Aldurazyme

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Aldurazyme

Kartona kastīte, Stikla flakons, N10
Laronidasum

pCloud Premium
UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/03/253/002

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/03/253/002

Ražotājs

Genzyme Ltd., United Kingdom

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

10-JUN-03

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

100 V/ml

Zāļu forma

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Genzyme Europe B.V., Netherlands

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Aldurazyme 100 V/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 1 ml satur 100 V (apmēram 0,58 mg) laronidāzes (laronidase). Katrs 5 ml flakons satur 500 V laronidāzes. Aktivitātes vienība (V) norāda uz substrāta (4-MUI) viena mikromola hidrolīzi minūtē. Laronidāze ir cilvēka gēna α-L-iduronidāzes rekombinanta forma, kas izveidota ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību, izmantojot zīdītāja – Ķīnas kāmja – olšūnu (ĶKO) kultūru.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katrs 5 ml flakons satur 1,29 mmol nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Caurspīdīgs vai nedaudz zaigojošs bezkrāsains vai blāvi dzeltenīgs šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Aldurazyme ir paredzēts ilgtermiņa enzīmu aizstājterapijai, kas domāta pacientiem, kuriem ir diagnosticēta mukopolisaharidoze I (MPS I; α-L-iduronidāzes nepietiekamība), lai ārstētu neneiroloģiskas slimības izpausmes (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanai ar Aldurazyme jānotiek ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze MPS I vai citu iedzimtu vielmaiņas slimību ārstēšanā. Aldurazyme ievadīšana jāveic atbilstošā ārstniecības iestādē, kurā atrodas vajadzības gadījumā lietošanai gatava reanimācijas aparatūra. Devas Ieteicamā Aldurazyme lietošanas shēma ir 100 V/kg ķermeņa masas vienu reizi nedēļā.
Pediatriskā populācija Bērnu populācijai devas pielāgošana nav nepieciešama.
Gados vecāki cilvēki Aldurazyme drošums un efektivitāte nav pierādīta pacientiem, kuri ir vecāki par 65 gadiem, un tāpēc šādiem pacientiem nav iespējams ieteikt speciālu šo zāļu lietošanas shēmu. Pacienti ar nieru un aknu mazspēju Aldurazyme efektivitāte un drošums nav novērtēts pacientiem, kuriem ir nieru vai aknu mazspēja, un šādiem pacientiem nav iespējams ieteikt šo zāļu lietošanas shēmu.
2

Lietošanas veids Aldurazyme jāievada intravenozas infūzijas veidā.
Sākotnējo infūzijas ātrumu – 2 V/kg/h, ja pacients to panes, pakāpeniski var palielināt ik pēc piecpadsmit minūtēm līdz maksimālam ātrumam 43 V/kg/h. Kopējais zāļu tilpums jāievada apmēram 3-4 stundu laikā. Informāciju par iepriekšējo sagatavošanos skatīt 4.4. apakšpunktā.
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Izteikti paaugstināta jutība (piem., anafilaktiska reakcija) pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ar infūziju saistītās reakcijas Pacientiem, kuru ārstēšanā izmanto Aldurazyme, var rasties ar zāļu ievadīšanu saistītas reakcijas (ZISR), kas raksturojamas kā visas zāļu ievadīšanas gaitā vai līdz zāļu ievadīšanas dienas beigām radušās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas reakcijas var būt smagas (skatīt tālāk).
Pacienti, kuru ārstēšanā izmanto Aldurazyme, rūpīgi jānovēro, un jāsniedz informācija par visām ar zāļu ievadīšanu saistītām, aizkavētām un iespējamām imunoloģiskajām reakcijām. Antivielu stāvoklis regulāri jāpārbauda, un par to jāsniedz pārskats.
Ir ziņots par smagām ZISR pacientiem, kuriem anamnēzē bijusi nopietna augšējo elpošanas ceļu saslimšana, un tāpēc jāturpina īpaši šādu pacientu novērošana, un Aldurazyme drīkst ievadīt vienīgi piemērotā ārstniecības iestādē, kurā atrodas, vajadzības gadījumā lietošanai gatava, reanimācijas aparatūra.
Pacientiem, kuriem Aldurazyme infūzijas laikā ir akūta pamatslimība, pastāv lielāks ZISR risks. Pirms Aldurazyme ievadīšanas rūpīgi jāizvērtē pacienta klīniskais stāvoklis.
Pamatojoties uz 3. fāzes klīnisko pētījumu, ir sagaidāms, ka gandrīz visiem pacientiem attīstīsies IgG antivielas pret laronidāzi, lielākoties 3 mēnešu laikā no ārstēšanas sākuma. Pacienti, kuriem radušās antivielas vai ar zāļu ievadīšanu saistītas reakcijas, Aldurazyme ārstēšanā jālieto uzmanīgi (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ZISR parasti tika kontrolētas, palēninot zāļu ievadīšanas ātrumu un pirms tam pacientam nozīmējot prethistamīna līdzekļus un/vai antipirētiskos līdzekļus (paracetamolu vai ibuprofēnu), kas ļāva turpināt pacienta ārstēšanu.
Tā kā ir maz datu par ārstēšanas atsākšanu pēc ilgāka pārtraukuma, jāievēro piesardzība sakarā ar teorētiski lielāku paaugstinātas jutības reakcijas risku, atsākot lietot zāles pēc terapijas pārtraukšanas.
Lai mazinātu iespējamo ar zāļu ievadīšanu saistīto reakciju rašanos, sākot Aldurazyme lietošanu vai arī atsākot lietošanu pēc ilgāka pārtraukuma, ieteicams apmēram 60 minūtes pirms zāļu ievadīšanas sākuma pacientam nozīmēt premedikāciju (prethistamīna līdzekļus un/vai antipirētiskos līdzekļus). Ja klīniski indicēts, jāapsver premedikācijas nozīmēšana ar turpmākām Aldurazyme infūzijām.
Vieglu vai vidēju ar zāļu ievadīšanu saistītu reakciju gadījumā jāapsver ārstēšana ar prethistamīna līdzekli un paracetamolu/ibuprofēnu un/vai uz pusi jāsamazina zāļu ievadīšanas ātrums, pie kāda šī reakcija radās. Atsevišķas spēcīgas ZISR gadījumā zāļu ievadīšana jāpārtrauc, līdz visi simptomi izzūd, un jāapsver ārstēšana ar prethistamīna līdzekli un paracetamolu/ibuprofēnu. Zāļu ievadīšanu var atsākt, samazinot ievadīšanas ātrumu, pie kāda šī reakcija radās, par 1/2-1/4. Atkārtotas ar zāļu ievadīšanu saistītas vidēji smagas reakcijas gadījumā vai atsākot zāļu ievadīšanu pēc vienreizējas smagas ZISR, jāapsver premedikācijas lietošana (prethistamīna līdzekļi un
3

