Anafranil SR

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Anafranil 10 mg apvalkotās tabletes.

Anafranil 25 mg apvalkotās tabletes.

Anafranil SR 75 mg ilgstošās darbības tabletes.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Aktīvā viela ir klomipramīna hidrohlorīds (clomipramini hydrochloridum).

Viena apvalkotā tablete satur 10 mg vai 25 mg klomipramīna (hidrohlorīda veidā).

Viena ilgstošās darbības tablete satur 75 mg klomipramīna (hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur laktozi un saharozi.

Katra ilgstošās darbības tablete satur hidrogenētu polioksilricīneļļu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (Anafranil 10 mg, Anafranil 25 mg)

Ilgstošās darbības tabletes (Anafranil SR 75 mg)

Anafranil 10 mg ir gaiši dzeltenas, trijstūra formas, abpusēji izliektas tabletes un brūnas tintes uzdruku "CG" vienā pusē un "DK" otrā pusē.

Anafranil 25 mg ir gaiši dzeltenas, apaļas formas, abpusēji izliektas tabletes un brūnas tintes uzdruku "CG" vienā pusē un "FH" otrā pusē.

Anafranil SR 75 mg ir rozā, kapsulas formas, abpusēji izliektas ilgstošās darbības tabletes ar dalījuma līniju abās pusēs un iespiedumu "C/G" vienā pusē un "D/G" otrā pusē.

Tableti var sadalīt vienādās devās. Ilgstošās darbības tabletes nedrīkst sakošļāt.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušajiem

- Dažādas etioloģijas un simptomātikas depresīvu stāvokļu ārstēšanai, piemēram:

- endogēna, reaktīva, neirotiska, organiska, maskētā un involūcijas depresijas formas,

- ar šizofrēniju saistītas depresijas un personības izmaiņu gadījumā,

- depresīvie sindromi presenilā vai senilā vecumā, depresijas hronisku sāpju stāvokļu dēļ un hronisku somatisku slimību gadījumā, reaktīvi, neirotiski vai psihopātiski depresīvi garastāvokļa traucējumi.

- Obsesīvi kompulsīvi traucējumi.

- Fobijas un panikas lēkmes.

- Katapleksija narkolepsijas gadījumā.

- Hroniskas sāpes.

Bērni un pusaudži

- Obsesīvi kompulsīvi traucējumi.

- Nakts enurēze (tikai pacientiem pēc 5 gadu vecuma un ja izslēgti organiski iemesli). Sākot klomipramīna lietošanu nakts enurēzes ārstēšanai bērniem un pusaudžiem, rūpīgi jāapsver ieguvumi un riski konkrētam pacientam. Jāapsver iespējamās alternatīvās terapijas.

- Nav pieredzes par šo zāļu lietošanu bērniem līdz 5 gadu vecumam.

- Bērniem un pusaudžiem nav pietiekami pierādījumu par Anafranil drošumu un efektivitāti dažādas etioloģijas un simptomatoloģijas depresīvu stāvokļu, fobiju un panikas lēkmju ārstēšanā, ja ir katalepsija narkolepsijas gadījumā un hroniskas sāpes. Tādēļ Anafranil lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 17 gadu vecumam šo indikāciju gadījumā nav ieteicama.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pirms terapijas uzsākšanas ar Anafranil jāārstē hipokaliēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Devas jāpiemēro individuāli, ņemot vērā pacienta veselības stāvokli. Mērķis ir sasniegt vislabāko efektu, lietojot pēc iespējas zemāku devu un to piesardzīgi paaugstinot. Terapijas laikā jāseko zāļu efektivitātei un panesībai.

Lai izvairītos no recidīva gadījumiem, pēc atbildes reakcijas sasniegšanas uzturošo terapiju ieteicams turpināt izmantojot optimālo devu. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir depresijas recidīvi, uzturošā terapija jāturpina ilgāk. Periodiski jāizvērtē uzturošās terapijas ilgums un nepieciešamība pēc turpmākas ārstēšanas. Piesardzības nolūkā saistībā ar iespējamo QTc intervāla pagarināšanos un serotonīnerģisko toksicitāti iesaka stingri ievērot rekomendētas Anafranil devas un, ja vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QTc intervālu vai citu serotonīnerģisko līdzekli, ikviena devas paaugstināšana jāizdara piesardzīgi (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Iespējamo terapijas atcelšanas simptomu dēļ jāizvairās no pēkšņas ārstēšanas ar Anafranil pārtraukšanas. Tādēļ pēc ilgstošas terapijas deva jāsamazina pakāpeniski un ārstēšanas ar Anafranil atcelšanas laikā pacients rūpīgi jākontrolē.

Atļauts ekvivalentās devās savstarpēji aizvietot ātras iedarbības zāļu formu (apvalkotās tabletes) un ilgstošās darbības tabletes.

Depresija, obsesīvi kompulsīvie traucējumi un fobijas

Ārstēšanu sāk ar 50-75 mg/dienā (1 apvalkoto 25 mg tableti 2–3 reizes dienā vai vienu ilgstošās darbības 75 mg tableti vienu reizi dienā [vēlams vakarā]). Dienas devu palielina pakāpeniski, piemēram, pa 25 mg ar vairāku dienu intervālu (atkarībā no zāļu panesības) līdz 100-150 mg pirmajā ārstēšanas nedēļā. Smagos gadījumos devu var palielināt maksimāli līdz 250 mg dienā. Kad sasniegts terapeitiskais efekts, dienas deva jāpielāgo uzturošajai devai–aptuveni 50-100 mg.

Panikas lēkmes, agorafobija

Ārstēšanu sāk ar 10 mg dienā. Atkarībā no zāļu panesības deva jāpaaugstina līdz vēlamā efekta sasniegšanai. Nepieciešamā dienas deva pacientiem ir individuāla un svārstās no 25 mg līdz 100 mg. Ja nepieciešams, devu var palielināt līdz 150 mg dienā. Ārstēšanu ieteicams turpināt vismaz 6 mēnešus, un šajā laikā devu pakāpeniski samazināt līdz balstdevai.

Katapleksija narkolepsijas gadījumā

Dienas deva ir 25–75 mg.

Hroniskas sāpes

Deva jāpielāgo individuāli (10–150 mg dienā), ņemot vērā vienlaicīgo pretsāpju līdzekļu lietošanu (un pretsāpju līdzekļu devu samazināšanas iespēju).

