Alunbrig

Apvalkotā tablete

Alunbrig

ABPE pudele, N120
Brigatinibum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/18/1264/002

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/18/1264/002

Ražotājs

Takeda Austria GmbH, Austria; Penn Pharmaceutical Services Ltd., United Kingdom

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

22-NOV-18

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

30 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Takeda Pharma A/S, Denmark

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 30 mg brigatiniba (Brigatinib).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 56 mg laktozes monohidrāta.
Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba (Brigatinib).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 168 mg laktozes monohidrāta.
Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba (Brigatinib).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 336 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete).
Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes Apaļa, balta vai gandrīz balta apvalkotā tablete, apmēram 7 mm diametrā, vienā pusē iespiests "U3", otra puse gluda.
Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Ovāla balta vai gandrīz balta apvalkotā tablete, kuras garums ir aptuveni 15 mm, vienā pusē iespiests "U7", otra puse gluda.
Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes Ovāla, balta vai gandrīz balta apvalkotā tablete, kuras garums ir aptuveni 19 mm, vienā pusē iespiests "U13", otra puse gluda.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Alunbrig ir paredzēts lietošanai monoterapijā pieaugušiem pacientiem ar anaplastiskās limfomas kināzes (ALK) pozitīvu progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kas iepriekš ārstēts ar krizotinibu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Alunbrig jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēžu līdzekļu lietošanā.

ALK pozitīvais NSŠPV statuss jānosaka pirms Alunbrig terapijas uzsākšanas. ALK pozitīvo NSŠPV pacientu atlasei ir nepieciešama apstiprināta ALK noteikšanas metode (skatīt 5.1. apakšpunktu). ALK pozitīvais NSŠPV statuss jānosaka laboratorijās, kurām ir pierādīta kvalifikācija šīs specifiskās tehnoloģijas izmantošanā.

Devas

Ieteicamā Alunbrig sākuma deva ir 90 mg vienu reizi dienā pirmās 7 dienas, pēc tam 180 mg vienu reizi dienā.

Ja Alunbrig lietošana tiek pārtraukta 14 dienas vai ilgāk citu iemeslu nevis nevēlamo blakusparādību dēļ, ārstēšana jāatsāk ar 90 mg vienu reizi dienā 7 dienas, pirms palielina devu līdz iepriekš panesamajai devai.

Ja deva ir izlaista vai pēc devas lietošanas rodas vemšana, papildu devu nedrīkst lietot, un nākamā deva jālieto paredzētajā laikā.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr tiek novērots klīnisks ieguvums.

Devas pielāgošana

Pamatojoties uz individuālo drošumu un panesamību, var būt nepieciešama terapijas pārtraukšana un/vai devas samazināšana.

Alunbrig devas pielāgošanas līmeņi ir apkopoti 1. tabulā.

1. tabula. Ieteicamie Alunbrig devas samazināšanas līmeņi

Deva

Devas samazināšanas līmenis

Pirmais

Otrais

90 mg vienu reizi dienā Samazina līdz 60 mg Pilnīgi pārtrauc

(pirmās 7 dienas)

vienu reizi dienā

180 mg vienu reizi

Samazina līdz 120 mg Samazina līdz 90 mg

dienā

vienu reizi dienā

vienu reizi dienā

Trešais Nav piemērojams
Samazina līdz 60 mg vienu reizi dienā

Alunbrig lietošana pilnīgi jāpārtrauc pacientiem, kuri nepanes 60 mg devu vienu reizi dienā.

Ieteikumi par Alunbrig devas pielāgošanu nevēlamo blakusparādību kontrolei ir apkopoti 2. tabulā.

3

2. tabula. Ieteicamā Alunbrig devas pielāgošana blakusparādību kontrolei

Nevēlamā

Smaguma pakāpe*

Devas pielāgošana

blakusparādība

Intersticiāla

1. pakāpe

 Ja pirmajās 7 ārstēšanas dienās rodas kāda

plaušu slimība

blakusparādība, Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz

(IPS)/pneimonīts

atjaunojās sākotnējais stāvoklis, pēc tam atsākot ar

tādu pašu devu un nepārsniedzot 180 mg vienu reizi

dienā.

 Ja pēc pirmajām 7 ārstēšanas dienām rodas

IPS/pneimonīts, Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz

notiek atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc

tam atsākot ar tādu pašu devu.

 Ja IPS/pneimonīts atkārtojas, Alunbrig lietošana

pilnīgi jāpārtrauc.

2. pakāpe

 Ja pirmajās 7 ārstēšanas dienās rodas

IPS/pneimonīts, Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz

notiek atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc

tam atsākot ar zemāko devu, kā aprakstīts 1. tabulā,

nepalielinot to līdz 180 mg vienu reizi dienā.

 Ja IPS/pneimonīts rodas pēc pirmajām 7 ārstēšanas

dienām, Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz notiek

atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim. Alunbrig

lietošana jāatsāk ar nākamo zemāko devas līmeni, kā

aprakstīts 1. tabulā.

 Ja IPS/pneimonīts atkārtojas, Alunbrig lietošana

pilnīgi jāpārtrauc.

3. vai 4. pakāpe

 Alunbrig lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

Hipertensija

3. pakāpes hipertensija  Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad

(SAS ≥ 160 mmHg vai

hipertensija ir samazinājusies līdz ≤ 1. pakāpei

DAS ≥ 100 mmHg,

(SAS < 140 mmHg un DAS < 90 mmHg), pēc tam

indicēta medicīniska

atsākot ar to pašu devu.

iejaukšanās, vairāk nekā  Ja 3. pakāpes hipertensija atkārtojas, Alunbrig

vienas antihipertensīvas

lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad hipertensija ir

zāles vai intensīvāka

samazinājusies līdz ≤ 1. pakāpei, pēc tam atsākot ar

terapija, nekā iepriekš

nākamo zemāko devas līmeni kā norādīts 1. tabulā

noteiktā)

vai lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

4. pakāpes hipertensija  Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad

(dzīvībai bīstamas sekas,

hipertensija ir mazinājusies līdz ≤ 1. pakāpei

nepieciešama steidzama

(SAS < 140 mmHg un DAS < 90 mmHg), pēc tam

iejaukšanās)

atsākot ar nākamo zemāko devas līmeni kā norādīts

1. tabulā vai lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

 Ja 4. pakāpes hipertensija atkārtojas, Alunbrig

lietošana ir pilnīgi jāpārtrauc.

4

Nevēlamā blakusparādība Bradikardija (mazāk nekā 60 sm)
KFK līmeņa paaugstināšanās

Smaguma pakāpe*

Devas pielāgošana

Simptomātiska



bradikardija





Bradikardija ar dzīvībai  bīstamām sekām, indicēta neatliekama iejaukšanās

 KFK 3. pakāpes līmeņa  paaugstināšanās (> 5,0 x NAR)

KFK 4. pakāpes līmeņa  paaugstināšanās (>10,0 × NAR)

Alunbrig lietošana jāpārtrauc, līdz mazinās asimptomātiska bradikardija vai sirdsdarbības ātrums mierā stāvoklī ir 60 sitieni minūtē vai vairāk. Ja ir indentificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju veicinošas zāles, un to lietošana ir pārtraukta, vai to deva ir pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir palielinājies līdz 60 sitieniem minūtē vai vairāk miera stāvoklī, jāatsāk Alunbrig lietošana iepriekšējā devā.
Ja nav identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju veicinošas zāles, vai ja vienlaicīgi lietoto zāļu lietošana nav pārtraukta vai deva nav pielāgota, Alunbrig lietošana jāatsāk ar nākamo zemāko devas līmeni kā norādīts 1.tabulā līdz bradikardija ir samazinājusies līdz asimptomātiskai vai sirdsdarbības ātrums ir vismaz 60 sitieni minūtē vai vairāk miera stāvoklī.
Ja ir indentificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju veicinošas zāles, un to lietošana ir pārtraukta, vai to deva ir pielāgota, Alunbrig lietošana jāatsāk ar nākamo zemāko devas līmeni kā norādīts 1. tabulā līdz bradikardija ir samazinājusies līdz asimptomātiskai vai sirdsdarbības ātrums ir vismaz 60 sitieni minūtē vai vairāk miera stāvoklī, pacientu bieži kontrolējot kā klīniski indicēts.
Alunbrig lietošana jāpārtrauc pilnīgi, ja nav indentificētas vienlaicīgi lietotās bradikardiju veicinošās zāles.
Atkārtošanās gadījumā Alunbrig lietošana jāpārtrauc pilnīgi.
Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1. pakāpei (≤ 2,5 x ANR) vai sākuma stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu tādā pašā devā. Ja atkārtojas 3. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās, Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1. pakāpei (≤ 2,5 x ANR) vai sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā.
Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1.pakāpei (≤ 2,5 x ANR) vai sākuma stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā

5

Nevēlamā blakusparādība Lipāzes vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās

Smaguma pakāpe*
3. pakāpes lipāzes vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās (> 2,0 × NAR)

Hepatotoksicitāte Hiperglikēmija

4. pakāpes lipāzes vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās (> 5,0 x NAR)
≥ 3. pakāpes alanīna minotransferāzes (ALAT) vai aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanās (> 5,0 × NAR) ar bilirubīnu  2 × NAR ≥ 2. pakāpes ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanās (>3 × NAR) ar vienlaicīgu kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos > 2 x NAR, bez holestāzes vai hemolīzes 3. pakāpe (lielāka par 250 mg/dl vai 13,9 mmol/l) vai lielāka

Redzes traucējumi

2. vai 3. pakāpe

Citas nevēlamās blakusparādības

4. pakāpe 3. pakāpe

4. pakāpe

Devas pielāgošana
 Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1. pakāpei (≤ 1,5 x ANR) vai sākuma stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu tādāu pašā devā.
 Ja 3. pakāpes lipāzes vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās atkārtojas, Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1. pakāpei (≤ 1,5 x ANR) vai sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā.
 Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1. pakāpei (≤ 1.5 × ANR), pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā.
 Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim vai vismaz līdz 3 x NAR vai zemāk, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā.
 Alunbrig lietošana pilnīgi jāpārtrauc.
 Ja ar optimālu medicīnisko ārstēšanu nav iespējams panākt adekvātu hiperglikēmijas kontroli, Alunbrig lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz tiek panākta adekvāta hiperglikēmijas kontrole. Pēc uzlabošanās Alunbrig lietošanu var atsākt vai nu ar nākamo zemāko devu kā norādīts 1. tabulā vai tā lietošana jāpārtrauc pilnīgi.
 Alunbrig lietošana jāpārtrauc uz laiku, līdz notiek atjaunošanās līdz 1. pakāpei vai sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā.
 Alunbrig lietošana pilnīgi jāpārtrauc.  Alunbrig lietošana jāpārtrauc uz laiku, līdz notiek
atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu tādā pašā devā.  Ja 3. pakāpes līmeņa paaugstināšanās atkārtojas, Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā vai lietošanu pilnīgi pārtrauc.  Alunbrig lietošana jāpārtrauc uz laiku, līdz notiek atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni

6

Nevēlamā

Smaguma pakāpe*

Devas pielāgošana

blakusparādība

kā norādīts 1. tabulā.

 Ja 4. pakāpes līmeņa paaugstināšanās atkārtojas,

Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek

atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc tam

atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni

kā norādīts 1. tabulā vai lietošanu pilnīgi pārtrauc.

sm = sitieni minūtē; KFK = kreatīna fosfokināze; DAS = diastoliskais asinsspiediens; SA = sirdsdarbības

ātrums; SAS = sistoliskais asinsspiediens; NAR = normas augšējā robeža

*Klasificēti pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem.

Versija 4.0 (NCI CTCAE v4).

Īpašās pacientu grupas

Gados vecāki pacienti Ierobežotie dati par Alunbrig drošumu un efektivitāti 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem neliecina, ka gados vecākiem pacientiem būtu nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dati par pacientiem, kuri vecāki par 85 gadiem, nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi Devu pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicama samazināta sākuma deva 60 mg vienu reizi dienā pirmās 7 dienās, pēc tam 120 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Alunbrig devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR) ≥ 30 ml/min) nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR < 30 ml/min) ieteicama samazināta sākuma deva 60 mg vienu reizi dienā pirmās 7 dienās, pēc tam 90 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem rūpīgi jākontrolē, vai nerodas jauni elpošanas traucējumu simptomi, kas var norādīt uz IPS/pneimoniju vai esošie nepasliktinās (piemēram, aizdusa, klepus utt.), jo īpaši pirmajā nedēļā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Alunbrig drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Alunbrig paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Alunbrig var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

Greipfrūti vai greipfrūtu sula var paaugstināt brigatiniba koncentrāciju plazmā, un no to lietošanas vajadzētu izvairīties (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

7

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pulmonālās blakusparādības Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Alunbrig, var rasties smagas, dzīvībai bīstamas un letālas pulmonālās blakusparādības, tai skaitā tās, kuru pazīmes atbilst IPS/pneimonītam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vairums pulmonālās blakusparādības novērotas pirmajās 7 ārstēšanas dienās. 1. - 2. pakāpes pulmonālās blakusparādības izzūd, pārtraucot ārstēšanu vai pielāgojot devu. Lielāks vecums un īsāks intervāls (mazāk nekā 7 dienas) starp pēdējo krizotiniba devu un pirmo Alunbrig devu bija neatkarīgi saistīti ar šo pulmonālo blakusparādību rādītāju palielināšanos. Šie faktori jāņem vērā, uzsākot ārstēšanu ar Alunbrig. Pacienti ar IPS anamnēzē vai ar zāļu izraisītu pneimonītu tika izslēgti no pivotālā pētījuma.
Dažiem pacientiem pneimonīts radās vēlāk ārstēšanas laikā ar Alunbrig.
Pacienti jākontrolē, vai nerodas jauni simptomi vai nepasliktinās elpošanas simptomi (piemēram, aizdusa, klepus utt.), jo īpaši pirmajā ārstēšanas nedēļā. Pacientiem, kuriem pasliktinās elpošanas simptomi, nekavējoties jāizmeklē pneimonīta iespējamība. Ja ir aizdomas par pneimonītu, Alunbrig lietošana jāpārtrauc, un pacients ir jānovērtē attiecībā uz citiem simptomu cēloņiem (piemēram, plaušu emboliju, audzēju progresēšanu un infekciozo pneimoniju). Deva ir attiecīgi jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hipertensija Ar Alunbrig ārstētiem pacientiem novēroja hipertensiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Alunbrig terapijas laikā regulāri jākontrolē asinsspiediens. Hipertensija jāārstē saskaņā ar standarta vadlīnijām asinsspiediena kontrolei. Pacientiem biežāk jākontrolē sirdsdarbības ātrums, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas citu zāļu lietošanas, kas izraisa bradikardiju. Smagas hipertensijas gadījumā (3. pakāpe) Alunbrig lietošana jāpārtrauc, līdz hipertensija ir mazinājusies līdz 1. pakāpei vai līdz sākotnējam līmenim. Deva attiecīgi ir jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Bradikardija Ar Alunbrig ārstētiem pacientiem radās bradikardija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lietojot Alunbrig kombinācijā ar citiem līdzekļiem, kas var izraisīt bradikardiju, jāievēro piesardzība. Regulāri jākontrolē sirdsdarbības ātrums un asinsspiediens.
Ja rodas simptomātiska bradikardija, ārstēšana ar Alunbrig uz laiku jāpārtrauc, un jāizvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, par kurām zināms, ka tās var izraisīt bradikardiju. Līdz sirdsdarbības atjaunošanās deva ir attiecīgi jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dzīvībai bīstamas bradikardijas gadījumā, ja nav konstatēta vienlaicīgi lietoto zāļu veicinošā iedarbība vai atkārtošanās gadījumā, ārstēšana ar Alunbrig jāpārtrauc pilnīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Redzes traucējumi Ar Alunbrig ārstētiem pacientiem radās redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka ziņot par jebkādiem redzes traucējumu simptomiem. Ja rodas jauni simptomi vai pasliktinās esošie redzes traucējumu simptomi, jāapsver oftalmoloģiskā izmeklēšana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kreatīna fosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanās Pacientiem, kuri ārstēti ar Alunbrig, ir paaugstinājies KFK līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka ziņot par jebkādām neizskaidrotām muskuļu sāpēm, saspringumu vai vājumu. Alunbrig terapijas laikā regulāri jākontrolē KFK līmenis. Pamatojoties uz KFK līmeņa paaugstināšanās pakāpi, ārstēšana ar Alunbrig uz laiku jāpārtrauc, un attiecīgi jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
8

Aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanās Pacientiem, kuri ārstēti ar Alunbrig, ir paaugstinājies amilāzes un lipāzes līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Alunbrig terapijas laikā regulāri jākontrolē lipāzes un amilāzes līmenis. Pamatojoties uz laboratorisko noviržu smaguma pakāpi, ārstēšana ar Alunbrig uz laiku jāpārtrauc, un attiecīgi jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hepatotoksicitāte Pacientiem, kuri ārstēti ar Alunbrig, ir paaugstinājies aknu enzīmu (aspartāta aminotransferāzes, alanīna aminotransferāzes) un bilirubīna līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Alunbrig lietošanas uzsākšanas un pēc tam ik pēc 2 nedēļām pirmos 3 ārstēšanas mēnešus jāizvērtē aknu darbība, tai skaitā ASAT, ALT un kopējais bilirubīns. Pēc tam kontrole jāveic periodiski. Pamatojoties uz laboratorisko noviržu smaguma pakāpi, ārstēšana ar Alunbrig uz laiku jāpārtrauc, un attiecīgi jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hiperglikēmija Pacientiem, kuri ārstēti ar Alunbrig, ir paaugstinājies glikozes līmenis serumā. Pirms Alunbrig terapijas uzsākšanas jāizvērtē glikozes līmenis serumā tukšā dūšā un periodiski jākontrolē to arī pēc tam. Pēc nepieciešamības jāuzsāk antihiperglikēmisko zāļu terapija vai jāpielāgo to deva. Ja ar optimālu medicīnisko ārstēšanu nav iespējams panākt adekvātu hiperglikēmijas kontroli, Alunbrig lietošana uz laiku jāpārtrauc līdz tiek sasniegta adekvāta hiperglikēmijas kontrole; pēc atjaunošanās var apsvērt samazināt devu, kā aprakstīts 1. tabulā, vai Alunbrig lietošana pilnīgi jāpārtrauc.
Zāļu mijiedarbība Jāizvairās no vienlaicīgas Alunbrig lietošanas ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A inhibitoru vienlaicīgas lietošanas, Alunbrig deva jāsamazina no 180 mg līdz 90 mg vai no 90 mg līdz 60 mg. Pēc spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas pārtraukšanas Alunbrig lietošana jāatsāk ar devu, kas bija panesama pirms spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas.
Jāizvairās Alunbrig lietošanas laikā lietot spēcīgus un vidēji spēcīgus CYP3A induktorus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Fertilitāte Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Alunbrig un vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas jāiesaka lietot efektīvu nehormonālu kontracepciju. Vīriešiem ar partneri reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Alunbrig devas lietošanas jāiesaka lietot efektīvu kontracepciju (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze Alunbrig satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāles, kas var paaugstināt brigatiniba koncentrāciju plazmā
CYP3A inhibitori In vitro pētījumi pierādīja, ka brigatinibs ir CYP3A4/5 substrāts. Veseliem indivīdiem vienlaicīga vairāku 200 mg itrakonazola, spēcīga CYP3A inhibitora, devu divreiz dienā lietošana, ar brigatiniba monoterapijas devu 90 mg paaugstināja brigatiniba Cmax par 21%, AUC0-INF – par 101% (2 reizes) un AUC0-120 – par 82% (< 2 reizes), salīdzinot ar brigatiniba 90 mg devas lietošanu monoterapijā. Jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitoru, tai skaitā, bet ne tikai, dažu pretvīrusu līdzekļu (piemēram, indinavīra, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra), makrolīdu antibiotiku (piemēram, klaritromicīna, telitromicīna, troleandomicīna), pretsēnīšu līdzekļu (piemēram, ketokonazola, vorikonazola), mibefradila un nefazodona, lietošanas kopā ar Alunbrig. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A inhibitoru vienlaicīgas lietošanas, Alunbrig deva jāsamazina par aptuveni 50% (t.i., no 180 mg līdz 90 mg vai no 90 mg līdz 60 mg). Pēc spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas pārtraukšanas
9