paracetamols/ibuprofēns un/vai kortikosteroīdi) un ātruma, pie kāda radās iepriekšējā reakcija, samazināšanu par 1/2-1/4.
Tāpat kā lietojot citas intravenozi ievadāmas olbaltumvielas saturošas zāles, ir iespējamas smagas alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijas. Ja parādās šādas reakcijas, ieteicams nekavējoties pārtraukt Aldurazyme lietošanu un sākt attiecīgu ārstēšanu ar medikamentiem. Jāievēro pašreizējie medicīnas standarti neatliekamās palīdzības sniegšanā.
Palīgvielas Šīs zāles satur nātriju un tās tiek ievadītas intravenozi 0,9% nātrija hlorīda šķīdumā (skatīt 6.6. apakšpunktu). Tas jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar samazinātu nātrija saturu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Pamatojoties uz laronidāzes metabolismu, maz ticams, ka laronidāze iesaistās mijiedarbībās, kas notiek ar citohroma P450 piedalīšanos.
Aldurazyme nevajadzētu lietot vienlaicīgi ar hlorohīnu vai prokaīnu, jo pastāv risks, ka varētu tikt traucēta šūnu spēja izmantot laronidāzi.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par Aldurazyme lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Tādēļ Aldurazyme grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Laronidāze var izdalīties ar pienu. Tā kā nav datu par to, kā jaundzimušos ietekmē laronidāze, kas nonāk mātes pienā, Aldurazyme lietošanas laikā ieteicams pārtraukt zīdīšanu.
Fertilitāte Nav klīnisku datu par laronidāzes ietekmi uz fertilitāti. Pirmsklīnisko datu rezultātos nekonstatēja nozīmīgas blakusparādības (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošuma profilu Lielākā daļa no nevēlamajām blakusparādībām klīniskajos pētījumos tika klasificētas kā ar infūziju saistītās reakcijas. Tās radās 53% pacientu 3. fāzes pētījuma laikā (ārstēšanas ilgums līdz 4 gadiem) un 35% pacientu 5. pētījumā (ārstēšanas ilgums līdz 1 gadam). Dažas ZISR bija smagas. Laika gaitā šo reakciju daudzums samazinājās.. Visbiežākās nevēlamās zāļu izraisītās blakusreakcijas (NZB) bija: galvassāpes, slikta dūša, sāpes vēderā, izsitumi, locītavu sāpes, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs, pietvīkums, drudzis, lokālas reakcijas infūzijas vietā, asinsspiediena paaugstināšanās, skābekļa saturācijas pazemināšanās, paātrināta sirdsdarbība un drebuļi. Ar infūziju saistīto reakciju pēcreģistrācijas pieredze atklāja, ka ir ziņots par cianozi, hipoksiju, tahipnoju, drudzi, vemšanu, drebuļiem un eritēmu, un dažas no šīm reakcijām bija smagas.
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā 3. fāzes pētījuma laikā un tā turpinājumā, kurā pavisam tika ārstēti 45 pacienti (vecāki par 5 gadiem) līdz četriem gadiem ilgi, tika ziņots par NZB saistībā ar Aldurazyme lietošanu, un tās ir uzskaitītas zemāk un klasificētas grupās atbilstoši to rašanās biežumam: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz
4

< 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Pacientu grupa bija maza, tādēļ NZB tika uzskatītas par biežām, ja tās radās vienam pacientam.

