Alecensa

Kapsula, cietā

Alecensa

ABPE pudele, N240
Alectinibum

pCloud Premium
UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/16/1169/002

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/16/1169/002

Ražotājs

Roche Pharma AG, Germany

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

16-FEB-17

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

150 mg

Zāļu forma

Kapsula, cietā

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Roche Registration GmbH, Germany

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Alecensa 150 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 150 mg alektiniba (alectinib).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 33,7 mg laktozes (monohidrāta formā) un 6 mg nātrija (nātrija laurilsulfāta formā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Balta cietā kapsula, garums 19,2 mm, ar melnas tintes uzdruku “ALE” uz vāciņa un melnas tintes uzdruku “150 mg” uz korpusa.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Alecensa indicēts monoterapijā kā pirmās izvēles ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar anaplastiskās limfomas kināzes (ALK) pozitīvu progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV).
Alecensa indicēts monoterapijā, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kas iepriekš ārstēts ar krizotinibu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Alecensa jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.
Lai noteiktu, kuriem pacientiem ir ALK pozitīvs NSŠPV, nepieciešams validēts ALK tests. Pirms Alecensa terapijas sākuma jābūt apstiprinātam ALK pozitīva NSŠPV statusam.
Devas Ieteicamā Alecensa deva ir 600 mg (četras 150 mg kapsulas), ko lieto divreiz dienā ēdienreižu laikā(kopējā dienas deva ir 1200 mg).
Pacientiem ar esošiem smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C) jālieto 450 mg sākumdeva divreiz dienā ēdienreižu laikā (kopējā dienas deva ir 900 mg).
Ārstēšanas ilgums Ārstēšana ar Alecensa jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes rašanās brīdim.
2

Novēlotas vai izlaistas devas Ja izlaista plānotā Alecensa deva, pacienti to var lietot, ja vien līdz nākamās devas lietošanas laikam nav atlicis mazāk par 6 stundām. Pacienti nedrīkst vienlaikus lietot divas devas, lai aizvietotu izlaisto devu. Ja pēc Alecensa devas lietošanas rodas vemšana, pacientiem nākamā deva jālieto paredzētajā laikā.
Devas pielāgošana Blakusparādību gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana vai Alecensa terapijas īslaicīga vai pilnīga pārtraukšana. Atkarībā no panesības Alecensa deva jāsamazina pakāpeniski pa 150 mg divreiz dienā. Ja pacienti nepanes devu 300 mg divreiz dienā, Alecensa terapija jāpārtrauc pilnīgi.
Zemāk 1. un 2. tabulā ir sniegti vispārēji devas pielāgošanas norādījumi.
1. tabula. Devu samazināšanas shēma

Devu samazināšanas shēma
Deva Pirmā devas samazināšana Otrā devas samazināšana

Devu līmenis
600 mg divreiz dienā 450 mg divreiz dienā 300 mg divreiz dienā

2. tabula. Ieteikumi par devu pielāgošanu noteiktu blakusparādību gadījumā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

CTCAE pakāpe

Alecensa terapija

Jebkādas smaguma pakāpes IPS vai pneimonīts

Ja nav konstatēts neviens cits iespējamais IPS vai pneimonīta cēlonis, Alecensa terapija nekavējoties jāpārtrauc pilnīgi

Paaugstināts ALAT vai ASAT līmenis, ≥ 3. pakāpe (> 5 reizes pārsniedz NAR), un kopējais bilirubīna līmenis ≤ 2 reizes pārsniedz NAR
Paaugstināts ALAT vai ASAT līmenis, ≥ 2. pakāpe (> 3 reizes pārsniedz NAR), un kopējais bilirubīna līmenis > 2 reizes pārsniedz NAR, bet nav holestāzes vai hemolīzes

Uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana, līdz rādītāji atgriezušies sākumstāvoklī vai atbilst ≤ 1. pakāpei (≤ 3 reizes pārsniedz NAR), pēc tam jāatsāk zāļu lietošana samazinātā devā (skatīt 1. tabulu)
Pilnīgi jāpārtrauc Alecensa lietošana

3

CTCAE pakāpe
2. vai 3. pakāpes bradikardija a (simptomātiska, var būt smaga un medicīniski būtiska, indicēta medicīniska iejaukšanās)

Alecensa terapija
Uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana, līdz stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes (asimptomātiskai) bradikardijai vai līdz brīdim, kad pulss ir ≥ 60 sitieni minūtē. Jāizvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, par kurām zināms, ka tās izraisa bradikardiju, kā arī asinsspiedienu pazeminošās zāles

Ja konstatē, kuras vienlaicīgi lietotās zāles veicina šo stāvokli, un pārtrauc to lietošanu vai pielāgo devu, pēc tam, kad stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes (asimptomātiskai) bradikardijai, vai kad pulss ir ≥ 60 sitieni minūtē, var atsākt lietot iepriekšējo devu

Ja nekonstatē, kuras vienlaicīgi lietotās zāles veicina šo stāvokli vai, ja nepārtrauc to lietošanu, vai nemaina devu, pēc tam, kad stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes (asimptomātiskai) bradikardijai vai kad pulss ir ≥ 60 sitieni minūtē, var atsākt lietot zāles samazinātā devā (skatīt 1. tabulu)

4. pakāpes bradikardijaa (dzīvībai bīstamas sekas, Ja nekonstatē, kuras vienlaicīgi lietotās zāles

indicēta tūlītēja iejaukšanās)

veicina šo stāvokli, lietošana pilnīgi jāpārtrauc

Ja konstatē, kuras vienlaicīgi lietotās zāles veicina šo stāvokli, un pārtrauc to lietošanu vai pielāgo devu, pēc tam, kad stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes (asimptomātiskai) bradikardijai vai kad pulss ir ≥ 60 sitieni minūtē, var atsākt lietot zāles samazinātā devā (skatīt 1. tabulu)

Ja rodas recidīvs, šo zāļu lietošana pilnīgi jāpārtrauc

Paaugstināts KFK līmenis > 5 reizes pārsniedz NAR

Uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana, līdz atjaunojas sākumstāvoklis vai KFK līmenis ≤ 2,5 reizes pārsniedz NAR. Pēc tam jāatsāk zāļu lietošanas tādā pašā devā

Paaugstināts KFK līmenis > 10 reižu pārsniedz NAR vai arī paaugstinātais KFK līmenis otro reizi > 5 reizes pārsniedz NAR

Uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana, līdz atjaunojas sākumstāvoklis vai KFK līmenis ≤ 2,5 reizes pārsniedz NAR. Pēc tam jāatsāk zāļu lietošana mazākā devā, kā norādīts 1. tabulā

ALAT = alanīna aminotransferāze; ASAT = aspartāta aminotransferāze; KFK = kreatīnfosfokināze; CTCAE = NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Nacionālā Vēža institūta vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji); IPS = intersticiāla plaušu slimība; NAR = normas augšējā robeža. a Pulss zem 60 sitieniem minūtē.

4

Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar esošiem viegliem (Child-Pugh A) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B) aknu darbības traucējumiem sākumdeva nav jāpielāgo. Pacientiem ar esošiem smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C) jālieto 450 mg sākumdeva divreiz dienā (kopējā dienas deva ir 900 mg) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Visiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ieteicams veikt atbilstošu novērošanu (piemēram, noteikt aknu darbības marķierus), skatīt 4.4. apakšpunktu.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Alecensa nav pētīta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Tomēr, tā kā alektiniba eliminācija caur nierēm ir minimāla, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci) Ierobežotie dati par Alecensa drošumu un efektivitāti pacientiem vecumā no 65 gadiem neliecina, ka gados vecākiem pacientiem ir nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem no 80 gadu vecuma nav pieejami.
Pediatriskā populācija Alecensa drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami.
Pārmērīgi liela ķermeņa masa (> 130 kg) Lai gan Alecensa FK simulāciju rezultāti neliecina par vāju iedarbību pacientiem, kuriem ir pārmērīgi liela ķermeņa masa (t.i., > 130 kg), alektinibs plaši izkliedējas un alektiniba klīniskajos pētījumos ir bijuši iekļauti pacienti ar ķermeņa masu 36,9−123 kg. Dati par pacientiem ar ķermeņa masu > 130 kg nav pieejami.
Lietošanas veids Alecensa jālieto iekšķīgi. Cietās kapsulas jānorij veselas, un tās nedrīkst atvērt vai izšķīdināt. Tās jālieto ēdienreižu laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret alektinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts Alecensa klīniskajos pētījumos ziņots par IPS/pneimonīta gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jākontrolē, vai nerodas pulmonāli simptomi, kas liecina par pneimonītu. Ja nav konstatēti citi iespējami IPS vai pneimonīta cēloņi, pacientiem, kuriem diagnosticēta IPS vai pneimonīts, Alecensa lietošana nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5

Hepatotoksicitāte Pivotālos klīniskajos pētījumos ar Alecensa pacientiem radās paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) un aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmenis, kas vairāk nekā 5 reizes pārsniedza NAR, kā arī paaugstināts bilirubīna līmenis, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedza NAR (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums šādu notikumu bija pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos. Pivotālos klīniskajos pētījumos ar Alecensa tika ziņots, ka trim pacientiem, kuriem bija 3.–4. pakāpes ASAT/ALAT līmeņa paaugstināšanās, radās zāļu izraisīts aknu bojājums. Vienam ar Alecensa ārstētam pacientam klīniskajos pētījumos vienlaikus radās ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 3 reizes pārsniedza NAR, un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 2 reizes pārsniedza NAR, tomēr sārmainās fosfatāzes līmenis bija normāls.
Aknu funkcionālie rādītāji, tajā skaitā ALAT, ASAT un kopējā bilirubīna līmenis, jānosaka sākumstāvoklī un pēc tam pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos ik pēc 2 nedēļām. Pēc tam periodiski jākontrolē, jo notikumi ir iespējami arī pēc 3 mēnešiem, bet pacientiem, kuriem konstatē paaugstinātu aminotransferāžu un bilirubīna līmeni, pārbaudes jāveic biežāk. Atkarībā no blakusparādību smaguma Alecensa lietošana uz laiku jāpārtrauc un jāatsāk, lietojot samazinātu devu, vai pilnīgi jāpārtrauc, kā aprakstīts 2. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Smaga mialģija un kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanās Pivotālos pētījumos ar Alecensa ziņots, ka pacientiem radās mialģija vai skeleta muskuļu sāpes, tai skaitā 3. pakāpes notikumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pivotālos pētījumos ar Alecensa bija vērojama KFK līmeņa paaugstināšanās, tai skaitā 3. pakāpes notikumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673, BO28984) laika mediāna līdz brīdim, kad radās 3. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās, bija 14 dienas. Pacientiem jāiesaka ziņot par jebkādām neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu. Ārstēšanas pirmajā mēnesī KFK līmenis jāvērtē ik pēc divām nedēļām, bet pacientiem, kuri ziņo par simptomiem, atbilstoši klīniskajām indikācijām. Atkarībā no KFK līmeņa paaugstināšanās smaguma pakāpes, uz laiku jāpārtrauc Alecensa lietošana, pēc tam atkal jāatsāk vai arī jāsamazina Alecensa deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Bradikardija Lietojot Alecensa, var rasties simptomātiska bradikardija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Atbilstoši klīniskajām indikācijām jākontrolē pulss un asinsspiediens. Asimptomātiskas bradikardijas gadījumā deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pacientiem ir simptomātiska bradikardija vai dzīvībai bīstams stāvoklis, jāizvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, par kurām zināms, ka tās var izraisīt bradikardiju, kā arī antihipertensīvās zāles, un jāpielāgo Alecensa terapija, kā aprakstīts 2. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu un 4.5. apakšpunktu, sadaļas "P-gp substrāti" un "BCRP substrāti").
Fotosensibilizācija Saistībā ar Alecensa lietošanu ziņots par fotosensibilizāciju pret saules gaismu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem Alecensa lietošanas laikā un vēl vismaz 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāiesaka izvairīties no ilgstošas uzturēšanās saulē. Pacientiem jāiesaka izmantot arī plaša spektra A (UVA)/B (UVB) ultravioleto staru saules aizsargkrēmu un lūpu balzamu (SPF ≥50), kas palīdz izvairīties no iespējamiem saules apdegumiem.
Reproduktīvā vecuma sievietes Alecensa lietošana grūtniecības laikā var kaitēt auglim. Pacientēm reproduktīvā vecumā, kuras lieto Alecensa, ārstēšanas laikā un vēl vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Alecensa devas lietošanas jāizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu).
Laktozes nepanesība Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nātrija saturs Šīs zāles satur 48 mg nātrija katrā dienas devā (1200 mg), kas atbilst 2,4% PVO pieaugušajiem ieteiktā maksimālā patēriņa dienā (2 g).
6

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz alektinibu Pamatojoties uz in vitro datiem, CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas aktivē gan alektiniba, gan tā galvenā aktīvā metabolīta metabolismu, un CYP3A veido 40–50 % no kopējā metabolisma aknās. M4 in vitro uzrādīja līdzīgu iedarbīgumu un aktivitāti pret ALK.
CYP3A induktori Spēcīgā CYP3A4 induktora rifampicīna 600 mg atkārtotu devu vienlaicīga iekšķīga lietošana vienreiz dienā kopā ar vienreizēju alektiniba 600 mg devu samazināja alektiniba Cmax un AUCinf attiecīgi par 51% un 73% un palielināja M4 Cmax un AUCinf attiecīgi 2,20 un 1,79 reizes. Ietekme uz alektiniba un M4 kombinēto iedarbību bija neliela, Cmax un AUCinf samazinājās attiecīgi par 4% un 18%. Pamatojoties uz alektiniba un M4 kopējās iedarbības ietekmi, lietojot Alecensa vienlaicīgi ar CYP3A induktoriem, devas nav jāpielāgo. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A induktorus (tai skaitā, bet ne tikai, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu un divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)), ieteicama atbilstoša uzraudzība.
CYP3A inhibitori Spēcīgā CYP3A4 inhibitora posakonazola 400 mg atkārtotu devu vienlaicīga iekšķīga lietošana divreiz dienā kopā ar vienreizēju alektiniba 300 mg devu pastiprināja alektiniba iedarbību – Cmax un AUCinf palielinājās attiecīgi 1,18 un 1,75 reizes, un samazināja M4 Cmax un AUCinf attiecīgi par 71% un 25%. Ietekme uz alektiniba un M4 kombinēto iedarbību bija neliela, Cmax samazinājās par 7% un AUCinf palielinājās 1,36 reizes. Pamatojoties uz alektiniba un M4 kopējās iedarbības ietekmi, lietojot Alecensa vienlaicīgi ar CYP3A inhibitoriem, devas nav jāpielāgo. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus (tai skaitā, bet ne tikai, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, nefazodonu, greipfrūtus vai Seviļas apelsīnus), ieteicama atbilstoša uzraudzība.
Zāles, kas paaugstina kuņģa vides pH Protonu sūkņa inhibitora esomeprazola atkārtotu 40 mg devu lietošana vienreiz dienā neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz alektiniba un M4 kombinēto iedarbību. Tāpēc, lietojot Alecensa vienlaicīgi ar protonu sūkņa inhibitoriem vai citām zālēm, kas paaugstina kuņģa vides pH (piemēram, H2 receptoru antagonisti vai antacīdi), devas nav jāpielāgo.
Transportproteīnu ietekme uz alektiniba izkliedi M4 ir P-gp substrāts. Tā kā alektinibs inhibē P-gp, nav paredzams, ka tā lietošana vienlaicīgi ar P-gp inhibitoriem var būtiski ietekmēt M4 iedarbību.
Alektiniba ietekme uz citām zālēm
P-gp substrāti Alektinibs un tā galvenais aktīvais metabolīts M4 in vitro inhibē izplūdes transportproteīnu Pglikoproteīnu (P-gp), tādēļ alektinibs un M4 var paaugstināt vienlaicīgi lietotu P-gp substrātu koncentrāciju plazmā. Lietojot Alecensa vienlaicīgi ar P-gp substrātiem (piemēram, digoksīnu, dabigatrāna eteksilātu, topotekānu, sirolimu, everolimu, nilotinibu vai lapatinibu), ieteicama atbilstoša uzraudzība.
BCRP substrāti Alektinibs un M4 in vitro inhibē izplūdes transportproteīnu krūts vēža rezistences proteīnu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), tādēļ alektinibs un M4 var paaugstināt vienlaicīgi lietotu BCRP substrātu koncentrāciju plazmā. Lietojot Alecensa vienlaicīgi ar BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu, mitoksantronu, topotekānu vai lapatinibu), ieteicama atbilstoša uzraudzība.
CYP substrāti In vitro alektinibam un M4 piemīt vāja un no laika atkarīga spēja inhibēt CYP3A4, un alektinibam klīniskā koncentrācijā piemīt neliels CYP3A4 un CYP2B6 inducēšanas potenciāls.
7

Atkārtotas alektiniba 600 mg devas neietekmēja midazolāma (2 mg), kas ir jutīgs CYP3A substrāts, iedarbību, tāpēc vienlaicīgi lietotu CYP3A substrātu devas nav jāpielāgo.
Nevar pilnībā izslēgt CYP2B6 un PXR regulēto enzīmu, nevis tikai CYP3A4 indukcijas risku. Vienlaicīgi lietotu perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var samazināties.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka Alecensa lietošanas laikā izsargāties no grūtniecības. Pacientēm reproduktīvā vecumā, kuras saņem Alecensa, terapijas laikā un vēl vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Alecensa devas lietošanas jāizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība Klīniskie dati par Alecensa lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami vai ir ierobežoti. Pamatojoties uz darbības mehānismu, Alecensa var kaitēt auglim, ja to lieto grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Pacientēm, kurām iestājusies grūtniecība Alecensa lietošanas laikā vai 3 mēnešu laikā pēc pēdējās Alecensa devas lietošanas, jāsazinās ar ārstu, un viņas jāinformē par iespējamo kaitējumu auglim.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai alektinibs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Risku jaundzimušajam/zīdainim nevar izslēgt. Mātes jāinformē, ka Alecensa lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte Fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu Alecensa ietekmi, nav veikti. Vispārējos toksikoloģijas pētījumos nav konstatēta nevēlama ietekme uz vīriešu un sieviešu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alecensa maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība, jo Alecensa lietošanas laikā pacientiem ir iespējama simptomātiska bradikardija (piemēram, ģībonis, reibonis vai hipotensija) vai redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Tālāk apkopotie dati atspoguļo Alecensa iedarbību 405 pacientiem ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri piedalījās vienā randomizētā III fāzes klīniskajā pētījumā (BO28984) un divos vienas grupas, II fāzes klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673). Pacienti tika ārstēti, lietojot ieteicamo devu 600mg divreiz dienā. II fāzes klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673; N=253). Alecensa lietošanas ilguma mediāna bija 11 mēneši. Pētījumā BO28984 (ALEX; N=152) Alecensa lietošanas ilguma mediāna bija 17,9 mēneši, toties krizotiniba lietošanas ilguma mediāna bija 10,7 mēneši.
Biežākās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības (NBP) (≥ 20 %) bija aizcietējums (35 %), tūska (30 %, tai skaitā perifēra tūska, tūska, ģeneralizēta tūska, plakstiņu tūska, periorbitāla tūska, sejas tūska un lokalizēta tūska), un mialģija (28 %, tai skaitā mialģija un skeleta-muskuļu sāpes).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 3. tabulā norādīta informācija par NBP, kas radušās pacientiem, kuri lietojuši Alecensa divos II fāzes klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673) un vienā III fāzes klīniskajā pētījumā (BO28984; ALEX), kā arī pēcreģistrācijas periodā.
8

3. tabulā NBP uzskaitītas pēc orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām, kas definētas atbilstoši šādiem kritērijiem: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10 000). Katrā orgānu sistēmu klasē nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma samazinājuma secībā.