Alunbrig lietošana jāatsāk ar devu, kas bija panesama pirms spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas.
Vidēji spēcīgi CYP3A inhibitori (piem., diltiazems un verapamils) var palielināt brigatiniba AUC par aptuveni 40%, pamatojoties uz simulācijām, kas iegūtas no fizioloģiski pamatota farmakokinētiskā modeļa. Lietojot Alunbrig kombinācijā ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, deva nav jāpielāgo. Lietojot Alunbrig vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, pacienti rūpīgi jānovēro.
Greipfrūti vai greipfrūtu sula var arī paaugstināt brigatiniba koncentrāciju plazmā, un no to lietošanas vajadzētu izvairīties (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP2C8 inhibitori In vitro pētījumi pierādīja, ka brigatinibs ir CYP2C8 substrāts. Veseliem indivīdiem vienlaicīga vairāku 600 mg gemfibrozila, spēcīgā CYP2C8 inhibitora, devu lietošana divas reizes dienā ar vienu 90 mg brigatiniba devu pazemināja brigatiniba Cmax par 41%, AUC0-INF – par 12% un AUC0-120 – par 15%, salīdzinot ar 90 mg brigatiniba devas lietošanu monoterapijā. Gemfibrozila ietekme uz brigatiniba farmakokinētiku nav klīniski nozīmīga, un brigatiniba iedarbības samazināšanas pamatmehānisms nav zināms. Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem, deva nav jāpielāgo.
P-gp un BCRP inhibitori Brigatinibs ir P glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts in vitro. Ņemot vērā to, ka brigatinibam ir augsta šķīdība un augsta caurlaidība, sagaidāms, ka P-gp un BCRP inhibīcija neradīs klīniski nozīmīgas brigatiniba sistēmiskās iedarbības izmaiņas. Lietojot Alunbrig vienlaicīgi ar ar P-gp un BCRP inhibitoriem, deva nav jāpielāgo.
Zāles, kas var pazemināt brigatiniba koncentrāciju plazmā
CYP3A induktori Veseliem indivīdiem vienlaicīga vairāku 600 mg rifampicīna, spēcīga CYP3A induktora, devu lietošana ar vienu 180 mg brigatiniba devu pazemināja brigatiniba Cmax par 60%, AUC0-INF par 80% (5 reizes) un AUC0-120 par 80% (5 reizes), salīdzinot ar brigatiniba 180 mg devas lietošanu monoterapijā. Jāizvairās no spēcīgu CYP3A induktoru, tai skaitā, bet ne tikai, rifampicīna, karbamazepīna, fenitoīna, rifabutīna, fenobarbitāla un asinszāles, vienlaicīgas lietošanas ar Alunbrig.
Vidēji spēcīgi CYP3A induktori var samazināt brigatiniba AUC par aptuveni 50%, pamatojoties uz simulācijām, kas iegūtas no fizioloģiski pamatota farmakokinētiskā modeļa. Jāizvairās no vidēji spēcīgu CYP3A induktoru, tai skaitā, bet ne tikai, efavirenza, modafinila, bosentāna, etravirīna un nafcilīna, lietošanas kopā ar Alunbrig.
Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt brigatinibs
CYP3A substrāti In vitro pētījumi hepatocītos liecina, ka brigatinibs ir CYP3A4 induktors. Klīniski zāļu mijiedarbības pētījumi ar CYP3A jutīgiem substrātiem nav veikti. Brigatinibs var pazemināt vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrāciju plazmā, kuras pārsvarā metabolizē CYP3A. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas Alunbrig lietošanas ar CYP3A substrātiem, kam raksturīgs šaurs terapeitisks indekss (piemēram, alfentanilu, fentanilu, hinidīnu, ciklosporīnu, sirolimusu, takrolimu), jo to efektivitāte var būt samazināta.
Alunbrig var inducēt arī citus enzīmus un transportolbaltumvielas (piemēram, CYP2C, P-gp), izmantojot tos pašus mehānismus, kas ir atbildīgi par CYP3A indukciju (piemēram, pregnāna X receptoru aktivāciju).
Transportolbaltumvielu substrāti Brigatiniba lietošana vienlaicīgi ar P-gp substrātiem (piemēram, digoksīnu, dabigatrānu, kolhicīnu, pravastatīnu), BCRP (piemēram, metotreksātu, rosuvastatīnu, sulfasalazīnu), organisko katjonu transportolbaltumvielu 1 (OCT1), vairākām zālēm un toksīnu ekstrūzijas proteīnu 1 (MATE1), un 2K
10

(MATE2K) var paaugstināt tā koncentrāciju plazmā. Lietojot Alunbrig kopā ar šo transportolbaltumvielu substrātiem, kam ir šaurs terapeitisks indekss (piemēram, digoksīnu, dabigatrānu, metotreksātu), pacienti rūpīgi jākontrolē.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras tiek ārstētas ar Alunbrig, jāiesaka izvairīties no grūtniecības, un vīriešiem, kuri tiek ārstēti ar Alunbrig, jāiesaka ārstēšanas laikā nekļūt par bērna tēvu. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Alunbrig un vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas jāizmanto efektīva nehormonāla kontracepcija. Vīriešiem, kuru partneres ir reproduktīvā vecumā, terapijas laikā, un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Alunbrig devas lietošanas, jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Alunbrig lietošana grūtniecēm var kaitīgi ietekmēt augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskie dati par Alunbrig lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Alunbrig grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana. Ja Alunbrig lieto grūtniecības laikā vai, ja sievietei iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai Alunbrig izdalās cilvēka pienā. Pēc pieejamiem datiem nevar izslēgt iespējamo izdalīšanos cilvēka pienā. Alunbrig terapijas laikā jāpārtrauc zīdīšana.
Fertilitāte Dati par Alunbrig ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Pamatojoties uz atkārtotu devu toksicitātes pētījumiem ar vīriešu dzimuma dzīvniekiem, Alunbrig var samazināt tēviņu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo atražu klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku fertilitāti nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alunbrig maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība, jo Alunbrig lietošanas laikā pacientiem var būt redzes traucējumi, reibonis vai nogurums.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Blakusparādības, kas aprakstītas šajā sadaļā, tika identificētas divos klīniskajos pētījumos: pētījums 201 (ALTA): randomizēts, atklāts, daudzcentru pētījums ar Alunbrig (N = 219) ārstētiem pacientiem, kuriem bija ALK + NSŠPV un kuriem iepriekš slimība ārstēšanas laikā krizotinibu progresēja. Pacienti tika randomizēti 1: 1 attiecībā, lai saņemtu vai nu Alunbrig 90 mg vienu reizi dienā nepārtraukti (90 mg režīms), vai 180 mg vienu reizi dienā, 7 dienās sasniedzot 90 mg vienreiz dienā (180 mg režīms).
Pētījums 101: atklāts, daudzcentru, 1/2 fāzes devas palielināšanas/paplašināšanas pētījums pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem.
Visbiežāk novērotās blakusparādības (≥ 25%), par kurām tika ziņots pacientiem, kuri tika ārstēti ar Alunbrig ieteicamo devu shēmu, bija ASAT līmeņa paaugstināšanās, hiperglikēmija, hiperinsulinēmija, anēmija, KFK līmeņa paaugstināšanās, slikta dūša, lipāzes līmeņa paaugstināšanās, samazināts limfocītu skaits, ALAT līmeņa paaugstināšanās, caureja, amilāzes līmeņa paaugstināšanās, nogurums, klepus, galvassāpes, sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās, hipofosfatēmija, APTT
11

paaugstināšanās, izsitumi, vemšana, aizdusa, hipertensija, leikocītu skaita samazināšanās, mialģija un perifēra neiropātija.

Visbiežāk novērotās nopietnās blakusparādības (≥ 2%), par kurām tika ziņots pacientiem, kuri tika ārstēti ar Alunbrig ieteicamo devu shēmu, izņemot gadījumus, kas saistīti ar audzēja progresēšanu, bija pneimonīts, pneimonija un aizdusa.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības, par kurām ziņots ALTA un pētījumā 101, lietojot ieteicamo dozēšanas shēmu, ir norādītas 3. tabulā un uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežuma kategorijas ir: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( /100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to sastopamības biežuma secībā.

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņot ar Alunbrig ārstētiem pacientiem ALTA

un pētījumā 101 (pēc vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem

(CTCAE), 4.0 versija)

Orgānu sistēmas Biežuma Nevēlamās blakusparādības† Nevēlamās blakusparādības 3.-

klasifikācija

kategorija

Visas pakāpes

4. pakāpe

Infekcijas un

Ļoti bieži Pneimonijaa

infestācijas

Augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Pneimonijaa

Asins un

Ļoti bieži Anēmija

Limfocītu skaita samazināšanās

limfātiskās

Limfocītu skaita samazināšanās

sistēmas

APTT palielināšanās

traucējumi

Leikocītu skaita samazināšanās

Neitrofilo leikocītu skaita

samazināšanās

Trombocītu skaita

samazināšanās

Bieži

APTT palielināšanās

Anēmija

Neitrofilo leikocītu skaita

samazināšanās

Vielmaiņas un Ļoti bieži Hiperglikēmija

uztures

Hiperinsulīnēmijab

traucējumi

Hipofosfatēmija

Samazināta ēstgriba

Hipokaliēmija

Hipomagniēmija

Hiponatriēmija

Hiperkalciēmija

Bieži

Hipofosfatēmija

Hiperglikēmija

Hiponatriēmija

Hipokaliēmija

Samazināta ēstgriba

Psihiskie

Ļoti bieži Bezmiegs

traucējumi

Nervu sistēmas Ļoti bieži Galvassāpesc

traucējumi

Perifēra neiropātijad

Reibonis

Bieži

Atmiņas traucējumi

Perifēra neiropātijad

Disgeizija

Galvassāpesc

Acu bojājumi

Ļoti bieži Redzes traucējumie

Bieži

Redzes traucējumie

12

Orgānu sistēmas klasifikācija Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Biežuma kategorija Bieži
Retāk Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži
Bieži

Nevēlamās blakusparādības† Visas pakāpes
Tahikardijaf Pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā Bradikardijag Palpitācija
Hipertensija
Klepus Aizdusah Pneimonītsi
Lipāzes līmeņa paaugstināšanās Slikta dūša Caurejaj Amilāzes līmeņa paaugstināšanās Vemšana Aizcietējumi Sāpes vēderāk Sausa mute Stomatītsl Dispepsija Meteorisms

Nevēlamās blakusparādības 3.4. pakāpe
Pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā Hipertensija
Pneimonītsi Aizdusah Lipāzes līmeņa paaugstināšanās
Amilāzes līmeņa paaugstināšanās Sāpes vēderā k

Retāk
Aknu un/vai žults Ļoti bieži izvades sistēmas traucējumi
Bieži

Ādas un zemādas Ļoti bieži audu bojājumi
Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk Ļoti bieži

Bieži

Pankreatīts
ASAT līmeņa paaugstināšanās ALAT līmeņa paaugstināšanās Sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās Paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs Hiperbilirubinēmija
Izsitumim Nieze Sausa āda Fotosensitivitātes reakcija
Paaugstināts KFK līmenis asinīs Mialģijan Artralģija Muskuļu skeleta sāpes krūšu kurvī Sāpes ekstremitātēs Skeleta-muskuļu stīvums

Slikta dūša Dispepsija Pankreatīts
ASAT līmeņa paaugstināšanās ALAT līmeņa paaugstināšanās Sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās Hiperbilirubinēmija
Izsitumim Fotosensitivitātes reakcija Sausa āda Paaugstināts KFK līmenis asinīs
Sāpes ekstremitātēs

13

Orgānu sistēmas Biežuma

klasifikācija

kategorija

Retāk

Nevēlamās blakusparādības† Visas pakāpes

Nevēlamās blakusparādības 3.-
4. pakāpe Mialģijan

Nieru un

Ļoti bieži Paaugstināts kreatinīna līmenis

urīnizvades

asinīs

sistēmas

traucējumi

Vispārēji

Ļoti bieži Nogurumso

traucējumi un

Tūskap

reakcijas

Drudzis

ievadīšanas vietā Bieži

Sāpes

Nogurumso

Nekardiālas sāpes krūtīs

Diskomforts krūtīs

Retāk

Nekardiālas sāpes krūtīs

Drudzis

Izmeklējumi

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Ķermeņa masas samazināšanās

a Ietver netipisku pneimoniju, pneimoniju, aspirācijas pneimoniju, pseidomonu pneimoniju, apakšējo elpceļu infekciju,

apakšējo elpceļu vīrusu infekciju, plaušu infekciju b Stadija nav piemērojama c Ietver galvassāpes, sinusa galvassāpes, diskomforta sajūtu, migrēnu, spriedzes galvassāpes d Ietver parestēziju, perifēru sensoru neiropātiju, dizestēziju, hiperestēziju, hipoestēziju, neiralģiju, perifēru neiropātiju,

neirotoksicitāti, perifēru motoru neiropātiju, polineiropātiju e Ietver izmainītu dziļuma redzes uztveri, astenopiju, kataraktu, krāsu aklumu, diplopiju, glaukomu, paaugstinātu acs iekšējo

spiedienu, makulas tūsku, fotofobiju, fotopsiju, tīklenes tūsku, neskaidru redzi, redzes asuma samazināšanos, redzes lauka

defektu, redzes traucējumus, stiklveida ķermeņa atslāņošanos, peldoši objekti stiklveida ķermenī, amaurosis fugax f Ietver sinusa tahikardiju, tahikardiju g Ietver bradikardiju, sinusa bradikardiju h Ietver aizdusu, aizdusu slodzes laikā i Ietver intersticiālu plaušu slimību, pneimonītu j Ietver caureju, infekciozo caureju k Ietver diskomforta sajūtu vēderā, vēdera uzpūšanos, sāpes vēdera lejasdaļā, sāpes vēderā augšdaļā, diskomforta sajūtu

epigastrijā l Ietver aftozu stomatītu, stomatītu, aftozu čūlu, čūlas mutē, mutes dobuma gļotādas pūslīšus m Ietver aknes veida dermatītu, eritēmu, eksfoliatīvus izsitumus, izsitumus, eritematozus izsitumus, makulozus izsitumus,

makulo-papulozus izsitumus, papulozus izsitumus, niezi, pustulozus izsitumus, dermatītu, alerģisku dermatītu, ģeneralizētu

eritēmu, eritēmu, folikulārus izsitumus, nātreni n Ietver skeleta-muskuļu sāpes, mialģiju, muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājumu, muskuļu raustīšanos, skeleta-

muskuļu diskomfortu o Ietver astēniju, nogurumu; p Ietver plakstiņu tūsku, sejas tūsku, lokalizētu tūsku, perifēru tūsku, periorbitālu tūsku, sejas pietūkumu, ģeneralizētu tūsku,

perifēru tūsku † Nevēlamo blakusparādību terminu biežums saistīts ar ķīmisko un hematoloģisko laboratorisko rādītāju izmaiņām, kas tika

noteikts, pamatojoties uz patoloģisko laboratorisko rādītāju izmaiņu biežumu no sākotnējā stāvokļa.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pulmonālās blakusparādības ALTA pētījumā ārstēšanas sākumā (9 dienu laikā, sākuma laika mediāna: 2 dienas); 6,4% pacientu bija jebkādas pakāpes pulmonālās blakusparādības, tai skaitā IPS/pneimonīts, pneimonija un aizdusa; 2,7% pacientu bija 3.,4. pakāpes plaušu bojājumi un 1 pacientam (0,5%) bija pneimonija ar letālām sekām. Pēc 1.-2. pakāpes pulmonālām blakusparādībām ārstēšana ar Alunbrig tika vai nu pārtraukta un pēc tam atsākta, vai tika samazināta deva. Pacientiem (N = 137) devas palielināšanas pētījumā (pētījums 101) bija arī agrīnas pulmonālas blakusparādības, tai skaitā trīs letāli gadījumi (hipoksija, akūts respiratorā distresa sindroms un pneimonija).

Turklāt 2,3% pacientu ALTA pētījumā vēlāk ārstēšanas laikā bija pneimonīts, 2 pacientiem bija 3. pakāpes pneimonīts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

14

Gados vecāki pacienti ALTA pētījumā 13,5% pacientu ≥ 65 gadu vecumā, salīdzinot ar 4,2% pacientu < 65 gadu vecumā, bija agrīnas pulmonālas nevēlamās blakusparādības.
Hipertensija ALTA pētījumā par hipertensiju ziņoja 28% pacientu, kuri ārstēti ar Alunbrig 180 mg devu shēmu, un 10% pacientu bija 3. pakāpes hipertensija. Hipertensijas dēļ devu samazināja 0,9% pacientu, kuri lietoja 180 mg devas shēmu. Vidējais sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens visiem pacientiem laika gaitā paaugstinājās (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Bradikardija ALTA pētījumā par bradikardiju ziņoja 4,5% pacientu, kuri tika ārstēti ar Alunbrig 180 mg devas shēmu.
Sirdsdarbības ātrums mazāks par 50 sitieniem minūtē (sm) tika ziņots 8,2% pacientu, kuri lietoja 180 mg shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Redzes traucējumi ALTA pētījumā par redzes traucējumu blakusparādībām ziņoja 18% pacientu, kuri tika ārstēti ar Alunbrig 180 mg devas shēmu. No tiem tika ziņots par trim 3. pakāpes blakusparādībām (2,7%), tai skaitā makulas tūsku un kataraktu.
Diviem pacientiem (1,8%), lietojot 180 mg devas shēmu, redzes traucējumu dēl tika samazināta deva(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Perifēra neiropātija ALTA pētījumā par perifērās neiropātijas blakusparādībām tika ziņots 27,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar 180 mg devas shēmu. Trīsdesmit procentiem pacientu izzuda visas perifērās neiropātijas blakusparādības. Perifērās neiropātijas blakusparādību ilguma mediāna bija 4,5 mēneši, maksimālais ilgums bija 28,7 mēneši.
Kreatīna fosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanās ALTA pētījumā par KFK līmeņa paaugstināšanos tika ziņots 50% pacientu, kuri tika ārstēti ar Alunbrig 180 mg devas shēmu. 3.-4. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija 13,6%. Laika mediāna līdz KFK līmeņa paaugstināšanās bija 27 dienas.
KFK līmeņa paaugstināšanās dēļ devu samazināja 6,4% pacientu, kuri lietoja 180 mg devas shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanās ALTA pētījumā par amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanos tika ziņots attiecīgi 43% un 50% pacientu, kuri lietoja Alunbrig 180 mg devas shēmu. 3. un 4. pakāpes amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija attiecīgi 8,2% un 10%. Laika mediāna līdz amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanās bija attiecīgi 17 dienas un 29 dienas.
Lipāzes un amilāzes līmeņa paaugstināšanās dēļ devu samazināja attiecīgi 1,8% un 0,9% pacientu, kuri lietoja 180 mg devas shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās Alta pētījumā par ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanos tika ziņots attiecīgi 46% un 65% pacientu, kuri tika ārstēti ar Alunbrig 180 mg devas shēmu. 3. un 4. pakāpes ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija attiecīgi 5,5% un 3,6%.
Nevienam pacientam ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās dēļ deva netika samazināta.
Hiperglikēmija ALTA pētījumā 69% pacientu bija hiperglikēmija. 3 pakāpes hiperglikēmija bija 7,3% pacientu.
15

Nevienam pacientam hiperglikēmijas dēļ deva netika samazināta.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Specifiska antidota Alunbrig pārdozēšanas gadījumā nav. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam nerodas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu), un jānodrošina atbalstoša aprūpe.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE43
Darbības mehānisms Brigatinibs ir tirozīna kināzes inhibitors, kas iedarbojas uz ALK, c-ros onkogēnu 1 (ROS1) un insulīnam līdzīgu augšanas faktora 1 receptoru (IGF-1R). Brigatinibs in vitro un in vivo pētījumos inhibēja ALK fosforilēšanu un ALK mediēto pakārtotā signāla proteīna STAT3 fosforilēšanu.
Brigatinibs in vitro inhibēja šūnu līniju, kuras ekspresēja EML4-ALK un NPM-ALK saplūšanas olbaltumvielas, proliferāciju un uzrādīja no devas atkarīgu EML4-ALK pozitīva NSŠPV ksenotransplantāta augšanas inhibīciju pelēm. Brigatinibs in vitro un in vivo inhibēja ar rezistenci pret ALK inhibitoriem, tai skaitā G1202R un L1196M, saistītu EML4-ALK mutācijas formu ekspresējošu šūnu dzīvotspēju.
Sirds elektrofizioloģija 101 pētījumā Alunbrig QT intervāla pagarināšanās potenciāls tika novērtēts 123 pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju pēc brigatiniba 30 mg – 240 mg devu lietošanas vienu reizi dienā. Maksimālās vidējās QTcF (koriģēts QT, izmantojot Fridericia metodi) izmaiņas no sākotnējā stāvokļa bija mazākas par 10 msek. Iedarbības QT analīze neliecināja par koncentrācijas atkarīgu QTc intervāla pagarināšanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
ALTA Alunbrig drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā (1:1) atklātā, daudzcentru pētījumā (ALTA) 222 pieaugušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku ALK pozitīvu NSŠPV, kuriem slimība progresēja, lietojot krizotinibu. Atbilstības kritēriji ļāva iesaistīt pacientus ar dokumentētu ALK pārkārtošanos, pamatojoties uz validētu testu, ECOG 0-2 funkcionālo stāvokli un iepriekšēju ķīmijterapiju. Bez tam tika iekļauti pacienti ar metastāzēm centrālajā nervu sistēmā (CNS), ja tie bija neiroloģiski stabili un tiem nebija nepieciešama kortikosteroīdu devas palielināšana. Tika izslēgti pacienti ar plaušu intersticiālu slimību vai ar zāļu lietošanu saistītu pneimonītu anamnēzē.
Pacienti tika randomizēti 1:1 attiecībā, lai saņemtu Alunbrig 90 mg vienu reizi dienā (90 mg shēma, N = 112) vai 180 mg vienu reizi dienā ar 7 dienu pāreju uz 90 mg vienu reizi dienā (180 mg shēma, N = 110). Novērošanas perioda ilguma mediāna bija 22,9 mēneši. Randomizācija tika stratificēta pēc metastāzēm smadzenēs (ir, nav) un vislabāko iepriekšējo atbildes reakciju uz krizotiniba terapiju (pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, jebkura cita atbildes reakcija/nezināma).
16

Galvenais mērķa kritērijs bija apstiprināta objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate – ORR) saskaņā ar atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem norobežotu audzēju gadījumā (RECIST v1.1), ko izvērtēja pētnieks. Papildu mērķa kritēriji ietvēra apstiprinātu ORR, ko novērtēja neatkarīga izvērtēšanas komiteja (Independent Review Committee – IRC); laiks līdz atbildes reakcijai; dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS); atbildes reakcijas ilgums (duration of response – DOR); kopējā dzīvildze un intrakraniālā ORR un intrakraniālā DOR, ko izvērtēja IRC.