Devas un lietošana īpašām pacientu grupām

Geriatriskie pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Gados vecāki pacienti kopumā spēcīgāk reaģē uz Anafranil nekā vidēja vecuma cilvēki. Anafranil jālieto piesardzīgi gados vecākiem pacientiem un deva jāpalielina piesardzīgi. Ārstēšanu sāk ar 10 mg dienā. Deva pakāpeniski, aptuveni 10 dienu laikā, jāpaaugstina līdz optimālajam līmenim 30–50 mg dienā un pēc tam tāda deva jāuztur līdz ārstēšanas beigām.

Pediatriskā populācija

Pusaudži kopumā spēcīgāk reaģē uz Anafranil nekā vidēja vecuma cilvēki. Anafranil jālieto piesardzīgi pusaudžiem un deva jāpalielina piesardzīgi.

Obsesīvi–kompulsīvi traucējumi

Sākotnējā dienas deva ir 25 mg un, ja panesība ir laba, devu pirmo 2 nedēļu laikā pakāpeniski palielina (arī ordinējot dalītās devās) līdz maksimālai dienas devai – 3 mg/kg vai 100 mg, izvēloties dienas devu, kura ir mazāka. Pēc tam dažu turpmāko nedēļu laikā devu var pakāpeniski paaugstināt līdz maksimālai dienas devai 3 mg/kg vai 200 mg, izvēloties dienas devu, kura ir mazāka.

Nakts enurēze

Sākotnējā dienas deva pirmajā nedēļā bērniem vecumā no:

- 5-8 gadiem -20-30 mg;

- 9-12 gadiem - 25-50 mg;

- par 12 gadiem vecākiem - 25-75 mg.

Sekojoši, lielākas devas var lietot pacientiem, kuriem nedēļas laikā nav panākts vēlamais ārstēšanas efekts. Apvalkotās tabletes parasti lieto vienreizējas devas veidā pēc vakariņām, bet bērniem, kuri slapina gultā nakts sākumā, daļu devas nepieciešams iedot ātrāk (ap plkst. 16). Kad sasniegts vēlamais efekts, ārstēšana jāturpina (1-3 mēnešus), pakāpeniski samazinot devu.

Par zāļu lietošanu bērniem jaunākiem par 5 gadiem pieredzes nav.

Nieru darbības traucējumi

Lietojot Anafranil pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Lietojot Anafranil pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Lietošanas veids ir jāpielāgo individuāli atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstošās darbības tabletes drīkst dalīt atbilstoši devai, taču tās nedrīkst sakošļāt (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Anafranil var lietot kopā ar pārtiku vai bez tās.

4.3. Kontrindikācijas

- Zināma paaugstināta jutība pret klomipramīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, kā arī krustotā jutība pret dibenzazepīna grupas tricikliskiem antidepresantiem.

- Anafranil nedrīkst lietot kombinācijā ar MAO inhibitoriem vai 14 dienu laikā pirms vai pēc to lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Kontrindicēta arī vienlaicīga selektīvo atgriezenisko MAO–A inhibitoru, piemēram, moklobemīda, lietošana.

- Nesen pārciests miokarda infarkts.

- Iedzimts pagarināts QTc intervāla sindroms.

- Mānija, smagi aknu darbības traucējumi.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības risks

Pašnāvības risks ir saistīts ar smagu depresiju un var saglabāties līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai. Gan pieaugušiem, gan bērniem ar depresīviem traucējumiem var pastiprināties depresija un/vai domas par pašnāvību vai citi psihiskie simptomi, neatkarīgi no antidepresantu lietošanas. Antidepresanti palielināja pašnāvības domu risku un uzvedību (suicidalitāti) īstermiņa pētījumos ar bērniem, pusaudžiem un jauniešiem vecumā līdz 25 gadiem ar depresīviem traucējumiem un citiem psihiskiem traucējumiem.

Visi ar Anafranil jebkādas indikācijas dēļ ārstētie pacienti stingri jānovēro, vai viņiem nerodas klīniskā stāvokļa pasliktināšanās, suicidalitāte un citi psihiskie simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu), īpaši terapijas sākotnējā fāzē vai mainot devu.

Šiem pacientiem jāapsver terapijas shēmas maiņa, tostarp zāļu lietošanas pārtraukšanas iespēja, īpaši ja šīs pārmaiņas ir smagas, sākas pēkšņi vai nebija pacienta simptomu daļas (skatīt arī „Terapijas pārtraukšana” 4.4. apakšpunktā).

Gan bērnu, gan pieaugušo, kas tiek ārstēti ar antidepresantiem, gan psihisku, gan ne–psihisku indikāciju dēļ, pacientu ģimenes locekļi un aprūpētāji jābrīdina par nepieciešamību novērot šos pacientus, vai viņiem nerodas citi psihiskie simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu), kā arī suicidalitāte, un nekavējoties ziņot par šiem simptomiem veselības aprūpes sniedzējiem.

Anafranil receptes jāizraksta mazākajam tablešu daudzumam, kas atbilst labai pacienta terapijai, lai samazinātu pārdozēšanas risku. Ziņots, ka Anafranil ir saistīts ar mazāk nāves gadījumiem pēc pārdozēšanas nekā citi tricikliskie antidepresanti.

Cita veida psihiskā ietekme

Sākot ārstēšanu ar Anafranil, daudzi slimnieki ar panikas lēkmēm izjūt spēcīgāku trauksmi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šī sākotnējā paradoksālā trauksmes pastiprināšanās ir izteiktāka pirmajās dažās ārstēšanas dienās un parasti izzūd 2 nedēļu laikā.

Pacientiem, kuri slimo ar šizofrēniju un saņem tricikliskos antidepresantus, reizēm novērota psihozes aktivēšanās.

Slimniekiem ar cikliskiem afektīviem traucējumiem triciklisko antidepresantu lietošanas laikā novērotas hipomaniakālas vai maniakālas epizodes depresīvās fāzes laikā.

Šajos gadījumos varētu būt nepieciešams samazināt Anafranil devu vai pārtraukt tā lietošanu un ordinēt antipsihotisku līdzekli. Pēc šādu epizožu novēršanas nepieciešamības gadījumā var atsākt Anafranil lietošanu mazās devās.

Predisponētiem pacientiem un vecāka gadagājuma pacientiem tricikliskie antidepresanti var izraisīt farmakogēnas (delīrijveida) psihozes, galvenokārt naktīs. Pārtraucot zāļu lietošanu, tās parasti izzūd dažu dienu laikā.