3. tabula. Klīniskajos pētījumos ar Alecensa (NP28761, NP28673, BO28984; N=405) un pēcreģistrācijas periodā ziņotās NBP

Orgānu sistēmu klasifikācija NBP (MedDRA)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Anēmija1) Nervu sistēmas traucējumi
Disgeizija 2) Acu bojājumi
Redzes traucējumi3) Sirds funkcijas traucējumi
Bradikardija 4) Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Aizcietējums Slikta dūša Caureja Vemšana Stomatīts 5) Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Paaugstināta bilirubīna koncentrācija6) Paaugstināta ASAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija** Zāļu izraisīts aknu bojājums7) Ādas un zemādas audu bojājumi Izsitumi8) Fotosensibilizācija Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Mialģija9) Paaugstināta kreatīnfosfokināzes koncentrācija asinīs

Visas pakāpes (%)
17 5,2 8,6 8,9
0,7
35 19 16 11 3,0
18 15 14 6,2 0,7
18 9,1
28 10

Alecensa N=405 Biežuma kategorija (jebkura pakāpe)
Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Retāk
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži Retāk
Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži

3.–4. pakāpe (%)
3,0 0,2 0 0
0,2
0 0,5 0,7 0,2 0
3,2 3,7 3,7 0,2 0,7
0,5 0,2
0,7 3,2

9

Orgānu sistēmu klasifikācija

Alecensa

NBP (MedDRA)

N=405

Visas pakāpes Biežuma kategorija 3.–4. pakāpe

(%)

(jebkura pakāpe)

(%)

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Paaugstināta kreatinīna

7,2

Bieži

0,7*

koncentrācija asinīs

Akūts nieru bojājums

1,0

Bieži

1,0*

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Tūska10)

30

Ļoti bieži

0,7

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

12

Ļoti bieži

0,7

* Ietverta viena 5. pakāpes blakusparādība. ** Par paaugstinātu sārmainās fosfatāzes līmeni ziņots pēcreģistrācijas periodā un pivotālos II un III fāzes

klīniskajos pētījumos. 1) Ietver anēmijas un pazemināta hemoglobīna līmeņa gadījumus. 2) Ietver disgeizijas un hipogeizijas gadījumus. 3) Ietver neskaidras redzes, redzes traucējumu, “peldošu” objektu stiklveida ķermenī, samazināta redzes asuma,

astenopijas un diplopijas gadījumus. 4) Ietver bradikardijas un sinusa bradikardijas gadījumus. 5) Ietver stomatīta un mutes dobuma čūlu gadījumus. 6) Ietver paaugstināta bilirubīna līmeņa asinīs, hiperbilirubinēmijas un paaugstināta konjugētā bilirubīna līmeņa

gadījumus. 7) Ietver ziņojumu par diviem pacientiem, kuriem ir bijusi patoloģija, kas saskaņā ar MedDRA terminu tiek

apzīmēta kā zāļu izraisīts aknu bojājums, un vēl par vienu pacientu, kuram bijusi 4. pakāpes ASAT un

ALAT līmeņa paaugstināšanās un ar aknu biopsijas rezultātiem apstiprināts zāļu izraisīts aknu bojājums. 8) Ietver izsitumu, makulopapulozu izsitumu, aknei līdzīga dermatīta, ģeneralizētu izsitumu, papulozu izsitumu,

niezošu izsitumu, makulāru izsitumu un eksfoliatīvu izsitumu gadījumus. 9) Ietver mialģijas un skeleta-muskuļu sāpju gadījumus. 10) Ietver perifēras tūskas, tūskas, ģeneralizētas tūskas, plakstiņu tūskas, periorbitālas tūskas, sejas tūskas un

lokalizētas tūskas gadījumus.

Atsevišķu zāļu izraisītu nevēlamo blakusparādību apraksts

Alecensa drošuma profils pivotālajā III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 (ALEX) un pivotālos II fazes klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673) kopumā bija līdzīgi.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts Ar Alecensa ārstētajiem pacientiem bijusi smaga IPS/pneimonīts. Klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673, BO28984) 1 no 405 ar Alecensa ārstētajiem pacientiem (0,2 %) bija 3. pakāpes IPS. Šī gadījuma dēļ pacientam tika pārtraukta ārstēšana ar Alecensa. III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 pacientiem, kuri saņēma Alecensa, nenovēroja 3. vai 4. pakāpes IPS/pneimonītu, salīdzinot ar 2,0% pacientu, kuri saņēma krizotinibu. Nevienā no klīniskajiem pētījumiem nebija IPS gadījumu ar letālu iznākumu. Pacienti ir jākontrolē, vai nerodas pulmonāli simptomi, kas varētu liecināt par pneimonītu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Hepatotoksicitāte Klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673, BO28984) diviem pacientiem, kuriem bija 3.– 4. pakāpes ASAT/ALAT līmeņa paaugstināšanās, aknu biopsijas rezultāti liecināja par zāļu izraisītu aknu bojājumu. Turklāt vienam pacientam novēroja 4. pakāpes nevēlamo blakusparādību zāļu izraisītu aknu bojājumu. Divos gadījumos pacientiem tika pārtraukta ārstēšana ar Alecensa. Klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673, BO28984) ar Alecensa ārstētajiem pacientiem ziņots par nevēlamām blakusparādībām – paaugstināts ASAT un ALAT līmenis (attiecīgi 15 % un 14 %). Lielākajā daļā gadījumu tie bija 1. vai 2. pakāpes notikumi, un ≥ 3. pakāpes notikumi radās attiecīgi 3,7 % un 3,7 % pacientu. Šie notikumi parasti radās pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos, parasti tie bija pārejoši un izzuda, ja Alecensa terapija uz laiku tika pārtraukta (ziņots attiecīgi 1,5 % un 3,0 %

10

pacientu) vai samazināta deva (attiecīgi 2,2 % un 1,2 %). Attiecīgi 1,2 % un 1,5 % pacientu paaugstinātas ASAT vai ALAT koncentrācijas dēļ Alecensa terapija tika pārtraukta. III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 3. vai 4. pakāpes ASAT vai ALAT līmeņa paaugstināšanās novēroja 5% pacientu, kuri saņēma Alecensa, salīdzinot ar 15% un 11% pacientu, kuri saņēma krizotinibu.
Nevēlamo blakusparādību, paaugstinātu bilirubīna līmeni, klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673, BO28984) novēroja 18 % ar Alecensa ārstēto pacientu. Lielākajā daļā gadījumu tie bija 1. vai 2. smaguma pakāpes notikumi; 3. pakāpes notikumi radās 3,2 % pacientu. Šie notikumi parasti radās pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos, parasti tie bija pārejoši un lielākā daļa izzuda pēc devas pielāgošanas. 5.2% pacientu paaugstinātas bilirubīna koncentrācijas dēļ bija jāpielāgo deva un 1,5 % pacientu paaugstinātas bilirubīna koncentrācijas dēļ Alecensa terapija bija jāpārtrauc. III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 3. vai 4. pakāpes paaugstinātu bilirubīna līmeni novēroja 3,3% pacientu, kuri saņēma Alecensa, salīdzinot ar pacientiem, kuriem nebija paaugstināts bilirubīna līmenis un kuri saņēma krizotinibu.
Vienam Alecensa klīniskajos pētījumos ārstētam pacientam vienlaicīgi tika novērota ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 3 reizes pārsniedza NAR, un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 2 reizes pārsniedza NAR, tomēr sārmainās fosfatāzes līmenis bija normāls.
Pacientiem pastāvīgi jākontrolē nieru darbības rādītāji, tai skaitā ALAT, ASAT un kopējā bilirubīna koncentrācija, kā aprakstīts 4.4. apakšpunktā, un jārīkojas, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā.
Bradikardija Klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673, BO28984) ar Alecensa ārstētiem pacientiem ir ziņots par 1. vai 2. pakāpes bradikardijas gadījumiem (8,9 %). Nevienam pacientam nebija ≥ 3. smaguma pakāpes notikumu. 66 no 365 ar Alecensa ārstētiem pacientiem (18 %) pulss pēc zāļu lietošanas bija lēnāks par 50 sitieniem minūtē (bpm). III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 15% ar Alecensa ārstētiem pacientiem pulss pēc zāļu lietošanas bija lēnāks par 50 bpm salīdzinot ar 20% pacientu, kuri saņēma krizotinibu. Pacienti, kuriem rodas simptomātiska bradikardija, jāārstē atbilstoši 4.2. un 4.4. apakšpunktā sniegtajiem ieteikumiem. Nevienā gadījumā netika pārtraukta ārstēšana ar Alecensa bradikardijas dēļ.
Smaga mialģija un KFK līmeņa paaugstināšanās Klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673, BO28984) ar Alecensa ārstētiem pacientiem ir ziņots par mialģijas gadījumiem (28 %), tai skaitā mialģiju (22 %) un skeleta-muskuļu sāpēm (7,4 %). Vairumā gadījumu bija 1. vai 2. smaguma pakāpe, bet trim pacientiem (0,7 %) bija 3. smaguma pakāpe. Alecensa devas pielāgošana šo blakusparādību dēļ bija nepieciešama tikai diviem pacientiem (0,5 %); ārstēšana ar Alecensa netika pārtraukta mialģijas gadījumu dēļ. KFK līmeņa paaugstināšanās bija 43 % no tiem 362 pacientiem, par kuriem Alecensa klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673, BO28984) bija pieejami laboratoriskie dati par KFK līmeni. 3. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija 3,7 %. Pētījumos (NP28761, NP28673, BO28984) laika mediāna līdz brīdim, kad radās 3. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās, bija 14 dienas. 3,2 % pacientu KFK līmeņa paaugstināšanās dēļ bija nepieciešama devas pielāgošana; ārstēšana ar Alecensa netika pārtraukta KFK līmeņa paaugstināšanās gadījumā. Klīniskajā pētījumā BO28984 nav ziņots par smagiem mialģijas gadījumiem. Pivotālā III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 (ALEX) 2,6% pacientu, kuri saņēma Alecensa un 1,3% pacientu, kuri saņēma krizotinibu, tika ziņots par 3. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās; un laika mediāna līdz brīdim, kad radās 3. pakāpei atbilstoša KFK līmeņa asinīs paaugstināšanās, bija attiecīgi 27,5 dienas un 369 dienas.
Ietekme uz kuņģa-zarnu traktu Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības kuņģa-zarnu traktā (KZT) bija aizcietējums (35 %), slikta dūša (19 %), caureja (16 %) un vemšana (11 %). Vairumā gadījumu šie notikumi bija viegli vai vidēji smagi, tomēr ir ziņots par 3. pakāpes caureju (0,7 %), sliktu dūšu (0,5 %) un vemšanu (0,2 %). Pacientiem netika pārtraukta ārstēšana ar Alecensa šo gadījumu dēļ. Klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673, BO28984) laika mediāna līdz brīdim, kad radās aizcietējums, slikta dūša, caureja un/vai vemšana, bija 21 diena. Pēc pirmā mēneša ārstēšanas notikumu biežums samazinājās. Pivotālā III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 vienam pacientam Alecensa grupā (0,2%) radās 4. pakāpes slikta
11

dūša, un 3. un 4. pakāpes sliktas dūšas, vemšanas un caurejas sastopamība krizotiniba grupā bija attiecīgi 3.3%, 3,3% un 2,0%.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pacienti, kuriem notikusi pārdozēšana, rūpīgi jānovēro, un viņiem jānodrošina vispārēja atbalstoša aprūpe. Alecensa pārdozēšanas gadījumā nav pieejams specifisks antidots.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE36.
Darbības mehānisms
Alektinibs ir izteikti selektīvs un spēcīgs ALK un RET tirozīnkināzes inhibitors. Preklīniskajos pētījumos ALK tirozīnkināzes aktivitātes inhibīcija bloķēja lejupejošos signālceļus, tai skaitā STAT 3 un PI3K/AKT, un izraisīja audzēja šūnu bojāeju (apoptozi).
Alektinibs in vitro un in vivo uzrādīja aktivitāti pret ALK enzīma mutantām formām, tai skaitā pret mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret krizotinibu. Galvenais alektiniba metabolīts (M4) in vitro uzrādīja līdzīgu iedarbīgumu un aktivitāti.
Pamatojoties uz preklīniskajiem datiem, alektinibs nav P-glikoproteīna vai BCRP substrāts, abi minētie savienojumi ir hematoencefāliskās barjeras izplūdes transportproteīni, tāpēc tas var nonākt centrālajā nervu sistēmā un tur saglabāties.
Klīniskā efektivitāte un drošums
ALK pozitīvs nesīkšūnu plaušu vēzis
Iepriekš neārstēti pacienti
Alecensa drošumu un efektivitāti pētīja globālā nemaskētā, randomizētā III fāzes klīniskajā pētījumā (BO28984, ALEX), kurā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti ar ALK pozitīvu NSŠPV. Pirms randomizācijas pētījumā visiem pacientiem vajadzēja būt pozitīvam rezultātam centralizēti veiktās ALK proteīna ekspresijas pārbaudēs ar imūnhistoķīmijas (IHĶ) metodi, izmantojot Ventana anti-ALK (D5F3).
Kopumā šajā III fāzes pētījumā tika iekļauti 303 pacienti: 151 pacients tika randomizēts krizotiniba grupā, un 152 pacienti tika randomizēti Alecensa grupā un lietoja Alecensa perorāli ieteicamā devā, 600 mg divas reizes dienā.
Randomizācijas stratifikācijas faktori bija ECOG PS (0/1 vs. 2), rase (Āzijas vs. citas izcelsmes pacients) un metastāzes CNS pētījuma sākumā (jā vs. nē). Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija pierādīt Alecensa pārākumu salīdzinājumā ar krizotinibu, pamatojoties uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (Progression Free survival, PFS), ko vērtēja pētnieks, izmantojot RECIST 1.1. Sākotnējie demogrāfiskie un slimības rādītāji Alecensa grupā bija šādi: vecuma mediāna 58 gadi (krizotiniba grupā — 54 gadi), 55 % bija sievietes (krizotiniba grupā — 58 %), 55 % nebija Āzijas
12

izcelsmes (krizotiniba grupā — 54 %), 61 % anamnēzē nebija smēķēšanas (krizotiniba grupā — 65 %), 93 % ECOG PS bija 0 vai 1 (krizotiniba grupā — 93 %), 97 % bija IV slimības stadija (krizotiniba grupā — 96 %), 90 % bija histoloģiski apstiprināta adenokarcinoma (krizotiniba grupā — 94 %), 40 % pētījuma sākumā bija metastāzes CNS (krizotiniba grupā — 38 %), un 17 % iepriekš bija saņēmuši CNS apstarošanu (krizotiniba grupā — 14 %).
Šī pētījuma primārajā analīzē tika sasniegts primārais mērķa kritērijs: pierādīts statistiski nozīmīgs pētnieka vērtētās PFS paildzinājums. Efektivitātes dati ir apkopoti 4. tabulā, bet Kaplan-Meier līknes, kas raksturo PFS pētnieka vērtējumā, ir parādītas 1. attēlā.
4. tabula. Efektivitātes rezultātu kopsavilkums pētījumā BO28984 (ALEX)

Novērošanas ilguma mediāna (mēneši)
Primārais efektivitātes rādītājs
PFS (INV) Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits, n (%) Mediāna (mēneši) [95 % TI]
RK [95 % TI] Stratificētā log-rank p vērtība
Sekundārie efektivitātes rādītāji
PFS (IRC)* Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits, n (%) Mediāna (mēneši) [95 % TI]
RK [95 % TI] Stratificētā log-rank p vērtība
Laiks līdz progresēšanai CNS (IRC)*, ** Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits, n (%)
Cēlonim specifisks RK [95 % TI] Stratificētā log-rank p vērtība
Kopējā progresēšanas CNS sastopamība 12 mēnešu laikā (IRC) [95 % TI]
ORR (INV)*, *** Pacienti ar atbildes reakciju, n (%) [95% CI]

Krizotinibs N=151
17,6 (diapazons 0,3–27,0)

Alecensa N=152
18,6 (diapazons 0,5–29,0)

102 (68 %) 11,1
[9,1; 13,1]

62 (41 %) NV
[17,7; NV]

0,47 [0,34, 0,65] p <0,0001

92 (61 %) 10,4
[7,7; 14,6]

63 (41 %) 25,7
[19,9; NV]

0,50 [0,36; 0,70] p < 0,0001

68 (45 %)

18 (12 %)

0,16 [0,10; 0,28] p < 0,0001

41,4 % [33,2; 49,4]

9,4 % [5,4; 14,7]

114 (75,5 %) [67,8; 82,1]

126 (82,9 %) [76,0; 88,5]

13

Kopējā dzīvildze* Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits, n (%) Mediāna (mēneši) [95 % TI]
RK [95 % TI]
Atbildes reakcijas ilgums (INV) Mediāna (mēneši) [95 % TI]
CNS-ORR pacientiem ar izmērāmām metastāzēm CNS pētījuma sākumā
Pacienti ar CNS atbildes reakciju, n (%) [95 % TI]
CNS-CR, n (%)
CNS-DOR, mediāna (mēneši) [95 % TI]
CNS-ORR pacientiem ar izmērāmām un neizmērāmām metastāzēm CNS pētījuma sākumā (IRC)
Pacienti ar CNS atbildes reakciju, n (%) [95 % TI]
CNS-CR, n (%)
CNS-DOR, mediāna (mēneši) [95 % TI]

Krizotinibs N=151

Alecensa N=152

40 (27%) NV
[NV; NV]

35 (23%) NV
[NV; NV]

0,76 [0.48; 1,20]

N=114 11,1
[7,9; 13,0]

N=126 NV
[NV; NV]

N=22

N=21

11 (50,0 %) [28,2; 71,8]

17 (81,0 %) [58,1; 94,6]

1 (5 %)

8 (38 %)

5,5 [2,1, 17,3]

17,3 [14,8, NV]

N=58

N=64

15 (25,9 %) [15,3; 39,0]
5 (9 %)
3,7 [3,2, 6,8]

38 (59,4 %) [46,4; 71,5]
29 (45 %)
NV [17,3, NV]

* Svarīgākie sekundārie mērķa kritēriji, kas bija daļa no hierarhiskās testēšanas.
** Konkurējošā riska analīze par progresēšanu CNS, sistēmisku progresēšanu un nāvi kā konkurējošiem notikumiem.
*** 2 pacientiem krizotiniba grupā un 6 pacientiem alektiniba grupā bija CR.
TI = ticamības intervāls; CNS = centrālā nervu sistēma; CR = pilnīga atbildes reakcija (complete response); DOR = atbildes reakcijas ilgums (duration of response); RK = riska koeficients; IRC = neatkarīga vērtēšanas komiteja (Independent Review Committee); INV = pētnieks; NV = nav vērtējams; ORR = objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival).