MedDRA orgānu sistēma
Imūnās sistēmas traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Galvassāpes

Bieži
Anafilaktiska reakcija
Nemiers Parestēzijas, reibonis

Nav zināms

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Tahikardija

Piesarkums

Hipotensija, bālums, perifēro ķermeņa daļu vēsums
Respirators distress, elpas trūkums, klepus

Slikta dūša, sāpes vēderā Vemšana, caureja

Cianoze, hipoksija, tahipnoja, bronhu spazmas, elpošanas apstāšanās

Ādas un zemādas audu Izsitumi bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artropātija, locītavu sāpes, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs

Vispārēji traucējumi un Drudzis, reakcija reakcijas ievadīšanas infūzijas vietā vietā

Angioneirotiskā tūska, Eritēma, sejas tūska, sejas pietūkums, nātrene, balsenes tūska, perifērā nieze, auksti sviedri, tūska matu izkrišana, izteikta svīšana Skeleta-muskuļu sāpes
Drebuļi, karstuma sajūta, Ekstravazācija aukstuma sajūta, nogurums, gripai līdzīgi simptomi

Izmeklējumi

Paaugstināta ķermeņa temperatūra, samazināts skābekļa piesātinājums

Tikai vienam pacientam, kuram jau iepriekš bija bijušas elpceļu problēmas, trīs stundas no zāļu ievadīšanas sākuma radās smaga reakcija (62. ārstēšanas nedēļā) un izpaudās kā nātrene un elpceļu obstrukcija, kuras novēršanai bija nepieciešama traheostomija. Šim pacientam bija pozitīvi IgE analīzes rezultāti. Bez tam dažiem pacientiem, kuriem bija MPS I smaga forma ar augšējo elpceļu un plaušu bojājumu, radās smagas reakcijas, tai skaitā bronhu spazmas, elpošanas apstāšanās un sejas pietūkums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Ziņotās Aldurazyme izraisītās NZB no 2. fāzes pētījuma, kurā tika iekļauti 20 pacienti vecumā līdz 5 gadiem ar smagu fenotipu un kurus ārstēja līdz 12 mēnešiem ilgi, ir uzskaitītas zemāk. Intensitātes ziņā visas NZB bija vieglas vai vidēji smagas.

5

MedDRA orgānu sistēma Sirds funkcijas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

MedDRA ieteiktais termins
tahikardija drudzis
drebuļi
paaugstināts asinsspiediens samazināts skābekļa piesātinājums

Biežums
ļoti bieži ļoti bieži ļoti bieži ļoti bieži ļoti bieži

4. fāzes pētījumā 33 MPS I pacienti saņēma 1 no 4 terapijas shēmām: 100 V/kg i.v. reizi nedēļā (ieteicamā deva), 200 V/kg i.v. reizi nedēļā, 200 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās vai 300 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās. Vismazāk NZB un ar zāļu ievadīšanu saistīto reakciju novēroja pacientiem ieteicamās devas grupā. Ar zāļu ievadīšanu saistīto reakciju veidi bija līdzīgi citos klīniskajos pētījumos novērotajiem.

Izvēlētu nevēlamo reakciju apraksts Imunogenitāte Gandrīz visiem pacientiem attīstījās IgG antivielas pret laronidāzi. Vairumam pacientu 3 mēnešu laikā kopš terapijas sākuma novēroja serokonversiju, tomēr pacientiem, kas jaunāki par 5 gadiem, ar smagāku fenotipu, serokonversija notika mēneša laikā (vidēji 26 dienās pret 45 dienām 5 gadus un vecāku pacientu gadījumā). 3. fāzes pētījuma beigās (vai arī līdz agrīnai izslēgšanai no pētījuma) 13/45 pacientiem nebija ar radioimunoprecipitācijas (RIP) metodi konstatējamu antivielu, to skaitā bija 3 pacienti, kuriem nekad nebija notikusi serokonversija. Pacientiem ar zemu vai nekonstatējamu antivielu līmeni bija novērojama izteikta urīna GAG koncentrācijas samazināšanās, turpretī pacientiem ar augstiem antivielu titriem bija novērojama dažādas pakāpes urīna GAG koncentrācijas samazināšanās. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav skaidra, jo nav novērota konsekventa saistība starp IgG antivielu līmeni un klīniskās efektivitātes mērķa parametru.