Sirds funkcijas un asinsvadu sistēmas traucējumi

Anafranil īpaši piesardzīgi jālieto pacientiem ar kardiovaskulāriem traucējumiem, īpaši slimniekiem ar kardiovaskulāru mazspēju, vadīšanas traucējumiem (piemēram, I–III pakāpes atrioventrikulāru blokādi) vai aritmijām. Šiem pacientiem, kā arī gados vecākiem pacientiem indicēta sirds funkcijas un EKG monitorēšana.

Var būt QTc intervāla pagarināšanās un torsades de pointes risks, īpaši lietojot lielākas devas par terapeitiskām vai sasniedzot lielāku klomipramīna koncentrāciju plazmā par terapeitisko, kas vērojama vienlaikus lietošanas gadījumā ar selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) vai serotonīna un noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNaAI). Tādēļ jāizvairās no zāļu, kas var izraisīt klomipramīna uzkrāšanos, vienlaikus lietošanas. Tāpat jāizvairās no zāļu, kas var pagarināt QTc intervālu, vienlaikus lietošanas (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Noteikts, ka hipokaliēmija ir QTc intervāla pagarināšanās un torsades de pointes riska faktors. Tādēļ hipokaliēmija jāārstē pirms terapijas sākšanas ar Anafranil (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas sākšanas ar Anafranil, ieteicams pārbaudīt asinsspiedienu, jo pacientiem ar ortostatisku hipotensiju vai nestabilu asinsriti iespējama asinsspiediena krišanās.

Serotonīna sindroms

Serotonīnerģiskās toksicitātes dēļ ieteicams ievērot ieteiktās devas. Serotonīna sindroms ar tādiem simptomiem kā paaugstināta temperatūra, mioklonuss, uzbudinājums, krampji, delīrijs un koma var rasties, lietojot klomipramīnu vienlaikus ar serotonīnerģiskiem līdzekļiem, piemēram, SSAI, SNaSI, tricikliskiem antidepresantiem vai litiju (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Pirms un pēc ārstēšanas ar fluoksetīnu, ieteicams ievērot fluoksetīna izvadīšanas periodu no organisma 2-3 nedēļas.

Krampji

Zināms, ka tricikliskie antidepresanti pazemina krampju slieksni un tādēļ Anafranil jālieto īpaši piesardzīgi pacientiem ar epilepsiju un citiem predisponējošiem faktoriem, piemēram, dažādas etioloģijas smadzeņu bojājumiem, vienlaikus neiroleptisko līdzekļu lietošanu, pēc alkohola lietošanas vai zāļu ar pretkrampju īpašībām (piemēram, benzodiazepīnu) lietošanas pārtraukšanas. Zināms, ka krampju rašanās ir atkarīga no devas. Tādēļ nedrīkst pārsniegt ieteikto kopējo Anafranil dienas devu.

Tāpat kā līdzīgus tricikliskos antidepresantus, Anafranil elektrokonvulsīvās terapijas laikā drīkst lietot tikai rūpīgā uzraudzībā.

Antiholīnerģiskā ietekme

Antiholīnerģisko īpašību dēļ Anafranil piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir palielināts intraokulārais spiediens, slēgta kakta glaukoma vai urīna aizture (piemēram, prostatas slimības).

Samazināta asaru veidošanās un mukoīda sekrēta uzkrāšanās triciklisko antidepresantu antiholīnerģisko īpašību dēļ var izraisīt radzenes epitēlija bojājumu pacientiem ar kontaktlēcām.

Specifiskas terapijas grupas

Piesardzība jāievēro, lietojot tricikliskos antidepresantus pacientiem ar aknu slimībām un virsnieru serdes audzējiem (piemēram, feohromocitomu, neiroblastomu), kam tie var izraisīt hipertensīvas krīzes.

Piesardzība jāievēro pacientiem ar hipertireoidismu vai pacientiem, kas saņem vairogdziedzera preparātus, jo pastāv kardiālas toksicitātes iespēja.

Pacientiem ar aknu vai nieru slimību ieteicams periodiski kontrolēt aknu enzīmu līmeni un nieru funkciju.

Piesardzība jāievēro pacientiem ar hronisku aizcietējumu. Tricikliskie antidepresanti var izraisīt paralītisku ileusu, īpaši gados vecākiem slimniekiem un pacientiem, kas ir piesaistīti pie gultas.

Veicot ilgstošu ārstēšanu ar tricikliskiem antidepresantiem, ziņots par zobu kariesa biežuma palielināšanos. Tādēļ ilgstošas ārstēšanas laikā ieteicams veikt regulāras pārbaudes.

Nav pieejami dati par ilgstošas ārstēšanas ietekmi uz bērnu un pusaudžu augšanu, nobriešanu, kognitīvo un uzvedības attīstību.

Leikocīti

Lai gan lietojot Anafranil, par leikocītu skaita izmaiņām ziņots tikai atsevišķos gadījumos, nepieciešama periodiska asinsainas un tādu simptomu kā drudzis un kakla iekaisums kontrole, īpaši dažos pirmajos terapijas mēnešos un ilgstošas ārstēšanas laikā.

Anestēzija

Pirms vispārējās vai vietējās anestēzijas anesteziologs jāinformē, ka pacients saņem Anafranil (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Terapijas pārtraukšana

Iespējamo blakusparādību dēļ jāizvairās no pēkšņas terapijas pārtraukšanas. Ja pieņemts lēmums pārtraukt ārstēšanu, deva jāsamazina pakāpeniski, pēc iespējas ātrāk, bet atceroties, ka pēkšņa terapijas pārtraukšana var būt saistīta ar noteiktiem simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu, Anafranil lietošanas pārtraukšanas riska aprakstu).

Laktoze un saharoze

Anafranil apvalkotās tabletes satur laktozi un saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, fruktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu, saharāzes–izomaltāzes nepietiekamību vai glikozes–galaktozes malabsorbciju.