ALTA pētījumā demogrāfiskie un slimību raksturojošie rādītāji bija vecuma mediāna – 54 gadi (diapazonā no 18 līdz 82 gadiem, 23% no 65 gadiem un vecāki), 67% –baltās rases un 31% aziāti, 57% sieviešu, 36% ECOG FS 0 un 57% ECOG FS 1, 7% ECOG FS 2, 60% nekad nebija smēķējusi, 35% iepriekš smēķējuši, 5% pašlaik smēķē, 98% bija IV stadija, 97% – adenokarcinoma un 74% – iepriekš ķīmijterapija. Visbiežākās ārpus krūškurvja metastāžu lokalizācijas bija smadzenes 69% (no kuriem 62% iepriekš bija saņēmuši staru terapiju smadzenēm), kauli 39% un aknas 26% gadījumos.

ALTA pētījuma analīzes efektivitātes rezultāti ir apkopoti 4. tabulā. Pētnieka novērtētās PF Kaplana Meijera (KM) līkne S ir parādīta 1. attēlā.

4. tabula. Efektivitātes rezultāti ALTA pētījumā (ITT populācija)

Efektivitātes rādītāji

Pētnieku novērtējums

IRC novērtējums

90 mg devas shēma*

180 mg devas shēma†

90 mg devas shēma*

180 mg devas shēma†

N = 112

N = 110

N = 112

N = 110

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs

(%)

46%

56%

51%

56%

TI‡

(35,57)

(45, 67)

(41, 61)

(47,66)

Laiks līdz atbildes reakcijai

Mediāna (mēneši)

1,8

1,9

1,8

1,9

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna (mēneši)

12,0

13,8

16,4

15,7

95% TI

(9,2; 17,7)

(10,2; 19,3)

(7,4; 24,9)

(12,8; 21,8)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Mediāna (mēneši)

9,2

15,6

9,2

16,7

95% TI

(7,4; 11,1)

(11,1; 21)

(7,4; 12,8)

(11,6; 21,4)

Kopējā dzīvildze

Mediāna (mēneši)

29,5

34,1

NP

NP

95% TI

(18,2; NA)

(27,7; NA)

NP

NP

12 mēnešu dzīvildzes

70,3%

80,1%

NP

NP

varbūtība (%)

TI = ticamības intervāls; NA = nav aprēķināms; NP = nav piemērojams.

* 90 mg vienu reizi dienā.

† 180 mg vienu reizi dienā ar 7 dienu pāreju uz 90 mg vienreiz dienā.

‡ Pētnieka novērtētā ORR ticamības intervāls ir 97,5%, bet IRC novērtētā ORR – 95%.

17

1.attēls. Pētnieku novērtētā sistēmiskā dzīvildze bez slimības progresēšanas: ITT populācija pēc terapijas grupas (ALTA)

Saīsinājumi: ITT = ārstēt paredzēto pacientu skaits. Piezīme. Dzīvildze bez slimības progresēšanas tika definēta kā laiks no ārstēšanas uzsākšanas līdz dienai, kad slimības progresēšana bija pirmo reizi pamanāma, vai nāvei, atkarībā no tā, kurš no šiem notikumiem radās vispirms. * 90 mg vienu reizi dienā. † 180 mg vienu reizi dienā ar 7 dienu pāreju ar 90 mg vienu reizi dienā.

Intrakraniālās ORR IRC novērtējumi un intrakraniālās atbildes reakcijas ilgums pacientiem ALTA pētījumā ar izmērāmām metastāzēm smadzenēs (≥ 10 mm garākā diametrā) sākotnējā stāvoklī ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Intrakraniālā efektivitāte pacientiem ar izmērāmām metastāzēm smadzenēs sākotnējā stāvoklī ALTA pētījumā

IRC novērtētais efektivitātes rādītājs

Pacienti ar izmērāmām metastāzēm smadzenēs

sākotnējā stāvoklī

90 mg devas shēma* 180 mg devas shēma†

(N = 26)

(N = 18)

Intrakraniālas objektīvas atbildes reakcijas rādītājs

(%)

50%

95% TI

(30, 70)

67% (41, 87)

Intrakraniālas slimības kontroles rādītājs

(%)

85%

83%

95% TI

(65, 96)

(59, 96)

Intrakraniālās atbildes reakcijas ilgums ‡,

Mediāna (mēneši)

9,4

16,6

95% TI

(3,7; 24,9)

(3,7; NA)

% TI = ticamības intervāls; NA = nav aprēķināms.

* shēma 90 mg vienu reizi dienā.

† 180 mg vienu reizi dienā ar 7 dienu pāreju uz 90 mg vienu reizi dienā.

‡ Notikumi ietver intrakraniālu slimības progresēšanu (jaunus bojājumus, intrakraniāla mērķa

bojājuma diametra palielināšanos ≥ 20% no minimālās pakāpes vai nepārprotamu intrakraniālu

nemērķa bojājumu progresēšanu) vai nāvi.

Pacientiem ar jebkādām metastāzēm smadzenēs sākotnējā stāvoklī intrakraniālās slimības kontroles rādītājs bija 77,8% (95% TI 67,2-86,3) 90 mg grupā (N = 81) un 85,1% (95% TI 75-92,3) 180 mg grupā (N = 74).

18

Pētījums 101 Atsevišķā devu noteikšanas pētījumā 25 pacienti ar ALKpozitīvu NSŠPV, kuriem slimība progresēja pēc krizotiniba lietošanas, lietoja Alunbrig 180 mg vienu reizi dienā ar 7 dienu pāreju uz 90 mg devu vienu reizi dienā. No šiem pacientiem 19 pacientiem bija pētnieku novērtēta apstiprināta objektīva atbildes reakcija (76%, 95% TI: 55, 91) un pēc KM aprēķinātā atbildes reakcijas ilguma mediāna 19 pacientiem ar atbildes reakciju bija 26,1 mēnesis (95% TI: 7,9; 26,1). KM PFS mediāna bija 16,3 mēneši (95% TI: 9,2; NA) un 12 mēnešu kopējās dzīvildzes varbūtība bija 84,0% (95% TI: 62,8; 93,7).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Alunbrig pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu karcinomas (sīkšūnu un nesīkšūnu karcinoma) gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pētījumā 101 pēc vienreizējas perorālās brigatiniba devas (30-240 mg) lietošanas pacientiem laika līdz maksimālajai koncentrācijai (Tmax) mediāna bija 1-4 stundas pēc devas lietošanas. Pēc vienreizējas devas un līdzsvara stāvoklī sistēmiskā iedarbība bija proporcionāla devai, lietojot devu diapazonā no 60 mg līdz 240 mg vienu reizi dienā. Nelielu akumulāciju novēroja pēc atkārtotas devas lietošanas (ģeometriskā vidējā akumulācijas attiecība: no 1,9 līdz 2,4). Brigatiniba Cmax ģeometriski vidējais līdzsvara stāvoklī, lietojot 90 mg un 180 mg devu vienu reizi dienā, bija attiecīgi 552 un 1452 ng/ml, un atbilstoši AUC0- bija attiecīgi 8165 un 20276 h∙ng/ml. Brigatinibs ir transportolbalumvielu P-gp un BCRP substrāts.
Veseliem indivīdiem augsta tauku satura maltīte, salīdzinot ar tukšu dūšu pēc nakts, samazina brigatiniba Cmax par 13%, neietekmējot AUC. Brigatinibu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.
Izkliede
Brigatinibs vidēji spēcīgi saistās (91%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, un saistīšanās nebija atkarīga no koncentrācijas. Asins un plazmas koncentrācijas attiecība ir 0,69. Pacientiem, kuri lietoja brigatinibu 180 mg vienu reizi dienā, brigatiniba izkliedes ģeometriskais vidējais šķietamais izkliedes tilpums (Vz/F) līdzsvara stāvoklī bija 153 l, kas norāda uz vidēju izkliedi audos.
Biotransformācija
In vitro pētījumi liecināja, ka brigatinibs galvenokārt tiek metabolizēts ar CYP2C8 un CYP3A4, un daudz mazākā mērā ar CYP3A5.
Pēc vienreizējas 180 mg [14C] brigatiniba devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem N-demetilēšana un cisteīna konjugācija bija divi galvenie metaboliskā klīrensa ceļi. Urīnā un fēcēs kopā attiecīgi 48%, 27% un 9,1% radioaktīvās devas izdalījās kā neizmainīts brigatinibs, N-desmetilbrigatinibs (AP26123) un brigatiniba cisteīna konjugāts. Neizmainīts brigatinibs kopā ar AP26123 (3,5%) bija galvenais cirkulējošais radioaktīvais komponents (92%), kā arī primārais metabolīts, kas novērots in vitro. Pacientiem, AP26123 plazmas AUC līdzsvara stāvoklī bija < 10% no brigatiniba iedarbības. In vitro kināzes un šūnu novērtējumā metabolīts AP26123 inhibēja ALK ar apmēram 3 reizes mazāku potenciālu nekā brigatinibs.
Eliminācija
Pacientiem, kuri saņēma brigatinibu 180 mg vienu reizi dienā, brigatiniba ģeometriskais vidējais šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) līdzsvara stāvoklī bija 13 l/st, un vidējais eliminācijas pusperiods plazmā bija 24 stundas.
19

Galvenais brigatiniba izdalīšanās ceļš ir fēces. Sešiem veseliem vīriešiem, kuri saņēma vienreizēju perorālu 180 mg [14C] brigatiniba devu, 65% no ievadītās devas atklāja fēcēs un 25% no ievadītās devas atklāja urīnā. Neizmainīts brigatinibs veido attiecīgi 41% un 86% no kopējās radioaktivitātes fēcēs un urīnā, pārējā daļa ir metabolīti.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Brigatiniba farmakokinētika tika raksturota veseliem indivīdiem ar normālu aknu darbību (N = 9) un pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child Pugh, N = 6), vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh, N = 6) vai smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh N = 6). Brigatiniba farmakokinētika bija līdzīga veseliem cilvēkiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child Pugh) vai vidēji smagiem (B klase pēc Child Pugh) aknu darbības traucējumiem. Nesaistītā AUC0-INF bija par 37% augstāks pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, brigatiniba farmakokinētika pacientiem ar normālu nieru darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR ≥ 30 ml/min) ir līdzīga. Farmakokinētikas pētījumā nesaistītā AUC0-INF bija par 94% augstāks pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR <30 ml/min, N = 6), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8 ) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Rase un dzimums Populācijas farmakokinētikas analīzē liecināja, ka rase un dzimums neietekmēja brigatiniba farmakokinētiku.
Vecums, ķermeņa masa un albumīna koncentrācija Populācijas farmakokinētikas analīzē liecināja, ka ķermeņa masa, vecums un albumīna koncentrācija klīniski nozīmīgi neietekmēja brigatiniba farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Brigatiniba farmakoloģiskā drošuma pētījumos atklāts pulmonālās iedarbības (izmainīts elpošanas ātrums; 1-2 reizes lielākas nekā cilvēka Cmax gadījumā), kardiovaskulārās iedarbības (izmainīta sirdsdarbība un asinsspiediens, 0,5 reizes lielākas nekā cilvēka Cmax gadījumā) un nieru darbības traucējumu (samazināta nieru darbība; 1-2,5 reizes lielākas nekā cilvēka Cmax gadījumā) potenciāls, bet nebija nekādu norādījumu par QT intervāla pagarināšanās vai neirofunkcionālas iedarbības potenciālu.
Blakusparādības, kas novērotas dzīvniekiem iedarbības līmeņu, kas līdzīgi klīniskajiem iedarbības līmeņiem gadījumā ar iespējamu saistību ar klīnisko lietošanu, bija šādas: kuņģa un zarnu trakts, kaulu smadzenes, acis, sēklinieki, aknas, nieres, kauli un sirds. Šī iedarbība parasti bija atgriezeniska, izzūdot devas nelietošanas periodā, tomēr iedarbība uz acīm un sēkliniekiem bija nozīmīgi izņēmumi, jo neizzuda. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos pērtiķiem tika novērotas plaušu izmaiņas (putojošie alveolārie makrofāgi), ≥ 0,2 reizes lielākas nekā cilvēka AUC gadījumā; tomēr tās bija minimālas un līdzīgas tām, par kurām ziņots kā par pamatatradi neārstētiem pērtiķiem, un šiem pērtiķiem nebija klīnisku pierādījumu par respiratoru distresu.
Brigatiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.
Brigatinibs in vitro nebija mutagēns baktēriju reversās mutācijas (Ames) vai zīdītāju šūnu hromosomu aberācijas testos, bet nedaudz palielināja mikrokodolu skaitu žurku kaulu smadzeņu mikrokodolu testā. Mikrokodolu indukcijas mehānisms bija patoloģiska hromosomu segregācija (aneugenitāte),
20

nevis klastogēna ietekme uz hromosomām. Šo iedarbību novēroja apmēram piecas reizes lielākas iedarbības uz cilvēku, lietojot 180 mg vienu reizi dienā, gadījumā.
Brigatinibs var ietekmēt vīriešu fertilitāti. Atkārtotu devu pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota sēklinieku toksicitāte. Žurkām atklāja mazākus sēkliniekus, mazāku sēklinieku un priekšdziedzera masu un sēklinieku tubulāro deģenerāciju; šī iedarbība nebija atgriezeniska atveseļošanās periodā. Pērtiķiem atklāja samazinātus sēklinieku izmērus kopā ar hipospermatoģenēzes mikroskopiskiem pierādījumiem; šī iedarbība bija atgriezeniska atveseļošanās periodā Kopumā šī iedarbība uz vīriešu dzimuma reproduktīvajiem orgāniem žurkām un pērtiķiem radās iedarbības. kas ≥ 0,2 reizes lielāka par AUC, ko novēroja pacientiem, lietojot 180 mg vienu reizi dienā, gadījumā. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem netika novērota redzama nevēlama iedarbība uz mātīšu reproduktīvajiem orgāniem.
Embrija-augļa attīstības pētījumā, kurā grūsnām žurkām tika dotas brigatiniba dienas devas organoģenēzes laikā, tika novērotas ar devu saistītas skeleta anomālijas, lietojot devas, kas bija zemas un apmēram 0,7 reizes pārsniedza cilvēka AUC, lietojot 180 mg vienu reizi dienā. Iegūtie rezultāti ietver embriju letalitāti, samazinātu augļa augšanu un skeleta izmaiņas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Nātrija cietes glikolāts (A tips) Hidrofobais koloidālais silīcija dioksīds Magnija stearāts
Tabletes apvalks Talks Makrogols Polivinilspirts Titāna dioksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes 3 gadi
Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes 2 gadi
Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes 2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
21

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes Apaļas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar platu kaklu, ar divdaļīgu polipropilēna, bērniem neatveramu, skrūvējamu vāciņu ar folijas indukcijas aizzīmogotu pārklājumu. Pudele satur 60 vai 120 apvalkotās tabletes kopā ar vienu ABPE konteineri, kas satur molekulārā sieta desikantu.

Caurspīdīgs termoformējams polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteris ar piekausētu papīra-laminētas folijas pārklājumu kartona kastītē, kurā ir vai nu 28, 56 un 112 apvalkotās tabletes.

Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Apaļas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar platu kaklu, ar divdaļīgu polipropilēna, bērniem neatveramu, skrūvējamu vāciņu ar folijas indukcijas aizzīmogotu pārklājumu. Pudele satur 7 vai 30 apvalkotās tabletes kopā ar vienu ABPE konteineri, kas satur molekulārā sieta desikantu.

Caurspīdīgs termoformējams polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteris ar piekausētu papīra-laminētas folijas pārklājumu kartona kastītē, kurā ir vai nu 7 vai 28 apvalkotās tabletes.

Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes Apaļas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar platu kaklu, ar divdaļīgu polipropilēna, bērniem neatveramu, skrūvējamu vāciņu ar folijas indukcijas aizzīmogotu pārklājumu. Pudele satur 30 apvalkotās tabletes kopā ar vienu ABPE konteineri, kas satur molekulārā sieta desikantu.

Caurspīdīgs termoformējams polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteris ar piekausētu papīra-laminētas folijas pārklājumu kartona kastītē, kurā ir 28 apvalkotās tabletes.

Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums Alunbrig 90 mg and 180 mg apvalkotās tabletes

Katrs iepakojums satur divas kastītes, kas satur:



Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes

1 caurspīdīgs termoformējams polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteris ar piekausētu papīra-

laminētas folijas pārklājumu kartona kastītē, kurā ir 7 apvalkotās tabletes.



Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes

3 caurspīdīgs termoformējams polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteros ar piekausētu papīra-

laminētas folijas pārklājumu kartona kastītē, kurā ir 21 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pacienti jāinformē, ka desikanta iepakojums jātur pudelē un to nedrīkst norīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes EU/1/18/1264/001 60 tabletes pudelē
22

EU/1/18/1264/002 EU/1/18/1264/011 EU/1/18/1264/003 EU/1/18/1264/004

120 tabletes pudelē 28 tabletes kartona kastītē 56 tabletes kartona kastītē 112 tabletes kartona kastītē

Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes

EU/1/18/1264/005 EU/1/18/1264/006 EU/1/18/1264/007 EU/1/18/1264/008

7 tabletes pudelē 30 tabletes pudelē 7 tabletes kartona kastītē 28 tabletes kartona kastītē

Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes

EU/1/18/1264/009 EU/1/18/1264/010

30 tabletes pudelē 28 tabletes kartona kastītē

Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums.