Turklāt otrās un trešās fāzes pētījumos 60 pacienti in vitro tika pārbaudīti attiecībā uz neitralizējošu ietekmi. Četriem pacientiem (trim pacientiem 3. fāzes pētījumā un vienam – 2. fāzes pētījumā) in vitro tika konstatēta zema vai robežstāvoklim raksturīga laronidāzes enzimātiskās aktivitātes inhibēšana, kas neietekmē klīnisko efektivitāti un/vai GAG koncentrācijas samazināšanos urīnā.

Antivielu klātbūtne, domājams, nebija saistīta ar ZISR reakciju biežumu, lai gan bija raksturīgi, ka ZISR parādīšanās brīdis sakrita ar IgG antivielu veidošanos. IgE antivielu sastopamība netika pilnībā izpētīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: enzīmi. ATĶ kods: A16AB05.
MPS I slimība Mukopolisaharīda uzkrāšanos izraisa glikozaminoglikānu (GAG) katabolismam nepieciešamo īpašo lizosomālo enzīmu nepietiekamība. MPS I ir heterogēna un multisistēmiska slimība, ko raksturo
6

nepietiekams daudzums α-L-iduronidāzes, lizosomiskās hidrolāzes, kura katalizē dermatāna sulfāta un heparāna sulfāta beigu α-L-idurona radikāļu hidrolīzi. Pazeminātas α-L-iduronidāzes aktivitātes vai tās trūkuma rezultātā notiek GAG, dermatāna sulfāta un heparāna sulfāta uzkrāšanās daudzu tipu šūnās un audos.

Darbības mehānisms Enzīmu aizstājterapijas pamatojums ir atjaunot pietiekamu enzimatīvās aktivitātes līmeni uzkrātā substrāta hidrolīzei un novērst turpmāko uzkrāšanos. Pēc intravenozas infūzijas laronidāze ātri nonāk no asinsrites šūnu lizosomās, visticamāk ar mannozes-6-fosfāta receptoru palīdzību.

Attīrīta laronidāze ir glikoproteīns, kura molekulārais svars ir aptuveni 83 kD. Laronidāzi veido 628 aminoskābes pēc proteīnķēdes beigu N-grupas atšķelšanas. Molekula satur 6 N-saišu oligosaharīda modifikācijas centrus.

Klīniskā efektivitāte un drošums Lai novērtētu Aldurazyme lietošanas efektivitāti un drošumu, ir veikti 3 klīniski pētījumi. Vienā klīniskajā pētījumā uzmanība galvenokārt tika pievērsta tam, lai novērtētu Aldurazyme ietekmi uz tādām MPS I sistēmiskām izpausmēm kā slikta fiziskās slodzes panesamība, obstruktīva plaušu slimība, augšējo elpošanas ceļu obstrukcija, samazināts kustību apjoms locītavās, palielinātas aknas un redzes traucējumi. Vienā pētījumā tika vērtēts galvenokārt Aldurazyme lietošanas drošums un farmakokinētika pacientiem, kuri jaunāki par 5 gadiem, tajā tika iekļauts arī neliels efektivitātes vērtējums. Trešajā pētījumā tika izvērtēta dažādu Aldurazyme terapijas shēmu farmakodinamika un drošums.
Līdz šim nav iegūti klīniskie dati, kas liecinātu par iedarbību uz slimības neiroloģiskajām izpausmēm.

Aldurazyme drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, dubultaklā placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā, kurā piedalījās 45 pacienti vecumā no 6 līdz 43 gadiem. Lai gan tajā tika iekļauti pacienti, kuri pārstāvēja visu slimības spektra diapazonu, vairākums pacientu bija ar vidēji izteiktu fenotipu, un tikai viens pacients pārstāvēja smagu fenotipu. Pacienti tika iekļauti, ja forsētā vitālā kapacitāte (FVC) bija mazāka par 80% no aprēķinātā, un tie spēja stāvēt 6 minūtes un iet 5 metrus. Pacienti saņēma vai nu 100 V/kg Aldurazyme vai placebo katru nedēļu 26 nedēļu laikā. Primārie efektivitātes mērķa parametri bija procentuālās izmaiņas no aprēķinātā normālā FVC un absolūtās noietās distances sešu minūšu iešanas testā (6MWT). Pēc tam visi pacienti tika iekļauti paplašinātā atklātas fāzes pētījumā, kura ietvaros viņi vēl 3,5 gadus (182 nedēļas) visi katru nedēļu saņēma 100 V/kg Aldurazyme.

Pēc 26 nedēļu terapijas ar Aldurazyme ārstētiem pacientiem caurmērā plaušu funkcijas un iešanas spēja uzlabojās salīdzinājumā ar placebo lietotājiem, kas attēlots tabulā.