Palīgvielas

Hidrogenēta polioksilricīneļļa var izraisīt kuņģa darbības traucējumus un caureju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Novēroto mijiedarbību rezultātā noteiktās kontrindikācijas

MAO inhibitori

Pēc MAO inhibitoru lietošanas pārtraukšanas vismaz 2 nedēļas nedrīkst lietot Anafranil (pastāv smagu simptomu attīstīšanās risks, piemēram, hipertensīvā krīze, augsta temperatūra un ar serotonīna sindromu saistītie simptomi–mioklonuss, uzbudinājuma lēkmes, delīrijs un koma). Tas pats jāievēro, pārejot uz MAO inhibitoriem pēc Anafranil lietošanas. Jebkurā gadījumā, uzsākot ārstēšanu, gan Anafranil, gan MAO inhibitori jādod mazās devās, devu pakāpeniski palielinot un novērojot iedarbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Novērojumi liecina, ka Anafranil var dot jau 24 stundas pēc atgriezenisko MAO inhibitoru, piemēram, moklobemīda, lietošanas, taču, ordinējot MAO–A inhibitorus pēc Anafranil lietošanas, obligāti jāievēro divu nedēļu pārtraukums.

Nevēlamā vienlaicīgā lietošana novēroto mijiedarbību dēļ

Antiaritmiskie līdzekļi

Antiaritmiskos līdzekļus (piemēram, hinidīnu un propafenonu), kuri ir spēcīgi CYP2D6 inhibitori, nedrīkst lietot kombinācijā ar tricikliskajiem antidepresantiem.

Diurētiskie līdzekļi

Diurētisko līdzekļu lietošana var izraisīt hipokaliēmiju, kas savukārt palielina QTc intervāla pagarināšanās un Torsades de pointes risku. Tāpēc pirms Anafranil lietošanas jāizārstē hipokaliēmija (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI)

SSAI, kas ir CYP2D6 inhibitori, piemēram, fluoksetīns, paroksetīns vai sertralīns un citi inhibitori, tostarp CYP1A2 un CYP2C19 (piemēram, fluvoksamīns), arī var paaugstināt klomipramīna koncentrāciju plazmā ar atbilstošu blakus iedarbību. Klomipramīna pastāvīgā koncentrācija serumā paaugstinās ~ 4 reizes, lietojot vienlaicīgi ar fluvoksamīnu (N–desmetilklomipramīns samazinās ~2 reizes). Lietojot vienlaikus ar SSAI, var rasties papildus iedarbība serotonīnerģiskajā sistēmā (skat. Serotonīnerģiskās vielas). Skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu.

Serotonīnerģiskās vielas

Serotonīnerģiskā sindroma attīstīšanās ir iespējama, lietojot klomipramīnu vienlaicīgi ar serotonīnerģiskām vielām, piemēram, selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI), serotonīna un noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNaSI), tricikliskiem antidepresantiem vai litiju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pirms un pēc ārstēšanās ar fluoksetīnu rekomendē ievērot divu līdz triju nedēļu pārtraukuma periodu.

Novērotās mijiedarbības, kurām jāpievērš uzmanība

Mijiedarbība, kas palielina Anafranil iedarbību

Vienlaicīga CYP2D6 inhibitoru lietošana var radīt abu aktīvo komponentu koncentrācijas paaugstināšanos, līdz 3 reizēm lielāku pacientiem ar debrisokvīna/sparteīna plašu metabolizējošu fenotipu, konvertējot tos līdz slikti metabolizējošam fenotipam. Vienlaicīgi lietojot CYP1A2, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitorus, ir sagaidāma klomipramīna koncentrācijas paaugstināšanās un N–desmetilklomipramīna koncentrācijas samazināšanās, tādā veidā neietekmējot kopējo farmakoloģiju.

Terbinafīns

Anafranil lietošana vienlaikus ar perorālu pretsēnīšu līdzekli terbinafīnu, spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, var izraisīt pastiprinātu klomipramīna un tā N–demetilētā metabolīta iedarbību un uzkrāšanos, tādēļ, lietojot vienlaikus ar terbinafīnu, var būt jāpielāgo Anafranil deva.

Cimetidīns

Vienlaicīga lietošana ar histamīna (H₂) receptoru antagonistu cimetidīnu (vairāku P450 enzīmu inhibitoru, ieskaitot CYP2D6 un CYP3A4) var paaugstināt triciklisko antidepresantu koncentrāciju plazmā, kuru deva tādēļ jāsamazina.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Nav dokumentēta mijiedarbība starp ilgstošu perorālu kontraceptīvu (15 vai 30 mikrogrami etinilestradiola dienā) un Anafranil (25 mg dienā) lietošanu. Nav zināms, ka estrogēni būtu CYP2D6 , galvenā enzīma, kas iesaistās klomipramīna klīrensā, inhibitori, un tādējādi mijiedarbība nav raksturīga. Lai gan dažos gadījumos ar augstu estrogēna devu (50 mikrogrami dienā) un triciklisko antidepresantu imipramīnu, pastiprinās blakusparādības un ir atzīmēta terapeitiskās atbildes reakcija, nav skaidra šo gadījumu saistība ar klomipramīnu un zemāku estrogēna devu režīmu. Pie augstām estrogēnu devām (50 mikrogrami dienā) iesaka kontrolēt triciklisko antidepresantu terapeitisko reakciju un var būt nepieciešama devu pielāgošana.

Antipsihotiskie līdzekļi

Vienlaicīga antipsihotisko līdzekļu (piemēram, fenotiazīna) lietošana var paaugstināt triciklisko antidepresantu līmeni plazmā, pazemināt krampju slieksni un izraisīt krampjus. Kombinācija ar tioridazīnu var izraisīt smagas sirds aritmijas.

Metilfenidāts

Metilfenidāts (piemēram, Ritalin) arī var paaugstināt triciklisko antidepresantu koncentrāciju, potenciāli nomācot to metabolismu. Var būt nepieciešama triciklisko antidepresantu devu samazināšana.

Valproāts

Valproāta lietošana kopā ar klomipramīnu var izraisīt CYP2C un/vai UGT enzīmu inhibīciju, kā rezultātā var palielināties klomipramīna un desmetilklomipramīna līmenis serumā.

Greipfrūti, greipfrūtu sula vai dzērveņu sula

Anafranil lietošana kopā ar greipfrūtiem, greipfrūtu sulu vai dzērveņu sulu var palielināt klomipramīna koncentrāciju plazmā.

Mijiedarbība, kas samazina Anafranil iedarbību

Rifampicīns

Rifampicīns (CYP3A un CYP2C induktors) var samazināt klomipramīna koncentrāciju, jo zināms, ka vienlaicīga šo zāļu lietošana inducē citohroma P450 enzīmus, it īpaši CYP3A4, CYP2C19, kas savukārt var paātrināt Anafranil metabolismu un samazināt tā efektivitāti.

