 1,22 l/h) nedaudz atšķiras, taču klīrensa diapazons ir tāds pats.

Etniskā piederība

Anidulafungīna farmakokinētika baltajiem cilvēkiem, melnādainiem cilvēkiem, aziātiem un latīņamerikāņiem neatšķiras.

HIV pozitīvi cilvēki

HIV pozitīviem cilvēkiem neatkarīgi no tā, vai viņi vienlaicīgi saņem antiretrovīrusu terapiju, devas nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Anidulafungīns netiek metabolizēts aknās. Anidulafungīna farmakokinētika pētīta pacientiem ar A, B un C klases (pēc Child-Pugh) aknu mazspēju. Šiem pacientiem neatkarīgi no aknu mazspējas pakāpes anidulafungīna koncentrācija nebija paaugstināta. Pacientiem ar C pakāpes aknu mazspēju konstatēts nedaudz samazināts AUC, taču šis samazinājums nepārsniedza šī rādītāja daudzveidības robežas veseliem pētījuma dalībniekiem populācijas pētījumos.

Nieru darbības traucējumi

Anidulafungīna klīrenss caur nierēm ir niecīgs (<1%). Klīniskajā pētījumā pacientiem, kuriem bija viegla, mērena, smaga vai termināla (no dialīzes atkarīga) nieru mazspēja, anidulafungīna farmakokinētika bija tāda pati kā personām, kurām nieru darbība ir normāla. Anidulafungīns dialīzes ceļā nav izvadāms, un to var ievadīt neatkarīgi no hemodialīzes plāna.

Pediatriskā populācija

Anidulafungīna farmakokinētika pētīta 24 imūnkompromitētiem bērniem (no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (no 12 līdz 17 gadiem) ar neitropēniju pēc vismaz 5 dienu ilgas anidulafungīna ievadīšanas. Līdzsvara stāvokļa koncentrācija tika sasniegta pirmajā dienā pēc piesātinošas (par uzturošo devu divreiz lielākas) devas saņemšanas, un līdzsvara koncentrācijā C_max un AUC_ss pieauga proporcionāli devai. Sistēmiskā iedarbība, saņemot uzturošo devu 0,75 vai 1,5 mg/kg/d, šajā populācijā bija salīdzināma ar iedarbību, kādu novēro pieaugušiem, kuri saņem attiecīgi 50 vai 100 mg/kg/d. Abus režīmus pacienti labi panesa.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

3 mēnešus ilgos pētījumos ar žurkām un pērtiķiem, kas saņēma 4-6 reizes lielākas devas par tām, kas radītu klīniski terapeitisku ekspozīciju, tika novērota toksicitāte aknām, tostarp enzīmu līmeņa pieaugums un morfoloģiskas pārmaiņas aknās. Ne in vitro, ne in vivo veiktos genotoksicitātes pētījumos anidulafungīnam nav novērots genotoksisks potenciāls. Nav veikti ilglaicīgi pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu anidulafungīna kancerogēno potenciālu.

Anidulafungīna ievadīšana žurkām neietekmēja to reproduktivitāti, nemazinot ne tēviņu, ne mātīšu auglību.

Žurkām anidulafungīns iet cauri placentai, un tas atrasts augļu plazmā.

Embrija-augļa attīstības pētījumos tika lietota deva, kas 0,2-2 reizes (žurkām) un 1-4 reizes (trušiem) atšķīrās no ieteiktās uzturošās terapeitiskās devas - 100 mg dienā. Anidulafungīns neradīja ar zāļu lietošanu saistītu attīstības toksicitāti žurkām pie augstākās ievadītās devas. Trušiem novērotie attīstības traucējumi (nedaudz samazināta augļu masa) tika konstatēti tikai pie augstākās devas, kas arī mātītēm radīja toksicitāti.