3. fāze, 26 nedēļas ilga ārstēšana salīdzinājumā ar placebo
P vērtība

Procenti no aprēķinātā vidēji

5,6

normālā FVC

caurmērā 3,0

(procentpunkti)

6MWT

vidēji

38,1

(metri)

caurmērā 38,5

0,009
0,066

Ticamības intervāls (95%) 0,9 – 8,6
-2,0 – 79,0

7

Paplašinātais atklātās fāzes pētījums parādīja šo rādītāju uzlabošanos un/vai saglabāšanos iepriekšējā līmenī laika periodā līdz 208 nedēļām „Aldurazyme/Aldurazyme” grupā un līdz 182 nedēļām „Placebo/Aldurazyme” grupā, kā attēlots tabulā.

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

208. nedēļā

182. nedēļā

Vidējās izmaiņas attiecībā

pret stāvokli pirms ārstēšanas

Procenti no aprēķinātā normālā FVC (%)1

- 1,2

- 3,3

6MWT (metri)

+ 39,2

+ 19,4

Apnojas/hipopnojas indekss

(AHI)

- 4,0

- 4,8

Kustību apjoms pleca locītavā

fleksijā (grādi)

+ 13,1

+ 18,3

CHAQ/HAQ invaliditātes indekss2

- 0,43

- 0,26

1 Procentu no aprēķinātā normālā FVC samazināšanās šajā laika posmā nav klīniski nozīmīga,

absolūtie plaušu tilpumi turpināja pieaugt, atbilstoši pacientu garuma pieaugumam bērnu populācijā. 2 Abās grupās indeksa izmaiņas bija lielākas par minimālo klīniski nozīmīgo atšķirību (-0,24).

22 (85%) pacientiem no 26, kuriem pirms ārstēšanas bija izmainīts aknu tilpums, pētījuma beigās aknu tilpums normalizējās. Pirmajās 4 nedēļās tika novērota strauja ar urīnu izdalītā GAG (μg/ml kreatinīna) samazināšanās, kas saglabājās visā pētījuma laikā. GAG koncentrācija urīnā samazinājās par 77% „Placebo/Aldurazyme” un 66% „Aldurazyme/Aldurazyme” grupās. Pētījuma beigās viena trešdaļa pacientu (15 no 45) bija ar normālu urīna GAG līmeni.

Ņemot vērā to, ka slimības izpausmes pacientiem bija neviendabīgas, tika izmantots salikts mērķa parametrs, kas sastāvēja no piecu efektivitātes rādītāju klīniski nozīmīgo izmaiņu summas (procenti no aprēķinātā normālā FVC, 6MWT, kustību apjoms pleca locītavā fleksijā, AHI un redzes asums), kopējā atbildes reakcija bija uzlabošanās 26 pacientiem (58%), bez izmaiņām 10 pacientiem (22%) un pasliktināšanās 9 pacientiem (20%).

Ir veikts vienu gadu ilgs atklāts 2. fāzes pētījums, kura laikā galvenokārt tika vērtēts preparāta lietošanas drošums un farmakokinētika, lietojot Aldurazyme 20 pacientiem, kuru vecums iekļaušanas brīdī bija mazāks par 5 gadiem (16 pacienti ar smagu fenotipu un 4 pacienti ar vidēji smagu fenotipu). Pacientiem bija noteikts 52 nedēļas reizi nedēļā infūzijas veidā saņemt pa 100 V/kg Aldurazyme. Četriem pacientiem pēdējās 26 nedēļās deva tika palielināta līdz 200 V/kg, jo viņiem 22. nedēļā tika konstatēta GAG koncentrācijas palielināšanās urīnā.

Šo pētījumu pabeidza astoņpadsmit pacienti. Aldurazyme abas devas bija labi panesamas. Vidējā GAG koncentrācija samazinājās par 50% 13. nedēļā, un pētījuma beigās tika konstatēta tā samazināšanās par 61%. Līdz pētījuma beigām visiem pacientiem bija samazinājušies aknu izmēri un 50% pacientu (9/18) bija normāli aknu izmēri. Pacientu skaits ar nelielu kreisā kambara hipertrofiju samazinājās no 53% (10/19) līdz 17% (3/18), un vidējā kreisā kambara masa, izteikta uz ķermeņa virsmas laukumu, samazinājās par 0,9 Z-Score (n=17). Dažiem pacientiem tika novērota garuma (n=7) un svara (n=3) palielināšanās pret vecuma Z-score. Gados jaunākie pacienti ar smagu fenotipu (<2,5 gadi) un visi 4 pacienti ar vidēji smagu fenotipu intelektuāli attīstījās atbilstoši vecumam, bet gados vecākais pacients ar smagu fenotipu uzrādīja minimālu vai neuzrādīja nekādu progresu intelektuālajā ziņā.

Lai izvērtētu dažādu Aldurazyme terapijas shēmu farmakodinamisko ietekmi uz urīna GAG, aknu tilpumu un 6 minūšu iešanas testu (6MWT), tika veikts 4. fāzes pētījums. Šajā 26 nedēļu ilgajā atklātajā pētījumā 33 MPS I pacienti saņēma 1 no 4 Aldurazyme terapijas shēmām: 100 V/kg i.v. reizi nedēļā (ieteicamā deva), 200 V/kg i.v. reizi nedēļā, 200 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās vai 300 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās. Lielākās devas neuzrādīja pārliecinošas priekšrocības salīdzinājumā ar ieteicamo devu.