Pretkrampju līdzekļi

Pretkrampju līdzekļi (CYP3A un CYP2C induktori), piemēram, barbiturāti, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns, var samazināt klomipramīna koncentrāciju, jo zināms, ka vienlaicīga šo zāļu lietošana inducē citohroma P450 enzīmus, it īpaši CYP3A4, CYP2C19, kas savukārt var paātrināt Anafranil metabolismu un samazināt tā efektivitāti.

Cigarešu dūmu sastāvdaļas

Zināmi CYP1A2 induktori (piemēram, nikotīns/cigarešu dūmu sastāvdaļas) samazina triciklisko zāļu koncentrāciju plazmā. Cigarešu smēķētājiem, salīdzinājumā ar nesmēķētājiem, klomipramīna pastāvīgā koncentrācija plazmā bija pazeminājusies divas reizes (izmaiņas N–desmetilklomipramīnā nebija).

Kolestipols un holestiramīns

Lietošana kopa ar jonu apmaiņas sveķiem, piemēram, holestiramīnu, vai kolestipolu var samazināt klomipramīna koncentrāciju plazmā. Tādēļ zāles ieteicams lietot vismaz 2 stundas pirms vai 4 līdz 6 stundas pēc sveķu lietošanas.

Asinszāles preparāti

Ārstēšanas laikā Anafranil lietošana kopā ar asinszāles preparātiem var palielināt klomipramīna koncentrāciju plazmā.

Mijiedarbība, kas ietekmē citas zāles

Antiholīnerģiskie līdzekļi

Tricikliskie antidepresanti var pastiprināt šo līdzekļu (piemēram, fenotiazīna, pretparkinsonisma līdzekļu, antihistamīna līdzekļu, atropīna un biperidēna) iedarbību uz acīm, centrālo nervu sistēmu, zarnām un urīnpūsli.

Antiadrenerģiskie līdzekļi

Anafranil var pavājināt vai nomākt guanetidīna, betanidīna, rezerpīna, klonidīna un α–metildopa antihipertensīvo darbību. Pacientiem, kuriem vienlaikus nepieciešamas antihipertensīvas zāles, jālieto citi līdzekļi (piemēram, vazodilatatori vai β–blokatori).

CNS depresanti

Tricikliskie antidepresanti var pastiprināt alkohola un citu centrālas darbības nomācošu vielu (piemēram, barbiturātu, benzodiazepīnu vai vispārējās anestēzijas līdzekļu) iedarbību.

Simpatomimētiskie līdzekļi

Anafranil var pastiprināt adrenalīna, noradrenalīna, izoprenalīna, efedrīna un fenilefrīna (t.i., lokālās anestēzijas līdzekļu) kardiovaskulāro iedarbību.

Antikoagulanti

Daži tricikliskie antidepresanti var pastiprināt kumarīna tipa antikoagulantu, piemēram, varfarīna, darbību un tas var notikt to metabolisma inhibēšanas ceļā (CYP2C9). Nav pierādījumu par klomipramīna spēju nomākt antikoagulantu, piemēram, varfarīna, metabolismu, tomēr, lietojot šīs grupas zāles, iesaka rūpīgi kontrolēt protrombīna līmeni plazmā.

Klomipramīns in vitro (Ki = 2,2 mikroM) un in vivo ir CYP2D6 aktivitātes inhibitors (sparteīna oksidācija) un tādējādi var izraisīt vienlaicīgi lietotu savienojumu koncentrāciju paaugstināšanos, kas ekstensīviem metabolizētājiem primāri metabolizē CYP2D6.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Dati par īpašām rekomendācijām sievietēm reproduktīvā vecumā nav pieejami.

Grūtniecība

Dati par Anafranil lietošanu grūtniecības laikā, kas liecinātu par iespējamu nelabvēlīgu ietekmi uz augli vai iedzimtām anomālijām, ir ierobežoti. Anafranil drīkst lietot grūtniecības laikā vienīgi tādā gadījumā, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku auglim.

Jaundzimušiem, kuru mātes pirms dzemdībām lietojušas tricikliskos antidepresantus, pirmajās stundās vai dienās pēc piedzimšanas novēroti zāļu lietošanas pārtraukšanas simptomi, piemēram, elpas trūkums, letarģija, kolikas, uzbudināmība, hipotensija vai hipertensija, trīce/spazmas/krampji. Lai izvairītos no šiem simptomiem, ja iespējams, Anafranil lietošana pakāpeniski jāpārtrauc vismaz 7 nedēļas pirms paredzamā dzemdību laika.

Barošana ar krūti

Tā kā aktīvā viela izdalās mātes pienā, laktācijas periodā vai nu pakāpeniski jāpārtrauc Anafranil lietošana, vai arī jāpārtrauc barošana ar krūti.

Fertilitāte

Žurkām, iekšķīgi ievadot devas līdz 24 mg/kg, nenovēroja ar reproduktīvo funkciju, tai skaitā ar vīriešu un sieviešu fertilitāti, saistītas nevēlamās blakusparādības (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti, kuri saņem Anafranil, jābrīdina, ka iespējama neskaidra redze, un citi ar CNS darbību saistīti simptomi un psihiski traucējumi, piemēram, miegainība, uzmanības traucējumi, apjukums, dezorientācija, depresijas padziļināšanās, delīrijs u.c. (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādos gadījumos nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus un veikt darbības, kas prasa paaugstinātu uzmanību. Pacienti jābrīdina, ka alkohols un citas zāles var pastiprināt šo iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nevēlamās blakusparādības parasti ir vieglas un pārejošas, tās izzūd, turpinot ārstēšanu vai samazinot devu. Blakusparādības ne vienmēr atbilst zāļu devai un koncentrācijai plazmā. Bieži vien ir grūti atšķirt blakusparādības no depresijas simptomiem, piemēram, vājums, miega traucējumi, uzbudinājums, nemiers, aizcietējums, sausa mute.

Ja attīstās smagas psihiskas vai neiroloģiskas reakcijas, Anafranil lietošana jāpārtrauc.

Blakusparādības (1. tabula) ir sarindotas atbilstoši biežumam, vispirms minot biežāk sastopamās un izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Turpmāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir balstītas uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas ziņojumu datiem.

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Leikopēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija, eozinofīlija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sinusa tahikardija, sirdsklauves, ortostatiska hipotensija, klīniski nenozīmīgas EKG izmaiņas (piemēram, ST un T izmaiņas) pacientiem ar normālu sirdsdarbību.