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletes kartona kastītē

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. 22. novembrī

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Takeda Austria GmbH St. Peter-Strasse 25 4020 Linz Austrija
Penn Pharmaceutical Services Ltd. Units 23/24 Tafarnaubach Industrial Estate Gwent Tredegar NP22 3AA Lielbritānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

 Papildu riska mazināšanas pasākumi
Pirms Alunbrig izplatīšanas uzsākšanas Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RĀĪ) katrā valstī ir jāvienojas ar savas valsts kompetento iestādi par izglītojošās programmas saturu un formātu, ieskaitot mediju komunikāciju, izplatīšanas kārtību un citiem programmas aspektiem.
RAĪ ir jānodrošina, ka katrā dalībvalstī, kurā Alunbrig tiek izplatīts, visiem veselības aprūpes speciālistiem, kuri varētu izrakstīt un pacientiem, kuri varētu lietot Alunbrig, ir pieejams/izsniegts šāds izglītojošais materiāls:
Pacienta brīdinājuma karte • Pacienta brīdinājuma kartei ir jāsatur šāda galvenā informācija:
o brīdinājums veselības aprūpes speciālistiem, kas jebkurā brīdī ārstē pacientu, tai skaitā ārkārtas apstākļos, ka pacients lieto Alunbrig;
o ka ārstēšana ar Alunbrig var paaugstināt agrīnu plaušu darbības traucējumus (ieskaitot intersticiālu plaušu slimību un pneimonītu) risku;
o pazīmes vai simptomi, kas rada bažas par drošumu un kad jāsazinās ar VAS; o ārsta, kurš ir nozīmējis ārstēšanu ar Alunbrig, kontaktinformācija.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai turpmāk raksturotu brigatiniba efektivitāti un drošumu ALK pozitīva NSŠPV pacientu ārstēšanā, reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz III fāzes AP26113-13-301 klīniskā pētījuma ziņojums, kurā salīdzina brigatinibu un krizotinibu pacientiem ar progresējošu ALK + NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši ALK terapiju.

Izpildes termiņš 2020. gada 31. decembris

26

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
27

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE UN PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 30 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Ārējais kartona iepakojums: Nenorijiet desikanta iepakojumu, kas ir pudelē.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1264/001 EU/1/18/1264/002

60 tabletes 120 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS

Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Ārējais kartona iepakojums: Alunbrig 30 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
Ārējais kartona iepakojums: PC: SN: NN:

30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 30 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 112 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
31

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1264/011 EU/1/18/1264/003 EU/1/18/1264/004

28 tabletes 56 tabletes 112 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 30 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes brigatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Takeda Pharma A/S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE UN PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 7 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Ārējais kartona iepakojums: Nenorijiet desikanta iepakojumu, kas ir pudelē.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
34

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1264/005 EU/1/18/1264/006

7 tabletes 30 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Āŗējais kartona iepakojums: Alunbrig 90 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
Ārējais kartona iepakojums PC: SN: NN:

35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERA ĀREJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 7 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
36

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1264/007 EU/1/18/1264/008

7 tabletes 28 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 90 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes brigatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Takeda Pharma A/S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS ĀRSTĒŠANAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMAM (IESKAITOT BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 90 mg apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba. Katra 180 mg apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums. Katrs iepakojums satur divas kastītes. 7 Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes 21 Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet tikai vienu tableti dienā. Alunbrig 90 mg vienu reizi dienā pirmās 7 dienas, pēc tam 180 mg vienu reizi dienā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
39

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 90 mg, 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEKŠĒJAIS IEPAKOJUMS ĀRSTĒŠANAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMAM - 7 TABLETES, 90 MG – 7 DIENU ĀRSTĒŠANAI (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums. Katra kastīte satur 7 Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet tikai vienu tableti dienā. Alunbrig 90 mg brigatinib No 1.dienas līdz 7.dienai 7 Alunbrig 90 mg tabletes
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
41

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 90 mg
42

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS - ĀRSTĒŠANAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMS. – 90 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes brigatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Takeda Pharma A/S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEKŠĒJAIS IEPAKOJUMS ĀRSTĒŠANAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMAM – 21 TABLETES, 180 MG – 21 DIENU ĀRSTĒŠANAI (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums. Katra kastīte satur 21 Alunbrig 180 mg apvalkoto tableti
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet tikai vienu tableti dienā. Alunbrig 180 mg brigatinib No 8.dienas līdz 28.dienai 21 Alunbrig 180 mg tabletes
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
44

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 180 mg
45

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS - ĀRSTĒŠANAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMS. – 180 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Takeda Pharma A/S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE UN PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Ārējais kartona iepakojums: Nenorijiet desikanta iepakojumu, kas ir pudelē.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
47

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1264/009 30 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējais kartona iepakojums: Alunbrig 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais kartona iepakojums: PC: SN: NN:
48

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
49

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1264/010 28 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
50

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Takeda Pharma A/S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
51

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
52

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes
brigatinib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Alunbrig un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Alunbrig lietošanas 3. Kā lietot Alunbrig 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Alunbrig 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Alunbrig un kādam nolūkam to lieto
Alunbrig satur aktīvo vielu brigatinibu, pretvēža zāļu veidu, ko sauc par kināzes inhibitoru. Alunbrig lieto, lai pieaugušajiem ārstētu plaušu vēzi, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi, progresējošā stadijā. To lieto pacientiem, kuru plaušu vēzis ir saistīts ar pataloģiju gēnā, ko sauc par anaplastiskas limfomas kināzi (ALK).
Kā Alunbrig darbojas
Patoloģisks gēns ražo izmainītu olbaltumvielu, kas zināma kā kināze, kas veicina vēža šūnu augšanu. Alunbrig bloķē šīs izmainītās olbaltumvielas darbību, tā palēninot vēža augšanu un izplatīšanos.
2. Kas Jums jāzina pirms Alunbrig lietošanas
Nelietojiet Alunbrig šādos gadījumos:
 ja Jums ir alerģija pret brigatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Alunbrig lietošanas vai lietošanas laikā konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir:
 plaušu darbības vai elpošanas traucējumi Plaušu darbības traucējumi, dažkārt smagi, biežāk sastopami pirmo 7 ārstēšanās dienu laikā. Simptomi var būt līdzīgi plaušu vēža simptomiem. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir kādi jauni simptomi vai simptomu pasliktināšanās, tai skaitā elpošanas diskomforts, elpas trūkums, sāpes krūtīs, klepus un drudzis;
53

 augsts asinsspiediens;  lēna sirdsdarbība (bradikardija);  redzes traucējumi
Informējiet ārstu par visiem redzes traucējumiem, kas rodas ārstēšanas laikā, piemēram, gaismas zibšņi, neskaidra redze vai gaisma, kuras laikā Jums sāp acis;
 muskuļu problēmas Informējiet savu ārstam par jebkādām neskaidrām muskuļu sāpēm, saspringumu vai vājumu;
 aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi;  aknu darbības traucējumi;  augsts cukura līmenis asinīs.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir aknu darbības traucējumi, nieru darbības traucējumi vai arī Jums tiek veikta dialīze.
Ārstam var būt jāpielāgo ārstēšana vai jāpārtrauc Jūsu ārstēšana ar Alunbrig uz laiku vai pilnīgi. Skatīt arī 4. punkta sākumu.
Bērni un pusaudži
Alunbrig lietošana bērniem un pusaudžiem nav pētīta. Alunbrig lietošana līdz 18 gadu vecumam nav ieteicama.
Citas zāles un Alunbrig
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Alunbrig var ietekmēt šādas zāles un šādas citas zāles var ietekmēt Alunbrig:  ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols: zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai;  indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs, sakvinavīrs: zāles HIV infekcijas ārstēšanai;  klaritromicīns, telitromicīns, troleandomicīns: zāles bakteriālas infekcijas ārstēšanai;  mibefradils: zāles sirds ritma traucējumu un augsta asinsspiediena ārstēšanai;  nefazodons: zāles depresijas ārstēšanai;  asinszāle: augu izcelsmes līdzeklis, ko lieto depresijas ārstēšanai;  karbamazepīns: zāles epilepsijas, eiforijas/depresijas epizožu un dažu sāpju traucējumu
ārstēšanai;  fenobarbitāls, fenitoīns: zāles epilepsijas ārstēšanai;  rifabutīns, rifampicīns: zāles tuberkulozes vai dažu citu infekciju ārstēšanai;  digoksīns: zāles sirds slimību ārstēšanai;  dabigatrāns: zāles, kas kavē asins recēšanu;  kolhicīns: zāles podagras paasinājuma ārstēšanai;  pravastatīns, rosuvastatīns: zāles, kas pazemina paaugstinātu holesterīna līmeni;  metotreksāts: zāles smagu locītavu iekaisuma, vēža un ādas slimības psoriāzes ārstēšanai;  sulfasalazīns: zāles smagu zarnu un reimatiska locītavu iekaisuma ārstēšanai;  efavirenzs, etravirīns: zāles HIV infekcijas ārstēšanai;  modafinils: zāles narkolepsijas ārstēšanai;  bosentāns: zāles plaušu hipertensijas ārstēšanai;  nafcilīns: zāles bakteriālu infekciju ārstēšanai;  alfentanils, fentanils: zāles sāpju ārstēšanai;  hinidīns: zāles neregulāra sirds ritma ārstēšanai;  ciklosporīns, sirolims, takrolims: zāles imūnās sistēmas nomākšanai.
54

Alunbrig kopā ar uzturu un dzērienu
Ārstēšanas laikā izvairieties no jebkādu greipfrūtu produktu lietošanas, jo tie var izmainīt brigatiniba daudzumu Jūsu organismā.
Grūtniecība
Alunbrig lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama, ja vien ieguvums neatsver iespējamo risku bērnam. Ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar savu ārstu, lai apspriestu Alunbrig lietošanas riskus grūtniecības laikā.
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras tiek ārstētas ar Alunbrig, jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc Alunbrig lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva nehormonāla kontracepcija. Jautājiet savam ārstam par dzimstības kontroles metodēm, kas būtu Jums piemērotas.
Barošana ar krūti
Ārstēšanās laikā ar Alunbrig nebarojiet bērnu ar krūti. Nav zināms, vai brigatinibs nonāk mātes pienā un vai tas var kaitēt bērnam.
Fertilitāte
Vīriešiem, kuri saņem ārstēšanu ar Alunbrig, ārstēšanas laikā nav ieteicams kļūt par tēvu bērnam un lietot efektīvu kontracepciju ārstēšanas laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Alunbrig var izraisīt redzes traucējumus, reiboni vai nogurumu. Ja ārstēšanas laikā rodas šādas pazīmes, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Alunbrig satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Alunbrig
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir
Viena 90 mg tablete vienu reizi dienā pirmajās 7 ārstēšanas dienās; pēc tam viena 180 mg tablete vienu reizi dienā. Nemainiet devu bez konsultēšanās ar ārstu. Jūsu ārsts var pielāgot devu atbilstoši Jūsu vajadzībām, un, lai nodrošinātu jauno ieteicamo devu, var būt nepieciešams lietot 30 mg tableti.
Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums.
Ārstēšanas ar Alunbrig sākumā, ārsts iespējams Jums izrakstīs ārstēšanas uzsākšanas iepakojumu.
Lietošanas veids
 Lietojiet Alunbrig vienu reizi dienā katru dienu vienā un tajā pašā laikā.  Tabletes norijiet veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Nekošļājiet vai nešķīdiniet tabletes.  Tabletes var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
55

 Ja pēc Alunbrig lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet vairāk tabletes līdz nākošās paredzētās devas lietošanas laikam.
Nenorijiet desikanta iepakojumu, kas ir pudelē.
Ja esat lietojis Alunbrig vairāk nekā noteikts
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts.
Ja esat aizmirsis lietot Alunbrig
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Alunbrig
Nepārtrauciet Alunbrig lietošanu bez konsultēšanās ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums rodas kāda no šīm nopietnām blakusparādībām.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  augsts asinsspiediens
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas galvassāpes, reibonis, neskaidra redze, sāpes krūtīs vai elpas trūkums;  redzes traucējumi Pastāstiet ārstam, ja Jums parādās redzes traucējumi, piemēram, gaismas zibšņi, neskaidra redze vai gaisma, kuras laikā Jums sāp acis. Ārsts var pārtraukt Alunbrig terapiju un nosūtīt Jūs pie acu ārsta;  analīzēs paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs - var liecināt par muskuļu bojājumu, piemēram, sirds. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir kādas neizskaidrojamas muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums;  analīzēs paaugstināts amilāzes vai lipāzes līmenis asinīs - var liecināt par aizkuņģa dziedzera iekaisumu. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir sāpes vēdera augšdaļā, tai skaitā sāpes vēderā, kas pasliktinās ēšanas laikā, kas izplatīties arī uz muguru, svara zudums vai slikta dūša;  analīzēs paaugstināts aknu enzīmu (aspartāta aminotransferāzes, alanīnaminotransferāzes) līmenis asinīs - var liecināt par aknu šūnu bojājumiem. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir sāpes vēdera labajā pusē, Jūsu āda vai acu baltumi kļūst dzelteni, vai urīns ir tumšs;  paaugstināts cukura līmenis asinīs Pastāstiet ārstam, ja Jums ir izteiktas slāpes, urinēšana biežāk nekā parasti, jūtaties ļoti izsalcis, slikta sajūta vēderā, vājums vai nogurums vai apjukums.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  plaušu iekaisums
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir kādi jauni vai plaušu darbības traucējumi vai elpošanas traucējumi, vai tie pasliktinās, tai skaitā sāpes krūtīs, klepus un drudzis, īpaši Alunbrig lietošanas pirmajā nedēļā, jo tas var liecināt par nopietniem plaušu darbības traucējumiem;
56

 lēna sirdsdarbība Pastāstiet ārstam, ja Jums ir sāpes vai diskomforta sajūta krūškurvī, sirdsdarbības izmaiņas, reibonis, vieglas galvassāpes vai ģībonis. Skatīt arī 2. punktu "Brīdinājumi un piesardzība".
Citas iespējamās blakusparādības ir šādas. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja pamanāt kādu no šādām blakusparādībām.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  plaušu infekcija (pneimonija);  gripai līdzīgi simptomi (augšējo elpceļu infekcija);  samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija);  analīzēs samazināts balto asins šūnu, ko sauc par neitrofiliem leikocītiem un limfocītiem, skaits;  paaugstināts asins recēšanas laiks aktivētā parciālā tromboplastīna laika analīzēs;  analīzēs zems trombocītu skaits, kas var paaugstināt asiņošanas un asinsizplūduma risku;  paaugstināts insulīna līmenis asinīs;  pazemināts fosfora līmenis asinīs;  samazināta ēstgriba;  pazemināts kālija līmenis asinīs;  pazemināts magnija līmenis asinīs;  pazemināts nātrija līmenis asinīs;  paaugstināts kalcija līmenis asinīs;  miega traucējumi (bezmiegs);  galvassāpes;  tādi simptomi kā nejūtīgums, tirpšana, durstīšanas sajūta, vājums vai sāpes rokās vai kājās (perifēra neiropātija);  reibonis;  klepus;  elpas trūkums;  slikta dūša;  caureja;  vemšana;  aizcietējumi;  sāpes vēderā;  sausa mute;  mutes un lūpu iekaisums (stomatīts);  paaugstināts fermenta, sārmainās fosfatāzes, līmenis asinīs - var norādīt uz orgānu darbības traucējumiem vai ievainojumiem;  izsitumi;  ādas nieze;  locītavu vai muskuļu sāpes;  krūškurvja muskuļu un skeleta sāpes;  paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs - var norādīt uz samazinātu nieru darbību;  nogurums;  audu pietūkums, ko izraisa liekā šķidruma uzkrāšanās;  drudzis.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  atmiņas traucējumi;  izmainīta garšas sajūta;  ātra sirdsdarbība (tahikardija);  patoloģiska sirds elektriskā aktivitāte (pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā);  sirdsklauves;
57

 gremošanas traucējumi;  gāzu uzkrāšanās;  paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs - var liecināt par audu bojājumu;  paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs;  sausa āda;  jutība pret saules gaismu;  sāpes rokās un kājās;  muskuļu un locītavu stīvums;  sāpes;  diskomforta sajūta krūtīs;  ķermeņa masas zudums.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)  aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas var izraisīt smagas un ilgstošas sāpes vēderā, ar vai bez sliktas dūšas un vemšanas (pankreatīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Alunbrig
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts vai nu uz pudeles etiķetes, vai blistera un kastītes pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Alunbrig satur  Aktīvā viela ir brigatinibs.
Katra 30 mg apvalkotā tablete satur 30 mg brigatiniba. Katra 90 mg apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba. Katra 180 mg apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba.
 Citas palīgvielas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, nātrija cietes glikolāts (A tips), hidrofobais koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts, talks, makrogols, polivinilspirts un titāna dioksīds.
Alunbrig ārējais izskats un iepakojums
Alunbrig apvalkotās tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, ovālas (90 mg un 180 mg) vai apaļas (30 mg). Tās ir izliektas uz augšu un apakšu.
Alunbrig 30 mg:  Katra 30 mg tablete satur 30 mg brigatiniba.
Apvalkotās tabletes ir aptuveni 7 mm diametrā, ar "U3" vienā pusē un gludu otru pusi.
58

Alunbrig 90 mg:  Katra 90 mg tablete satur 90 mg brigatiniba.  Apvalkotās tabletes ir aptuveni 15 mm garas, ar "U7" vienā pusē un gludu otru pusi.
Alunbrig 180 mg:  Katra 180 mg tablete satur 180 mg brigatiniba.  Apvalkotās tabletes ir aptuveni 19 mm garas, ar "U13" vienā pusē un gludu otru pusi.
Alunbrig ir pieejamas plastmasas folijas plāksnītēs (blisteros), kas iepakotas kartona kastītē un satur:  Alunbrig 30 mg: 28, 56 vai 112 apvalkotās tabletes  Alunbrig 90 mg: 7 vai 28 apvalkotās tabletes  Alunbrig 180 mg: 28 apvalkotās tabletes
Alunbrig ir pieejams plastmasas pudelē ar bērniem neatveramu, aizskrūvējamu aizdari. Katrā pudelē ir viens desikanta iepakojums. Pudele ir iepakota kartona kastītē un satur:  Alunbrig 30 mg: 60 vai 120 apvalkotās tabletes  Alunbrig 90 mg: 7 vai 30 apvalkotās tabletes  Alunbrig 180 mg: 30 apvalkotās tabletes
Alunbrig ir pieejams ārstēšanas uzsākšanas iepakojumā. Katrs iepakojums satur divas kastītes, kas satur:  Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes
1 plastmasas folija plāksnīti (blisteris) ar 7 apvalkotām tabletēm  Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes
3 plastmasas folija plāksnītes (blisteri) ar 21 apvalkoto tableti
Uzglabājiet desikanta iepakojumu pudelē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija
Ražotājs Takeda Austria GmbH St. Peter-Strasse 25 4020 Linz Austrija
Penn Pharmaceutical Services Limited. Units 23/24 Tafarnaubach Industrial Estate Gwent Tredegar NP22 3AA Lielbritānija
59

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium Tel/Tél: +32 2 464 06 11 takeda-belgium@takeda.com

Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 lt-info@takeda.com

България Такеда България Тел.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium Tel/Tél: +32 2 464 06 11 takeda-belgium@takeda.com

Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: + 420 234 722 722

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel: +361 2707030

Danmark Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 11 11

Malta Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601

Deutschland Takeda GmbH Tel: 0800 825 3325 medinfo@takeda.de

Nederland Takeda Nederland bv Tel: +31 23 56 68 777 nl.medical.info@takeda.com

Eesti Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669

Norge Takeda AS Tlf: +47 6676 3030 infonorge@takeda.com

Ελλάδα TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε Tηλ: +30 210 6387800 gr.info@takeda.com

Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50

España Takeda Farmacéutica España S.A Tel: +34 917 14 99 00 spain@takeda.com

Polska Takeda Polska Sp. z o.o tel. + 48 22 608 13 00

France Takeda France Tel. +33 1 46 25 16 16

Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457

Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96

România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91

Ireland Takeda Products Ireland Limited Tel: +44 (0)1628 537 900

Slovenija Takeda GmbH, Podružnica Slovenija Tel: + 386 (0) 59 082 480

60

Ísland Vistor hf. tel: +354 535 7000 vistor@vistor.is
Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601
Κύπρος A. POTAMITIS MEDICARE LTD Tηλ: +357 22583333 info@potamitismedicare.com
Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082

Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600
Suomi/Finland Takeda Oy Tel. +358 20 746 5000 infoposti@takeda.com
Sverige Takeda Pharma AB Tel: +46 8 731 28 00 infosweden@takeda.com
United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: +44 (0)1628 537 900

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

61

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 30 mg brigatiniba (Brigatinib).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 56 mg laktozes monohidrāta.
Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba (Brigatinib).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 168 mg laktozes monohidrāta.
Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba (Brigatinib).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 336 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete).
Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes Apaļa, balta vai gandrīz balta apvalkotā tablete, apmēram 7 mm diametrā, vienā pusē iespiests "U3", otra puse gluda.
Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Ovāla balta vai gandrīz balta apvalkotā tablete, kuras garums ir aptuveni 15 mm, vienā pusē iespiests "U7", otra puse gluda.
Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes Ovāla, balta vai gandrīz balta apvalkotā tablete, kuras garums ir aptuveni 19 mm, vienā pusē iespiests "U13", otra puse gluda.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Alunbrig ir paredzēts lietošanai monoterapijā pieaugušiem pacientiem ar anaplastiskās limfomas kināzes (ALK) pozitīvu progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kas iepriekš ārstēts ar krizotinibu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Alunbrig jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēžu līdzekļu lietošanā.