8

Terapijas shēma 200 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās varētu būt pieņemama alternatīva pacientiem, kuriem ir sarežģīti saņemt infūzijas katru nedēļu, tomēr nav pierādījumu, ka šīm divām terapijas shēmām ir līdzvērtīga ilgtermiņa klīniskā efektivitāte.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc laronidāzes intravenozas ievadīšanas, veicot 240 minūšu ilgu infūziju un izmantojot devu: 100 V/kg ķermeņa masas, farmakokinētiskās īpašības tika noteiktas 1., 12. un 26. nedēļā.

Parametrs

1. infūzija

12. infūzija

26. infūzija

Cmax (V/ml) AUC∞ (h•V/ml) CL (ml/min/kg) Vz (l/kg) Vss (l/kg) t1/2 (h)

vidēji ± SD 0,197 ± 0,052 0,930 ± 0,214
1,96 ± 0,495 0,604 ± 0,172 0,440 ± 0,125 3,61 ± 0,894

vidēji ± SD 0,210 ± 0,079 0,913 ± 0,445
2,31 ± 1,13 0,307 ± 0,143 0,252 ± 0,079 2,02 ± 1,26

vidēji ± SD 0,302 ± 0,089 1,191 ± 0,451
1,68 ± 0,763 0,239 ± 0,128 0,217 ± 0,081 1,94 ± 1,09

Cmax parādīja pieaugumu laika gaitā. Zāļu izkliedes tilpums samazinājās, turpinoties ārstēšanai, iespējams saistībā ar antivielu veidošanos un/vai aknu tilpuma samazināšanos. Pacientiem, kuri jaunāki par 5 gadiem vielas farmakokinētikas profils ir līdzīgs tam, kas novērots vecākiem pacientiem vai pacientiem, kuru stāvoklis ir vieglāks.

Laronidāze ir olbaltumviela, un vielmaiņas procesā ir sagaidāma tās sašķelšanās peptīdu hidrolīzes ceļā. Rezultātā nav paredzams, ka aknu funkcijas pavājināšanās klīniski nozīmīgi ietekmētu laronidāzes farmakokinētiskās īpašības. Laronidāzes eliminācija caur nierēm ir uzskatāma par mazāko izvadīšanas ceļu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Genotoksicitāte un iespējamā kancerogenitāte nav paredzama.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija hlorīds Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni: 3 gadi.

9

Atšķaidīti šķīdumi: No mikrobioloģiskā drošuma viedokļa zāles jāizlieto uzreiz. Ja tās nav tūlīt izlietotas, sagatavota šķīduma uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā, nodrošinot, ka šķīdums atrodas kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
5 ml koncentrāts šķīduma pagatavošanai flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (silikonizēts hlorbutilkaučuks) un aizvākojums (alumīnijs) ar noplēšamu vāciņu (polipropilēns).
Iepakojuma lielumi: 1, 10 un 25 flakoni. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Katrs Aldurazyme flakons ir paredzēts vienreizējai lietošanai. Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāatšķaida ar infūzijām paredzētu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu, izmantojot aseptisku tehniku. Ieteicams atšķaidīto Aldurazyme šķīdumu ievadīt pacientiem, lietojot infūzijas komplektu, kas ir aprīkots ar 0,2 µm caurlaides filtru.
Sagatavošanās Aldurazyme ievadīšanai (jālieto aseptiskā tehnika)  Ņemot vērā konkrētā pacienta svaru, nosakiet atšķaidāmo flakonu skaitu. Vajadzīgie flakoni
jāizņem no ledusskapja apmēram 20 minūtes iepriekš, lai ļautu tiem sasniegt istabas temperatūru (ne augstāku par 30˚C).  Pirms atšķaidīšanas vizuāli pārbaudiet katru flakonu, lai pārliecinātos, vai nav vielas daļiņu un nav mainījusies krāsa. Caurspīdīgajam vai nedaudz zaigojošam bezkrāsainam vai blāvi dzeltenīgajam šķīdumam jābūt bez saskatāmām vielas daļiņām. Nedrīkst lietot flakonus, kuros var redzēt vielas daļiņas vai ir mainījusies krāsa.  Ņemot vērā konkrētā pacienta svaru, nosakiet kopējo ievadāmo zāļu tilpumu – vai nu 100 ml (ja ķermeņa masa ir līdz 20 kg) vai 250 ml (ja ķermeņa masa pārsniedz 20 kg) nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijām.  No infūzijas maisiņa jāatvelk un jāiznīcina tāds infūzijām paredzētais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma tilpums, kas līdzinās kopējam pievienojamā Aldurazyme tilpumam.  Atvelciet nepieciešamo Aldurazyme daudzumu no flakoniem un apvienojiet atvilktos tilpumus.  Pievienojiet apvienotos Aldurazyme tilpumus infūzijām paredzētam nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumam.  Viegli samaisiet šķīdumu infūzijai.  Pirms izmantošanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdums nav duļķains. Drīkst lietot vienīgi caurspīdīgu un bezkrāsainu šķīdumu, kas nesatur redzamas vielas daļiņas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Genzyme Europe B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande.
10