Retāk

Aritmijas, paaugstināts asinsspiediens.

Ļoti reti

Vadīšanas traucējumi (piemēram, QRS kompleksa paplašināšanās, QTc intervāla pagarināšanās, PQ intervāla izmaiņas, Hisa kūlīša kājiņu blokāde, Torsade de pointes, īpaši pacientiem ar hipokaliēmiju).

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Troksnis ausīs

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Antidiurētiskā hormona neadekvātas sekrēcijas sindroms (SIADH - Inappropriate antidiuretic hormone secretion syndrome.

Acu bojājumi

Ļoti bieži

Traucēta akomodācija, neskaidra redze.

Bieži

Midriāze.

Ļoti reti

Glaukoma.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, sausa mute, aizcietējums.

Bieži

Vemšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, caureja.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums.

Ļoti reti

Tūska (lokāla vai vispārēja), matu izkrišana, paaugstināta temperatūra.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Hepatīts ar dzelti vai bez tās.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Anafilaktiskas un anafilaktoīdas reakcijas, ieskaitot hipotensiju.

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas pieaugums.

Bieži

Transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Ļoti reti

Izmaiņas elektroencefalogrammā.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Palielināta ēstgriba.

Bieži

Samazināta ēstgriba.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu vājums.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Reibonis, trīce, galvassāpes, mioklonuss, miegainība.

Bieži

Runas traucējumi, parestēzija, hipertonuss, garšas pārmaiņas, atmiņas pavājināšanās, koncentrēšanās grūtības.

Retāk

Krampji, ataksija.

Ļoti reti

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms.

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Nemiers.

Bieži

Apjukums, dezorientācija, halucinācijas (īpaši gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar Parkinsona slimību), trauksme, uzbudinājums, miega traucējumi, mānija, hipomānija, agresivitāte, depersonalizācija, depresijas padziļināšanās, bezmiegs, murgi, delīrijs.

Retāk

Psihotisko simptomu aktivēšanās.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Urinēšanas traucējumi.

Ļoti reti

Urīna aizture.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži

Dzimumtieksmes un potences traucējumi.

Bieži

Galaktoreja, krūšu dziedzeru palielināšanās.

Nav zināmi

Nespēja ejakulēt, aizkavēta ejakulācija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Žāvāšanās.

Ļoti reti

Alerģisks alveolīts (pneimonīts) ar eozinofīliju vai bez tās.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Svīšana.

Bieži

Alerģisks dermatīts (izsitumi, nātrene), fotosensitivitāte, nieze.

Ļoti reti

Purpura.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Karstuma viļņi.

Lietošanas pārtraukšanas simptomi

Pēc zāļu lietošanas straujas pārtraukšanas vai devas samazināšanas parasti bieži rodas slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, caureja, bezmiegs, galvassāpes, nervozitāte un trauksme (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kaulu lūzumi

Epidemioloģiskajos pētījumos, kuros pārsvarā piedalījās pacienti vecāki par 50 gadiem, konstatēts palielināts kaulu lūzumu risks pacientiem, kuri lietoja SSAI un tricikliskos antidepresantus. Šī riska rašanās mehānisms nav zināms.

Gados vecāki pacienti

Vecāka gadagājuma pacienti ir īpaši jutīgi pret antiholīnerģiskiem, neiroloģiskiem, psihiatriskiem vai kardiovaskulāriem efektiem. Tiem var būt pazeminātas spējas metabolizēt un izvadīt zāles, līdz ar to plazmā, lietojot terapeitiskas devas, rodas palielinātas koncentrācijas risks.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Lietojot Anafranil, pārdozēšanas simptomi ir līdzīgi kā citu triciklisko antidepresantu pārdozēšanas gadījumā. Galvenās komplikācijas ir sirdsdarbības un neiroloģiskas dabas traucējumi. Bērniem jebkura zāļu daudzuma nejauša norīšana jāuzskata par nopietnu un potenciāli letālu parādību.

Tika ziņots par retiem dažādas smaguma pakāpes, tai skaitā fatāliem, farmakobezoāra veidošanās gadījumiem, saistībā ar ilgstošās darbības Anafranil tablešu pārdozēšanu. Farmakobezoārs varētu būt rentgenkontrastains, tas veicina radioloģiska (rentgenoloģiskais vai ar datortomogrāfijas palīdzību) diagnozes apstiprinājuma iespējamību, bet nevar diagnozi izslēgt. Farmakobezoāra veidošanās var izraisīt lēnu bet pastāvīgu klomipramīna izdalīšanos un absorbciju, kas varētu novest pie pārdozēšanas komplikācijām, tai skaitā pie nāves, dažu stundu laikā pēc zāļu lietošanas un sākotnējas ārstēšanas, skalojot kuņģi un lietojot aktivēto ogli. Kuņģa skalošana varētu būt neefektīva un varētu vēl vairāk palielināt zāļu koncentrāciju asinsritē, tāpēc jāapsver iespēja fiziski izņemt farmakobezoāru, izmantojot endoskopiju vai ķirurģisku iejaukšanos atsevišķiem pacientiem. Tā kā šādi gadījumi ir reti, ir pieejami nepietiekami klīniskie dati par optimālu ārstēšanu, jo jāņem vērā farmakobezoāra izmērus un izvietojumu, kā arī pacienta simptomus, stāvokli un zāļu koncentrāciju.

Pazīmes un simptomi

Simptomi parasti parādās 4 stundu laikā pēc zāļu lietošanas un sasniedz maksimumu pēc 24 stundām. Sakarā ar aizkavēto absorbciju (antiholīnerģisko efektu), garu eliminācijas pusperiodu un enterohepatisko zāļu cirkulāciju, risks var pastāvēt 4–6 dienas.

Iespējamas sekojošas pazīmes un simptomi:

Centrālā nervu sistēma

Miegainība, stupors, koma, ataksija, nemiers, uzbudinājums, pastiprināti refleksi, muskuļu rigiditāte un horeoatetoīdas kustības, konvulsijas. Pie tam var novērot simptomus, kas atbilst serotonīna sindromam (piemēram, augsta temperatūra, mioklonuss, delīrijs, koma).

Sirds un asinsvadu sistēma

Hipotensija, tahikardija, aritmijas, QTc intervāla pagarināšanās un aritmijas, ieskaitot Torsades de pointes, vadīšanas traucējumi, šoks, sirds mazspēja, ļoti retos gadījumos–sirdsdarbības apstāšanās.