Līdzīgs PFS apmērs bija vērojams arī pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija metastāzes CNS (RK = 0,40, 95 % TI: 0,25-0,64, PFS mediāna, lietojot Alecensa = NV, 95 % TI: 9,2-NV, PFS mediāna, lietojot krizotinibu = 7,4 mēneši, 95 % TI: 6,6-9,6) , un pacientiem, kuriem pētījuma sākumā nebija metastāžu CNS (RK = 0,51, 95 % TI: 0,33–0,80, PFS mediāna, lietojot Alecensa = NV, 95 % TI: NV, NV, PFS mediāna, lietojot krizotinibu = 14,8 mēneši, 95 % TI:10,8–20,3), un tas liecina par Alecensa pārākumu salīdzinājumā ar krizotinibu abās apakšgrupās.

14

1. attēls: Kaplan Meier līkne par PFS pētnieku vērtējumā BO28984 (ALEX)
Iepriekš ar krizotinibu ārstēti pacienti Alecensa drošumu un efektivitāti pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri iepriekš bija ārstēti ar krizotinibu, pētīja divos I/II fāzes klīniskajos pētījumos (NP28673 un NP28761). NP28673 Pētījums NP28673 bija I/II fāzes, vienas grupas, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās pacienti ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuriem iepriekšējas krizotiniba terapijas laikā slimība bija progresējusi. Papildus krizotinibam pacienti iepriekš varēja būt saņēmuši ķīmijterapiju. Kopumā pētījuma II fāzes daļā piedalījās 138 pacienti, kuri iekšķīgi lietoja ieteicamo Alecensa devu, 600 mg divreiz dienā. Primārais mērķa kritērijs bija Alecensa efektivitāte, ko vērtēja pēc objektīvas atbildes reakcijas rādītāja (Objective Response Rate, ORR) saskaņā ar centrālās Neatkarīgās vērtēšanas komitejas (Independent Review Committee, IRC) vērtējumu, izmantojot norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriju (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1. versiju vispārējā populācijā (ar iepriekš saņemtu citotoksisku ķīmijterapiju vai bez tās). Kombinētais primārais mērķa kritērijs bija vērtēt ORR pēc IRC vērtējuma saskaņā ar RECIST 1.1 pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši citotoksisku ķīmijterapiju. Zemāka aprēķinātās ORR ticamības robežvērtība, kas augstāka par definēto 35 % robežvērtību, varētu sasniegt statistiski ticamu rezultātu. Pacientu demogrāfiskie raksturlielumi atbilda tiem, kādi novēroti ALK pozitīva NSŠPV populācijā. Demogrāfiskie raksturlielumi kopējā pētījuma populācijā bija šādi: 67 % baltās rases pārstāvju, 26 % aziātu, 56 % sieviešu, vecuma mediāna 52 gadi. Lielākā daļa pacientu nebija smēķētāji (70 %). ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionālais stāvoklis sākumstāvoklī bija 0 vai 1 (90,6 % pacientu) vai 2 (9,4 % pacientu). Iesaistoties pētījumā, 99 % pacientu bija IV stadijas slimība, 61 % bija metastāzes galvas smadzenēs, un 96 % pacientu audzējs bija klasificēts kā adenokarcinoma. 20 % no pētījumā iesaistītajiem pacientiem slimība iepriekš bija progresējusi, saņemot krizotiniba monoterapiju, bet 80 % tā bija progresējusi, saņemot krizotinibu un vismaz vienu ķīmijterapijas līdzekli.
15

Pētījums NP28761 Pētījums NP28761 bija I/II fāzes, vienas grupas, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās pacienti ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuriem iepriekš slimība bija progresējusi krizotiniba terapijas laikā. Papildus krizotinibam pacienti iepriekš varēja būt saņēmuši ķīmijterapiju. Kopumā pētījuma II fāzes daļā piedalījās 87 pacienti, kuri iekšķīgi lietoja ieteicamo Alecensa devu, 600 mg divreiz dienā. Primārais mērķa kritērijs bija vērtēt Alecensa efektivitāti pēc ORR saskaņā ar centrālās IRC vērtējumu, izmantojot RECIST 1.1. versiju. Zemāka aprēķinātās ORR ticamības robežvērtība, kas augstāka par definēto 35 % robežvērtību, varētu sasniegt statistiski ticamu rezultātu. Pacientu demogrāfiskie raksturlielumi atbilda tiem, kādi novēroti ALK pozitīva NSŠPV populācijā. Kopējās pētījuma populācijas demogrāfiskie raksturlielumi bija šādi: 84 % bija baltās rases pārstāvji, 8 % bija aziāti, 55 % bija sievietes. Vecuma mediāna bija 54 gadi. Lielākā daļa pacientu nebija smēķētāji (62%). ECOG funkcionālais stāvoklis sākumstāvoklī bija 0 vai 1 (89,7 % pacientu) vai 2 (10,3 % pacientu). Iesaistoties pētījumā, 99 % pacientu bija IV stadijas slimība, 60 % bija metastāzes galvas smadzenēs, un 94% pacientu audzējs bija klasificēts kā adenokarcinoma. 26 % no pētījumā iesaistītajiem pacientiem slimība iepriekš bija progresējusi, saņemot krizotiniba monoterapiju, bet 74% tā bija progresējusi, saņemot krizotinibu un vismaz vienu ķīmijterapijas līdzekli. Pētījumu NP28673 un NP28761 galvenie efektivitātes rezultāti apkopoti 5. tabulā. CNS mērķa kritēriju apkopotās analīzes kopsavilkums sniegts 6. tabulā.
16

5. tabula. Efektivitātes rezultāti pētījumā NP28673 un NP28761

NP28673 Alecensa 600 mg
divreiz dienā

NP28761 Alecensa 600 mg
divreiz dienā

Novērošanas laika mediāna (mēneši)
Primārie efektivitātes rādītāji
ORR (IRC) NA populācijā Pacienti ar atbildes reakciju, N (%) [95 % TI]
ORR (IRC) ķīmijterapiju jau saņēmušajiem pacientiem
Pacienti ar atbildes reakciju, N (%) [95 % TI]

21 (1–30)
N=122 a 62 (50,8 %) [41,6 %, 60,0 %]
N = 96
43 (44,8 %) [34,6 %, 55,3 %]

17 (1–29)
N = 67 b 35 (52,2 %) [39,7 %, 64,6 %]

Sekundārie efektivitātes rādītāji
DOR (IRC) Pacienti, kuriem bijuši notikumi, N (%) Mediāna (mēneši) [95 % TI]
PFS (IRC) Pacienti, kuriem bijuši notikumi, N (%) Ilguma mediāna (mēneši) [95 % TI]

N = 62 36 (58,1 %)
15,2 [11,2, 24,9]
N = 138 98 (71,0 %)
8,9 [5,6, 12,8]

N = 35 20 (57,1 %)
14,9 [6,9, NV]
N = 87 58 (66,7 %)
8,2 [6,3, 12,6]

TI = ticamības intervāls; DOR = atbildes reakcijas ilgums (duration of response); IRC = neatkarīga vērtēšanas komiteja (independent review committee); NV = nav vērtējami (not estimable); ORR = objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival); NA = novērtējama atbildes reakcija a Saskaņā ar IRC novērtējumu 16 pacientiem sākumstāvoklī slimība nebija kvantitatīvi raksturojuma, un šie pacienti netika iekļauti populācijā, kurā IRC vērtēja atbildes reakciju. b Saskaņā ar IRC novērtējumu 20 pacientiem sākumstāvoklī slimība nebija kvantitatīvi raksturojuma, un šie pacienti netika iekļauti populācijā, kurā IRC vērtēja atbildes reakciju.

Pētījumos NP28673 un NP28761 ORR rezultāti apakšgrupās pēc vecuma, dzimuma, rases, ECOG funkcionālā stāvokļa, metastāzēm centrālajā nervu sistēmā (CNS) un iepriekšējās ķīmijterapijas lietošanas, bija līdzīgi, it īpaši ņemot vērā nelielo pacientu skaitu šajās apakšgrupās.

17

6. tabula. Pētījumu NP28673 un NP28761 CNS mērķa kritēriju apkopotās analīzes kopsavilkums

CNS rādītāji (NP28673 un NP28761)
Pacienti ar izmērāmiem CNS bojājumiem sākumstāvoklī CNS ORR (IRC)
Pacienti ar atbildes reakciju (%) [95 % TI] Pilnīga atbildes reakcija Daļēja atbildes reakcija

Alecensa, 600 mg divreiz dienā
N = 50
32 (64,0 %) [49,2 %, 77,1 %]
11 (22,0 %) 21 (42,0 %)

CNS DOR (IRC)

N=32

Pacientu skaits ar notikumiem (%)

18 (56,3 %)

Mediāna (mēneši)

11,1

[95%TI]

[7,6, NV]

TI = ticamības intervāls; DOR = atbildes reakcijas ilgums (duration of response); IRC = neatkarīga vērtēšanas komiteja (independent review committee); ORR = objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate); NV = nav vērtējams (not estimable).

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Alecensa visās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu vēža (sīkšūnu un nesīkšūnu karcinomas) indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Alektiniba un tā galvenā aktīvā metabolīta (M4) farmakokinētiskie rādītāji noteikti pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV un veseliem indivīdiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, alektiniba Cmax, Cmin un AUC0-12hr ģeometriskās vidējās vērtības (variāciju % koeficients) līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) un 7430 ng*h/ml (45,7 %). M4 Cmax, Cmin un AUC0-12hr ģeometriskās vidējās vērtības līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) un 2810 ng*h/ml (45,9 %).

Uzsūkšanās Iekšķīgi lietojot 600 mg alektiniba devu divreiz dienā pēc ēšanas pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, alektinibs uzsūcās, un Tmax bija aptuveni 4 – 6 stundas.

Ilgstoši lietojot 600 mg devu divreiz dienā, alektiniba līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts septiņās dienās. Uzkrāšanās attiecība, lietojot 600 mg devu divreiz dienā, bija aptuveni seškārtīga. FK populācijas analīze liecina par alektiniba proporcionalitāti devai, devu diapazonā no 300 līdz 900 mg, lietojot zāles pēc ēšanas.

Alektiniba kapsulu absolūtā biopieejamība veseliem indivīdiem, lietojot zāles pēc ēšanas bija 36,9 % (90 % TI: 33,9 %, 40,3 %).

Pēc vienreizējas 600 mg perorālas devas lietošanas kopā ar treknu un kalorijām bagātu maltīti alektiniba un M4 sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 3 reizes spēcīgāka nekā tad, ja zāles lietoja tukšā dūšā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede Alektinibs un tā galvenais metabolīts M4 izteikti saistās ar cilvēka plazmas proteīniem (>99 %) neatkarīgi no aktīvās vielas koncentrācijas. Klīniski nozīmīgā koncentrācijā alektiniba un M4 koncentrāciju cilvēka asinīs un plazmā vidējā attiecība in vitro ir attiecīgi 2,64 un 2,50. Alektiniba ģeometriskais vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss) pēc intravenozas ievadīšanas bija 475 l, kas liecina par plašu izkliedi audos.
18

Pamatojoties uz datiem, kas iegūti in vitro, alektinibs nav P-gp substrāts. Alektinibs un M4 nav BCRP vai organisko anjonu transporta polipeptīda (OATP) 1B1/B3 substrāti.
Biotransformācija In vitro metabolisma pētījumi liecināja, ka CYP3A4 ir galvenais CYP izoenzīms, kas mediē alektiniba un tā galvenā metabolīta M4 metabolismu, un ir noteikts, ka tas nodrošina 40–50 % alektiniba metabolisma. Cilvēka masas līdzsvara pētījums liecināja, ka alektinibs un M4 ir galvenie plazmā cirkulējošie savienojumi, kas veido 76 % no kopējās radioaktivitātes plazmā. Metabolīta un sākotnējā savienojuma attiecības ģeometriskā vidējā vērtība līdzsvara stāvoklī ir 0,399. In vitro un veselu pētāmo personu plazmā ir atklāts maznozīmīgs metabolīts M1b. Metabolīta M1b un tā maznozīmīgā izomēra M1a veidošanos varētu katalizēt CYP izoenzīmu (ne tikai CYP3A4, bet arī citi izoenzīmu) un aldehīddehidrogenāzes (ALDH) enzīmu kombinācija.
In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka ne alektinibs, ne tā galvenais aktīvais metabolīts (M4) klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6. In vitro alektinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibēja OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 vai OCT2.
Eliminācija Pēc vienreizējas ar 14C iezīmēta alektiniba devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem lielākā daļa radioaktivitātes bija konstatējama fēcēs (vidējā atgūstamība 97,8 %), bet izvadīšana ar urīnu bija minimāla (vidējā atgūstamība 0,46 %). Fēcēs 84 % un 5,8 % no devas tika izvadīti neizmainīta alektiniba vai M4 veidā. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, alektiniba šķietamais klīrenss (CL/F) bija 81,9 l/stundā. Alektiniba individuālo prognozēto eliminācijas pusperioda vērtību ģeometriskā vidējā vērtība bija 32,5 stundas. Attiecīgās vērtības M4 bija attiecīgi 217 l stundā un 30,7 stundas.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Nieru darbības traucējumi Niecīgs daudzums alektiniba un aktīvā metabolīta M4 izdalās neizmainītā veidā ar urīnu (<0,2 % devas). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, alektiniba un M4 iedarbība pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību bija līdzīga. Alektiniba farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi Tā kā alektiniba eliminācija galvenokārt notiek metabolisma ceļā aknās, aknu darbības traucējumi var paaugstināt alektiniba un/vai tā galvenā metabolīta M4 koncentrāciju plazmā. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, alektiniba un M4 iedarbība pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.
Pēc vienas perorālas 300 mg alektiniba devas lietošanas pētāmām personām ar smagiem (Child-Pugh C) aknu darbības traucējumiem alektiniba Cmax bija tāds pats, bet AUCinf bija 2,2 reizes palielināts, salīdzinot ar šiem parametriem atbilstoši piemeklētām veselām pētāmām personām. M4 Cmax un AUCinf vērtības bija attiecīgi par 39% un 34% mazākas, kā rezultātā pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem alektiniba un M4 kombinētā iedarbība (AUCinf) bija 1,8 reizes spēcīgāka, salīdzinot ar atbilstoši piemeklētām veselām pētāmām personām.
Pētījumā par aknu darbības traucējumiem tika iekļauta arī grupa ar vidēji smagiem (Child-Pugh B) aknu darbības traucējumiem, un šajā grupā novēroja nedaudz spēcīgāku alektiniba iedarbību, salīdzinot ar atbilstoši piemeklētām veselām pētāmajām personām. Tomēr pētāmās personas, kuras atbilda Child Pugh B grupai, parasti necieta no bilirubīna un albumīna koncentrācijas vai protrombīna laika novirzēm, kas liecina, ka šie cilvēki, iespējams, nav tipiskas pētāmās personas ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un pavājinātu metabolismu.
19