ALK pozitīvais NSŠPV statuss jānosaka pirms Alunbrig terapijas uzsākšanas. ALK pozitīvo NSŠPV pacientu atlasei ir nepieciešama apstiprināta ALK noteikšanas metode (skatīt 5.1. apakšpunktu). ALK pozitīvais NSŠPV statuss jānosaka laboratorijās, kurām ir pierādīta kvalifikācija šīs specifiskās tehnoloģijas izmantošanā.

Devas

Ieteicamā Alunbrig sākuma deva ir 90 mg vienu reizi dienā pirmās 7 dienas, pēc tam 180 mg vienu reizi dienā.

Ja Alunbrig lietošana tiek pārtraukta 14 dienas vai ilgāk citu iemeslu nevis nevēlamo blakusparādību dēļ, ārstēšana jāatsāk ar 90 mg vienu reizi dienā 7 dienas, pirms palielina devu līdz iepriekš panesamajai devai.

Ja deva ir izlaista vai pēc devas lietošanas rodas vemšana, papildu devu nedrīkst lietot, un nākamā deva jālieto paredzētajā laikā.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr tiek novērots klīnisks ieguvums.

Devas pielāgošana

Pamatojoties uz individuālo drošumu un panesamību, var būt nepieciešama terapijas pārtraukšana un/vai devas samazināšana.

Alunbrig devas pielāgošanas līmeņi ir apkopoti 1. tabulā.

1. tabula. Ieteicamie Alunbrig devas samazināšanas līmeņi

Deva

Devas samazināšanas līmenis

Pirmais

Otrais

90 mg vienu reizi dienā Samazina līdz 60 mg Pilnīgi pārtrauc

(pirmās 7 dienas)

vienu reizi dienā

180 mg vienu reizi

Samazina līdz 120 mg Samazina līdz 90 mg

dienā

vienu reizi dienā

vienu reizi dienā

Trešais Nav piemērojams
Samazina līdz 60 mg vienu reizi dienā

Alunbrig lietošana pilnīgi jāpārtrauc pacientiem, kuri nepanes 60 mg devu vienu reizi dienā.

Ieteikumi par Alunbrig devas pielāgošanu nevēlamo blakusparādību kontrolei ir apkopoti 2. tabulā.

3

2. tabula. Ieteicamā Alunbrig devas pielāgošana blakusparādību kontrolei

Nevēlamā

Smaguma pakāpe*

Devas pielāgošana

blakusparādība

Intersticiāla

1. pakāpe

 Ja pirmajās 7 ārstēšanas dienās rodas kāda

plaušu slimība

blakusparādība, Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz

(IPS)/pneimonīts

atjaunojās sākotnējais stāvoklis, pēc tam atsākot ar

tādu pašu devu un nepārsniedzot 180 mg vienu reizi

dienā.

 Ja pēc pirmajām 7 ārstēšanas dienām rodas

IPS/pneimonīts, Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz

notiek atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc

tam atsākot ar tādu pašu devu.

 Ja IPS/pneimonīts atkārtojas, Alunbrig lietošana

pilnīgi jāpārtrauc.

2. pakāpe

 Ja pirmajās 7 ārstēšanas dienās rodas

IPS/pneimonīts, Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz

notiek atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc

tam atsākot ar zemāko devu, kā aprakstīts 1. tabulā,

nepalielinot to līdz 180 mg vienu reizi dienā.

 Ja IPS/pneimonīts rodas pēc pirmajām 7 ārstēšanas

dienām, Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz notiek

atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim. Alunbrig

lietošana jāatsāk ar nākamo zemāko devas līmeni, kā

aprakstīts 1. tabulā.

 Ja IPS/pneimonīts atkārtojas, Alunbrig lietošana

pilnīgi jāpārtrauc.

3. vai 4. pakāpe

 Alunbrig lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

Hipertensija

3. pakāpes hipertensija  Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad

(SAS ≥ 160 mmHg vai

hipertensija ir samazinājusies līdz ≤ 1. pakāpei

DAS ≥ 100 mmHg,

(SAS < 140 mmHg un DAS < 90 mmHg), pēc tam

indicēta medicīniska

atsākot ar to pašu devu.

iejaukšanās, vairāk nekā  Ja 3. pakāpes hipertensija atkārtojas, Alunbrig

vienas antihipertensīvas

lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad hipertensija ir

zāles vai intensīvāka

samazinājusies līdz ≤ 1. pakāpei, pēc tam atsākot ar

terapija, nekā iepriekš

nākamo zemāko devas līmeni kā norādīts 1. tabulā

noteiktā)

vai lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

4. pakāpes hipertensija  Alunbrig lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad

(dzīvībai bīstamas sekas,

hipertensija ir mazinājusies līdz ≤ 1. pakāpei

nepieciešama steidzama

(SAS < 140 mmHg un DAS < 90 mmHg), pēc tam

iejaukšanās)

atsākot ar nākamo zemāko devas līmeni kā norādīts

1. tabulā vai lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

 Ja 4. pakāpes hipertensija atkārtojas, Alunbrig

lietošana ir pilnīgi jāpārtrauc.

4

Nevēlamā blakusparādība Bradikardija (mazāk nekā 60 sm)
KFK līmeņa paaugstināšanās

Smaguma pakāpe*

Devas pielāgošana

Simptomātiska



bradikardija





Bradikardija ar dzīvībai  bīstamām sekām, indicēta neatliekama iejaukšanās

 KFK 3. pakāpes līmeņa  paaugstināšanās (> 5,0 x NAR)

KFK 4. pakāpes līmeņa  paaugstināšanās (>10,0 × NAR)

Alunbrig lietošana jāpārtrauc, līdz mazinās asimptomātiska bradikardija vai sirdsdarbības ātrums mierā stāvoklī ir 60 sitieni minūtē vai vairāk. Ja ir indentificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju veicinošas zāles, un to lietošana ir pārtraukta, vai to deva ir pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir palielinājies līdz 60 sitieniem minūtē vai vairāk miera stāvoklī, jāatsāk Alunbrig lietošana iepriekšējā devā.
Ja nav identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju veicinošas zāles, vai ja vienlaicīgi lietoto zāļu lietošana nav pārtraukta vai deva nav pielāgota, Alunbrig lietošana jāatsāk ar nākamo zemāko devas līmeni kā norādīts 1.tabulā līdz bradikardija ir samazinājusies līdz asimptomātiskai vai sirdsdarbības ātrums ir vismaz 60 sitieni minūtē vai vairāk miera stāvoklī.
Ja ir indentificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju veicinošas zāles, un to lietošana ir pārtraukta, vai to deva ir pielāgota, Alunbrig lietošana jāatsāk ar nākamo zemāko devas līmeni kā norādīts 1. tabulā līdz bradikardija ir samazinājusies līdz asimptomātiskai vai sirdsdarbības ātrums ir vismaz 60 sitieni minūtē vai vairāk miera stāvoklī, pacientu bieži kontrolējot kā klīniski indicēts.
Alunbrig lietošana jāpārtrauc pilnīgi, ja nav indentificētas vienlaicīgi lietotās bradikardiju veicinošās zāles.
Atkārtošanās gadījumā Alunbrig lietošana jāpārtrauc pilnīgi.
Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1. pakāpei (≤ 2,5 x ANR) vai sākuma stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu tādā pašā devā. Ja atkārtojas 3. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās, Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1. pakāpei (≤ 2,5 x ANR) vai sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā.
Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1.pakāpei (≤ 2,5 x ANR) vai sākuma stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā

5

Nevēlamā blakusparādība Lipāzes vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās

Smaguma pakāpe*
3. pakāpes lipāzes vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās (> 2,0 × NAR)

Hepatotoksicitāte Hiperglikēmija

4. pakāpes lipāzes vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās (> 5,0 x NAR)
≥ 3. pakāpes alanīna minotransferāzes (ALAT) vai aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanās (> 5,0 × NAR) ar bilirubīnu  2 × NAR ≥ 2. pakāpes ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanās (>3 × NAR) ar vienlaicīgu kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos > 2 x NAR, bez holestāzes vai hemolīzes 3. pakāpe (lielāka par 250 mg/dl vai 13,9 mmol/l) vai lielāka

Redzes traucējumi

2. vai 3. pakāpe

Citas nevēlamās blakusparādības

4. pakāpe 3. pakāpe

4. pakāpe

Devas pielāgošana
 Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1. pakāpei (≤ 1,5 x ANR) vai sākuma stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu tādāu pašā devā.
 Ja 3. pakāpes lipāzes vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās atkārtojas, Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1. pakāpei (≤ 1,5 x ANR) vai sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā.
 Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz ≤ 1. pakāpei (≤ 1.5 × ANR), pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā.
 Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim vai vismaz līdz 3 x NAR vai zemāk, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā.
 Alunbrig lietošana pilnīgi jāpārtrauc.
 Ja ar optimālu medicīnisko ārstēšanu nav iespējams panākt adekvātu hiperglikēmijas kontroli, Alunbrig lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz tiek panākta adekvāta hiperglikēmijas kontrole. Pēc uzlabošanās Alunbrig lietošanu var atsākt vai nu ar nākamo zemāko devu kā norādīts 1. tabulā vai tā lietošana jāpārtrauc pilnīgi.
 Alunbrig lietošana jāpārtrauc uz laiku, līdz notiek atjaunošanās līdz 1. pakāpei vai sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā.
 Alunbrig lietošana pilnīgi jāpārtrauc.  Alunbrig lietošana jāpārtrauc uz laiku, līdz notiek
atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu tādā pašā devā.  Ja 3. pakāpes līmeņa paaugstināšanās atkārtojas, Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni kā norādīts 1. tabulā vai lietošanu pilnīgi pārtrauc.  Alunbrig lietošana jāpārtrauc uz laiku, līdz notiek atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc tam atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni

6

Nevēlamā

Smaguma pakāpe*

Devas pielāgošana

blakusparādība

kā norādīts 1. tabulā.

 Ja 4. pakāpes līmeņa paaugstināšanās atkārtojas,

Alunbrig lietošana jāpārtrauc, kamēr notiek

atjaunošanās līdz sākotnējam stāvoklim, pēc tam

atsākot lietošanu ar nākamo zemākās devas līmeni

kā norādīts 1. tabulā vai lietošanu pilnīgi pārtrauc.

sm = sitieni minūtē; KFK = kreatīna fosfokināze; DAS = diastoliskais asinsspiediens; SA = sirdsdarbības

ātrums; SAS = sistoliskais asinsspiediens; NAR = normas augšējā robeža

*Klasificēti pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem.

Versija 4.0 (NCI CTCAE v4).

Īpašās pacientu grupas

Gados vecāki pacienti Ierobežotie dati par Alunbrig drošumu un efektivitāti 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem neliecina, ka gados vecākiem pacientiem būtu nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dati par pacientiem, kuri vecāki par 85 gadiem, nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi Devu pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicama samazināta sākuma deva 60 mg vienu reizi dienā pirmās 7 dienās, pēc tam 120 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Alunbrig devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR) ≥ 30 ml/min) nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR < 30 ml/min) ieteicama samazināta sākuma deva 60 mg vienu reizi dienā pirmās 7 dienās, pēc tam 90 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem rūpīgi jākontrolē, vai nerodas jauni elpošanas traucējumu simptomi, kas var norādīt uz IPS/pneimoniju vai esošie nepasliktinās (piemēram, aizdusa, klepus utt.), jo īpaši pirmajā nedēļā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Alunbrig drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Alunbrig paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Alunbrig var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

Greipfrūti vai greipfrūtu sula var paaugstināt brigatiniba koncentrāciju plazmā, un no to lietošanas vajadzētu izvairīties (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

7

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pulmonālās blakusparādības Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Alunbrig, var rasties smagas, dzīvībai bīstamas un letālas pulmonālās blakusparādības, tai skaitā tās, kuru pazīmes atbilst IPS/pneimonītam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vairums pulmonālās blakusparādības novērotas pirmajās 7 ārstēšanas dienās. 1. - 2. pakāpes pulmonālās blakusparādības izzūd, pārtraucot ārstēšanu vai pielāgojot devu. Lielāks vecums un īsāks intervāls (mazāk nekā 7 dienas) starp pēdējo krizotiniba devu un pirmo Alunbrig devu bija neatkarīgi saistīti ar šo pulmonālo blakusparādību rādītāju palielināšanos. Šie faktori jāņem vērā, uzsākot ārstēšanu ar Alunbrig. Pacienti ar IPS anamnēzē vai ar zāļu izraisītu pneimonītu tika izslēgti no pivotālā pētījuma.
Dažiem pacientiem pneimonīts radās vēlāk ārstēšanas laikā ar Alunbrig.
Pacienti jākontrolē, vai nerodas jauni simptomi vai nepasliktinās elpošanas simptomi (piemēram, aizdusa, klepus utt.), jo īpaši pirmajā ārstēšanas nedēļā. Pacientiem, kuriem pasliktinās elpošanas simptomi, nekavējoties jāizmeklē pneimonīta iespējamība. Ja ir aizdomas par pneimonītu, Alunbrig lietošana jāpārtrauc, un pacients ir jānovērtē attiecībā uz citiem simptomu cēloņiem (piemēram, plaušu emboliju, audzēju progresēšanu un infekciozo pneimoniju). Deva ir attiecīgi jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hipertensija Ar Alunbrig ārstētiem pacientiem novēroja hipertensiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Alunbrig terapijas laikā regulāri jākontrolē asinsspiediens. Hipertensija jāārstē saskaņā ar standarta vadlīnijām asinsspiediena kontrolei. Pacientiem biežāk jākontrolē sirdsdarbības ātrums, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas citu zāļu lietošanas, kas izraisa bradikardiju. Smagas hipertensijas gadījumā (3. pakāpe) Alunbrig lietošana jāpārtrauc, līdz hipertensija ir mazinājusies līdz 1. pakāpei vai līdz sākotnējam līmenim. Deva attiecīgi ir jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Bradikardija Ar Alunbrig ārstētiem pacientiem radās bradikardija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lietojot Alunbrig kombinācijā ar citiem līdzekļiem, kas var izraisīt bradikardiju, jāievēro piesardzība. Regulāri jākontrolē sirdsdarbības ātrums un asinsspiediens.
Ja rodas simptomātiska bradikardija, ārstēšana ar Alunbrig uz laiku jāpārtrauc, un jāizvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, par kurām zināms, ka tās var izraisīt bradikardiju. Līdz sirdsdarbības atjaunošanās deva ir attiecīgi jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dzīvībai bīstamas bradikardijas gadījumā, ja nav konstatēta vienlaicīgi lietoto zāļu veicinošā iedarbība vai atkārtošanās gadījumā, ārstēšana ar Alunbrig jāpārtrauc pilnīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Redzes traucējumi Ar Alunbrig ārstētiem pacientiem radās redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka ziņot par jebkādiem redzes traucējumu simptomiem. Ja rodas jauni simptomi vai pasliktinās esošie redzes traucējumu simptomi, jāapsver oftalmoloģiskā izmeklēšana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kreatīna fosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanās Pacientiem, kuri ārstēti ar Alunbrig, ir paaugstinājies KFK līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka ziņot par jebkādām neizskaidrotām muskuļu sāpēm, saspringumu vai vājumu. Alunbrig terapijas laikā regulāri jākontrolē KFK līmenis. Pamatojoties uz KFK līmeņa paaugstināšanās pakāpi, ārstēšana ar Alunbrig uz laiku jāpārtrauc, un attiecīgi jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
8

Aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanās Pacientiem, kuri ārstēti ar Alunbrig, ir paaugstinājies amilāzes un lipāzes līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Alunbrig terapijas laikā regulāri jākontrolē lipāzes un amilāzes līmenis. Pamatojoties uz laboratorisko noviržu smaguma pakāpi, ārstēšana ar Alunbrig uz laiku jāpārtrauc, un attiecīgi jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hepatotoksicitāte Pacientiem, kuri ārstēti ar Alunbrig, ir paaugstinājies aknu enzīmu (aspartāta aminotransferāzes, alanīna aminotransferāzes) un bilirubīna līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Alunbrig lietošanas uzsākšanas un pēc tam ik pēc 2 nedēļām pirmos 3 ārstēšanas mēnešus jāizvērtē aknu darbība, tai skaitā ASAT, ALT un kopējais bilirubīns. Pēc tam kontrole jāveic periodiski. Pamatojoties uz laboratorisko noviržu smaguma pakāpi, ārstēšana ar Alunbrig uz laiku jāpārtrauc, un attiecīgi jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hiperglikēmija Pacientiem, kuri ārstēti ar Alunbrig, ir paaugstinājies glikozes līmenis serumā. Pirms Alunbrig terapijas uzsākšanas jāizvērtē glikozes līmenis serumā tukšā dūšā un periodiski jākontrolē to arī pēc tam. Pēc nepieciešamības jāuzsāk antihiperglikēmisko zāļu terapija vai jāpielāgo to deva. Ja ar optimālu medicīnisko ārstēšanu nav iespējams panākt adekvātu hiperglikēmijas kontroli, Alunbrig lietošana uz laiku jāpārtrauc līdz tiek sasniegta adekvāta hiperglikēmijas kontrole; pēc atjaunošanās var apsvērt samazināt devu, kā aprakstīts 1. tabulā, vai Alunbrig lietošana pilnīgi jāpārtrauc.
Zāļu mijiedarbība Jāizvairās no vienlaicīgas Alunbrig lietošanas ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A inhibitoru vienlaicīgas lietošanas, Alunbrig deva jāsamazina no 180 mg līdz 90 mg vai no 90 mg līdz 60 mg. Pēc spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas pārtraukšanas Alunbrig lietošana jāatsāk ar devu, kas bija panesama pirms spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas.
Jāizvairās Alunbrig lietošanas laikā lietot spēcīgus un vidēji spēcīgus CYP3A induktorus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Fertilitāte Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Alunbrig un vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas jāiesaka lietot efektīvu nehormonālu kontracepciju. Vīriešiem ar partneri reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Alunbrig devas lietošanas jāiesaka lietot efektīvu kontracepciju (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze Alunbrig satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāles, kas var paaugstināt brigatiniba koncentrāciju plazmā
CYP3A inhibitori In vitro pētījumi pierādīja, ka brigatinibs ir CYP3A4/5 substrāts. Veseliem indivīdiem vienlaicīga vairāku 200 mg itrakonazola, spēcīga CYP3A inhibitora, devu divreiz dienā lietošana, ar brigatiniba monoterapijas devu 90 mg paaugstināja brigatiniba Cmax par 21%, AUC0-INF – par 101% (2 reizes) un AUC0-120 – par 82% (< 2 reizes), salīdzinot ar brigatiniba 90 mg devas lietošanu monoterapijā. Jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitoru, tai skaitā, bet ne tikai, dažu pretvīrusu līdzekļu (piemēram, indinavīra, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra), makrolīdu antibiotiku (piemēram, klaritromicīna, telitromicīna, troleandomicīna), pretsēnīšu līdzekļu (piemēram, ketokonazola, vorikonazola), mibefradila un nefazodona, lietošanas kopā ar Alunbrig. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A inhibitoru vienlaicīgas lietošanas, Alunbrig deva jāsamazina par aptuveni 50% (t.i., no 180 mg līdz 90 mg vai no 90 mg līdz 60 mg). Pēc spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas pārtraukšanas
9