Var attīstīties arī elpošanas nomākums, cianoze, vemšana, drudzis, midriāze, svīšana un oligūrija vai anūrija.

Ārstēšana

Specifiska antidota nav, un ārstēšana galvenokārt ir simptomātiska un uzturoša.

Ja ir aizdomas par Anafranil pārdozēšanu, ikviens cilvēks, īpaši, ja tas ir bērns, jāhospitalizē un rūpīgi jānovēro vismaz 72 stundas.

Ja pacients ir pie samaņas, pēc iespējas ātrāk jāveic kuņģa skalošana vai jāizraisa vemšana. Ja pacients ir bezsamaņā, pirms kuņģa skalošanas jānodrošina elpceļu caurlaidība ar endotraheālas caurules palīdzību, kurai ir aploce; nedrīkst izraisīt vemšanu. Pārdozēšanas gadījumā ar ilgstošās darbības tabletēm, kuņģa skalošana varētu būt neefektīva iespējamas farmakobenzoāra veidošanas dēļ (skatīt augstāk), tāpēc jāapsver iespēja fiziski izņemt farmakobezoāru, izmantojot endoskopiju vai ķirurģisko iejaukšanos.

Šos pasākumus ieteicams veikt līdz 12 stundām pēc pārdozēšanas vai pat vēl ilgāk, jo zāļu antiholīnerģiskais efekts var kavēt kuņģa iztukšošanos. Zāļu absorbciju var aizkavēt aktivētās ogles lietošana. Simptomu ārstēšana balstās uz modernām intensīvās terapijas metodēm, pastāvīgi kontrolējot sirdsdarbību, asins gāzu sastāvu un elektrolītu līmeni un, ja nepieciešams, jāveic neatliekami pasākumi, piemēram, jāveic pretkrampju terapija, mākslīgā elpināšana un atdzīvināšana.

Anafranil pārdozēšanas gadījumā nav ieteicams lietot fiziostigmīnu, jo tas var izraisīt izteiktu bradikardiju, asistoliju un krampjus. Hemodialīze un peritoneālā dialīze ir neefektīvas, jo klomipramīna koncentrācija plazmā ir zema.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Triciklisks antidepresants. Noradrenalīna un vairāk serotonīna atpakaļsaistes inhibitors (neselektīvs monoamīna atpakaļsaistes inhibitors), ATĶ kods: N06A A04

Darbības mehānisms

Uzskata, ka Anafranil darbības pamatā ir spēja inhibēt sinaptiskajā spraugā izdalītā noradrenalīna (NA) un serotonīna (5–HT) atpakaļ saistīšanu neironā ar 5–HT atpakaļsaistīšanas nomākšanu, kas ir svarīgākā no šīm īpašībām.

Anafranil ir arī plaša spektra farmakoloģiskā darbība, kas aptver tā α₁–adrenolītiskās, antiholīnerģiskās, antihistamīna un antiserotonīnerģikās (5–HT receptorus bloķējošās) īpašības.

Farmakodinamiskā iedarbība

Anafranil darbojas uz depresīvo sindromu kopumā, īpaši uz tādām izpausmēm kā psihomotora aizture, nomākts garastāvoklis un trauksme. Klīniskais efekts parasti iestājas pēc 2–3 nedēļu ilgas ārstēšanas.

Bez antidepresīvās darbības Anafranil piemīt arī specifisks efekts uz obsesīvi kompulsīviem traucējumiem.

Hronisku sāpju gadījumā, ar somatisku cēloni vai bez tā, Anafranil galvenokārt darbojas, atvieglojot serotonīna un noradrenalīna neirotransmisiju.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas klomipramīns pilnībā uzsūcas no kuņģa un zarnu trakta. Neizmainīta klomipramīna biopieejamība samazinās par aptuveni 50% desmetilklomipramīna pirmā loka metabolisma dēļ aknās par aktīvo metabolītu N–desmetilklomipramīnu.

Pēc vienas devas 25 mg apvalkotās tabletes un 75 mg ilgstošās darbības tabletes lietošanas, klomipramīna vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) bija attiecīgi 63,37 ± 12,71 ng/ml (T_max 4,83 ± 0,39 h) un 32,55 ± 8,10 (T_max 9,00 ± 1,81 h). 75 mg dienas deva, lietojot apvalkotās tabletes pa 25 mg trīs reizes dienā vai 75 mg ilgstošās darbības tableti vienu reizi dienā, nodrošina pastāvīgo koncentrāciju plazmā no 20 līdz 175 ng/ml.

Aktīvā metabolīta N–desmetilklomipramīna pastāvīgā koncentrācija plazmā ir līdzīga. Tomēr, lietojot 75 mg Anafranil dienā, metabolīta koncentrācija plazmā ir par 40–85% augstāka nekā klomipramīna koncentrācija.

Izkliede

97,6% klomipramīna saistās ar plazmas olbaltumvielām. Klomipramīns plaši izplatās visā organismā un šķietamais izkliedes tilpums ir 12 līdz 17 l/kg ķermeņa masas. Koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir aptuveni 2% no koncentrācijas plazmā. Klomipramīns izdalās ar mātes pienu koncentrācijā, kura līdzīga koncentrācijai plazmā, un šķērso placentu.

Biotransformācija

Klomipramīna galvenais biotransformācijas veids ir demetilācija līdz aktīvam metabolītam N–desmetilklomipramīnam. N–desmetilklomipramīnu var veidot vairāki P450 enzīmi, galvenie ir CYP3A4, CYP2C19 un CYP1A2. Turklāt klomipramīns un N–desmetilklomipramīns tiek hidrolizēti līdz 8–hidroksi–klomipramīnam vai 8–hidroksi–N–desmetilklomipramīnam. Klomipramīns hidroksilējas arī otrajā pozīcijā un N–desmetilklomipramīns tālāk var demetilēties, veidojot didesmetilklomipramīnu. 2– un 8– hidroksi metabolīti ekskretējas galvenokārt kā glikuronīdi urīnā. Aktīvo komponentu, klomipramīna un N–desmetilklomipramīna, eliminācija notiek, veidojoties 2– un 8– hidroksiklomipramīnam, kuru katalizē CYP2D6.

Eliminācija

Klomipramīns eliminējas no asinīm ar vidējo eliminācijas pusperiodu 21 stundas (diapazons: 12–36 stundas), un desmetilklomipramīns ar vidējo eliminācijas pusperiodu 36 stundas.