Vecuma, ķermeņa masas, rases un dzimuma ietekme Vecumam, ķermeņa masai, rasei vai dzimumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz alektiniba un M4 sistēmisko iedarbību. Klīniskajos pētījumos iekļauto pacientu ķermeņa masa bija 36,9–123 kg. Dati par pacientiem ar pārmērīgi lielu ķermeņa masu (> 130 kg) nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Kancerogenitāte Kancerogenitātes pētījumi, lai noskaidrotu Alecensa kancerogenitātes potenciālu, nav veikti.
Mutagenitāte Alektinibs nebija mutagēns in vitro baktēriju reverso mutāciju (Eimsa) testā, taču izraisīja nelielu skaitlisku aberāciju skaita palielināšanos in vitro citoģenētiskajā testā, kurā izmantoja Ķīnas kāmja plaušu (Chinese Hamster Lung, CHL) šūnas ar metabolisku aktivāciju, kā arī mikrokodoliņus žurku kaulu smadzeņu mikrokodoliņu testā. Mikrokodoliņu inducēšanas mehānisms bija patoloģiska hromosomu segregācija (aneigenitāte), nevis klastogēna ietekme uz hromosomām.
Fertilitātes traucējumi Fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu Alecensa ietekmi, nav veikti. Vispārējos toksikoloģijas pētījumos nenovēroja nevēlamu ietekmi uz vīriešu un sieviešu reproduktīvajiem orgāniem. Šos pētījumus veica ar žurkām un pērtiķiem, izmantojot iedarbību, kas attiecīgi bija vismaz 2,6 vai 0,5 reizes lielāka par iedarbību cilvēkiem, vērtējot pēc AUC, kāds tiek sasniegts, ja lieto ieteicamo devu 600 mg divreiz dienā.
Teratogenitāte Alektinibs ir toksisks grūsnu žurku un trušu embrijiem un augļiem. Grūsnām žurkām alektiniba iedarbība, kas atbilst 4,5 reizes lielākam AUC nekā tiek novērots cilvēka organismā, izraisīja visu embriju un augļu bojāeju (spontānu grūsnības izbeigšanos), un iedarbība, kas atbilst 2,7 reizes lielākam AUC nekā tiek novērots cilvēka organismā, izraisīja augļu lieluma samazināšanos, osifikācijas palēnināšanos un nelielas orgānu patoloģijas. Grūsniem trušiem alektiniba iedarbība, kas atbilst 2,9 reizes lielākam AUC nekā pēc ieteicamās devas lietošanas tiek novērots cilvēkam, izraisīja embriju un augļu bojāeju, augļu lieluma samazināšanos un skeleta pārmaiņu sastopamības palielināšanos.
Citi Alektinibs absorbē UV starojumu no 200 līdz 400 nm un uzrādīja fototoksicitātes potenciālu in vitro fotodrošuma testā, kurā izmantoja kultivētus peles fibroblastus pēc apstarošanas ar UVA.
Atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos, kuros izmantoja klīniski nozīmīgas iedarbības devas, mērķa orgāni gan žurkām, gan pērtiķiem bija eritroīdā sistēma, kuņģa-zarnu trakts un aknu un žultsceļu sistēma, bet ne tikai.
Ja iedarbība bija 10–60 % no iedarbības cilvēkam vai lielāka par to, vērtējot pēc AUC ieteicamās devas lietošanas gadījumā, novēroja pataloģisku eritrocītu morfoloģiju. Ja iedarbība bija vismaz 20– 120 % no iedarbības cilvēkiem pēc ieteicamās devas lietošanas, vērtējot AUC, abu sugu dzīvniekiem novēroja proliferatīvās zonas paplašināšanos kuņģa-zarnu trakta gļotādā. Žurkām un/vai trušiem, novēroja sārmainās fosfatāzes tiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, žultsvadu epitēlija vakuolizāciju/deģenerāciju/nekrozi, kā arī hepatocītu palielināšanos/fokālu nekrozi, ja iedarbība bija 20–30 % vai vairāk no iedarbības cilvēkiem pēc ieteicamās devas lietošanas, vērtējot pēc AUC, kā arī,.
Pērtiķiem novēroja vieglu hipotensīvu iedarbību, ja iedarbība bija aptuveni līdzīga klīniski nozīmīgajai iedarbībai.
20

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Laktozes monohidrāts Hidroksipropilceluloze Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts Karmelozes kalcija sāls
Kapsulas apvalks Hipromeloze Karagenīns Kālija hlorīds Titāna dioksīds (E171) Kukurūzas ciete Karnaubas vasks
Apdrukas tinte Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Indigokarmīna alumīnija laka (E132) Karnaubas vasks Baltā šellaka Glicerilmonooleāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Blisteri: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudeles: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā un uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/alumīnija (PA/Alu/PVH/Alu) blisteri ar 8 cietajām kapsulām. Iepakojuma lielums: 224 cietās kapsulas (4 iepakojumi pa 56 cietajām kapsulām).
ABPE pudele ar bērniem neatveramu aizdari un iestrādātu desikantu (mitruma saistītāju). Iepakojumā: 240 cietās kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
21

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1169/001 EU/1/16/1169/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2017. gada 16. februāris Pārreģistrācijas datums: 2017. gada 1. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
22

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
23

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS ● Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
● Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
● pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; ● ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
24

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE BLISTERIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 150 mg alektiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 224 (4 iepakojumi pa 56) cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1169/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ alecensa
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA TIEŠAIS IEPAKOJUMS BLISTERIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 150 mg alektiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 56 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1169/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ alecensa
30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Roche Registration GmbH 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 150 mg alektiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 240 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā un uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma
32

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1169/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ alecensa
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
33

NFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELES UZLĪME
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 150 mg alektiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 240 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā un uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma
34

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1169/002 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
35

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
36

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. ● Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. ● Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. ● Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. ● Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Alecensa un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Alecensa lietošanas 3. Kā lietot Alecensa 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Alecensa 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Alecensa un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Alecensa Alecensa ir zāles vēža ārstēšanai, kuru sastāvā ir aktīvā viela alektinibs.
Kādam nolūkam lieto Alecensa Alecensa lieto, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar plaušu vēža veidu, ko sauc par “nesīkšūnu plaušu vēzi”(“NSŠPV”). To lieto, ja Jūsu plaušu vēzis: ● ir “ALK pozitīvs” — tas nozīmē, ka vēža šūnām ir defekts gēnā, ar kura palīdzību veidojas enzīms
ALK (“anaplastiskā limfomas kināze”). Skatīt tālāk sadaļu "Kā Alecensa darbojas”; ● un ir progresējis.
Alecensa var būt Jums izrakstītas kā pirmās izvēles terapija plaušu vēža ārstēšanai vai ja iepriekš esat ārstēts ar zālēm, kuru sastāvā ir “krizotinibs”.
Kā Alecensa darbojas Alecensa bloķē enzīmu, kura nosaukums ir “ALK tirozīnkināze”. Patoloģiskas šī enzīma formas to veidojošā gēna defekta dēļ palīdz veicināt vēža šūnu augšanu. Alecensa var palēnināt vai apturēt vēža augšanu. Tās var palīdzēt arī samazināt vēža lielumu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par to, kā darbojas Alecensa vai kāpēc Jums ir parakstītas šīs zāles, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
2. Kas Jums jāzina pirms Alecensa lietošanas
Nelietojiet Alecensa šādos gadījumos: ● ja Jums ir alerģija pret alektinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja neesat pārliecināts, pirms Alecensa lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
37

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Alecensa lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: ● ja Jums ir iedzimta galaktozes nepanesība, iedzimts laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes
malabsorbcija. Ja neesat pārliecināts, pirms Alecensa lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Alecensa var izraisīt blakusparādības, par kurām Jums nekavējoties jāziņo ārstam. Tās var būt: ● aknu bojājums (hepatotoksicitāte). Ārsts veiks Jums asinsanalīzes pirms ārstēšanas sākuma, tad
ārstēšanas pirmajos 3 mēnešos ik pēc 2 nedēļām un pēc tam retāk. To dara tāpēc, lai pārbaudītu, vai Jums Alecensa lietošanas laikā nav kādu aknu darbības traucējumu. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir kāds no tādiem simptomiem kā ādas vai acu baltumu dzelte, sāpes vēdera labajā pusē, tumšs urīns, ādas nieze, vājāka ēstgriba nekā parasti, slikta dūša vai vemšana, noguruma sajūta, neparasti bieža asiņošana vai zilumu rašanās; ● lēna sirdsdarbība (bradikardija); ● plaušu iekaisums (pneimonīts). Alecensa var izraisīt smagu vai dzīvībai bīstamu plaušu pietūkumu (iekaisumu) ārstēšanas laikā. Pazīmes var būt līdzīgas plaušu vēža pazīmēm. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas jaunas pazīmes, tai skaitā apgrūtināta elpošana, elpas trūkums vai klepus ar gļotām vai bez tām vai drudzis, vai ja tās kļūst izteiktākas; ● stipras muskuļu sāpes, jutīgums un vājums (mialģija). Ārsts pirmajā Alecensa lietošanas mēnesī vismaz ik pēc divām nedēļām un pēc nepieciešamības veiks Jums asins analīzes. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas jaunas vai pastiprinās muskuļu bojājumu pazīmes, tai skaitā neizskaidrojamas muskuļu sāpes vai nepārejošas muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums.
Alecensa lietošanas laikā vērojiet, vai nerodas šādas pazīmes. Vairāk informācijas skatīt 4. punktā “Blakusparādības”.
Jutība pret saules gaismu Alecensa lietošanas laikā un vēl 7 dienas pēc šo zāļu lietošanas pārtraukšanas nedrīkst ilgstoši uzturēties saulē. Lai palīdzētu novērst saules apdegumu, Jums jāizmanto saules aizsargkrēms un lūpu balzams ar 50 vai lielāku pretsaules aizsardzības faktoru.
Bērni un pusaudži Alecensa lietošana bērniem vai pusaudžiem nav pētīta. Šīs zāles nedrīkst lietot bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Izmeklējumi un pārbaudes Alecensa lietošanas laikā ārsts veiks Jums asinsanalīzes pirms ārstēšanas sākuma, tad ārstēšanas pirmajos 3 mēnešos ik pēc 2 nedēļām un pēc tam retāk. To dara tāpēc, lai pārbaudītu, vai Jums Alecensa lietošanas laikā nav aknu darbības traucējumu vai muskuļu bojājuma.
Citas zāles un Alecensa Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas vajadzīgs tādēļ, ka Alecensa var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Dažas zāles arī var ietekmēt Alecensa iedarbību.
Jo īpaši pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm: ● digoksīnu – zāles, ko lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai; ● dabigatrāna eteksilātu – zāles, ko lieto asins trombu ārstēšanai; ● metotreksātu – zāles, ko lieto noteiktu vēža veidu vai autoimūno slimību (piemēram, reimatoīdā
artrīta) ārstēšanai; ● nilotinibu – zāles, ko lieto noteiktu vēža veidu ārstēšanai; ● lapatinibu – zāles, ko lieto noteiktu krūts vēža veidu ārstēšanai; ● mitoksantronu – zāles, ko lieto noteiktu vēža veidu vai autoimūnu slimību (piemēram, multiplās
sklerozes) ārstēšanai;
38

● everolimu – zāles, ko lieto noteiktu vēža veidu ārstēšanai vai lai nepieļautu, ka organisma imūnā sistēma atgrūž pārstādītu nieri, sirdi vai aknas;
● sirolimu – zāles, ko lieto, lai nepieļautu, ka organisma imūnā sistēma atgrūž pārstādītu nieri, sirdi vai aknas;
● topotekānu – zāles, ko lieto noteiktu vēža veidu ārstēšanai; ● zāles, ko lieto AIDS/HIV ārstēšanai (piemēram, ritonavīrs, sakvinavīrs); ● zāles, ko lieto infekciju ārstēšanai. Ieskaitot zāles, kas ārstē sēnīšu infekcijas (pretsēnīšu zāles,
piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un posakonazols) un zāles, ko lieto dažādu bakteriālu infekciju ārstēšanai (antibiotikas, piemēram, telitromicīns); ● divšķautņu asinszāli, augu izcelsmes zāles, kuras lieto depresijas ārstēšanai; ● zāles, ko lieto lēkmju un krampju pārtraukšanai (pretepilepsijas zāles, piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, vai fenobarbitāls); ● zāles, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai (piemēram, rifampicīns, rifabutīns); ● nefazodonu– zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Ja perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas laikā lietojat Alecensa, var mazināties perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte.
Alecensa kopā ar uzturu un dzērienu Ārstēšanas laikā ar Alecensa jāievēro piesardzība dzerot greipfrūtu sulu vai ēdot greipfrūtu vai Seviļas apelsīnus, jo tas var izmainīt Alecensa daudzumu Jūsu asinīs.
Kontracepcija, grūtniecība un barošana ar krūti — informācija sievietēm Kontracepcija — informācija sievietēm ● Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība. Ja Jums var iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto augsti efektīva kontracepcija ārstēšanas laikā un vēl vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Konsultējieties ar ārstu par Jums un Jūsu partnerim piemērotākajām kontracepcijas metodēm. Ja perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas laikā lietojat Alecensa, var mazināties perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte.
Grūtniecība ● Nelietojiet Alecensa, ja esat grūtniece. Tas ir tādēļ, ka zāles var kaitēt bērnam. ● Ja Jums iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā vai 3 mēnešu laikā pēc pēdējās devas lietošanas, nekavējoties informējiet ārstu.
Barošana ar krūti ● Šo zāļu lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti. Tas ir tāpēc, ka nav zināms, vai Alecensa var nonākt pienā un tādējādi kaitēt bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Esiet īpaši piesardzīgi, vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus, jo Alecensa lietošanas laikā Jums var būt redzes traucējumi, palēnināta sirdsdarbība vai zems asinsspiediens, kas var izraisīt ģīboni vai reiboni.
Alecensa satur laktozi Alecensa satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas, konsultējieties ar ārstu.
Alecensa satur nātriju Šo zāļu ieteicamā dienas deva (1200 mg) satur 48 mg nātrija (galvenā vārāmā/galda sāls sastāvdaļa). Tas atbilst 2,4% pieaugušiem ieteiktā maksimālā dienā ar uzturu uzņemamā nātrija daudzuma.
39

3. Kā lietot Alecensa
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Cik daudz zāļu lietot ● Ieteicamā deva ir 4 kapsulas (600 mg) divreiz dienā. ● Tas nozīmē, ka Jums katru dienu jālieto kopumā 8 kapsulas (1200 mg).
Ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi pirms ārstēšanas sākšanas ar Alecensa: ● Ieteicamā deva ir 3 kapsulas (450 mg) divreiz dienā. ● Tas nozīmē, ka Jums katru dienu jālieto kopumā 6 kapsulas (900 mg).
Dažkārt Jūsu ārsts var samazināt devu, uz neilgu laiku pārtraukt Jūsu ārstēšanu vai pārtraukt Jūsu ārstēšanu pilnīgi, ja Jūs nejūtaties labi.
Kā lietot šīs zāles ● Alecensa lieto iekšķīgi. Katra kapsula jānorij vesela. Kapsulas nedrīkst atvērt vai šķīdināt. ● Alecensa jālieto ēdienreižu laikā.
Ja pēc Alecensa lietošanas Jums ir vemšana Ja pēc Alecensa devas lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet papildu devu; vienkārši lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.
Ja esat lietojis Alecensa vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Alecensa vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot Alecensa ● Ja līdz nākamās devas lietošanas laikam palicis vairāk par 6 stundām, lietojiet aizmirsto devu,
tiklīdz atceraties. ● Ja līdz nākamās devas lietošanai atlicis mazāk par 6 stundām, izlaidiet aizmirsto devu. Lietojiet
nākamo devu ierastajā laikā. ● Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Alecensa Nepārtrauciet lietot šīs zāles, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ir svarīgi lietot Alecensa divreiz dienā tik ilgi, cik noteicis Jūsu ārsts. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var būt šādas blakusparādības.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas. Ja pamanāt kādu no tālāk minētajām blakusparādībām, nekavējoties ziņojiet par to savam ārstam. Ārsts var samazināt zāļu devu vai uz neilgu laiku vai pilnīgi pārtraukt Jūsu ārstēšanu:
● ādas vai acu baltumu dzelte, sāpes vēdera labajā pusē, tumšs urīns, ādas nieze, vājāka ēstgriba nekā parasti, slikta dūša vai vemšana, noguruma sajūta, neparasti bieža asiņošana vai zilumu rašanās (tās var būt aknu darbības traucējumu pazīmes);
● jaunas vai vairāk izteiktas muskuļu bojājumu pazīmes, tai skaitā neizskaidrojamas vai nepārejošas muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums (tās var būt muskuļu bojājumu pazīmes);
● ģībonis, reibonis un zems asinsspiediens (tās var būt lēnas sirdsdarbības pazīmes);
40

● jauni vai vairāk izteikti simptomi, tai skaitā apgrūtināta elpošana, elpas trūkums vai klepus (kopā ar gļotām vai bez tām) vai drudzis – šīs pazīmes var būt līdzīgas plaušu vēža simptomiem (tās var būt plaušu iekaisuma jeb pneimonīta pazīmes). Alecensa var izraisīt smagu vai dzīvībai bīstamu plaušu iekaisumu ārstēšanas laikā.
Citas blakusparādības Ja Jums ir jebkuras no tālāk minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet to ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): ● aknu darbības traucējumu noteikšanai paredzēto asins analīžu rezultātu novirzes (augsts alanīna
aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes un bilirubīna līmenis); ● muskuļu bojājumu noteikšanai paredzēto asins analīžu rezultātu novirzes (augsts
kreatīnfosfokināzes līmenis); ● Jums var būt nogurums, nespēks vai elpas trūkums eritrocītu skaita samazināšanās dēļ,
pazīstama kā anēmija; ● vemšana — ja pēc Alecensa devas lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet papildu devu;
vienkārši lietojiet nākamo devu ierastajā laikā; ● aizcietējums; ● caureja; ● slikta dūša; ● izsitumi; ● pietūkums, ko izraisa šķidruma uzkrāšanās ķermenī (tūska); ● pieņemšanās svarā.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): ● novirzes asinsanalīžu, ko veic, lai pārbaudītu nieru darbību, rezultātos (augsts kreatinīna
līmenis); ● neskaidra redze, redzes zudums, melni punkti vai balti plankumi redzes laukā vai redzes
dubultošanās (acu bojājumi); ● novirzes asinsanalīžu, ko veic, lai pārbaudītu aknu darbību vai kaulu bojājumu esamību,
rezultātos (augsts sārmainās fosfatāzes līmenis); ● mutes gļotādas iekaisums; ● jutība pret saules gaismu – Alecensa lietošanas laikā un septiņas dienas pēc lietošanas
pārtraukšanas neuzturieties ilgstoši saulē. Jums jālieto saules aizsarglīdzeklis un lūpu balzams ar saules aizsargfaktoru vismaz “50”, lai nepieļautu saules apdegumu; ● garšas sajūtas izmaiņas; ● straujš nieru funkcijas zudums (nieru darbības traucējumi).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Alecensa
● Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. ● Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un vai nu blistera vai
pudeles pēc Derīgs līdz un EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. ● Ja Alecensa iepakots blisteros, uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. ● Ja Alecensa iepakots pudelēs, uzglabāt oriģinālā iepakojumā un uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai
pasargātu no mitruma. ● Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
41

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Alecensa satur ● Aktīvā viela ir alektinibs. Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst
150 mg alektiniba. ● Citas sastāvdaļas ir:
● Kapsulas saturs: laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu “Alecensa satur laktozi”), hidroksipropilceluloze, nātrija laurilsulfāts (skatīt 2. punktu, “Alecensa satur nātriju”), magnija stearāts un karmelozes kalcija sāls.
● Kapsulas apvalks: hipromeloze, karagenāns, kālija hlorīds, titāna dioksīds (E171), kukurūzas ciete un karnaubas vasks.
● Apdrukas tinte: sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), indigokarmīna alumīnija laka (E132), karnaubas vasks, baltā šellaka un glicerilmonooleāts.

Alecensa ārējais izskats un iepakojums Alecensa cietā kapsula ir balta, ar melnas tintes uzdruku “ALE” uz vāciņa un melnas tintes uzdruku “150 mg” uz korpusa.