Alunbrig lietošana jāatsāk ar devu, kas bija panesama pirms spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas.
Vidēji spēcīgi CYP3A inhibitori (piem., diltiazems un verapamils) var palielināt brigatiniba AUC par aptuveni 40%, pamatojoties uz simulācijām, kas iegūtas no fizioloģiski pamatota farmakokinētiskā modeļa. Lietojot Alunbrig kombinācijā ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, deva nav jāpielāgo. Lietojot Alunbrig vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, pacienti rūpīgi jānovēro.
Greipfrūti vai greipfrūtu sula var arī paaugstināt brigatiniba koncentrāciju plazmā, un no to lietošanas vajadzētu izvairīties (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP2C8 inhibitori In vitro pētījumi pierādīja, ka brigatinibs ir CYP2C8 substrāts. Veseliem indivīdiem vienlaicīga vairāku 600 mg gemfibrozila, spēcīgā CYP2C8 inhibitora, devu lietošana divas reizes dienā ar vienu 90 mg brigatiniba devu pazemināja brigatiniba Cmax par 41%, AUC0-INF – par 12% un AUC0-120 – par 15%, salīdzinot ar 90 mg brigatiniba devas lietošanu monoterapijā. Gemfibrozila ietekme uz brigatiniba farmakokinētiku nav klīniski nozīmīga, un brigatiniba iedarbības samazināšanas pamatmehānisms nav zināms. Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem, deva nav jāpielāgo.
P-gp un BCRP inhibitori Brigatinibs ir P glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts in vitro. Ņemot vērā to, ka brigatinibam ir augsta šķīdība un augsta caurlaidība, sagaidāms, ka P-gp un BCRP inhibīcija neradīs klīniski nozīmīgas brigatiniba sistēmiskās iedarbības izmaiņas. Lietojot Alunbrig vienlaicīgi ar ar P-gp un BCRP inhibitoriem, deva nav jāpielāgo.
Zāles, kas var pazemināt brigatiniba koncentrāciju plazmā
CYP3A induktori Veseliem indivīdiem vienlaicīga vairāku 600 mg rifampicīna, spēcīga CYP3A induktora, devu lietošana ar vienu 180 mg brigatiniba devu pazemināja brigatiniba Cmax par 60%, AUC0-INF par 80% (5 reizes) un AUC0-120 par 80% (5 reizes), salīdzinot ar brigatiniba 180 mg devas lietošanu monoterapijā. Jāizvairās no spēcīgu CYP3A induktoru, tai skaitā, bet ne tikai, rifampicīna, karbamazepīna, fenitoīna, rifabutīna, fenobarbitāla un asinszāles, vienlaicīgas lietošanas ar Alunbrig.
Vidēji spēcīgi CYP3A induktori var samazināt brigatiniba AUC par aptuveni 50%, pamatojoties uz simulācijām, kas iegūtas no fizioloģiski pamatota farmakokinētiskā modeļa. Jāizvairās no vidēji spēcīgu CYP3A induktoru, tai skaitā, bet ne tikai, efavirenza, modafinila, bosentāna, etravirīna un nafcilīna, lietošanas kopā ar Alunbrig.
Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt brigatinibs
CYP3A substrāti In vitro pētījumi hepatocītos liecina, ka brigatinibs ir CYP3A4 induktors. Klīniski zāļu mijiedarbības pētījumi ar CYP3A jutīgiem substrātiem nav veikti. Brigatinibs var pazemināt vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrāciju plazmā, kuras pārsvarā metabolizē CYP3A. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas Alunbrig lietošanas ar CYP3A substrātiem, kam raksturīgs šaurs terapeitisks indekss (piemēram, alfentanilu, fentanilu, hinidīnu, ciklosporīnu, sirolimusu, takrolimu), jo to efektivitāte var būt samazināta.
Alunbrig var inducēt arī citus enzīmus un transportolbaltumvielas (piemēram, CYP2C, P-gp), izmantojot tos pašus mehānismus, kas ir atbildīgi par CYP3A indukciju (piemēram, pregnāna X receptoru aktivāciju).
Transportolbaltumvielu substrāti Brigatiniba lietošana vienlaicīgi ar P-gp substrātiem (piemēram, digoksīnu, dabigatrānu, kolhicīnu, pravastatīnu), BCRP (piemēram, metotreksātu, rosuvastatīnu, sulfasalazīnu), organisko katjonu transportolbaltumvielu 1 (OCT1), vairākām zālēm un toksīnu ekstrūzijas proteīnu 1 (MATE1), un 2K
10

(MATE2K) var paaugstināt tā koncentrāciju plazmā. Lietojot Alunbrig kopā ar šo transportolbaltumvielu substrātiem, kam ir šaurs terapeitisks indekss (piemēram, digoksīnu, dabigatrānu, metotreksātu), pacienti rūpīgi jākontrolē.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras tiek ārstētas ar Alunbrig, jāiesaka izvairīties no grūtniecības, un vīriešiem, kuri tiek ārstēti ar Alunbrig, jāiesaka ārstēšanas laikā nekļūt par bērna tēvu. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Alunbrig un vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas jāizmanto efektīva nehormonāla kontracepcija. Vīriešiem, kuru partneres ir reproduktīvā vecumā, terapijas laikā, un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Alunbrig devas lietošanas, jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Alunbrig lietošana grūtniecēm var kaitīgi ietekmēt augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskie dati par Alunbrig lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Alunbrig grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana. Ja Alunbrig lieto grūtniecības laikā vai, ja sievietei iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai Alunbrig izdalās cilvēka pienā. Pēc pieejamiem datiem nevar izslēgt iespējamo izdalīšanos cilvēka pienā. Alunbrig terapijas laikā jāpārtrauc zīdīšana.
Fertilitāte Dati par Alunbrig ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Pamatojoties uz atkārtotu devu toksicitātes pētījumiem ar vīriešu dzimuma dzīvniekiem, Alunbrig var samazināt tēviņu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo atražu klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku fertilitāti nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alunbrig maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība, jo Alunbrig lietošanas laikā pacientiem var būt redzes traucējumi, reibonis vai nogurums.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Blakusparādības, kas aprakstītas šajā sadaļā, tika identificētas divos klīniskajos pētījumos: pētījums 201 (ALTA): randomizēts, atklāts, daudzcentru pētījums ar Alunbrig (N = 219) ārstētiem pacientiem, kuriem bija ALK + NSŠPV un kuriem iepriekš slimība ārstēšanas laikā krizotinibu progresēja. Pacienti tika randomizēti 1: 1 attiecībā, lai saņemtu vai nu Alunbrig 90 mg vienu reizi dienā nepārtraukti (90 mg režīms), vai 180 mg vienu reizi dienā, 7 dienās sasniedzot 90 mg vienreiz dienā (180 mg režīms).
Pētījums 101: atklāts, daudzcentru, 1/2 fāzes devas palielināšanas/paplašināšanas pētījums pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem.
Visbiežāk novērotās blakusparādības (≥ 25%), par kurām tika ziņots pacientiem, kuri tika ārstēti ar Alunbrig ieteicamo devu shēmu, bija ASAT līmeņa paaugstināšanās, hiperglikēmija, hiperinsulinēmija, anēmija, KFK līmeņa paaugstināšanās, slikta dūša, lipāzes līmeņa paaugstināšanās, samazināts limfocītu skaits, ALAT līmeņa paaugstināšanās, caureja, amilāzes līmeņa paaugstināšanās, nogurums, klepus, galvassāpes, sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās, hipofosfatēmija, APTT
11

paaugstināšanās, izsitumi, vemšana, aizdusa, hipertensija, leikocītu skaita samazināšanās, mialģija un perifēra neiropātija.

Visbiežāk novērotās nopietnās blakusparādības (≥ 2%), par kurām tika ziņots pacientiem, kuri tika ārstēti ar Alunbrig ieteicamo devu shēmu, izņemot gadījumus, kas saistīti ar audzēja progresēšanu, bija pneimonīts, pneimonija un aizdusa.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības, par kurām ziņots ALTA un pētījumā 101, lietojot ieteicamo dozēšanas shēmu, ir norādītas 3. tabulā un uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežuma kategorijas ir: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( /100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to sastopamības biežuma secībā.

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņot ar Alunbrig ārstētiem pacientiem ALTA

un pētījumā 101 (pēc vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem

(CTCAE), 4.0 versija)

Orgānu sistēmas Biežuma Nevēlamās blakusparādības† Nevēlamās blakusparādības 3.-

klasifikācija

kategorija

Visas pakāpes

4. pakāpe

Infekcijas un

Ļoti bieži Pneimonijaa

infestācijas

Augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Pneimonijaa

Asins un

Ļoti bieži Anēmija

Limfocītu skaita samazināšanās

limfātiskās

Limfocītu skaita samazināšanās

sistēmas

APTT palielināšanās

traucējumi

Leikocītu skaita samazināšanās

Neitrofilo leikocītu skaita

samazināšanās

Trombocītu skaita

samazināšanās

Bieži

APTT palielināšanās

Anēmija

Neitrofilo leikocītu skaita

samazināšanās

Vielmaiņas un Ļoti bieži Hiperglikēmija

uztures

Hiperinsulīnēmijab

traucējumi

Hipofosfatēmija

Samazināta ēstgriba

Hipokaliēmija

Hipomagniēmija

Hiponatriēmija

Hiperkalciēmija

Bieži

Hipofosfatēmija

Hiperglikēmija

Hiponatriēmija

Hipokaliēmija

Samazināta ēstgriba

Psihiskie

Ļoti bieži Bezmiegs

traucējumi

Nervu sistēmas Ļoti bieži Galvassāpesc

traucējumi

Perifēra neiropātijad

Reibonis

Bieži

Atmiņas traucējumi

Perifēra neiropātijad

Disgeizija

Galvassāpesc

Acu bojājumi

Ļoti bieži Redzes traucējumie

Bieži

Redzes traucējumie

12

Orgānu sistēmas klasifikācija Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Biežuma kategorija Bieži
Retāk Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži
Bieži

Nevēlamās blakusparādības† Visas pakāpes
Tahikardijaf Pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā Bradikardijag Palpitācija
Hipertensija
Klepus Aizdusah Pneimonītsi
Lipāzes līmeņa paaugstināšanās Slikta dūša Caurejaj Amilāzes līmeņa paaugstināšanās Vemšana Aizcietējumi Sāpes vēderāk Sausa mute Stomatītsl Dispepsija Meteorisms

Nevēlamās blakusparādības 3.4. pakāpe
Pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā Hipertensija
Pneimonītsi Aizdusah Lipāzes līmeņa paaugstināšanās
Amilāzes līmeņa paaugstināšanās Sāpes vēderā k

Retāk
Aknu un/vai žults Ļoti bieži izvades sistēmas traucējumi
Bieži

Ādas un zemādas Ļoti bieži audu bojājumi
Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk Ļoti bieži

Bieži

Pankreatīts
ASAT līmeņa paaugstināšanās ALAT līmeņa paaugstināšanās Sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās Paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs Hiperbilirubinēmija
Izsitumim Nieze Sausa āda Fotosensitivitātes reakcija
Paaugstināts KFK līmenis asinīs Mialģijan Artralģija Muskuļu skeleta sāpes krūšu kurvī Sāpes ekstremitātēs Skeleta-muskuļu stīvums

Slikta dūša Dispepsija Pankreatīts
ASAT līmeņa paaugstināšanās ALAT līmeņa paaugstināšanās Sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās Hiperbilirubinēmija
Izsitumim Fotosensitivitātes reakcija Sausa āda Paaugstināts KFK līmenis asinīs
Sāpes ekstremitātēs

13

Orgānu sistēmas Biežuma

klasifikācija

kategorija

Retāk

Nevēlamās blakusparādības† Visas pakāpes

Nevēlamās blakusparādības 3.-
4. pakāpe Mialģijan

Nieru un

Ļoti bieži Paaugstināts kreatinīna līmenis

urīnizvades

asinīs

sistēmas

traucējumi

Vispārēji

Ļoti bieži Nogurumso

traucējumi un

Tūskap

reakcijas

Drudzis

ievadīšanas vietā Bieži

Sāpes

Nogurumso

Nekardiālas sāpes krūtīs

Diskomforts krūtīs

Retāk

Nekardiālas sāpes krūtīs

Drudzis

Izmeklējumi

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Ķermeņa masas samazināšanās

a Ietver netipisku pneimoniju, pneimoniju, aspirācijas pneimoniju, pseidomonu pneimoniju, apakšējo elpceļu infekciju,

apakšējo elpceļu vīrusu infekciju, plaušu infekciju b Stadija nav piemērojama c Ietver galvassāpes, sinusa galvassāpes, diskomforta sajūtu, migrēnu, spriedzes galvassāpes d Ietver parestēziju, perifēru sensoru neiropātiju, dizestēziju, hiperestēziju, hipoestēziju, neiralģiju, perifēru neiropātiju,

neirotoksicitāti, perifēru motoru neiropātiju, polineiropātiju e Ietver izmainītu dziļuma redzes uztveri, astenopiju, kataraktu, krāsu aklumu, diplopiju, glaukomu, paaugstinātu acs iekšējo

spiedienu, makulas tūsku, fotofobiju, fotopsiju, tīklenes tūsku, neskaidru redzi, redzes asuma samazināšanos, redzes lauka

defektu, redzes traucējumus, stiklveida ķermeņa atslāņošanos, peldoši objekti stiklveida ķermenī, amaurosis fugax f Ietver sinusa tahikardiju, tahikardiju g Ietver bradikardiju, sinusa bradikardiju h Ietver aizdusu, aizdusu slodzes laikā i Ietver intersticiālu plaušu slimību, pneimonītu j Ietver caureju, infekciozo caureju k Ietver diskomforta sajūtu vēderā, vēdera uzpūšanos, sāpes vēdera lejasdaļā, sāpes vēderā augšdaļā, diskomforta sajūtu

epigastrijā l Ietver aftozu stomatītu, stomatītu, aftozu čūlu, čūlas mutē, mutes dobuma gļotādas pūslīšus m Ietver aknes veida dermatītu, eritēmu, eksfoliatīvus izsitumus, izsitumus, eritematozus izsitumus, makulozus izsitumus,

makulo-papulozus izsitumus, papulozus izsitumus, niezi, pustulozus izsitumus, dermatītu, alerģisku dermatītu, ģeneralizētu

eritēmu, eritēmu, folikulārus izsitumus, nātreni n Ietver skeleta-muskuļu sāpes, mialģiju, muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājumu, muskuļu raustīšanos, skeleta-

muskuļu diskomfortu o Ietver astēniju, nogurumu; p Ietver plakstiņu tūsku, sejas tūsku, lokalizētu tūsku, perifēru tūsku, periorbitālu tūsku, sejas pietūkumu, ģeneralizētu tūsku,

perifēru tūsku † Nevēlamo blakusparādību terminu biežums saistīts ar ķīmisko un hematoloģisko laboratorisko rādītāju izmaiņām, kas tika

noteikts, pamatojoties uz patoloģisko laboratorisko rādītāju izmaiņu biežumu no sākotnējā stāvokļa.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pulmonālās blakusparādības ALTA pētījumā ārstēšanas sākumā (9 dienu laikā, sākuma laika mediāna: 2 dienas); 6,4% pacientu bija jebkādas pakāpes pulmonālās blakusparādības, tai skaitā IPS/pneimonīts, pneimonija un aizdusa; 2,7% pacientu bija 3.,4. pakāpes plaušu bojājumi un 1 pacientam (0,5%) bija pneimonija ar letālām sekām. Pēc 1.-2. pakāpes pulmonālām blakusparādībām ārstēšana ar Alunbrig tika vai nu pārtraukta un pēc tam atsākta, vai tika samazināta deva. Pacientiem (N = 137) devas palielināšanas pētījumā (pētījums 101) bija arī agrīnas pulmonālas blakusparādības, tai skaitā trīs letāli gadījumi (hipoksija, akūts respiratorā distresa sindroms un pneimonija).

Turklāt 2,3% pacientu ALTA pētījumā vēlāk ārstēšanas laikā bija pneimonīts, 2 pacientiem bija 3. pakāpes pneimonīts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

14

Gados vecāki pacienti ALTA pētījumā 13,5% pacientu ≥ 65 gadu vecumā, salīdzinot ar 4,2% pacientu < 65 gadu vecumā, bija agrīnas pulmonālas nevēlamās blakusparādības.
Hipertensija ALTA pētījumā par hipertensiju ziņoja 28% pacientu, kuri ārstēti ar Alunbrig 180 mg devu shēmu, un 10% pacientu bija 3. pakāpes hipertensija. Hipertensijas dēļ devu samazināja 0,9% pacientu, kuri lietoja 180 mg devas shēmu. Vidējais sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens visiem pacientiem laika gaitā paaugstinājās (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Bradikardija ALTA pētījumā par bradikardiju ziņoja 4,5% pacientu, kuri tika ārstēti ar Alunbrig 180 mg devas shēmu.
Sirdsdarbības ātrums mazāks par 50 sitieniem minūtē (sm) tika ziņots 8,2% pacientu, kuri lietoja 180 mg shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Redzes traucējumi ALTA pētījumā par redzes traucējumu blakusparādībām ziņoja 18% pacientu, kuri tika ārstēti ar Alunbrig 180 mg devas shēmu. No tiem tika ziņots par trim 3. pakāpes blakusparādībām (2,7%), tai skaitā makulas tūsku un kataraktu.
Diviem pacientiem (1,8%), lietojot 180 mg devas shēmu, redzes traucējumu dēl tika samazināta deva(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Perifēra neiropātija ALTA pētījumā par perifērās neiropātijas blakusparādībām tika ziņots 27,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar 180 mg devas shēmu. Trīsdesmit procentiem pacientu izzuda visas perifērās neiropātijas blakusparādības. Perifērās neiropātijas blakusparādību ilguma mediāna bija 4,5 mēneši, maksimālais ilgums bija 28,7 mēneši.
Kreatīna fosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanās ALTA pētījumā par KFK līmeņa paaugstināšanos tika ziņots 50% pacientu, kuri tika ārstēti ar Alunbrig 180 mg devas shēmu. 3.-4. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija 13,6%. Laika mediāna līdz KFK līmeņa paaugstināšanās bija 27 dienas.
KFK līmeņa paaugstināšanās dēļ devu samazināja 6,4% pacientu, kuri lietoja 180 mg devas shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanās ALTA pētījumā par amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanos tika ziņots attiecīgi 43% un 50% pacientu, kuri lietoja Alunbrig 180 mg devas shēmu. 3. un 4. pakāpes amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija attiecīgi 8,2% un 10%. Laika mediāna līdz amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanās bija attiecīgi 17 dienas un 29 dienas.
Lipāzes un amilāzes līmeņa paaugstināšanās dēļ devu samazināja attiecīgi 1,8% un 0,9% pacientu, kuri lietoja 180 mg devas shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās Alta pētījumā par ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanos tika ziņots attiecīgi 46% un 65% pacientu, kuri tika ārstēti ar Alunbrig 180 mg devas shēmu. 3. un 4. pakāpes ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija attiecīgi 5,5% un 3,6%.
Nevienam pacientam ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās dēļ deva netika samazināta.
Hiperglikēmija ALTA pētījumā 69% pacientu bija hiperglikēmija. 3 pakāpes hiperglikēmija bija 7,3% pacientu.
15

Nevienam pacientam hiperglikēmijas dēļ deva netika samazināta.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Specifiska antidota Alunbrig pārdozēšanas gadījumā nav. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam nerodas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu), un jānodrošina atbalstoša aprūpe.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE43
Darbības mehānisms Brigatinibs ir tirozīna kināzes inhibitors, kas iedarbojas uz ALK, c-ros onkogēnu 1 (ROS1) un insulīnam līdzīgu augšanas faktora 1 receptoru (IGF-1R). Brigatinibs in vitro un in vivo pētījumos inhibēja ALK fosforilēšanu un ALK mediēto pakārtotā signāla proteīna STAT3 fosforilēšanu.
Brigatinibs in vitro inhibēja šūnu līniju, kuras ekspresēja EML4-ALK un NPM-ALK saplūšanas olbaltumvielas, proliferāciju un uzrādīja no devas atkarīgu EML4-ALK pozitīva NSŠPV ksenotransplantāta augšanas inhibīciju pelēm. Brigatinibs in vitro un in vivo inhibēja ar rezistenci pret ALK inhibitoriem, tai skaitā G1202R un L1196M, saistītu EML4-ALK mutācijas formu ekspresējošu šūnu dzīvotspēju.
Sirds elektrofizioloģija 101 pētījumā Alunbrig QT intervāla pagarināšanās potenciāls tika novērtēts 123 pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju pēc brigatiniba 30 mg – 240 mg devu lietošanas vienu reizi dienā. Maksimālās vidējās QTcF (koriģēts QT, izmantojot Fridericia metodi) izmaiņas no sākotnējā stāvokļa bija mazākas par 10 msek. Iedarbības QT analīze neliecināja par koncentrācijas atkarīgu QTc intervāla pagarināšanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
ALTA Alunbrig drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā (1:1) atklātā, daudzcentru pētījumā (ALTA) 222 pieaugušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku ALK pozitīvu NSŠPV, kuriem slimība progresēja, lietojot krizotinibu. Atbilstības kritēriji ļāva iesaistīt pacientus ar dokumentētu ALK pārkārtošanos, pamatojoties uz validētu testu, ECOG 0-2 funkcionālo stāvokli un iepriekšēju ķīmijterapiju. Bez tam tika iekļauti pacienti ar metastāzēm centrālajā nervu sistēmā (CNS), ja tie bija neiroloģiski stabili un tiem nebija nepieciešama kortikosteroīdu devas palielināšana. Tika izslēgti pacienti ar plaušu intersticiālu slimību vai ar zāļu lietošanu saistītu pneimonītu anamnēzē.
Pacienti tika randomizēti 1:1 attiecībā, lai saņemtu Alunbrig 90 mg vienu reizi dienā (90 mg shēma, N = 112) vai 180 mg vienu reizi dienā ar 7 dienu pāreju uz 90 mg vienu reizi dienā (180 mg shēma, N = 110). Novērošanas perioda ilguma mediāna bija 22,9 mēneši. Randomizācija tika stratificēta pēc metastāzēm smadzenēs (ir, nav) un vislabāko iepriekšējo atbildes reakciju uz krizotiniba terapiju (pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, jebkura cita atbildes reakcija/nezināma).
16

Galvenais mērķa kritērijs bija apstiprināta objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate – ORR) saskaņā ar atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem norobežotu audzēju gadījumā (RECIST v1.1), ko izvērtēja pētnieks. Papildu mērķa kritēriji ietvēra apstiprinātu ORR, ko novērtēja neatkarīga izvērtēšanas komiteja (Independent Review Committee – IRC); laiks līdz atbildes reakcijai; dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS); atbildes reakcijas ilgums (duration of response – DOR); kopējā dzīvildze un intrakraniālā ORR un intrakraniālā DOR, ko izvērtēja IRC.