Apmēram 2/3 no klomipramīna reizes devas tiek izvadītas ar urīnu ūdenī šķīstošu savienojumu veidā un aptuveni 1/3–ar izkārnījumiem. Urīnā konstatē 2% neizmainīta klomipramīna un 0,5% neizmainīta desmetilklomipramīna no lietotās devas.

Pārtikas ietekme

Pārtikai nav būtiskas ietekmes uz klomipramīna farmakokinētiskajām īpašībām. Lietojot Anafranil kopā ar pārtiku var novērot nelielu uzsūkšanās aizkavēšanos.

Devu proporcionalitāte

Devu intervālā no 25 līdz 150 mg zālēm piemīt ar devu-proporcionālas farmakokinētiskās īpašības.

Vecuma ietekme

Gados vecākiem pacientiem ir relatīvi zems klomipramīna klīrenss, salīdzinot ar jauniem cilvēkiem. Ziņots par gadījumiem, kad terapeitiskais līdzsvara stāvoklis sasniegts lietojot mazākas devas nekā vidēja vecuma pacientiem. Lietojot klomipramīnu gados vecākiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Nieru darbības traucējumi

Nav saņemti specifiski ziņojumi par zāļu farmakokinētiku pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Lai gan zāles tiek izvadītas ar urīnu un fēcēm neaktīvu metabolītu veidā, neaktīvo metabolītu akumulācija var sekojoši izraisīt pamatzāļu un tā aktīvā metabolīta akumulāciju. Ārstēšanas laikā ieteicams kontrolēt pacientus ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Aknās klomipramīnu plaši metabolizē CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 un CYP1A2, un aknu darbības traucējumi var ietekmēt tā farmakokinētiskās īpašības. Lietojot klomipramīnu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība.

Etniskā piederība

Lai gan etniskās piederības un rases ietekme uz klomipramīna farmakokinētiskajām īpašībām nav plaši pētīta, klomipramīna un tā aktīvā metabolīta metabolismu nosaka ģenētiski faktori, kas pavājina vai pastiprina zāļu un tā aktīvā metabolīta metabolismu. Klomipramīna metabolisma rādītājus eiropeīdās rases pacientu grupā nevar ekstrapolēt aziātiskās rases, it īpaši japāņu un ķīniešu, pacientiem, saistībā ar izteiktām atšķirībām klomipramīna metabolismā šo abu etnisko grupu starpā.

Ilgstošas darbības zāļu forma

Palēnināta klomipramīna izdalīšanās no Anafranil ilgstošās darbības tabletēm nodrošina pakāpeniskāku farmakokinētisko profilu un vienmērīgāku terapeitisko koncentrāciju plazmā 24 stundu laika posmā. Pēc devas lietošanas maksimālā vidējā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 9 stundu laikā. Pēc klomipramīna 75 mg ilgstošās darbības tabletes lietošanas, maksimālā novērotā C_max ir puse no maksimālā koncentrācijas pēc 25 mg tablešu lietošanas trīs reizes dienā. Tomēr kopējā iedarbība saglabājās nemainīga. Pēc vairākkārtējas ilgstošās darbības tablešu lietošanas C_min un C_max saglabājās līdzsvara stāvoklī terapeitiskā darbības platuma ietvaros. Ilgstošās darbības tabletes ir bioekvivalentas apvalkotajām tabletēm.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitāte

Lietojot klomipramīna hidrohlorīdu devās, kas >10 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo maksimālo dienas devu (MRHD - maximum recommended human daily dose), ziņots par fosfolipidozes gadījumiem un izmaiņām sēkliniekos, kas bieži tika saistītas ar triciklisko savienojumu lietošanu.

Reproduktīvā toksicitāte

Žurkām, iekšķīgi ievadot devas līdz 24 mg/kg, nenovēroja ar reproduktīvo funkciju, tai skaitā ar vīriešu un sieviešu fertilitāti, saistītas nevēlamās blakusparādības.

Pelēm, žurkām un trušiem ievadot attiecīgi 100, 50 un 60 mg/kg devas nenovēroja teratogēnu iedarbību.

Mutagenitāte

Veikti vairāki mutagenitātes testi ar klomipramīna hidrohlorīdu in vitro un in vivo un netika konstatēta nekāda mutagēna darbība.

Kancerogenitāte

Pēc 104 nedēļu ārstēšanas ar klomipramīna hidrohlorīdu pelēm un žurkām nekonstatēja liecības par kancerogēnu darbību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Apvalkotās tabletes

Laktozes monohidrāts, kukurūzas ciete, hipromeloze, magnija stearāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, talks, kopovidons, titāna dioksīds (E171), saharoze, povidons, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), makrogols, mikrokristāliskā celuloze.

25 mg apvalkotās tabletes satur arī stearīnskābi un glicerīnu.

Ilgstošās darbības tabletes

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts, poliakrilāta dispersija, kalcija stearāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, hipromeloze, talks, hidrogenēta polioksilricīneļļa, baltā pigmenta suspensija (titāna dioksīds, hipromeloze) un sarkanā pigmenta suspensija (sarkanais dzelzs oksīds, hipromeloze).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Anafranil 10 mg apvalkotās tabletes:

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Anafranil 25 mg apvalkotās tabletes:

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Anafranil SR 75 mg ilgstošās darbības tabletes:

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Anafranil 10 mg: PVH/PE/PVDH/alumīnija folijas blisteri pa 10 tabletēm; katrs iepakojums satur 3 blisterus.

Anafranil 25 mg: PVH/PE/PVDH/alumīnija folijas blisteri pa 10 tabletēm; katrs iepakojums satur 3 blisterus.

Anafranil SR 75 mg: PVH/PE/PVDH/alumīnija folijas blisteri vai PVH/alumīnija folijas blisteri pa 10 tabletēm; katrs iepakojums satur 2 blisterus.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

SIA “Novartis Baltics”

Gustava Zemgala gatve 76,

LV-1039, Rīga

Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Anafranil 10 mg: 99–0781

Anafranil 25 mg: 97–0406

Anafranil SR 75 mg: 99–0782

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Anafranil 10 mg:

Reģistrācijas datums: 1999. gada 03. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 12. jūnijs.

Anafranil 25 mg:

Reģistrācijas datums: 1997. gada 03. septembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 12. jūnijs.

Anafranil SR 75 mg:

Reģistrācijas datums: 1999. gada 03. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 12. jūnijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2018

SASKAŅOTS ZVA 10-05-2018

MAT

MAT