Kapsulas tiek piegādātas blisteros un ir pieejamas kastītēs pa 224 cietajām kapsulām (4 iepakojumi pa 56). Kapsulas arī pieejamas plastmasas pudelēs pa 240 cietajām kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Ražotājs Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

42

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Malta (See Ireland)
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

43

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Alecensa 150 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 150 mg alektiniba (alectinib).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 33,7 mg laktozes (monohidrāta formā) un 6 mg nātrija (nātrija laurilsulfāta formā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Balta cietā kapsula, garums 19,2 mm, ar melnas tintes uzdruku “ALE” uz vāciņa un melnas tintes uzdruku “150 mg” uz korpusa.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Alecensa indicēts monoterapijā kā pirmās izvēles ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar anaplastiskās limfomas kināzes (ALK) pozitīvu progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV).
Alecensa indicēts monoterapijā, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kas iepriekš ārstēts ar krizotinibu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Alecensa jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.
Lai noteiktu, kuriem pacientiem ir ALK pozitīvs NSŠPV, nepieciešams validēts ALK tests. Pirms Alecensa terapijas sākuma jābūt apstiprinātam ALK pozitīva NSŠPV statusam.
Devas Ieteicamā Alecensa deva ir 600 mg (četras 150 mg kapsulas), ko lieto divreiz dienā ēdienreižu laikā(kopējā dienas deva ir 1200 mg).
Pacientiem ar esošiem smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C) jālieto 450 mg sākumdeva divreiz dienā ēdienreižu laikā (kopējā dienas deva ir 900 mg).
Ārstēšanas ilgums Ārstēšana ar Alecensa jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes rašanās brīdim.
2

Novēlotas vai izlaistas devas Ja izlaista plānotā Alecensa deva, pacienti to var lietot, ja vien līdz nākamās devas lietošanas laikam nav atlicis mazāk par 6 stundām. Pacienti nedrīkst vienlaikus lietot divas devas, lai aizvietotu izlaisto devu. Ja pēc Alecensa devas lietošanas rodas vemšana, pacientiem nākamā deva jālieto paredzētajā laikā.
Devas pielāgošana Blakusparādību gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana vai Alecensa terapijas īslaicīga vai pilnīga pārtraukšana. Atkarībā no panesības Alecensa deva jāsamazina pakāpeniski pa 150 mg divreiz dienā. Ja pacienti nepanes devu 300 mg divreiz dienā, Alecensa terapija jāpārtrauc pilnīgi.
Zemāk 1. un 2. tabulā ir sniegti vispārēji devas pielāgošanas norādījumi.
1. tabula. Devu samazināšanas shēma

Devu samazināšanas shēma
Deva Pirmā devas samazināšana Otrā devas samazināšana

Devu līmenis
600 mg divreiz dienā 450 mg divreiz dienā 300 mg divreiz dienā

2. tabula. Ieteikumi par devu pielāgošanu noteiktu blakusparādību gadījumā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

CTCAE pakāpe

Alecensa terapija

Jebkādas smaguma pakāpes IPS vai pneimonīts

Ja nav konstatēts neviens cits iespējamais IPS vai pneimonīta cēlonis, Alecensa terapija nekavējoties jāpārtrauc pilnīgi

Paaugstināts ALAT vai ASAT līmenis, ≥ 3. pakāpe (> 5 reizes pārsniedz NAR), un kopējais bilirubīna līmenis ≤ 2 reizes pārsniedz NAR
Paaugstināts ALAT vai ASAT līmenis, ≥ 2. pakāpe (> 3 reizes pārsniedz NAR), un kopējais bilirubīna līmenis > 2 reizes pārsniedz NAR, bet nav holestāzes vai hemolīzes

Uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana, līdz rādītāji atgriezušies sākumstāvoklī vai atbilst ≤ 1. pakāpei (≤ 3 reizes pārsniedz NAR), pēc tam jāatsāk zāļu lietošana samazinātā devā (skatīt 1. tabulu)
Pilnīgi jāpārtrauc Alecensa lietošana

3

CTCAE pakāpe
2. vai 3. pakāpes bradikardija a (simptomātiska, var būt smaga un medicīniski būtiska, indicēta medicīniska iejaukšanās)

Alecensa terapija
Uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana, līdz stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes (asimptomātiskai) bradikardijai vai līdz brīdim, kad pulss ir ≥ 60 sitieni minūtē. Jāizvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, par kurām zināms, ka tās izraisa bradikardiju, kā arī asinsspiedienu pazeminošās zāles

Ja konstatē, kuras vienlaicīgi lietotās zāles veicina šo stāvokli, un pārtrauc to lietošanu vai pielāgo devu, pēc tam, kad stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes (asimptomātiskai) bradikardijai, vai kad pulss ir ≥ 60 sitieni minūtē, var atsākt lietot iepriekšējo devu

Ja nekonstatē, kuras vienlaicīgi lietotās zāles veicina šo stāvokli vai, ja nepārtrauc to lietošanu, vai nemaina devu, pēc tam, kad stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes (asimptomātiskai) bradikardijai vai kad pulss ir ≥ 60 sitieni minūtē, var atsākt lietot zāles samazinātā devā (skatīt 1. tabulu)

4. pakāpes bradikardijaa (dzīvībai bīstamas sekas, Ja nekonstatē, kuras vienlaicīgi lietotās zāles

indicēta tūlītēja iejaukšanās)

veicina šo stāvokli, lietošana pilnīgi jāpārtrauc

Ja konstatē, kuras vienlaicīgi lietotās zāles veicina šo stāvokli, un pārtrauc to lietošanu vai pielāgo devu, pēc tam, kad stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes (asimptomātiskai) bradikardijai vai kad pulss ir ≥ 60 sitieni minūtē, var atsākt lietot zāles samazinātā devā (skatīt 1. tabulu)

Ja rodas recidīvs, šo zāļu lietošana pilnīgi jāpārtrauc

Paaugstināts KFK līmenis > 5 reizes pārsniedz NAR

Uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana, līdz atjaunojas sākumstāvoklis vai KFK līmenis ≤ 2,5 reizes pārsniedz NAR. Pēc tam jāatsāk zāļu lietošanas tādā pašā devā

Paaugstināts KFK līmenis > 10 reižu pārsniedz NAR vai arī paaugstinātais KFK līmenis otro reizi > 5 reizes pārsniedz NAR

Uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana, līdz atjaunojas sākumstāvoklis vai KFK līmenis ≤ 2,5 reizes pārsniedz NAR. Pēc tam jāatsāk zāļu lietošana mazākā devā, kā norādīts 1. tabulā

ALAT = alanīna aminotransferāze; ASAT = aspartāta aminotransferāze; KFK = kreatīnfosfokināze; CTCAE = NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Nacionālā Vēža institūta vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji); IPS = intersticiāla plaušu slimība; NAR = normas augšējā robeža. a Pulss zem 60 sitieniem minūtē.

4

Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar esošiem viegliem (Child-Pugh A) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B) aknu darbības traucējumiem sākumdeva nav jāpielāgo. Pacientiem ar esošiem smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C) jālieto 450 mg sākumdeva divreiz dienā (kopējā dienas deva ir 900 mg) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Visiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ieteicams veikt atbilstošu novērošanu (piemēram, noteikt aknu darbības marķierus), skatīt 4.4. apakšpunktu.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Alecensa nav pētīta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Tomēr, tā kā alektiniba eliminācija caur nierēm ir minimāla, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci) Ierobežotie dati par Alecensa drošumu un efektivitāti pacientiem vecumā no 65 gadiem neliecina, ka gados vecākiem pacientiem ir nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem no 80 gadu vecuma nav pieejami.
Pediatriskā populācija Alecensa drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami.
Pārmērīgi liela ķermeņa masa (> 130 kg) Lai gan Alecensa FK simulāciju rezultāti neliecina par vāju iedarbību pacientiem, kuriem ir pārmērīgi liela ķermeņa masa (t.i., > 130 kg), alektinibs plaši izkliedējas un alektiniba klīniskajos pētījumos ir bijuši iekļauti pacienti ar ķermeņa masu 36,9−123 kg. Dati par pacientiem ar ķermeņa masu > 130 kg nav pieejami.
Lietošanas veids Alecensa jālieto iekšķīgi. Cietās kapsulas jānorij veselas, un tās nedrīkst atvērt vai izšķīdināt. Tās jālieto ēdienreižu laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret alektinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts Alecensa klīniskajos pētījumos ziņots par IPS/pneimonīta gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jākontrolē, vai nerodas pulmonāli simptomi, kas liecina par pneimonītu. Ja nav konstatēti citi iespējami IPS vai pneimonīta cēloņi, pacientiem, kuriem diagnosticēta IPS vai pneimonīts, Alecensa lietošana nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5

Hepatotoksicitāte Pivotālos klīniskajos pētījumos ar Alecensa pacientiem radās paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) un aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmenis, kas vairāk nekā 5 reizes pārsniedza NAR, kā arī paaugstināts bilirubīna līmenis, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedza NAR (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums šādu notikumu bija pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos. Pivotālos klīniskajos pētījumos ar Alecensa tika ziņots, ka trim pacientiem, kuriem bija 3.–4. pakāpes ASAT/ALAT līmeņa paaugstināšanās, radās zāļu izraisīts aknu bojājums. Vienam ar Alecensa ārstētam pacientam klīniskajos pētījumos vienlaikus radās ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 3 reizes pārsniedza NAR, un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 2 reizes pārsniedza NAR, tomēr sārmainās fosfatāzes līmenis bija normāls.
Aknu funkcionālie rādītāji, tajā skaitā ALAT, ASAT un kopējā bilirubīna līmenis, jānosaka sākumstāvoklī un pēc tam pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos ik pēc 2 nedēļām. Pēc tam periodiski jākontrolē, jo notikumi ir iespējami arī pēc 3 mēnešiem, bet pacientiem, kuriem konstatē paaugstinātu aminotransferāžu un bilirubīna līmeni, pārbaudes jāveic biežāk. Atkarībā no blakusparādību smaguma Alecensa lietošana uz laiku jāpārtrauc un jāatsāk, lietojot samazinātu devu, vai pilnīgi jāpārtrauc, kā aprakstīts 2. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Smaga mialģija un kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanās Pivotālos pētījumos ar Alecensa ziņots, ka pacientiem radās mialģija vai skeleta muskuļu sāpes, tai skaitā 3. pakāpes notikumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pivotālos pētījumos ar Alecensa bija vērojama KFK līmeņa paaugstināšanās, tai skaitā 3. pakāpes notikumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673, BO28984) laika mediāna līdz brīdim, kad radās 3. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās, bija 14 dienas. Pacientiem jāiesaka ziņot par jebkādām neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu. Ārstēšanas pirmajā mēnesī KFK līmenis jāvērtē ik pēc divām nedēļām, bet pacientiem, kuri ziņo par simptomiem, atbilstoši klīniskajām indikācijām. Atkarībā no KFK līmeņa paaugstināšanās smaguma pakāpes, uz laiku jāpārtrauc Alecensa lietošana, pēc tam atkal jāatsāk vai arī jāsamazina Alecensa deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Bradikardija Lietojot Alecensa, var rasties simptomātiska bradikardija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Atbilstoši klīniskajām indikācijām jākontrolē pulss un asinsspiediens. Asimptomātiskas bradikardijas gadījumā deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pacientiem ir simptomātiska bradikardija vai dzīvībai bīstams stāvoklis, jāizvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, par kurām zināms, ka tās var izraisīt bradikardiju, kā arī antihipertensīvās zāles, un jāpielāgo Alecensa terapija, kā aprakstīts 2. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu un 4.5. apakšpunktu, sadaļas "P-gp substrāti" un "BCRP substrāti").
Fotosensibilizācija Saistībā ar Alecensa lietošanu ziņots par fotosensibilizāciju pret saules gaismu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem Alecensa lietošanas laikā un vēl vismaz 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāiesaka izvairīties no ilgstošas uzturēšanās saulē. Pacientiem jāiesaka izmantot arī plaša spektra A (UVA)/B (UVB) ultravioleto staru saules aizsargkrēmu un lūpu balzamu (SPF ≥50), kas palīdz izvairīties no iespējamiem saules apdegumiem.
Reproduktīvā vecuma sievietes Alecensa lietošana grūtniecības laikā var kaitēt auglim. Pacientēm reproduktīvā vecumā, kuras lieto Alecensa, ārstēšanas laikā un vēl vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Alecensa devas lietošanas jāizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu).
Laktozes nepanesība Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nātrija saturs Šīs zāles satur 48 mg nātrija katrā dienas devā (1200 mg), kas atbilst 2,4% PVO pieaugušajiem ieteiktā maksimālā patēriņa dienā (2 g).
6

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz alektinibu Pamatojoties uz in vitro datiem, CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas aktivē gan alektiniba, gan tā galvenā aktīvā metabolīta metabolismu, un CYP3A veido 40–50 % no kopējā metabolisma aknās. M4 in vitro uzrādīja līdzīgu iedarbīgumu un aktivitāti pret ALK.
CYP3A induktori Spēcīgā CYP3A4 induktora rifampicīna 600 mg atkārtotu devu vienlaicīga iekšķīga lietošana vienreiz dienā kopā ar vienreizēju alektiniba 600 mg devu samazināja alektiniba Cmax un AUCinf attiecīgi par 51% un 73% un palielināja M4 Cmax un AUCinf attiecīgi 2,20 un 1,79 reizes. Ietekme uz alektiniba un M4 kombinēto iedarbību bija neliela, Cmax un AUCinf samazinājās attiecīgi par 4% un 18%. Pamatojoties uz alektiniba un M4 kopējās iedarbības ietekmi, lietojot Alecensa vienlaicīgi ar CYP3A induktoriem, devas nav jāpielāgo. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A induktorus (tai skaitā, bet ne tikai, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu un divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)), ieteicama atbilstoša uzraudzība.
CYP3A inhibitori Spēcīgā CYP3A4 inhibitora posakonazola 400 mg atkārtotu devu vienlaicīga iekšķīga lietošana divreiz dienā kopā ar vienreizēju alektiniba 300 mg devu pastiprināja alektiniba iedarbību – Cmax un AUCinf palielinājās attiecīgi 1,18 un 1,75 reizes, un samazināja M4 Cmax un AUCinf attiecīgi par 71% un 25%. Ietekme uz alektiniba un M4 kombinēto iedarbību bija neliela, Cmax samazinājās par 7% un AUCinf palielinājās 1,36 reizes. Pamatojoties uz alektiniba un M4 kopējās iedarbības ietekmi, lietojot Alecensa vienlaicīgi ar CYP3A inhibitoriem, devas nav jāpielāgo. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus (tai skaitā, bet ne tikai, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, nefazodonu, greipfrūtus vai Seviļas apelsīnus), ieteicama atbilstoša uzraudzība.
Zāles, kas paaugstina kuņģa vides pH Protonu sūkņa inhibitora esomeprazola atkārtotu 40 mg devu lietošana vienreiz dienā neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz alektiniba un M4 kombinēto iedarbību. Tāpēc, lietojot Alecensa vienlaicīgi ar protonu sūkņa inhibitoriem vai citām zālēm, kas paaugstina kuņģa vides pH (piemēram, H2 receptoru antagonisti vai antacīdi), devas nav jāpielāgo.
Transportproteīnu ietekme uz alektiniba izkliedi M4 ir P-gp substrāts. Tā kā alektinibs inhibē P-gp, nav paredzams, ka tā lietošana vienlaicīgi ar P-gp inhibitoriem var būtiski ietekmēt M4 iedarbību.
Alektiniba ietekme uz citām zālēm
P-gp substrāti Alektinibs un tā galvenais aktīvais metabolīts M4 in vitro inhibē izplūdes transportproteīnu Pglikoproteīnu (P-gp), tādēļ alektinibs un M4 var paaugstināt vienlaicīgi lietotu P-gp substrātu koncentrāciju plazmā. Lietojot Alecensa vienlaicīgi ar P-gp substrātiem (piemēram, digoksīnu, dabigatrāna eteksilātu, topotekānu, sirolimu, everolimu, nilotinibu vai lapatinibu), ieteicama atbilstoša uzraudzība.
BCRP substrāti Alektinibs un M4 in vitro inhibē izplūdes transportproteīnu krūts vēža rezistences proteīnu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), tādēļ alektinibs un M4 var paaugstināt vienlaicīgi lietotu BCRP substrātu koncentrāciju plazmā. Lietojot Alecensa vienlaicīgi ar BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu, mitoksantronu, topotekānu vai lapatinibu), ieteicama atbilstoša uzraudzība.
CYP substrāti In vitro alektinibam un M4 piemīt vāja un no laika atkarīga spēja inhibēt CYP3A4, un alektinibam klīniskā koncentrācijā piemīt neliels CYP3A4 un CYP2B6 inducēšanas potenciāls.
7

Atkārtotas alektiniba 600 mg devas neietekmēja midazolāma (2 mg), kas ir jutīgs CYP3A substrāts, iedarbību, tāpēc vienlaicīgi lietotu CYP3A substrātu devas nav jāpielāgo.
Nevar pilnībā izslēgt CYP2B6 un PXR regulēto enzīmu, nevis tikai CYP3A4 indukcijas risku. Vienlaicīgi lietotu perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var samazināties.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka Alecensa lietošanas laikā izsargāties no grūtniecības. Pacientēm reproduktīvā vecumā, kuras saņem Alecensa, terapijas laikā un vēl vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Alecensa devas lietošanas jāizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība Klīniskie dati par Alecensa lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami vai ir ierobežoti. Pamatojoties uz darbības mehānismu, Alecensa var kaitēt auglim, ja to lieto grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Pacientēm, kurām iestājusies grūtniecība Alecensa lietošanas laikā vai 3 mēnešu laikā pēc pēdējās Alecensa devas lietošanas, jāsazinās ar ārstu, un viņas jāinformē par iespējamo kaitējumu auglim.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai alektinibs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Risku jaundzimušajam/zīdainim nevar izslēgt. Mātes jāinformē, ka Alecensa lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte Fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu Alecensa ietekmi, nav veikti. Vispārējos toksikoloģijas pētījumos nav konstatēta nevēlama ietekme uz vīriešu un sieviešu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alecensa maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība, jo Alecensa lietošanas laikā pacientiem ir iespējama simptomātiska bradikardija (piemēram, ģībonis, reibonis vai hipotensija) vai redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Tālāk apkopotie dati atspoguļo Alecensa iedarbību 405 pacientiem ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri piedalījās vienā randomizētā III fāzes klīniskajā pētījumā (BO28984) un divos vienas grupas, II fāzes klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673). Pacienti tika ārstēti, lietojot ieteicamo devu 600mg divreiz dienā. II fāzes klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673; N=253). Alecensa lietošanas ilguma mediāna bija 11 mēneši. Pētījumā BO28984 (ALEX; N=152) Alecensa lietošanas ilguma mediāna bija 17,9 mēneši, toties krizotiniba lietošanas ilguma mediāna bija 10,7 mēneši.
Biežākās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības (NBP) (≥ 20 %) bija aizcietējums (35 %), tūska (30 %, tai skaitā perifēra tūska, tūska, ģeneralizēta tūska, plakstiņu tūska, periorbitāla tūska, sejas tūska un lokalizēta tūska), un mialģija (28 %, tai skaitā mialģija un skeleta-muskuļu sāpes).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 3. tabulā norādīta informācija par NBP, kas radušās pacientiem, kuri lietojuši Alecensa divos II fāzes klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673) un vienā III fāzes klīniskajā pētījumā (BO28984; ALEX), kā arī pēcreģistrācijas periodā.
8

3. tabulā NBP uzskaitītas pēc orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām, kas definētas atbilstoši šādiem kritērijiem: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10 000). Katrā orgānu sistēmu klasē nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma samazinājuma secībā.