ALTA pētījumā demogrāfiskie un slimību raksturojošie rādītāji bija vecuma mediāna – 54 gadi (diapazonā no 18 līdz 82 gadiem, 23% no 65 gadiem un vecāki), 67% –baltās rases un 31% aziāti, 57% sieviešu, 36% ECOG FS 0 un 57% ECOG FS 1, 7% ECOG FS 2, 60% nekad nebija smēķējusi, 35% iepriekš smēķējuši, 5% pašlaik smēķē, 98% bija IV stadija, 97% – adenokarcinoma un 74% – iepriekš ķīmijterapija. Visbiežākās ārpus krūškurvja metastāžu lokalizācijas bija smadzenes 69% (no kuriem 62% iepriekš bija saņēmuši staru terapiju smadzenēm), kauli 39% un aknas 26% gadījumos.

ALTA pētījuma analīzes efektivitātes rezultāti ir apkopoti 4. tabulā. Pētnieka novērtētās PF Kaplana Meijera (KM) līkne S ir parādīta 1. attēlā.

4. tabula. Efektivitātes rezultāti ALTA pētījumā (ITT populācija)

Efektivitātes rādītāji

Pētnieku novērtējums

IRC novērtējums

90 mg devas shēma*

180 mg devas shēma†

90 mg devas shēma*

180 mg devas shēma†

N = 112

N = 110

N = 112

N = 110

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs

(%)

46%

56%

51%

56%

TI‡

(35,57)

(45, 67)

(41, 61)

(47,66)

Laiks līdz atbildes reakcijai

Mediāna (mēneši)

1,8

1,9

1,8

1,9

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna (mēneši)

12,0

13,8

16,4

15,7

95% TI

(9,2; 17,7)

(10,2; 19,3)

(7,4; 24,9)

(12,8; 21,8)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Mediāna (mēneši)

9,2

15,6

9,2

16,7

95% TI

(7,4; 11,1)

(11,1; 21)

(7,4; 12,8)

(11,6; 21,4)

Kopējā dzīvildze

Mediāna (mēneši)

29,5

34,1

NP

NP

95% TI

(18,2; NA)

(27,7; NA)

NP

NP

12 mēnešu dzīvildzes

70,3%

80,1%

NP

NP

varbūtība (%)

TI = ticamības intervāls; NA = nav aprēķināms; NP = nav piemērojams.

* 90 mg vienu reizi dienā.

† 180 mg vienu reizi dienā ar 7 dienu pāreju uz 90 mg vienreiz dienā.

‡ Pētnieka novērtētā ORR ticamības intervāls ir 97,5%, bet IRC novērtētā ORR – 95%.

17

1.attēls. Pētnieku novērtētā sistēmiskā dzīvildze bez slimības progresēšanas: ITT populācija pēc terapijas grupas (ALTA)

Saīsinājumi: ITT = ārstēt paredzēto pacientu skaits. Piezīme. Dzīvildze bez slimības progresēšanas tika definēta kā laiks no ārstēšanas uzsākšanas līdz dienai, kad slimības progresēšana bija pirmo reizi pamanāma, vai nāvei, atkarībā no tā, kurš no šiem notikumiem radās vispirms. * 90 mg vienu reizi dienā. † 180 mg vienu reizi dienā ar 7 dienu pāreju ar 90 mg vienu reizi dienā.

Intrakraniālās ORR IRC novērtējumi un intrakraniālās atbildes reakcijas ilgums pacientiem ALTA pētījumā ar izmērāmām metastāzēm smadzenēs (≥ 10 mm garākā diametrā) sākotnējā stāvoklī ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Intrakraniālā efektivitāte pacientiem ar izmērāmām metastāzēm smadzenēs sākotnējā stāvoklī ALTA pētījumā

IRC novērtētais efektivitātes rādītājs

Pacienti ar izmērāmām metastāzēm smadzenēs

sākotnējā stāvoklī

90 mg devas shēma* 180 mg devas shēma†

(N = 26)

(N = 18)

Intrakraniālas objektīvas atbildes reakcijas rādītājs

(%)

50%

95% TI

(30, 70)

67% (41, 87)

Intrakraniālas slimības kontroles rādītājs

(%)

85%

83%

95% TI

(65, 96)

(59, 96)

Intrakraniālās atbildes reakcijas ilgums ‡,

Mediāna (mēneši)

9,4

16,6

95% TI

(3,7; 24,9)

(3,7; NA)

% TI = ticamības intervāls; NA = nav aprēķināms.

* shēma 90 mg vienu reizi dienā.

† 180 mg vienu reizi dienā ar 7 dienu pāreju uz 90 mg vienu reizi dienā.

‡ Notikumi ietver intrakraniālu slimības progresēšanu (jaunus bojājumus, intrakraniāla mērķa

bojājuma diametra palielināšanos ≥ 20% no minimālās pakāpes vai nepārprotamu intrakraniālu

nemērķa bojājumu progresēšanu) vai nāvi.

Pacientiem ar jebkādām metastāzēm smadzenēs sākotnējā stāvoklī intrakraniālās slimības kontroles rādītājs bija 77,8% (95% TI 67,2-86,3) 90 mg grupā (N = 81) un 85,1% (95% TI 75-92,3) 180 mg grupā (N = 74).

18

Pētījums 101 Atsevišķā devu noteikšanas pētījumā 25 pacienti ar ALKpozitīvu NSŠPV, kuriem slimība progresēja pēc krizotiniba lietošanas, lietoja Alunbrig 180 mg vienu reizi dienā ar 7 dienu pāreju uz 90 mg devu vienu reizi dienā. No šiem pacientiem 19 pacientiem bija pētnieku novērtēta apstiprināta objektīva atbildes reakcija (76%, 95% TI: 55, 91) un pēc KM aprēķinātā atbildes reakcijas ilguma mediāna 19 pacientiem ar atbildes reakciju bija 26,1 mēnesis (95% TI: 7,9; 26,1). KM PFS mediāna bija 16,3 mēneši (95% TI: 9,2; NA) un 12 mēnešu kopējās dzīvildzes varbūtība bija 84,0% (95% TI: 62,8; 93,7).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Alunbrig pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu karcinomas (sīkšūnu un nesīkšūnu karcinoma) gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pētījumā 101 pēc vienreizējas perorālās brigatiniba devas (30-240 mg) lietošanas pacientiem laika līdz maksimālajai koncentrācijai (Tmax) mediāna bija 1-4 stundas pēc devas lietošanas. Pēc vienreizējas devas un līdzsvara stāvoklī sistēmiskā iedarbība bija proporcionāla devai, lietojot devu diapazonā no 60 mg līdz 240 mg vienu reizi dienā. Nelielu akumulāciju novēroja pēc atkārtotas devas lietošanas (ģeometriskā vidējā akumulācijas attiecība: no 1,9 līdz 2,4). Brigatiniba Cmax ģeometriski vidējais līdzsvara stāvoklī, lietojot 90 mg un 180 mg devu vienu reizi dienā, bija attiecīgi 552 un 1452 ng/ml, un atbilstoši AUC0- bija attiecīgi 8165 un 20276 h∙ng/ml. Brigatinibs ir transportolbalumvielu P-gp un BCRP substrāts.
Veseliem indivīdiem augsta tauku satura maltīte, salīdzinot ar tukšu dūšu pēc nakts, samazina brigatiniba Cmax par 13%, neietekmējot AUC. Brigatinibu var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.
Izkliede
Brigatinibs vidēji spēcīgi saistās (91%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, un saistīšanās nebija atkarīga no koncentrācijas. Asins un plazmas koncentrācijas attiecība ir 0,69. Pacientiem, kuri lietoja brigatinibu 180 mg vienu reizi dienā, brigatiniba izkliedes ģeometriskais vidējais šķietamais izkliedes tilpums (Vz/F) līdzsvara stāvoklī bija 153 l, kas norāda uz vidēju izkliedi audos.
Biotransformācija
In vitro pētījumi liecināja, ka brigatinibs galvenokārt tiek metabolizēts ar CYP2C8 un CYP3A4, un daudz mazākā mērā ar CYP3A5.
Pēc vienreizējas 180 mg [14C] brigatiniba devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem N-demetilēšana un cisteīna konjugācija bija divi galvenie metaboliskā klīrensa ceļi. Urīnā un fēcēs kopā attiecīgi 48%, 27% un 9,1% radioaktīvās devas izdalījās kā neizmainīts brigatinibs, N-desmetilbrigatinibs (AP26123) un brigatiniba cisteīna konjugāts. Neizmainīts brigatinibs kopā ar AP26123 (3,5%) bija galvenais cirkulējošais radioaktīvais komponents (92%), kā arī primārais metabolīts, kas novērots in vitro. Pacientiem, AP26123 plazmas AUC līdzsvara stāvoklī bija < 10% no brigatiniba iedarbības. In vitro kināzes un šūnu novērtējumā metabolīts AP26123 inhibēja ALK ar apmēram 3 reizes mazāku potenciālu nekā brigatinibs.
Eliminācija
Pacientiem, kuri saņēma brigatinibu 180 mg vienu reizi dienā, brigatiniba ģeometriskais vidējais šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) līdzsvara stāvoklī bija 13 l/st, un vidējais eliminācijas pusperiods plazmā bija 24 stundas.
19

Galvenais brigatiniba izdalīšanās ceļš ir fēces. Sešiem veseliem vīriešiem, kuri saņēma vienreizēju perorālu 180 mg [14C] brigatiniba devu, 65% no ievadītās devas atklāja fēcēs un 25% no ievadītās devas atklāja urīnā. Neizmainīts brigatinibs veido attiecīgi 41% un 86% no kopējās radioaktivitātes fēcēs un urīnā, pārējā daļa ir metabolīti.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Brigatiniba farmakokinētika tika raksturota veseliem indivīdiem ar normālu aknu darbību (N = 9) un pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child Pugh, N = 6), vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh, N = 6) vai smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh N = 6). Brigatiniba farmakokinētika bija līdzīga veseliem cilvēkiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child Pugh) vai vidēji smagiem (B klase pēc Child Pugh) aknu darbības traucējumiem. Nesaistītā AUC0-INF bija par 37% augstāks pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, brigatiniba farmakokinētika pacientiem ar normālu nieru darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR ≥ 30 ml/min) ir līdzīga. Farmakokinētikas pētījumā nesaistītā AUC0-INF bija par 94% augstāks pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR <30 ml/min, N = 6), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8 ) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Rase un dzimums Populācijas farmakokinētikas analīzē liecināja, ka rase un dzimums neietekmēja brigatiniba farmakokinētiku.
Vecums, ķermeņa masa un albumīna koncentrācija Populācijas farmakokinētikas analīzē liecināja, ka ķermeņa masa, vecums un albumīna koncentrācija klīniski nozīmīgi neietekmēja brigatiniba farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Brigatiniba farmakoloģiskā drošuma pētījumos atklāts pulmonālās iedarbības (izmainīts elpošanas ātrums; 1-2 reizes lielākas nekā cilvēka Cmax gadījumā), kardiovaskulārās iedarbības (izmainīta sirdsdarbība un asinsspiediens, 0,5 reizes lielākas nekā cilvēka Cmax gadījumā) un nieru darbības traucējumu (samazināta nieru darbība; 1-2,5 reizes lielākas nekā cilvēka Cmax gadījumā) potenciāls, bet nebija nekādu norādījumu par QT intervāla pagarināšanās vai neirofunkcionālas iedarbības potenciālu.
Blakusparādības, kas novērotas dzīvniekiem iedarbības līmeņu, kas līdzīgi klīniskajiem iedarbības līmeņiem gadījumā ar iespējamu saistību ar klīnisko lietošanu, bija šādas: kuņģa un zarnu trakts, kaulu smadzenes, acis, sēklinieki, aknas, nieres, kauli un sirds. Šī iedarbība parasti bija atgriezeniska, izzūdot devas nelietošanas periodā, tomēr iedarbība uz acīm un sēkliniekiem bija nozīmīgi izņēmumi, jo neizzuda. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos pērtiķiem tika novērotas plaušu izmaiņas (putojošie alveolārie makrofāgi), ≥ 0,2 reizes lielākas nekā cilvēka AUC gadījumā; tomēr tās bija minimālas un līdzīgas tām, par kurām ziņots kā par pamatatradi neārstētiem pērtiķiem, un šiem pērtiķiem nebija klīnisku pierādījumu par respiratoru distresu.
Brigatiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.
Brigatinibs in vitro nebija mutagēns baktēriju reversās mutācijas (Ames) vai zīdītāju šūnu hromosomu aberācijas testos, bet nedaudz palielināja mikrokodolu skaitu žurku kaulu smadzeņu mikrokodolu testā. Mikrokodolu indukcijas mehānisms bija patoloģiska hromosomu segregācija (aneugenitāte),
20

nevis klastogēna ietekme uz hromosomām. Šo iedarbību novēroja apmēram piecas reizes lielākas iedarbības uz cilvēku, lietojot 180 mg vienu reizi dienā, gadījumā.
Brigatinibs var ietekmēt vīriešu fertilitāti. Atkārtotu devu pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota sēklinieku toksicitāte. Žurkām atklāja mazākus sēkliniekus, mazāku sēklinieku un priekšdziedzera masu un sēklinieku tubulāro deģenerāciju; šī iedarbība nebija atgriezeniska atveseļošanās periodā. Pērtiķiem atklāja samazinātus sēklinieku izmērus kopā ar hipospermatoģenēzes mikroskopiskiem pierādījumiem; šī iedarbība bija atgriezeniska atveseļošanās periodā Kopumā šī iedarbība uz vīriešu dzimuma reproduktīvajiem orgāniem žurkām un pērtiķiem radās iedarbības. kas ≥ 0,2 reizes lielāka par AUC, ko novēroja pacientiem, lietojot 180 mg vienu reizi dienā, gadījumā. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem netika novērota redzama nevēlama iedarbība uz mātīšu reproduktīvajiem orgāniem.
Embrija-augļa attīstības pētījumā, kurā grūsnām žurkām tika dotas brigatiniba dienas devas organoģenēzes laikā, tika novērotas ar devu saistītas skeleta anomālijas, lietojot devas, kas bija zemas un apmēram 0,7 reizes pārsniedza cilvēka AUC, lietojot 180 mg vienu reizi dienā. Iegūtie rezultāti ietver embriju letalitāti, samazinātu augļa augšanu un skeleta izmaiņas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Nātrija cietes glikolāts (A tips) Hidrofobais koloidālais silīcija dioksīds Magnija stearāts
Tabletes apvalks Talks Makrogols Polivinilspirts Titāna dioksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes 3 gadi
Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes 2 gadi
Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes 2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
21

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes Apaļas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar platu kaklu, ar divdaļīgu polipropilēna, bērniem neatveramu, skrūvējamu vāciņu ar folijas indukcijas aizzīmogotu pārklājumu. Pudele satur 60 vai 120 apvalkotās tabletes kopā ar vienu ABPE konteineri, kas satur molekulārā sieta desikantu.

Caurspīdīgs termoformējams polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteris ar piekausētu papīra-laminētas folijas pārklājumu kartona kastītē, kurā ir vai nu 28, 56 un 112 apvalkotās tabletes.

Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Apaļas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar platu kaklu, ar divdaļīgu polipropilēna, bērniem neatveramu, skrūvējamu vāciņu ar folijas indukcijas aizzīmogotu pārklājumu. Pudele satur 7 vai 30 apvalkotās tabletes kopā ar vienu ABPE konteineri, kas satur molekulārā sieta desikantu.

Caurspīdīgs termoformējams polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteris ar piekausētu papīra-laminētas folijas pārklājumu kartona kastītē, kurā ir vai nu 7 vai 28 apvalkotās tabletes.

Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes Apaļas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar platu kaklu, ar divdaļīgu polipropilēna, bērniem neatveramu, skrūvējamu vāciņu ar folijas indukcijas aizzīmogotu pārklājumu. Pudele satur 30 apvalkotās tabletes kopā ar vienu ABPE konteineri, kas satur molekulārā sieta desikantu.

Caurspīdīgs termoformējams polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteris ar piekausētu papīra-laminētas folijas pārklājumu kartona kastītē, kurā ir 28 apvalkotās tabletes.

Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums Alunbrig 90 mg and 180 mg apvalkotās tabletes

Katrs iepakojums satur divas kastītes, kas satur:



Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes

1 caurspīdīgs termoformējams polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteris ar piekausētu papīra-

laminētas folijas pārklājumu kartona kastītē, kurā ir 7 apvalkotās tabletes.



Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes

3 caurspīdīgs termoformējams polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteros ar piekausētu papīra-

laminētas folijas pārklājumu kartona kastītē, kurā ir 21 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pacienti jāinformē, ka desikanta iepakojums jātur pudelē un to nedrīkst norīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes EU/1/18/1264/001 60 tabletes pudelē
22

EU/1/18/1264/002 EU/1/18/1264/011 EU/1/18/1264/003 EU/1/18/1264/004

120 tabletes pudelē 28 tabletes kartona kastītē 56 tabletes kartona kastītē 112 tabletes kartona kastītē

Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes

EU/1/18/1264/005 EU/1/18/1264/006 EU/1/18/1264/007 EU/1/18/1264/008

7 tabletes pudelē 30 tabletes pudelē 7 tabletes kartona kastītē 28 tabletes kartona kastītē

Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes

EU/1/18/1264/009 EU/1/18/1264/010

30 tabletes pudelē 28 tabletes kartona kastītē

Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums.