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/03/253/001-003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2003. gada 10. jūnijs. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 10. jūnijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
11

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
12

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato, CA 94949, ASV Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Lielbritānija Genzyme Ireland Ltd, IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Īrija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese. B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts). C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU
ZĀĻU LIETOŠANU Nav piemērojami.
13

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
14

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
15

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS (1 FLAKONS, 10 FLAKONI, 25 FLAKONI)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Aldurazyme 100 V/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai laronidase
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS 1 ml satur 100 V laronidāzes. Katrs 5 ml flakons satur 500 V laronidāzes.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Nātrija hlorīds, Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts, Polisorbāts 80, Ūdens injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 1 flakons koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. 10 flakoni koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. 25 flakoni koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Intravenozai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai vienreizējai lietošanai.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
16

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Viss neizlietotais šķīdums jāiznīcina.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Genzyme Europe B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/03/253/001 1 Flakons EU/1/03/253/002 10 Flakoni EU/1/03/253/003 25 Flakoni
13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
17

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Aldurazyme 100 V/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai laronidase Intravenozai lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA Uzglabāt 2°C – 8°C. Genzyme Europe B.V. - NL
18

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
19

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Aldurazyme 100 V/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Laronidase
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Aldurazyme un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Aldurazyme lietošanas 3. Kā lietot Aldurazyme 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Aldurazyme 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Aldurazyme un kādam nolūkam to lieto
Aldurazyme ir paredzēts MPS I (mukoposlisaharidoze I tips) pacientu ārstēšanai. Tas ir paredzēts neneiroloģisko simptomu ārstēšanai.
MPS I pacientiem pilnībā vai daļēji trūkst enzīms α-L-iduronidāze, kas organismā šķeļ īpašas vielas (glikozaminoglikānus). Tā rezultātā šīs vielas organismā nesašķeļas un netiek izvadītas, kā tam būtu jānotiek. Tās uzkrājas dažādos organisma audos un izraisa MPS I raksturīgos simptomus.
Aldurazyme ir īpašs mākslīgi radīts enzīms – laronidāze. Tas var aizvietot pie MPS I organismā trūkstošo enzīmu.
2. Kas Jums jāzina pirms Aldurazyme lietošanas
Jums nedrīkst ievadīt Aldurazyme šādos gadījumos Ja Jums ir alerģija pret laronidāzi vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Aldurazyme lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ja Jūs ārstēšanā saņemat Aldurazyme, Jums var rasties ar zāļu ievadīšanu saistītas reakcijas. Ar zāļu ievadīšanu saistītas reakcijas ir visas zāļu ievadīšanas gaitā vai līdz zāļu ievadīšanas dienas beigām radušās blakusparādības (skatīt 4. punktā "Iespējamās blakusparādības"). Dažas reakcijas var būt smagas. Ja Jums rodas šādas reakcijas, nekavējoties vērsieties pie sava ārsta.
Ja rodas šādas reakcijas, Aldurazyme lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana. Šīs reakcijas var būt īpaši smagas, ja Jums pirms tam jau ir bijusi MPS I izraisīta augšējo elpceļu obstrukcija. Jums var izrakstīt papildus zāles, piemēram, prethistamīna līdzekļus un paracetamolu, lai palīdzētu novērst alerģiska tipa reakcijas.
Citas zāles un Aldurazyme Ja lietojat zāles, kas satur hlorohīnu vai prokaīnu, informējiet savu ārstu, jo pastāv risks, ka Aldurazyme iedarbība pavājināsies.
20