3. tabula. Klīniskajos pētījumos ar Alecensa (NP28761, NP28673, BO28984; N=405) un pēcreģistrācijas periodā ziņotās NBP

Orgānu sistēmu klasifikācija NBP (MedDRA)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Anēmija1) Nervu sistēmas traucējumi
Disgeizija 2) Acu bojājumi
Redzes traucējumi3) Sirds funkcijas traucējumi
Bradikardija 4) Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Aizcietējums Slikta dūša Caureja Vemšana Stomatīts 5) Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Paaugstināta bilirubīna koncentrācija6) Paaugstināta ASAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija** Zāļu izraisīts aknu bojājums7) Ādas un zemādas audu bojājumi Izsitumi8) Fotosensibilizācija Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Mialģija9) Paaugstināta kreatīnfosfokināzes koncentrācija asinīs

Visas pakāpes (%)
17 5,2 8,6 8,9
0,7
35 19 16 11 3,0
18 15 14 6,2 0,7
18 9,1
28 10

Alecensa N=405 Biežuma kategorija (jebkura pakāpe)
Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Retāk
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži Retāk
Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži

3.–4. pakāpe (%)
3,0 0,2 0 0
0,2
0 0,5 0,7 0,2 0
3,2 3,7 3,7 0,2 0,7
0,5 0,2
0,7 3,2

9

Orgānu sistēmu klasifikācija

Alecensa

NBP (MedDRA)

N=405

Visas pakāpes Biežuma kategorija 3.–4. pakāpe

(%)

(jebkura pakāpe)

(%)

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Paaugstināta kreatinīna

7,2

Bieži

0,7*

koncentrācija asinīs

Akūts nieru bojājums

1,0

Bieži

1,0*

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Tūska10)

30

Ļoti bieži

0,7

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

12

Ļoti bieži

0,7

* Ietverta viena 5. pakāpes blakusparādība. ** Par paaugstinātu sārmainās fosfatāzes līmeni ziņots pēcreģistrācijas periodā un pivotālos II un III fāzes

klīniskajos pētījumos. 1) Ietver anēmijas un pazemināta hemoglobīna līmeņa gadījumus. 2) Ietver disgeizijas un hipogeizijas gadījumus. 3) Ietver neskaidras redzes, redzes traucējumu, “peldošu” objektu stiklveida ķermenī, samazināta redzes asuma,

astenopijas un diplopijas gadījumus. 4) Ietver bradikardijas un sinusa bradikardijas gadījumus. 5) Ietver stomatīta un mutes dobuma čūlu gadījumus. 6) Ietver paaugstināta bilirubīna līmeņa asinīs, hiperbilirubinēmijas un paaugstināta konjugētā bilirubīna līmeņa

gadījumus. 7) Ietver ziņojumu par diviem pacientiem, kuriem ir bijusi patoloģija, kas saskaņā ar MedDRA terminu tiek

apzīmēta kā zāļu izraisīts aknu bojājums, un vēl par vienu pacientu, kuram bijusi 4. pakāpes ASAT un

ALAT līmeņa paaugstināšanās un ar aknu biopsijas rezultātiem apstiprināts zāļu izraisīts aknu bojājums. 8) Ietver izsitumu, makulopapulozu izsitumu, aknei līdzīga dermatīta, ģeneralizētu izsitumu, papulozu izsitumu,

niezošu izsitumu, makulāru izsitumu un eksfoliatīvu izsitumu gadījumus. 9) Ietver mialģijas un skeleta-muskuļu sāpju gadījumus. 10) Ietver perifēras tūskas, tūskas, ģeneralizētas tūskas, plakstiņu tūskas, periorbitālas tūskas, sejas tūskas un

lokalizētas tūskas gadījumus.

Atsevišķu zāļu izraisītu nevēlamo blakusparādību apraksts

Alecensa drošuma profils pivotālajā III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 (ALEX) un pivotālos II fazes klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673) kopumā bija līdzīgi.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts Ar Alecensa ārstētajiem pacientiem bijusi smaga IPS/pneimonīts. Klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673, BO28984) 1 no 405 ar Alecensa ārstētajiem pacientiem (0,2 %) bija 3. pakāpes IPS. Šī gadījuma dēļ pacientam tika pārtraukta ārstēšana ar Alecensa. III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 pacientiem, kuri saņēma Alecensa, nenovēroja 3. vai 4. pakāpes IPS/pneimonītu, salīdzinot ar 2,0% pacientu, kuri saņēma krizotinibu. Nevienā no klīniskajiem pētījumiem nebija IPS gadījumu ar letālu iznākumu. Pacienti ir jākontrolē, vai nerodas pulmonāli simptomi, kas varētu liecināt par pneimonītu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Hepatotoksicitāte Klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673, BO28984) diviem pacientiem, kuriem bija 3.– 4. pakāpes ASAT/ALAT līmeņa paaugstināšanās, aknu biopsijas rezultāti liecināja par zāļu izraisītu aknu bojājumu. Turklāt vienam pacientam novēroja 4. pakāpes nevēlamo blakusparādību zāļu izraisītu aknu bojājumu. Divos gadījumos pacientiem tika pārtraukta ārstēšana ar Alecensa. Klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673, BO28984) ar Alecensa ārstētajiem pacientiem ziņots par nevēlamām blakusparādībām – paaugstināts ASAT un ALAT līmenis (attiecīgi 15 % un 14 %). Lielākajā daļā gadījumu tie bija 1. vai 2. pakāpes notikumi, un ≥ 3. pakāpes notikumi radās attiecīgi 3,7 % un 3,7 % pacientu. Šie notikumi parasti radās pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos, parasti tie bija pārejoši un izzuda, ja Alecensa terapija uz laiku tika pārtraukta (ziņots attiecīgi 1,5 % un 3,0 %

10

pacientu) vai samazināta deva (attiecīgi 2,2 % un 1,2 %). Attiecīgi 1,2 % un 1,5 % pacientu paaugstinātas ASAT vai ALAT koncentrācijas dēļ Alecensa terapija tika pārtraukta. III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 3. vai 4. pakāpes ASAT vai ALAT līmeņa paaugstināšanās novēroja 5% pacientu, kuri saņēma Alecensa, salīdzinot ar 15% un 11% pacientu, kuri saņēma krizotinibu.
Nevēlamo blakusparādību, paaugstinātu bilirubīna līmeni, klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673, BO28984) novēroja 18 % ar Alecensa ārstēto pacientu. Lielākajā daļā gadījumu tie bija 1. vai 2. smaguma pakāpes notikumi; 3. pakāpes notikumi radās 3,2 % pacientu. Šie notikumi parasti radās pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos, parasti tie bija pārejoši un lielākā daļa izzuda pēc devas pielāgošanas. 5.2% pacientu paaugstinātas bilirubīna koncentrācijas dēļ bija jāpielāgo deva un 1,5 % pacientu paaugstinātas bilirubīna koncentrācijas dēļ Alecensa terapija bija jāpārtrauc. III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 3. vai 4. pakāpes paaugstinātu bilirubīna līmeni novēroja 3,3% pacientu, kuri saņēma Alecensa, salīdzinot ar pacientiem, kuriem nebija paaugstināts bilirubīna līmenis un kuri saņēma krizotinibu.
Vienam Alecensa klīniskajos pētījumos ārstētam pacientam vienlaicīgi tika novērota ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 3 reizes pārsniedza NAR, un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 2 reizes pārsniedza NAR, tomēr sārmainās fosfatāzes līmenis bija normāls.
Pacientiem pastāvīgi jākontrolē nieru darbības rādītāji, tai skaitā ALAT, ASAT un kopējā bilirubīna koncentrācija, kā aprakstīts 4.4. apakšpunktā, un jārīkojas, kā ieteikts 4.2. apakšpunktā.
Bradikardija Klīniskajos pētījumos (NP28761 un NP28673, BO28984) ar Alecensa ārstētiem pacientiem ir ziņots par 1. vai 2. pakāpes bradikardijas gadījumiem (8,9 %). Nevienam pacientam nebija ≥ 3. smaguma pakāpes notikumu. 66 no 365 ar Alecensa ārstētiem pacientiem (18 %) pulss pēc zāļu lietošanas bija lēnāks par 50 sitieniem minūtē (bpm). III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 15% ar Alecensa ārstētiem pacientiem pulss pēc zāļu lietošanas bija lēnāks par 50 bpm salīdzinot ar 20% pacientu, kuri saņēma krizotinibu. Pacienti, kuriem rodas simptomātiska bradikardija, jāārstē atbilstoši 4.2. un 4.4. apakšpunktā sniegtajiem ieteikumiem. Nevienā gadījumā netika pārtraukta ārstēšana ar Alecensa bradikardijas dēļ.
Smaga mialģija un KFK līmeņa paaugstināšanās Klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673, BO28984) ar Alecensa ārstētiem pacientiem ir ziņots par mialģijas gadījumiem (28 %), tai skaitā mialģiju (22 %) un skeleta-muskuļu sāpēm (7,4 %). Vairumā gadījumu bija 1. vai 2. smaguma pakāpe, bet trim pacientiem (0,7 %) bija 3. smaguma pakāpe. Alecensa devas pielāgošana šo blakusparādību dēļ bija nepieciešama tikai diviem pacientiem (0,5 %); ārstēšana ar Alecensa netika pārtraukta mialģijas gadījumu dēļ. KFK līmeņa paaugstināšanās bija 43 % no tiem 362 pacientiem, par kuriem Alecensa klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673, BO28984) bija pieejami laboratoriskie dati par KFK līmeni. 3. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija 3,7 %. Pētījumos (NP28761, NP28673, BO28984) laika mediāna līdz brīdim, kad radās 3. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās, bija 14 dienas. 3,2 % pacientu KFK līmeņa paaugstināšanās dēļ bija nepieciešama devas pielāgošana; ārstēšana ar Alecensa netika pārtraukta KFK līmeņa paaugstināšanās gadījumā. Klīniskajā pētījumā BO28984 nav ziņots par smagiem mialģijas gadījumiem. Pivotālā III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 (ALEX) 2,6% pacientu, kuri saņēma Alecensa un 1,3% pacientu, kuri saņēma krizotinibu, tika ziņots par 3. pakāpes KFK līmeņa paaugstināšanās; un laika mediāna līdz brīdim, kad radās 3. pakāpei atbilstoša KFK līmeņa asinīs paaugstināšanās, bija attiecīgi 27,5 dienas un 369 dienas.
Ietekme uz kuņģa-zarnu traktu Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības kuņģa-zarnu traktā (KZT) bija aizcietējums (35 %), slikta dūša (19 %), caureja (16 %) un vemšana (11 %). Vairumā gadījumu šie notikumi bija viegli vai vidēji smagi, tomēr ir ziņots par 3. pakāpes caureju (0,7 %), sliktu dūšu (0,5 %) un vemšanu (0,2 %). Pacientiem netika pārtraukta ārstēšana ar Alecensa šo gadījumu dēļ. Klīniskajos pētījumos (NP28761, NP28673, BO28984) laika mediāna līdz brīdim, kad radās aizcietējums, slikta dūša, caureja un/vai vemšana, bija 21 diena. Pēc pirmā mēneša ārstēšanas notikumu biežums samazinājās. Pivotālā III fāzes klīniskajā pētījumā BO28984 vienam pacientam Alecensa grupā (0,2%) radās 4. pakāpes slikta
11

dūša, un 3. un 4. pakāpes sliktas dūšas, vemšanas un caurejas sastopamība krizotiniba grupā bija attiecīgi 3.3%, 3,3% un 2,0%.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pacienti, kuriem notikusi pārdozēšana, rūpīgi jānovēro, un viņiem jānodrošina vispārēja atbalstoša aprūpe. Alecensa pārdozēšanas gadījumā nav pieejams specifisks antidots.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE36.
Darbības mehānisms
Alektinibs ir izteikti selektīvs un spēcīgs ALK un RET tirozīnkināzes inhibitors. Preklīniskajos pētījumos ALK tirozīnkināzes aktivitātes inhibīcija bloķēja lejupejošos signālceļus, tai skaitā STAT 3 un PI3K/AKT, un izraisīja audzēja šūnu bojāeju (apoptozi).
Alektinibs in vitro un in vivo uzrādīja aktivitāti pret ALK enzīma mutantām formām, tai skaitā pret mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret krizotinibu. Galvenais alektiniba metabolīts (M4) in vitro uzrādīja līdzīgu iedarbīgumu un aktivitāti.
Pamatojoties uz preklīniskajiem datiem, alektinibs nav P-glikoproteīna vai BCRP substrāts, abi minētie savienojumi ir hematoencefāliskās barjeras izplūdes transportproteīni, tāpēc tas var nonākt centrālajā nervu sistēmā un tur saglabāties.
Klīniskā efektivitāte un drošums
ALK pozitīvs nesīkšūnu plaušu vēzis
Iepriekš neārstēti pacienti
Alecensa drošumu un efektivitāti pētīja globālā nemaskētā, randomizētā III fāzes klīniskajā pētījumā (BO28984, ALEX), kurā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti ar ALK pozitīvu NSŠPV. Pirms randomizācijas pētījumā visiem pacientiem vajadzēja būt pozitīvam rezultātam centralizēti veiktās ALK proteīna ekspresijas pārbaudēs ar imūnhistoķīmijas (IHĶ) metodi, izmantojot Ventana anti-ALK (D5F3).
Kopumā šajā III fāzes pētījumā tika iekļauti 303 pacienti: 151 pacients tika randomizēts krizotiniba grupā, un 152 pacienti tika randomizēti Alecensa grupā un lietoja Alecensa perorāli ieteicamā devā, 600 mg divas reizes dienā.
Randomizācijas stratifikācijas faktori bija ECOG PS (0/1 vs. 2), rase (Āzijas vs. citas izcelsmes pacients) un metastāzes CNS pētījuma sākumā (jā vs. nē). Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija pierādīt Alecensa pārākumu salīdzinājumā ar krizotinibu, pamatojoties uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (Progression Free survival, PFS), ko vērtēja pētnieks, izmantojot RECIST 1.1. Sākotnējie demogrāfiskie un slimības rādītāji Alecensa grupā bija šādi: vecuma mediāna 58 gadi (krizotiniba grupā — 54 gadi), 55 % bija sievietes (krizotiniba grupā — 58 %), 55 % nebija Āzijas
12

izcelsmes (krizotiniba grupā — 54 %), 61 % anamnēzē nebija smēķēšanas (krizotiniba grupā — 65 %), 93 % ECOG PS bija 0 vai 1 (krizotiniba grupā — 93 %), 97 % bija IV slimības stadija (krizotiniba grupā — 96 %), 90 % bija histoloģiski apstiprināta adenokarcinoma (krizotiniba grupā — 94 %), 40 % pētījuma sākumā bija metastāzes CNS (krizotiniba grupā — 38 %), un 17 % iepriekš bija saņēmuši CNS apstarošanu (krizotiniba grupā — 14 %).
Šī pētījuma primārajā analīzē tika sasniegts primārais mērķa kritērijs: pierādīts statistiski nozīmīgs pētnieka vērtētās PFS paildzinājums. Efektivitātes dati ir apkopoti 4. tabulā, bet Kaplan-Meier līknes, kas raksturo PFS pētnieka vērtējumā, ir parādītas 1. attēlā.
4. tabula. Efektivitātes rezultātu kopsavilkums pētījumā BO28984 (ALEX)

Novērošanas ilguma mediāna (mēneši)
Primārais efektivitātes rādītājs
PFS (INV) Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits, n (%) Mediāna (mēneši) [95 % TI]
RK [95 % TI] Stratificētā log-rank p vērtība
Sekundārie efektivitātes rādītāji
PFS (IRC)* Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits, n (%) Mediāna (mēneši) [95 % TI]
RK [95 % TI] Stratificētā log-rank p vērtība
Laiks līdz progresēšanai CNS (IRC)*, ** Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits, n (%)
Cēlonim specifisks RK [95 % TI] Stratificētā log-rank p vērtība
Kopējā progresēšanas CNS sastopamība 12 mēnešu laikā (IRC) [95 % TI]
ORR (INV)*, *** Pacienti ar atbildes reakciju, n (%) [95% CI]

Krizotinibs N=151
17,6 (diapazons 0,3–27,0)

Alecensa N=152
18,6 (diapazons 0,5–29,0)

102 (68 %) 11,1
[9,1; 13,1]

62 (41 %) NV
[17,7; NV]

0,47 [0,34, 0,65] p <0,0001

92 (61 %) 10,4
[7,7; 14,6]

63 (41 %) 25,7
[19,9; NV]

0,50 [0,36; 0,70] p < 0,0001

68 (45 %)

18 (12 %)

0,16 [0,10; 0,28] p < 0,0001

41,4 % [33,2; 49,4]

9,4 % [5,4; 14,7]

114 (75,5 %) [67,8; 82,1]

126 (82,9 %) [76,0; 88,5]

13

Kopējā dzīvildze* Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits, n (%) Mediāna (mēneši) [95 % TI]
RK [95 % TI]
Atbildes reakcijas ilgums (INV) Mediāna (mēneši) [95 % TI]
CNS-ORR pacientiem ar izmērāmām metastāzēm CNS pētījuma sākumā
Pacienti ar CNS atbildes reakciju, n (%) [95 % TI]
CNS-CR, n (%)
CNS-DOR, mediāna (mēneši) [95 % TI]
CNS-ORR pacientiem ar izmērāmām un neizmērāmām metastāzēm CNS pētījuma sākumā (IRC)
Pacienti ar CNS atbildes reakciju, n (%) [95 % TI]
CNS-CR, n (%)
CNS-DOR, mediāna (mēneši) [95 % TI]

Krizotinibs N=151

Alecensa N=152

40 (27%) NV
[NV; NV]

35 (23%) NV
[NV; NV]

0,76 [0.48; 1,20]

N=114 11,1
[7,9; 13,0]

N=126 NV
[NV; NV]

N=22

N=21

11 (50,0 %) [28,2; 71,8]

17 (81,0 %) [58,1; 94,6]

1 (5 %)

8 (38 %)

5,5 [2,1, 17,3]

17,3 [14,8, NV]

N=58

N=64

15 (25,9 %) [15,3; 39,0]
5 (9 %)
3,7 [3,2, 6,8]

38 (59,4 %) [46,4; 71,5]
29 (45 %)
NV [17,3, NV]

* Svarīgākie sekundārie mērķa kritēriji, kas bija daļa no hierarhiskās testēšanas.
** Konkurējošā riska analīze par progresēšanu CNS, sistēmisku progresēšanu un nāvi kā konkurējošiem notikumiem.
*** 2 pacientiem krizotiniba grupā un 6 pacientiem alektiniba grupā bija CR.
TI = ticamības intervāls; CNS = centrālā nervu sistēma; CR = pilnīga atbildes reakcija (complete response); DOR = atbildes reakcijas ilgums (duration of response); RK = riska koeficients; IRC = neatkarīga vērtēšanas komiteja (Independent Review Committee); INV = pētnieks; NV = nav vērtējams; ORR = objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival).