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletes kartona kastītē

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. 22. novembrī

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Takeda Austria GmbH St. Peter-Strasse 25 4020 Linz Austrija
Penn Pharmaceutical Services Ltd. Units 23/24 Tafarnaubach Industrial Estate Gwent Tredegar NP22 3AA Lielbritānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

 Papildu riska mazināšanas pasākumi
Pirms Alunbrig izplatīšanas uzsākšanas Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RĀĪ) katrā valstī ir jāvienojas ar savas valsts kompetento iestādi par izglītojošās programmas saturu un formātu, ieskaitot mediju komunikāciju, izplatīšanas kārtību un citiem programmas aspektiem.
RAĪ ir jānodrošina, ka katrā dalībvalstī, kurā Alunbrig tiek izplatīts, visiem veselības aprūpes speciālistiem, kuri varētu izrakstīt un pacientiem, kuri varētu lietot Alunbrig, ir pieejams/izsniegts šāds izglītojošais materiāls:
Pacienta brīdinājuma karte • Pacienta brīdinājuma kartei ir jāsatur šāda galvenā informācija:
o brīdinājums veselības aprūpes speciālistiem, kas jebkurā brīdī ārstē pacientu, tai skaitā ārkārtas apstākļos, ka pacients lieto Alunbrig;
o ka ārstēšana ar Alunbrig var paaugstināt agrīnu plaušu darbības traucējumus (ieskaitot intersticiālu plaušu slimību un pneimonītu) risku;
o pazīmes vai simptomi, kas rada bažas par drošumu un kad jāsazinās ar VAS; o ārsta, kurš ir nozīmējis ārstēšanu ar Alunbrig, kontaktinformācija.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai turpmāk raksturotu brigatiniba efektivitāti un drošumu ALK pozitīva NSŠPV pacientu ārstēšanā, reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz III fāzes AP26113-13-301 klīniskā pētījuma ziņojums, kurā salīdzina brigatinibu un krizotinibu pacientiem ar progresējošu ALK + NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši ALK terapiju.

Izpildes termiņš 2020. gada 31. decembris

26

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
27

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE UN PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 30 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Ārējais kartona iepakojums: Nenorijiet desikanta iepakojumu, kas ir pudelē.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1264/001 EU/1/18/1264/002

60 tabletes 120 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS

Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Ārējais kartona iepakojums: Alunbrig 30 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
Ārējais kartona iepakojums: PC: SN: NN:

30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 30 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 112 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
31

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1264/011 EU/1/18/1264/003 EU/1/18/1264/004

28 tabletes 56 tabletes 112 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 30 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes brigatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Takeda Pharma A/S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE UN PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 7 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Ārējais kartona iepakojums: Nenorijiet desikanta iepakojumu, kas ir pudelē.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
34

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1264/005 EU/1/18/1264/006

7 tabletes 30 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Āŗējais kartona iepakojums: Alunbrig 90 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
Ārējais kartona iepakojums PC: SN: NN:

35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERA ĀREJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 7 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
36

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1264/007 EU/1/18/1264/008

7 tabletes 28 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 90 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes brigatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Takeda Pharma A/S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS ĀRSTĒŠANAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMAM (IESKAITOT BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 90 mg apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba. Katra 180 mg apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums. Katrs iepakojums satur divas kastītes. 7 Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes 21 Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet tikai vienu tableti dienā. Alunbrig 90 mg vienu reizi dienā pirmās 7 dienas, pēc tam 180 mg vienu reizi dienā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
39

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 90 mg, 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEKŠĒJAIS IEPAKOJUMS ĀRSTĒŠANAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMAM - 7 TABLETES, 90 MG – 7 DIENU ĀRSTĒŠANAI (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums. Katra kastīte satur 7 Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet tikai vienu tableti dienā. Alunbrig 90 mg brigatinib No 1.dienas līdz 7.dienai 7 Alunbrig 90 mg tabletes
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
41

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 90 mg
42

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS - ĀRSTĒŠANAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMS. – 90 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes brigatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Takeda Pharma A/S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEKŠĒJAIS IEPAKOJUMS ĀRSTĒŠANAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMAM – 21 TABLETES, 180 MG – 21 DIENU ĀRSTĒŠANAI (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums. Katra kastīte satur 21 Alunbrig 180 mg apvalkoto tableti
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet tikai vienu tableti dienā. Alunbrig 180 mg brigatinib No 8.dienas līdz 28.dienai 21 Alunbrig 180 mg tabletes
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
44

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 180 mg
45

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS - ĀRSTĒŠANAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMS. – 180 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Takeda Pharma A/S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE UN PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Ārējais kartona iepakojums: Nenorijiet desikanta iepakojumu, kas ir pudelē.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
47

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1264/009 30 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējais kartona iepakojums: Alunbrig 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais kartona iepakojums: PC: SN: NN:
48

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
49

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1264/010 28 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Alunbrig 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
50

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes brigatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Takeda Pharma A/S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
51

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
52

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Alunbrig 30 mg apvalkotās tabletes Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes
brigatinib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Alunbrig un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Alunbrig lietošanas 3. Kā lietot Alunbrig 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Alunbrig 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Alunbrig un kādam nolūkam to lieto
Alunbrig satur aktīvo vielu brigatinibu, pretvēža zāļu veidu, ko sauc par kināzes inhibitoru. Alunbrig lieto, lai pieaugušajiem ārstētu plaušu vēzi, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi, progresējošā stadijā. To lieto pacientiem, kuru plaušu vēzis ir saistīts ar pataloģiju gēnā, ko sauc par anaplastiskas limfomas kināzi (ALK).
Kā Alunbrig darbojas
Patoloģisks gēns ražo izmainītu olbaltumvielu, kas zināma kā kināze, kas veicina vēža šūnu augšanu. Alunbrig bloķē šīs izmainītās olbaltumvielas darbību, tā palēninot vēža augšanu un izplatīšanos.
2. Kas Jums jāzina pirms Alunbrig lietošanas
Nelietojiet Alunbrig šādos gadījumos:
 ja Jums ir alerģija pret brigatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Alunbrig lietošanas vai lietošanas laikā konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir:
 plaušu darbības vai elpošanas traucējumi Plaušu darbības traucējumi, dažkārt smagi, biežāk sastopami pirmo 7 ārstēšanās dienu laikā. Simptomi var būt līdzīgi plaušu vēža simptomiem. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir kādi jauni simptomi vai simptomu pasliktināšanās, tai skaitā elpošanas diskomforts, elpas trūkums, sāpes krūtīs, klepus un drudzis;
53

 augsts asinsspiediens;  lēna sirdsdarbība (bradikardija);  redzes traucējumi
Informējiet ārstu par visiem redzes traucējumiem, kas rodas ārstēšanas laikā, piemēram, gaismas zibšņi, neskaidra redze vai gaisma, kuras laikā Jums sāp acis;
 muskuļu problēmas Informējiet savu ārstam par jebkādām neskaidrām muskuļu sāpēm, saspringumu vai vājumu;
 aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi;  aknu darbības traucējumi;  augsts cukura līmenis asinīs.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir aknu darbības traucējumi, nieru darbības traucējumi vai arī Jums tiek veikta dialīze.
Ārstam var būt jāpielāgo ārstēšana vai jāpārtrauc Jūsu ārstēšana ar Alunbrig uz laiku vai pilnīgi. Skatīt arī 4. punkta sākumu.
Bērni un pusaudži
Alunbrig lietošana bērniem un pusaudžiem nav pētīta. Alunbrig lietošana līdz 18 gadu vecumam nav ieteicama.
Citas zāles un Alunbrig
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Alunbrig var ietekmēt šādas zāles un šādas citas zāles var ietekmēt Alunbrig:  ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols: zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai;  indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs, sakvinavīrs: zāles HIV infekcijas ārstēšanai;  klaritromicīns, telitromicīns, troleandomicīns: zāles bakteriālas infekcijas ārstēšanai;  mibefradils: zāles sirds ritma traucējumu un augsta asinsspiediena ārstēšanai;  nefazodons: zāles depresijas ārstēšanai;  asinszāle: augu izcelsmes līdzeklis, ko lieto depresijas ārstēšanai;  karbamazepīns: zāles epilepsijas, eiforijas/depresijas epizožu un dažu sāpju traucējumu
ārstēšanai;  fenobarbitāls, fenitoīns: zāles epilepsijas ārstēšanai;  rifabutīns, rifampicīns: zāles tuberkulozes vai dažu citu infekciju ārstēšanai;  digoksīns: zāles sirds slimību ārstēšanai;  dabigatrāns: zāles, kas kavē asins recēšanu;  kolhicīns: zāles podagras paasinājuma ārstēšanai;  pravastatīns, rosuvastatīns: zāles, kas pazemina paaugstinātu holesterīna līmeni;  metotreksāts: zāles smagu locītavu iekaisuma, vēža un ādas slimības psoriāzes ārstēšanai;  sulfasalazīns: zāles smagu zarnu un reimatiska locītavu iekaisuma ārstēšanai;  efavirenzs, etravirīns: zāles HIV infekcijas ārstēšanai;  modafinils: zāles narkolepsijas ārstēšanai;  bosentāns: zāles plaušu hipertensijas ārstēšanai;  nafcilīns: zāles bakteriālu infekciju ārstēšanai;  alfentanils, fentanils: zāles sāpju ārstēšanai;  hinidīns: zāles neregulāra sirds ritma ārstēšanai;  ciklosporīns, sirolims, takrolims: zāles imūnās sistēmas nomākšanai.
54

Alunbrig kopā ar uzturu un dzērienu
Ārstēšanas laikā izvairieties no jebkādu greipfrūtu produktu lietošanas, jo tie var izmainīt brigatiniba daudzumu Jūsu organismā.
Grūtniecība
Alunbrig lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama, ja vien ieguvums neatsver iespējamo risku bērnam. Ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar savu ārstu, lai apspriestu Alunbrig lietošanas riskus grūtniecības laikā.
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras tiek ārstētas ar Alunbrig, jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc Alunbrig lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva nehormonāla kontracepcija. Jautājiet savam ārstam par dzimstības kontroles metodēm, kas būtu Jums piemērotas.
Barošana ar krūti
Ārstēšanās laikā ar Alunbrig nebarojiet bērnu ar krūti. Nav zināms, vai brigatinibs nonāk mātes pienā un vai tas var kaitēt bērnam.
Fertilitāte
Vīriešiem, kuri saņem ārstēšanu ar Alunbrig, ārstēšanas laikā nav ieteicams kļūt par tēvu bērnam un lietot efektīvu kontracepciju ārstēšanas laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Alunbrig var izraisīt redzes traucējumus, reiboni vai nogurumu. Ja ārstēšanas laikā rodas šādas pazīmes, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Alunbrig satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Alunbrig
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir
Viena 90 mg tablete vienu reizi dienā pirmajās 7 ārstēšanas dienās; pēc tam viena 180 mg tablete vienu reizi dienā. Nemainiet devu bez konsultēšanās ar ārstu. Jūsu ārsts var pielāgot devu atbilstoši Jūsu vajadzībām, un, lai nodrošinātu jauno ieteicamo devu, var būt nepieciešams lietot 30 mg tableti.
Ārstēšanas uzsākšanas iepakojums.
Ārstēšanas ar Alunbrig sākumā, ārsts iespējams Jums izrakstīs ārstēšanas uzsākšanas iepakojumu.
Lietošanas veids
 Lietojiet Alunbrig vienu reizi dienā katru dienu vienā un tajā pašā laikā.  Tabletes norijiet veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Nekošļājiet vai nešķīdiniet tabletes.  Tabletes var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
55

 Ja pēc Alunbrig lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet vairāk tabletes līdz nākošās paredzētās devas lietošanas laikam.
Nenorijiet desikanta iepakojumu, kas ir pudelē.
Ja esat lietojis Alunbrig vairāk nekā noteikts
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts.
Ja esat aizmirsis lietot Alunbrig
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Alunbrig
Nepārtrauciet Alunbrig lietošanu bez konsultēšanās ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums rodas kāda no šīm nopietnām blakusparādībām.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  augsts asinsspiediens
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas galvassāpes, reibonis, neskaidra redze, sāpes krūtīs vai elpas trūkums;  redzes traucējumi Pastāstiet ārstam, ja Jums parādās redzes traucējumi, piemēram, gaismas zibšņi, neskaidra redze vai gaisma, kuras laikā Jums sāp acis. Ārsts var pārtraukt Alunbrig terapiju un nosūtīt Jūs pie acu ārsta;  analīzēs paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs - var liecināt par muskuļu bojājumu, piemēram, sirds. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir kādas neizskaidrojamas muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums;  analīzēs paaugstināts amilāzes vai lipāzes līmenis asinīs - var liecināt par aizkuņģa dziedzera iekaisumu. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir sāpes vēdera augšdaļā, tai skaitā sāpes vēderā, kas pasliktinās ēšanas laikā, kas izplatīties arī uz muguru, svara zudums vai slikta dūša;  analīzēs paaugstināts aknu enzīmu (aspartāta aminotransferāzes, alanīnaminotransferāzes) līmenis asinīs - var liecināt par aknu šūnu bojājumiem. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir sāpes vēdera labajā pusē, Jūsu āda vai acu baltumi kļūst dzelteni, vai urīns ir tumšs;  paaugstināts cukura līmenis asinīs Pastāstiet ārstam, ja Jums ir izteiktas slāpes, urinēšana biežāk nekā parasti, jūtaties ļoti izsalcis, slikta sajūta vēderā, vājums vai nogurums vai apjukums.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  plaušu iekaisums
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir kādi jauni vai plaušu darbības traucējumi vai elpošanas traucējumi, vai tie pasliktinās, tai skaitā sāpes krūtīs, klepus un drudzis, īpaši Alunbrig lietošanas pirmajā nedēļā, jo tas var liecināt par nopietniem plaušu darbības traucējumiem;
56

 lēna sirdsdarbība Pastāstiet ārstam, ja Jums ir sāpes vai diskomforta sajūta krūškurvī, sirdsdarbības izmaiņas, reibonis, vieglas galvassāpes vai ģībonis. Skatīt arī 2. punktu "Brīdinājumi un piesardzība".
Citas iespējamās blakusparādības ir šādas. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja pamanāt kādu no šādām blakusparādībām.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  plaušu infekcija (pneimonija);  gripai līdzīgi simptomi (augšējo elpceļu infekcija);  samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija);  analīzēs samazināts balto asins šūnu, ko sauc par neitrofiliem leikocītiem un limfocītiem, skaits;  paaugstināts asins recēšanas laiks aktivētā parciālā tromboplastīna laika analīzēs;  analīzēs zems trombocītu skaits, kas var paaugstināt asiņošanas un asinsizplūduma risku;  paaugstināts insulīna līmenis asinīs;  pazemināts fosfora līmenis asinīs;  samazināta ēstgriba;  pazemināts kālija līmenis asinīs;  pazemināts magnija līmenis asinīs;  pazemināts nātrija līmenis asinīs;  paaugstināts kalcija līmenis asinīs;  miega traucējumi (bezmiegs);  galvassāpes;  tādi simptomi kā nejūtīgums, tirpšana, durstīšanas sajūta, vājums vai sāpes rokās vai kājās (perifēra neiropātija);  reibonis;  klepus;  elpas trūkums;  slikta dūša;  caureja;  vemšana;  aizcietējumi;  sāpes vēderā;  sausa mute;  mutes un lūpu iekaisums (stomatīts);  paaugstināts fermenta, sārmainās fosfatāzes, līmenis asinīs - var norādīt uz orgānu darbības traucējumiem vai ievainojumiem;  izsitumi;  ādas nieze;  locītavu vai muskuļu sāpes;  krūškurvja muskuļu un skeleta sāpes;  paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs - var norādīt uz samazinātu nieru darbību;  nogurums;  audu pietūkums, ko izraisa liekā šķidruma uzkrāšanās;  drudzis.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  atmiņas traucējumi;  izmainīta garšas sajūta;  ātra sirdsdarbība (tahikardija);  patoloģiska sirds elektriskā aktivitāte (pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā);  sirdsklauves;
57

 gremošanas traucējumi;  gāzu uzkrāšanās;  paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs - var liecināt par audu bojājumu;  paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs;  sausa āda;  jutība pret saules gaismu;  sāpes rokās un kājās;  muskuļu un locītavu stīvums;  sāpes;  diskomforta sajūta krūtīs;  ķermeņa masas zudums.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)  aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas var izraisīt smagas un ilgstošas sāpes vēderā, ar vai bez sliktas dūšas un vemšanas (pankreatīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Alunbrig
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts vai nu uz pudeles etiķetes, vai blistera un kastītes pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Alunbrig satur  Aktīvā viela ir brigatinibs.
Katra 30 mg apvalkotā tablete satur 30 mg brigatiniba. Katra 90 mg apvalkotā tablete satur 90 mg brigatiniba. Katra 180 mg apvalkotā tablete satur 180 mg brigatiniba.
 Citas palīgvielas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, nātrija cietes glikolāts (A tips), hidrofobais koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts, talks, makrogols, polivinilspirts un titāna dioksīds.
Alunbrig ārējais izskats un iepakojums
Alunbrig apvalkotās tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, ovālas (90 mg un 180 mg) vai apaļas (30 mg). Tās ir izliektas uz augšu un apakšu.
Alunbrig 30 mg:  Katra 30 mg tablete satur 30 mg brigatiniba.
Apvalkotās tabletes ir aptuveni 7 mm diametrā, ar "U3" vienā pusē un gludu otru pusi.
58

Alunbrig 90 mg:  Katra 90 mg tablete satur 90 mg brigatiniba.  Apvalkotās tabletes ir aptuveni 15 mm garas, ar "U7" vienā pusē un gludu otru pusi.
Alunbrig 180 mg:  Katra 180 mg tablete satur 180 mg brigatiniba.  Apvalkotās tabletes ir aptuveni 19 mm garas, ar "U13" vienā pusē un gludu otru pusi.
Alunbrig ir pieejamas plastmasas folijas plāksnītēs (blisteros), kas iepakotas kartona kastītē un satur:  Alunbrig 30 mg: 28, 56 vai 112 apvalkotās tabletes  Alunbrig 90 mg: 7 vai 28 apvalkotās tabletes  Alunbrig 180 mg: 28 apvalkotās tabletes
Alunbrig ir pieejams plastmasas pudelē ar bērniem neatveramu, aizskrūvējamu aizdari. Katrā pudelē ir viens desikanta iepakojums. Pudele ir iepakota kartona kastītē un satur:  Alunbrig 30 mg: 60 vai 120 apvalkotās tabletes  Alunbrig 90 mg: 7 vai 30 apvalkotās tabletes  Alunbrig 180 mg: 30 apvalkotās tabletes
Alunbrig ir pieejams ārstēšanas uzsākšanas iepakojumā. Katrs iepakojums satur divas kastītes, kas satur:  Alunbrig 90 mg apvalkotās tabletes
1 plastmasas folija plāksnīti (blisteris) ar 7 apvalkotām tabletēm  Alunbrig 180 mg apvalkotās tabletes
3 plastmasas folija plāksnītes (blisteri) ar 21 apvalkoto tableti
Uzglabājiet desikanta iepakojumu pudelē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija
Ražotājs Takeda Austria GmbH St. Peter-Strasse 25 4020 Linz Austrija
Penn Pharmaceutical Services Limited. Units 23/24 Tafarnaubach Industrial Estate Gwent Tredegar NP22 3AA Lielbritānija
59

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium Tel/Tél: +32 2 464 06 11 takeda-belgium@takeda.com

Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 lt-info@takeda.com

България Такеда България Тел.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium Tel/Tél: +32 2 464 06 11 takeda-belgium@takeda.com

Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: + 420 234 722 722

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel: +361 2707030

Danmark Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 11 11

Malta Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601

Deutschland Takeda GmbH Tel: 0800 825 3325 medinfo@takeda.de

Nederland Takeda Nederland bv Tel: +31 23 56 68 777 nl.medical.info@takeda.com

Eesti Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669

Norge Takeda AS Tlf: +47 6676 3030 infonorge@takeda.com

Ελλάδα TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε Tηλ: +30 210 6387800 gr.info@takeda.com

Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50

España Takeda Farmacéutica España S.A Tel: +34 917 14 99 00 spain@takeda.com

Polska Takeda Polska Sp. z o.o tel. + 48 22 608 13 00

France Takeda France Tel. +33 1 46 25 16 16

Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457

Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96

România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91

Ireland Takeda Products Ireland Limited Tel: +44 (0)1628 537 900

Slovenija Takeda GmbH, Podružnica Slovenija Tel: + 386 (0) 59 082 480

60

Ísland Vistor hf. tel: +354 535 7000 vistor@vistor.is
Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601
Κύπρος A. POTAMITIS MEDICARE LTD Tηλ: +357 22583333 info@potamitismedicare.com
Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082

Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600
Suomi/Finland Takeda Oy Tel. +358 20 746 5000 infoposti@takeda.com
Sverige Takeda Pharma AB Tel: +46 8 731 28 00 infosweden@takeda.com
United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: +44 (0)1628 537 900

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

61