Neinficētām pieaugušām un jaundzimušām žurkām pēc vienreizējas devas ievadīšanas anidulafungīna koncentrācija smadzenēs bija zema (koncentrāciju attiecība smadzenēs/plazmā aptuveni 0,2). Tomēr neinficētām jaundzimušām žurkām pēc piecām dienas devām anidulafungīna koncentrācija smadzenēs palielinājās (koncentrāciju attiecība smadzenēs/plazmā aptuveni 0,7). Vairāku devu pētījumos trušiem ar diseminētu kandidozi un pelēm ar CNS Candida infekciju anidulafungīns samazināja sēnīšu invāziju smadzenēs.

Žurkām ievadīja anidulafungīnu trīs dažādās devās un pēc tam stundas laikā tās anestezēja, izmantojot ketamīna un ksilazīna kombināciju. Žurkām, kas saņēma lielāko devu, novērotas ar infūziju saistītas reakcijas, kuras anestēzija pastiprināja. Vidējās devas grupā dažiem dzīvniekiem izpaudās līdzīgas reakcijas, taču tikai pēc anestēzijas līdzekļu ievadīšanas. Mazākās devas grupā dzīvniekiem neatkarīgi no anestēzijas netika novērotas šādas blakusparādības, un vidējās devas grupā dzīvniekiem ar infūziju saistītas reakcijas neradās, ja tie nebija saņēmuši anestēziju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Fruktoze

Mannīts

Polisorbāts 80

Pienskābe

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Koncentrēta sālsskābe (pH korekcijai)

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai elektrolītiem (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

96 stundu laikā atļautas temperatūras svārstības līdz 25 ⁰C, pēc tam pulveri turpinot uzglabāt ledusskapī.

Pagatavotais infūziju šķīduma koncentrāts

Pagatavota infūziju šķīduma koncentrāta ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 25 ⁰C temperatūrā.

Atšķaidītais infūziju šķīdums

Atšķaidīta infūziju šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 48 stundas 25 ⁰C temperatūrā un 72 stundas, ja tas ir sasaldēts.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pēc sagatavošanas atbild lietotājs, un parasti tam nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2°C līdz 8 °C temperatūrā, ja izšķīdināšana/atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 ⁰C–8 ⁰C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

1. klases bezkrāsaina stikla 30 ml flakons ar brombutilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar fluorētu polimēru, un atvāžamu alumīnija vāciņu ar plastmasas pogu.

Iepakojuma lielums: 1 flakons.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Anidulafungin Sandoz 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai jāšķīdina ūdenī injekcijām un tad jāatšķaida, pie tam TIKAI ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām. Nav noteikta Anidulafungin Sandoz koncentrētā šķīduma saderība ar citām intravenozi ievadāmām vielām, piedevām vai medikamentiem, izņemot 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām.

Šķīdināšana

Flakona saturs aseptiski jāizšķīdina 30 ml ūdens injekcijām, tā iegūstot koncentrāciju 3,33 mg/ml. Šķīšana var ilgt līdz 5 minūtēm. Sagatavotais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un gandrīz nesatur redzamas daļiņas. Ja pēc atšķaidīšanas šķīdumā redzamas sīkas daļiņas vai tas maina krāsu, šķīdums ir jāiznīcina.

Atšķaidīšana un ievadīšana

Aseptiski paņemiet no flakona(-iem) šķīdumu un ievadiet to intravenozā maisā (vai pudelē) ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām, tādējādi iegūstot anidulafungīna koncentrāciju 0,77 mg/ml. Tālāk tabulā norādīti tilpumi, kādi nepieciešami katrai no devām.

Atšķaidīšanas nosacījumi pirms Anidulafungin Sandoz ievadīšanas

^A 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums infūzijām.

^B Infūziju šķīduma koncentrācija ir 0,77 mg/ml.

Infūzijas ātrums nedrīkst pārsniegt 1,1 mg/min (atbilst 1,4 ml/min, ja izšķīdināts un atšķaidīts kā norādīts) (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Ja šķīdums un trauks to ļauj, parenterāli ievadāmās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas daļiņas un krāsu izmaiņas. Ja šķīdumā redzamas daļiņas vai tas mainījis krāsu, šķīdums jālikvidē.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2018