Līdzīgs PFS apmērs bija vērojams arī pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija metastāzes CNS (RK = 0,40, 95 % TI: 0,25-0,64, PFS mediāna, lietojot Alecensa = NV, 95 % TI: 9,2-NV, PFS mediāna, lietojot krizotinibu = 7,4 mēneši, 95 % TI: 6,6-9,6) , un pacientiem, kuriem pētījuma sākumā nebija metastāžu CNS (RK = 0,51, 95 % TI: 0,33–0,80, PFS mediāna, lietojot Alecensa = NV, 95 % TI: NV, NV, PFS mediāna, lietojot krizotinibu = 14,8 mēneši, 95 % TI:10,8–20,3), un tas liecina par Alecensa pārākumu salīdzinājumā ar krizotinibu abās apakšgrupās.

14

1. attēls: Kaplan Meier līkne par PFS pētnieku vērtējumā BO28984 (ALEX)
Iepriekš ar krizotinibu ārstēti pacienti Alecensa drošumu un efektivitāti pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri iepriekš bija ārstēti ar krizotinibu, pētīja divos I/II fāzes klīniskajos pētījumos (NP28673 un NP28761). NP28673 Pētījums NP28673 bija I/II fāzes, vienas grupas, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās pacienti ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuriem iepriekšējas krizotiniba terapijas laikā slimība bija progresējusi. Papildus krizotinibam pacienti iepriekš varēja būt saņēmuši ķīmijterapiju. Kopumā pētījuma II fāzes daļā piedalījās 138 pacienti, kuri iekšķīgi lietoja ieteicamo Alecensa devu, 600 mg divreiz dienā. Primārais mērķa kritērijs bija Alecensa efektivitāte, ko vērtēja pēc objektīvas atbildes reakcijas rādītāja (Objective Response Rate, ORR) saskaņā ar centrālās Neatkarīgās vērtēšanas komitejas (Independent Review Committee, IRC) vērtējumu, izmantojot norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriju (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1. versiju vispārējā populācijā (ar iepriekš saņemtu citotoksisku ķīmijterapiju vai bez tās). Kombinētais primārais mērķa kritērijs bija vērtēt ORR pēc IRC vērtējuma saskaņā ar RECIST 1.1 pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši citotoksisku ķīmijterapiju. Zemāka aprēķinātās ORR ticamības robežvērtība, kas augstāka par definēto 35 % robežvērtību, varētu sasniegt statistiski ticamu rezultātu. Pacientu demogrāfiskie raksturlielumi atbilda tiem, kādi novēroti ALK pozitīva NSŠPV populācijā. Demogrāfiskie raksturlielumi kopējā pētījuma populācijā bija šādi: 67 % baltās rases pārstāvju, 26 % aziātu, 56 % sieviešu, vecuma mediāna 52 gadi. Lielākā daļa pacientu nebija smēķētāji (70 %). ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionālais stāvoklis sākumstāvoklī bija 0 vai 1 (90,6 % pacientu) vai 2 (9,4 % pacientu). Iesaistoties pētījumā, 99 % pacientu bija IV stadijas slimība, 61 % bija metastāzes galvas smadzenēs, un 96 % pacientu audzējs bija klasificēts kā adenokarcinoma. 20 % no pētījumā iesaistītajiem pacientiem slimība iepriekš bija progresējusi, saņemot krizotiniba monoterapiju, bet 80 % tā bija progresējusi, saņemot krizotinibu un vismaz vienu ķīmijterapijas līdzekli.
15

Pētījums NP28761 Pētījums NP28761 bija I/II fāzes, vienas grupas, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās pacienti ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuriem iepriekš slimība bija progresējusi krizotiniba terapijas laikā. Papildus krizotinibam pacienti iepriekš varēja būt saņēmuši ķīmijterapiju. Kopumā pētījuma II fāzes daļā piedalījās 87 pacienti, kuri iekšķīgi lietoja ieteicamo Alecensa devu, 600 mg divreiz dienā. Primārais mērķa kritērijs bija vērtēt Alecensa efektivitāti pēc ORR saskaņā ar centrālās IRC vērtējumu, izmantojot RECIST 1.1. versiju. Zemāka aprēķinātās ORR ticamības robežvērtība, kas augstāka par definēto 35 % robežvērtību, varētu sasniegt statistiski ticamu rezultātu. Pacientu demogrāfiskie raksturlielumi atbilda tiem, kādi novēroti ALK pozitīva NSŠPV populācijā. Kopējās pētījuma populācijas demogrāfiskie raksturlielumi bija šādi: 84 % bija baltās rases pārstāvji, 8 % bija aziāti, 55 % bija sievietes. Vecuma mediāna bija 54 gadi. Lielākā daļa pacientu nebija smēķētāji (62%). ECOG funkcionālais stāvoklis sākumstāvoklī bija 0 vai 1 (89,7 % pacientu) vai 2 (10,3 % pacientu). Iesaistoties pētījumā, 99 % pacientu bija IV stadijas slimība, 60 % bija metastāzes galvas smadzenēs, un 94% pacientu audzējs bija klasificēts kā adenokarcinoma. 26 % no pētījumā iesaistītajiem pacientiem slimība iepriekš bija progresējusi, saņemot krizotiniba monoterapiju, bet 74% tā bija progresējusi, saņemot krizotinibu un vismaz vienu ķīmijterapijas līdzekli. Pētījumu NP28673 un NP28761 galvenie efektivitātes rezultāti apkopoti 5. tabulā. CNS mērķa kritēriju apkopotās analīzes kopsavilkums sniegts 6. tabulā.
16

5. tabula. Efektivitātes rezultāti pētījumā NP28673 un NP28761

NP28673 Alecensa 600 mg
divreiz dienā

NP28761 Alecensa 600 mg
divreiz dienā

Novērošanas laika mediāna (mēneši)
Primārie efektivitātes rādītāji
ORR (IRC) NA populācijā Pacienti ar atbildes reakciju, N (%) [95 % TI]
ORR (IRC) ķīmijterapiju jau saņēmušajiem pacientiem
Pacienti ar atbildes reakciju, N (%) [95 % TI]

21 (1–30)
N=122 a 62 (50,8 %) [41,6 %, 60,0 %]
N = 96
43 (44,8 %) [34,6 %, 55,3 %]

17 (1–29)
N = 67 b 35 (52,2 %) [39,7 %, 64,6 %]

Sekundārie efektivitātes rādītāji
DOR (IRC) Pacienti, kuriem bijuši notikumi, N (%) Mediāna (mēneši) [95 % TI]
PFS (IRC) Pacienti, kuriem bijuši notikumi, N (%) Ilguma mediāna (mēneši) [95 % TI]

N = 62 36 (58,1 %)
15,2 [11,2, 24,9]
N = 138 98 (71,0 %)
8,9 [5,6, 12,8]

N = 35 20 (57,1 %)
14,9 [6,9, NV]
N = 87 58 (66,7 %)
8,2 [6,3, 12,6]

TI = ticamības intervāls; DOR = atbildes reakcijas ilgums (duration of response); IRC = neatkarīga vērtēšanas komiteja (independent review committee); NV = nav vērtējami (not estimable); ORR = objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival); NA = novērtējama atbildes reakcija a Saskaņā ar IRC novērtējumu 16 pacientiem sākumstāvoklī slimība nebija kvantitatīvi raksturojuma, un šie pacienti netika iekļauti populācijā, kurā IRC vērtēja atbildes reakciju. b Saskaņā ar IRC novērtējumu 20 pacientiem sākumstāvoklī slimība nebija kvantitatīvi raksturojuma, un šie pacienti netika iekļauti populācijā, kurā IRC vērtēja atbildes reakciju.

Pētījumos NP28673 un NP28761 ORR rezultāti apakšgrupās pēc vecuma, dzimuma, rases, ECOG funkcionālā stāvokļa, metastāzēm centrālajā nervu sistēmā (CNS) un iepriekšējās ķīmijterapijas lietošanas, bija līdzīgi, it īpaši ņemot vērā nelielo pacientu skaitu šajās apakšgrupās.

17

6. tabula. Pētījumu NP28673 un NP28761 CNS mērķa kritēriju apkopotās analīzes kopsavilkums

CNS rādītāji (NP28673 un NP28761)
Pacienti ar izmērāmiem CNS bojājumiem sākumstāvoklī CNS ORR (IRC)
Pacienti ar atbildes reakciju (%) [95 % TI] Pilnīga atbildes reakcija Daļēja atbildes reakcija

Alecensa, 600 mg divreiz dienā
N = 50
32 (64,0 %) [49,2 %, 77,1 %]
11 (22,0 %) 21 (42,0 %)

CNS DOR (IRC)

N=32

Pacientu skaits ar notikumiem (%)

18 (56,3 %)

Mediāna (mēneši)

11,1

[95%TI]

[7,6, NV]

TI = ticamības intervāls; DOR = atbildes reakcijas ilgums (duration of response); IRC = neatkarīga vērtēšanas komiteja (independent review committee); ORR = objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate); NV = nav vērtējams (not estimable).

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Alecensa visās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu vēža (sīkšūnu un nesīkšūnu karcinomas) indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Alektiniba un tā galvenā aktīvā metabolīta (M4) farmakokinētiskie rādītāji noteikti pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV un veseliem indivīdiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, alektiniba Cmax, Cmin un AUC0-12hr ģeometriskās vidējās vērtības (variāciju % koeficients) līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) un 7430 ng*h/ml (45,7 %). M4 Cmax, Cmin un AUC0-12hr ģeometriskās vidējās vērtības līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) un 2810 ng*h/ml (45,9 %).

Uzsūkšanās Iekšķīgi lietojot 600 mg alektiniba devu divreiz dienā pēc ēšanas pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, alektinibs uzsūcās, un Tmax bija aptuveni 4 – 6 stundas.

Ilgstoši lietojot 600 mg devu divreiz dienā, alektiniba līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts septiņās dienās. Uzkrāšanās attiecība, lietojot 600 mg devu divreiz dienā, bija aptuveni seškārtīga. FK populācijas analīze liecina par alektiniba proporcionalitāti devai, devu diapazonā no 300 līdz 900 mg, lietojot zāles pēc ēšanas.

Alektiniba kapsulu absolūtā biopieejamība veseliem indivīdiem, lietojot zāles pēc ēšanas bija 36,9 % (90 % TI: 33,9 %, 40,3 %).

Pēc vienreizējas 600 mg perorālas devas lietošanas kopā ar treknu un kalorijām bagātu maltīti alektiniba un M4 sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 3 reizes spēcīgāka nekā tad, ja zāles lietoja tukšā dūšā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede Alektinibs un tā galvenais metabolīts M4 izteikti saistās ar cilvēka plazmas proteīniem (>99 %) neatkarīgi no aktīvās vielas koncentrācijas. Klīniski nozīmīgā koncentrācijā alektiniba un M4 koncentrāciju cilvēka asinīs un plazmā vidējā attiecība in vitro ir attiecīgi 2,64 un 2,50. Alektiniba ģeometriskais vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss) pēc intravenozas ievadīšanas bija 475 l, kas liecina par plašu izkliedi audos.
18

Pamatojoties uz datiem, kas iegūti in vitro, alektinibs nav P-gp substrāts. Alektinibs un M4 nav BCRP vai organisko anjonu transporta polipeptīda (OATP) 1B1/B3 substrāti.
Biotransformācija In vitro metabolisma pētījumi liecināja, ka CYP3A4 ir galvenais CYP izoenzīms, kas mediē alektiniba un tā galvenā metabolīta M4 metabolismu, un ir noteikts, ka tas nodrošina 40–50 % alektiniba metabolisma. Cilvēka masas līdzsvara pētījums liecināja, ka alektinibs un M4 ir galvenie plazmā cirkulējošie savienojumi, kas veido 76 % no kopējās radioaktivitātes plazmā. Metabolīta un sākotnējā savienojuma attiecības ģeometriskā vidējā vērtība līdzsvara stāvoklī ir 0,399. In vitro un veselu pētāmo personu plazmā ir atklāts maznozīmīgs metabolīts M1b. Metabolīta M1b un tā maznozīmīgā izomēra M1a veidošanos varētu katalizēt CYP izoenzīmu (ne tikai CYP3A4, bet arī citi izoenzīmu) un aldehīddehidrogenāzes (ALDH) enzīmu kombinācija.
In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka ne alektinibs, ne tā galvenais aktīvais metabolīts (M4) klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6. In vitro alektinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibēja OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 vai OCT2.
Eliminācija Pēc vienreizējas ar 14C iezīmēta alektiniba devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem lielākā daļa radioaktivitātes bija konstatējama fēcēs (vidējā atgūstamība 97,8 %), bet izvadīšana ar urīnu bija minimāla (vidējā atgūstamība 0,46 %). Fēcēs 84 % un 5,8 % no devas tika izvadīti neizmainīta alektiniba vai M4 veidā. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, alektiniba šķietamais klīrenss (CL/F) bija 81,9 l/stundā. Alektiniba individuālo prognozēto eliminācijas pusperioda vērtību ģeometriskā vidējā vērtība bija 32,5 stundas. Attiecīgās vērtības M4 bija attiecīgi 217 l stundā un 30,7 stundas.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Nieru darbības traucējumi Niecīgs daudzums alektiniba un aktīvā metabolīta M4 izdalās neizmainītā veidā ar urīnu (<0,2 % devas). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, alektiniba un M4 iedarbība pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību bija līdzīga. Alektiniba farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi Tā kā alektiniba eliminācija galvenokārt notiek metabolisma ceļā aknās, aknu darbības traucējumi var paaugstināt alektiniba un/vai tā galvenā metabolīta M4 koncentrāciju plazmā. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, alektiniba un M4 iedarbība pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.
Pēc vienas perorālas 300 mg alektiniba devas lietošanas pētāmām personām ar smagiem (Child-Pugh C) aknu darbības traucējumiem alektiniba Cmax bija tāds pats, bet AUCinf bija 2,2 reizes palielināts, salīdzinot ar šiem parametriem atbilstoši piemeklētām veselām pētāmām personām. M4 Cmax un AUCinf vērtības bija attiecīgi par 39% un 34% mazākas, kā rezultātā pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem alektiniba un M4 kombinētā iedarbība (AUCinf) bija 1,8 reizes spēcīgāka, salīdzinot ar atbilstoši piemeklētām veselām pētāmām personām.
Pētījumā par aknu darbības traucējumiem tika iekļauta arī grupa ar vidēji smagiem (Child-Pugh B) aknu darbības traucējumiem, un šajā grupā novēroja nedaudz spēcīgāku alektiniba iedarbību, salīdzinot ar atbilstoši piemeklētām veselām pētāmajām personām. Tomēr pētāmās personas, kuras atbilda Child Pugh B grupai, parasti necieta no bilirubīna un albumīna koncentrācijas vai protrombīna laika novirzēm, kas liecina, ka šie cilvēki, iespējams, nav tipiskas pētāmās personas ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un pavājinātu metabolismu.
19

Vecuma, ķermeņa masas, rases un dzimuma ietekme Vecumam, ķermeņa masai, rasei vai dzimumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz alektiniba un M4 sistēmisko iedarbību. Klīniskajos pētījumos iekļauto pacientu ķermeņa masa bija 36,9–123 kg. Dati par pacientiem ar pārmērīgi lielu ķermeņa masu (> 130 kg) nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Kancerogenitāte Kancerogenitātes pētījumi, lai noskaidrotu Alecensa kancerogenitātes potenciālu, nav veikti.
Mutagenitāte Alektinibs nebija mutagēns in vitro baktēriju reverso mutāciju (Eimsa) testā, taču izraisīja nelielu skaitlisku aberāciju skaita palielināšanos in vitro citoģenētiskajā testā, kurā izmantoja Ķīnas kāmja plaušu (Chinese Hamster Lung, CHL) šūnas ar metabolisku aktivāciju, kā arī mikrokodoliņus žurku kaulu smadzeņu mikrokodoliņu testā. Mikrokodoliņu inducēšanas mehānisms bija patoloģiska hromosomu segregācija (aneigenitāte), nevis klastogēna ietekme uz hromosomām.
Fertilitātes traucējumi Fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu Alecensa ietekmi, nav veikti. Vispārējos toksikoloģijas pētījumos nenovēroja nevēlamu ietekmi uz vīriešu un sieviešu reproduktīvajiem orgāniem. Šos pētījumus veica ar žurkām un pērtiķiem, izmantojot iedarbību, kas attiecīgi bija vismaz 2,6 vai 0,5 reizes lielāka par iedarbību cilvēkiem, vērtējot pēc AUC, kāds tiek sasniegts, ja lieto ieteicamo devu 600 mg divreiz dienā.
Teratogenitāte Alektinibs ir toksisks grūsnu žurku un trušu embrijiem un augļiem. Grūsnām žurkām alektiniba iedarbība, kas atbilst 4,5 reizes lielākam AUC nekā tiek novērots cilvēka organismā, izraisīja visu embriju un augļu bojāeju (spontānu grūsnības izbeigšanos), un iedarbība, kas atbilst 2,7 reizes lielākam AUC nekā tiek novērots cilvēka organismā, izraisīja augļu lieluma samazināšanos, osifikācijas palēnināšanos un nelielas orgānu patoloģijas. Grūsniem trušiem alektiniba iedarbība, kas atbilst 2,9 reizes lielākam AUC nekā pēc ieteicamās devas lietošanas tiek novērots cilvēkam, izraisīja embriju un augļu bojāeju, augļu lieluma samazināšanos un skeleta pārmaiņu sastopamības palielināšanos.
Citi Alektinibs absorbē UV starojumu no 200 līdz 400 nm un uzrādīja fototoksicitātes potenciālu in vitro fotodrošuma testā, kurā izmantoja kultivētus peles fibroblastus pēc apstarošanas ar UVA.
Atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos, kuros izmantoja klīniski nozīmīgas iedarbības devas, mērķa orgāni gan žurkām, gan pērtiķiem bija eritroīdā sistēma, kuņģa-zarnu trakts un aknu un žultsceļu sistēma, bet ne tikai.
Ja iedarbība bija 10–60 % no iedarbības cilvēkam vai lielāka par to, vērtējot pēc AUC ieteicamās devas lietošanas gadījumā, novēroja pataloģisku eritrocītu morfoloģiju. Ja iedarbība bija vismaz 20– 120 % no iedarbības cilvēkiem pēc ieteicamās devas lietošanas, vērtējot AUC, abu sugu dzīvniekiem novēroja proliferatīvās zonas paplašināšanos kuņģa-zarnu trakta gļotādā. Žurkām un/vai trušiem, novēroja sārmainās fosfatāzes tiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, žultsvadu epitēlija vakuolizāciju/deģenerāciju/nekrozi, kā arī hepatocītu palielināšanos/fokālu nekrozi, ja iedarbība bija 20–30 % vai vairāk no iedarbības cilvēkiem pēc ieteicamās devas lietošanas, vērtējot pēc AUC, kā arī,.
Pērtiķiem novēroja vieglu hipotensīvu iedarbību, ja iedarbība bija aptuveni līdzīga klīniski nozīmīgajai iedarbībai.
20

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Laktozes monohidrāts Hidroksipropilceluloze Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts Karmelozes kalcija sāls
Kapsulas apvalks Hipromeloze Karagenīns Kālija hlorīds Titāna dioksīds (E171) Kukurūzas ciete Karnaubas vasks
Apdrukas tinte Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Indigokarmīna alumīnija laka (E132) Karnaubas vasks Baltā šellaka Glicerilmonooleāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Blisteri: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudeles: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā un uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/alumīnija (PA/Alu/PVH/Alu) blisteri ar 8 cietajām kapsulām. Iepakojuma lielums: 224 cietās kapsulas (4 iepakojumi pa 56 cietajām kapsulām).
ABPE pudele ar bērniem neatveramu aizdari un iestrādātu desikantu (mitruma saistītāju). Iepakojumā: 240 cietās kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
21

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1169/001 EU/1/16/1169/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2017. gada 16. februāris Pārreģistrācijas datums: 2017. gada 1. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
22

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
23

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS ● Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
● Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
● pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; ● ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
24

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE BLISTERIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 150 mg alektiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 224 (4 iepakojumi pa 56) cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1169/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ alecensa
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA TIEŠAIS IEPAKOJUMS BLISTERIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 150 mg alektiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 56 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1169/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ alecensa
30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Roche Registration GmbH 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 150 mg alektiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 240 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā un uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma
32

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1169/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ alecensa
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
33

NFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELES UZLĪME
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 150 mg alektiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 240 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā un uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma
34

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1169/002 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
35

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
36

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Alecensa 150 mg cietās kapsulas alectinib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. ● Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. ● Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. ● Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. ● Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Alecensa un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Alecensa lietošanas 3. Kā lietot Alecensa 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Alecensa 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Alecensa un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Alecensa Alecensa ir zāles vēža ārstēšanai, kuru sastāvā ir aktīvā viela alektinibs.
Kādam nolūkam lieto Alecensa Alecensa lieto, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar plaušu vēža veidu, ko sauc par “nesīkšūnu plaušu vēzi”(“NSŠPV”). To lieto, ja Jūsu plaušu vēzis: ● ir “ALK pozitīvs” — tas nozīmē, ka vēža šūnām ir defekts gēnā, ar kura palīdzību veidojas enzīms
ALK (“anaplastiskā limfomas kināze”). Skatīt tālāk sadaļu "Kā Alecensa darbojas”; ● un ir progresējis.
Alecensa var būt Jums izrakstītas kā pirmās izvēles terapija plaušu vēža ārstēšanai vai ja iepriekš esat ārstēts ar zālēm, kuru sastāvā ir “krizotinibs”.
Kā Alecensa darbojas Alecensa bloķē enzīmu, kura nosaukums ir “ALK tirozīnkināze”. Patoloģiskas šī enzīma formas to veidojošā gēna defekta dēļ palīdz veicināt vēža šūnu augšanu. Alecensa var palēnināt vai apturēt vēža augšanu. Tās var palīdzēt arī samazināt vēža lielumu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par to, kā darbojas Alecensa vai kāpēc Jums ir parakstītas šīs zāles, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
2. Kas Jums jāzina pirms Alecensa lietošanas
Nelietojiet Alecensa šādos gadījumos: ● ja Jums ir alerģija pret alektinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja neesat pārliecināts, pirms Alecensa lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
37

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Alecensa lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: ● ja Jums ir iedzimta galaktozes nepanesība, iedzimts laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes
malabsorbcija. Ja neesat pārliecināts, pirms Alecensa lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Alecensa var izraisīt blakusparādības, par kurām Jums nekavējoties jāziņo ārstam. Tās var būt: ● aknu bojājums (hepatotoksicitāte). Ārsts veiks Jums asinsanalīzes pirms ārstēšanas sākuma, tad
ārstēšanas pirmajos 3 mēnešos ik pēc 2 nedēļām un pēc tam retāk. To dara tāpēc, lai pārbaudītu, vai Jums Alecensa lietošanas laikā nav kādu aknu darbības traucējumu. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir kāds no tādiem simptomiem kā ādas vai acu baltumu dzelte, sāpes vēdera labajā pusē, tumšs urīns, ādas nieze, vājāka ēstgriba nekā parasti, slikta dūša vai vemšana, noguruma sajūta, neparasti bieža asiņošana vai zilumu rašanās; ● lēna sirdsdarbība (bradikardija); ● plaušu iekaisums (pneimonīts). Alecensa var izraisīt smagu vai dzīvībai bīstamu plaušu pietūkumu (iekaisumu) ārstēšanas laikā. Pazīmes var būt līdzīgas plaušu vēža pazīmēm. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas jaunas pazīmes, tai skaitā apgrūtināta elpošana, elpas trūkums vai klepus ar gļotām vai bez tām vai drudzis, vai ja tās kļūst izteiktākas; ● stipras muskuļu sāpes, jutīgums un vājums (mialģija). Ārsts pirmajā Alecensa lietošanas mēnesī vismaz ik pēc divām nedēļām un pēc nepieciešamības veiks Jums asins analīzes. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas jaunas vai pastiprinās muskuļu bojājumu pazīmes, tai skaitā neizskaidrojamas muskuļu sāpes vai nepārejošas muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums.
Alecensa lietošanas laikā vērojiet, vai nerodas šādas pazīmes. Vairāk informācijas skatīt 4. punktā “Blakusparādības”.
Jutība pret saules gaismu Alecensa lietošanas laikā un vēl 7 dienas pēc šo zāļu lietošanas pārtraukšanas nedrīkst ilgstoši uzturēties saulē. Lai palīdzētu novērst saules apdegumu, Jums jāizmanto saules aizsargkrēms un lūpu balzams ar 50 vai lielāku pretsaules aizsardzības faktoru.
Bērni un pusaudži Alecensa lietošana bērniem vai pusaudžiem nav pētīta. Šīs zāles nedrīkst lietot bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Izmeklējumi un pārbaudes Alecensa lietošanas laikā ārsts veiks Jums asinsanalīzes pirms ārstēšanas sākuma, tad ārstēšanas pirmajos 3 mēnešos ik pēc 2 nedēļām un pēc tam retāk. To dara tāpēc, lai pārbaudītu, vai Jums Alecensa lietošanas laikā nav aknu darbības traucējumu vai muskuļu bojājuma.
Citas zāles un Alecensa Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas vajadzīgs tādēļ, ka Alecensa var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Dažas zāles arī var ietekmēt Alecensa iedarbību.
Jo īpaši pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm: ● digoksīnu – zāles, ko lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai; ● dabigatrāna eteksilātu – zāles, ko lieto asins trombu ārstēšanai; ● metotreksātu – zāles, ko lieto noteiktu vēža veidu vai autoimūno slimību (piemēram, reimatoīdā
artrīta) ārstēšanai; ● nilotinibu – zāles, ko lieto noteiktu vēža veidu ārstēšanai; ● lapatinibu – zāles, ko lieto noteiktu krūts vēža veidu ārstēšanai; ● mitoksantronu – zāles, ko lieto noteiktu vēža veidu vai autoimūnu slimību (piemēram, multiplās
sklerozes) ārstēšanai;
38

● everolimu – zāles, ko lieto noteiktu vēža veidu ārstēšanai vai lai nepieļautu, ka organisma imūnā sistēma atgrūž pārstādītu nieri, sirdi vai aknas;
● sirolimu – zāles, ko lieto, lai nepieļautu, ka organisma imūnā sistēma atgrūž pārstādītu nieri, sirdi vai aknas;
● topotekānu – zāles, ko lieto noteiktu vēža veidu ārstēšanai; ● zāles, ko lieto AIDS/HIV ārstēšanai (piemēram, ritonavīrs, sakvinavīrs); ● zāles, ko lieto infekciju ārstēšanai. Ieskaitot zāles, kas ārstē sēnīšu infekcijas (pretsēnīšu zāles,
piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un posakonazols) un zāles, ko lieto dažādu bakteriālu infekciju ārstēšanai (antibiotikas, piemēram, telitromicīns); ● divšķautņu asinszāli, augu izcelsmes zāles, kuras lieto depresijas ārstēšanai; ● zāles, ko lieto lēkmju un krampju pārtraukšanai (pretepilepsijas zāles, piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, vai fenobarbitāls); ● zāles, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai (piemēram, rifampicīns, rifabutīns); ● nefazodonu– zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Ja perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas laikā lietojat Alecensa, var mazināties perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte.
Alecensa kopā ar uzturu un dzērienu Ārstēšanas laikā ar Alecensa jāievēro piesardzība dzerot greipfrūtu sulu vai ēdot greipfrūtu vai Seviļas apelsīnus, jo tas var izmainīt Alecensa daudzumu Jūsu asinīs.
Kontracepcija, grūtniecība un barošana ar krūti — informācija sievietēm Kontracepcija — informācija sievietēm ● Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība. Ja Jums var iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto augsti efektīva kontracepcija ārstēšanas laikā un vēl vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Konsultējieties ar ārstu par Jums un Jūsu partnerim piemērotākajām kontracepcijas metodēm. Ja perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas laikā lietojat Alecensa, var mazināties perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte.
Grūtniecība ● Nelietojiet Alecensa, ja esat grūtniece. Tas ir tādēļ, ka zāles var kaitēt bērnam. ● Ja Jums iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā vai 3 mēnešu laikā pēc pēdējās devas lietošanas, nekavējoties informējiet ārstu.
Barošana ar krūti ● Šo zāļu lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti. Tas ir tāpēc, ka nav zināms, vai Alecensa var nonākt pienā un tādējādi kaitēt bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Esiet īpaši piesardzīgi, vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus, jo Alecensa lietošanas laikā Jums var būt redzes traucējumi, palēnināta sirdsdarbība vai zems asinsspiediens, kas var izraisīt ģīboni vai reiboni.
Alecensa satur laktozi Alecensa satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas, konsultējieties ar ārstu.
Alecensa satur nātriju Šo zāļu ieteicamā dienas deva (1200 mg) satur 48 mg nātrija (galvenā vārāmā/galda sāls sastāvdaļa). Tas atbilst 2,4% pieaugušiem ieteiktā maksimālā dienā ar uzturu uzņemamā nātrija daudzuma.
39

3. Kā lietot Alecensa
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Cik daudz zāļu lietot ● Ieteicamā deva ir 4 kapsulas (600 mg) divreiz dienā. ● Tas nozīmē, ka Jums katru dienu jālieto kopumā 8 kapsulas (1200 mg).
Ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi pirms ārstēšanas sākšanas ar Alecensa: ● Ieteicamā deva ir 3 kapsulas (450 mg) divreiz dienā. ● Tas nozīmē, ka Jums katru dienu jālieto kopumā 6 kapsulas (900 mg).
Dažkārt Jūsu ārsts var samazināt devu, uz neilgu laiku pārtraukt Jūsu ārstēšanu vai pārtraukt Jūsu ārstēšanu pilnīgi, ja Jūs nejūtaties labi.
Kā lietot šīs zāles ● Alecensa lieto iekšķīgi. Katra kapsula jānorij vesela. Kapsulas nedrīkst atvērt vai šķīdināt. ● Alecensa jālieto ēdienreižu laikā.
Ja pēc Alecensa lietošanas Jums ir vemšana Ja pēc Alecensa devas lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet papildu devu; vienkārši lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.
Ja esat lietojis Alecensa vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Alecensa vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot Alecensa ● Ja līdz nākamās devas lietošanas laikam palicis vairāk par 6 stundām, lietojiet aizmirsto devu,
tiklīdz atceraties. ● Ja līdz nākamās devas lietošanai atlicis mazāk par 6 stundām, izlaidiet aizmirsto devu. Lietojiet
nākamo devu ierastajā laikā. ● Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Alecensa Nepārtrauciet lietot šīs zāles, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ir svarīgi lietot Alecensa divreiz dienā tik ilgi, cik noteicis Jūsu ārsts. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var būt šādas blakusparādības.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas. Ja pamanāt kādu no tālāk minētajām blakusparādībām, nekavējoties ziņojiet par to savam ārstam. Ārsts var samazināt zāļu devu vai uz neilgu laiku vai pilnīgi pārtraukt Jūsu ārstēšanu:
● ādas vai acu baltumu dzelte, sāpes vēdera labajā pusē, tumšs urīns, ādas nieze, vājāka ēstgriba nekā parasti, slikta dūša vai vemšana, noguruma sajūta, neparasti bieža asiņošana vai zilumu rašanās (tās var būt aknu darbības traucējumu pazīmes);
● jaunas vai vairāk izteiktas muskuļu bojājumu pazīmes, tai skaitā neizskaidrojamas vai nepārejošas muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums (tās var būt muskuļu bojājumu pazīmes);
● ģībonis, reibonis un zems asinsspiediens (tās var būt lēnas sirdsdarbības pazīmes);
40

● jauni vai vairāk izteikti simptomi, tai skaitā apgrūtināta elpošana, elpas trūkums vai klepus (kopā ar gļotām vai bez tām) vai drudzis – šīs pazīmes var būt līdzīgas plaušu vēža simptomiem (tās var būt plaušu iekaisuma jeb pneimonīta pazīmes). Alecensa var izraisīt smagu vai dzīvībai bīstamu plaušu iekaisumu ārstēšanas laikā.
Citas blakusparādības Ja Jums ir jebkuras no tālāk minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet to ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): ● aknu darbības traucējumu noteikšanai paredzēto asins analīžu rezultātu novirzes (augsts alanīna
aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes un bilirubīna līmenis); ● muskuļu bojājumu noteikšanai paredzēto asins analīžu rezultātu novirzes (augsts
kreatīnfosfokināzes līmenis); ● Jums var būt nogurums, nespēks vai elpas trūkums eritrocītu skaita samazināšanās dēļ,
pazīstama kā anēmija; ● vemšana — ja pēc Alecensa devas lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet papildu devu;
vienkārši lietojiet nākamo devu ierastajā laikā; ● aizcietējums; ● caureja; ● slikta dūša; ● izsitumi; ● pietūkums, ko izraisa šķidruma uzkrāšanās ķermenī (tūska); ● pieņemšanās svarā.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): ● novirzes asinsanalīžu, ko veic, lai pārbaudītu nieru darbību, rezultātos (augsts kreatinīna
līmenis); ● neskaidra redze, redzes zudums, melni punkti vai balti plankumi redzes laukā vai redzes
dubultošanās (acu bojājumi); ● novirzes asinsanalīžu, ko veic, lai pārbaudītu aknu darbību vai kaulu bojājumu esamību,
rezultātos (augsts sārmainās fosfatāzes līmenis); ● mutes gļotādas iekaisums; ● jutība pret saules gaismu – Alecensa lietošanas laikā un septiņas dienas pēc lietošanas
pārtraukšanas neuzturieties ilgstoši saulē. Jums jālieto saules aizsarglīdzeklis un lūpu balzams ar saules aizsargfaktoru vismaz “50”, lai nepieļautu saules apdegumu; ● garšas sajūtas izmaiņas; ● straujš nieru funkcijas zudums (nieru darbības traucējumi).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Alecensa
● Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. ● Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un vai nu blistera vai
pudeles pēc Derīgs līdz un EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. ● Ja Alecensa iepakots blisteros, uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. ● Ja Alecensa iepakots pudelēs, uzglabāt oriģinālā iepakojumā un uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai
pasargātu no mitruma. ● Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
41

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Alecensa satur ● Aktīvā viela ir alektinibs. Katra cietā kapsula satur alektiniba hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst
150 mg alektiniba. ● Citas sastāvdaļas ir:
● Kapsulas saturs: laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu “Alecensa satur laktozi”), hidroksipropilceluloze, nātrija laurilsulfāts (skatīt 2. punktu, “Alecensa satur nātriju”), magnija stearāts un karmelozes kalcija sāls.
● Kapsulas apvalks: hipromeloze, karagenāns, kālija hlorīds, titāna dioksīds (E171), kukurūzas ciete un karnaubas vasks.
● Apdrukas tinte: sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), indigokarmīna alumīnija laka (E132), karnaubas vasks, baltā šellaka un glicerilmonooleāts.

Alecensa ārējais izskats un iepakojums Alecensa cietā kapsula ir balta, ar melnas tintes uzdruku “ALE” uz vāciņa un melnas tintes uzdruku “150 mg” uz korpusa.

Kapsulas tiek piegādātas blisteros un ir pieejamas kastītēs pa 224 cietajām kapsulām (4 iepakojumi pa 56). Kapsulas arī pieejamas plastmasas pudelēs pa 240 cietajām kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Ražotājs Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

42

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Malta (See Ireland)
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

43