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Nav pietiekamas pieredzes par Aldurazyme lietošanu grūtniecēm. Jums nedrīkst ievadīt Aldurazyme grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Nav zināms, vai Aldurazyme nokļūst mātes pienā. Aldurazyme lietošanas laikā ieteicams pārtraukt zīdīšanu.
Nav pieejama informācija par Aldurazyme ietekmi uz fertilitāti.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Aldurazyme satur nātriju Viens flakons šo zāļu satur 1,29 mmol nātrija. Tas jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar samazinātu nātrija saturu.
3. Kā lietot Aldurazyme
Lietošanas norādījumi – atšķaidīšana un ievadīšana Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms ievadīšanas jāatšķaida, un tas paredzēts intravenozai lietošanai (skatīt informācijā veselības aprūpes speciālistiem). Aldurazyme ievadīšanai jānotiek attiecīgā ārstniecības iestādē, kurā atrodas vajadzības gadījumā lietošanai gatava reanimācijas aparatūra.
Deva Ieteicamā Aldurazyme lietošanas shēma ir 100 V/kg ķermeņa masas lietota kā intravenoza infūzija vienu reizi nedēļā. Sākotnējo infūzijas devu – 2 V/kg/h, ja pacients to panes, pakāpeniski var palielināt ik pēc piecpadsmit minūtēm līdz maksimālajai devai 43 V/kg/h. Kopējā zāļu deva jāievada apmēram 3-4 stundu laikā.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Ja izlaižat Aldurazyme infūziju Ja ir izlaista viena Aldurazyme infūzija, sazinieties ar savu ārstu.
Ja Jums tiek ievadīts vairāk Aldurazyme nekā noteikts Nav neviena ziņojuma par Aldurazyme pārdozēšanas gadījumu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Blakusparādības galvenokārt tika novērotas zāļu lietošanas laikā vai drīz pēc tās (ar zāļu ievadīšanu saistītās blakusparādības). Ja Jums rodas kāda no šīm reakcijām, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Jo ilgāk pacienti lietoja Aldurazyme, jo mazāks kļuva blakusparādību skaits. Lielākā daļa no šīm blakusparādībām bija vieglas vai vidēji smagas. Tomēr pacientiem ir novērota smaga sistēmiska alerģiska reakcija (anafilaktiska reakcija) Aldurazyme infūzijas laikā vai 3 stundu laikā pēc tās. Daži no šādas smagas alerģiskas reakcijas simptomiem bija dzīvībai bīstami un ietvēra ļoti lielas grūtības
21

elpot, rīkles pietūkumu, zemu asinsspiedienu un zemu skābekļa līmeni organismā. Daži pacienti, kuriem bija MPS I smaga forma ar augšējo elpceļu un plaušu bojājumu, izjuta smagas reakcijas, tai skaitā bronhu spazmas (elpceļu sašaurinājums), elpošanas apstāšanos un sejas pietūkumu. Bronhu spazmu un elpošanas apstāšanās biežums nav zināms. Smaga alerģiska reakcija (anafilaktiska reakcija) un sejas pietūkums tiek uzskatīts par bieži sastopamu un var ietekmēt līdz 1 no 10 lietotājus.
Ļoti bieži simptomi (var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 lietotājus), kas nebija nopietni, ietver galvassāpes, sliktu dūšu, sāpes vēderā, izsitumus, locītavu slimības, sāpes locītavās, sāpes mugurā, sāpes rokās un kājās, pietvīkumu, drudzi, drebuļus, paātrinātu sirdsdarbību, paaugstinātu asinsspiedienu un reakciju infūzijas vietā.
Citas blakusparādības ir šādas:
Bieži (var ietekmēt līdz 1 no 10 lietotājus) • paaugstināta ķermeņa temperatūra • troksnis ausīs • reibonis • klepus • elpas trūkums • vemšana • caureja • kakla tūska • nātrene • nieze • matu izkrišana • auksti sviedri, pastiprināta svīšana • muskuļu sāpes • bālums • vēsas rokas un kājas • karstuma sajūta, aukstuma sajūta • nogurums • gripai līdzīgi simptomi • nemiers
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) • zilgana ādas nokrāsa (sakarā ar zemāku skābekļa koncentrāciju asinīs) • ātra elpošana • ādas apsārtums • zāļu izplūšana injekcijas vietas apkārtējos audos, kas var izraisīt pietūkumu vai apsārtumu • roku un/vai kāju pietūkums
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Aldurazyme
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
22

Neatvērti flakoni Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Aldurazyme satur
- Aktīvā viela ir laronidāze. 1 ml flakona šķīduma satur 100 V laronidāzes. Katrs 5 ml flakons satur 500 V laronidāzes. - Citas sastāvdaļas ir: nātrija hlorīds, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.

Aldurazyme ārējais izskats un iepakojums Aldurazyme ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Caurspīdīgs vai nedaudz opalescējošs bezkrāsains vai blāvi dzeltenīgs šķīdums.

Iepakojuma lielums: kastītē ir 1, 10 vai 25 flakoni. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nīderlande.

Ražotājs Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Lielbritānija. Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: + 32 2 710 54 00

Lietuva UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“ Tel. +370 5 275 5224

България SANOFI BULGARIA EOOD
Tел: +359 (0)2 970 53 00

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +36 1 505 0050

Česká republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233086 111

Malta Sanofi-Aventis Malta Ltd Tel: +356 21493022

Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Nederland Genzyme Europe B.V. Tel: +31 20 245 4000

Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 7013

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00

23

Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel. +372 6 273 488
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 1600
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 059 349 811
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 – 0
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 4800
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel.: +421 2 33 100 100
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: + 358 201 200 300
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel +44 (0)845 372 7101

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Katrs Aldurazyme flakons ir paredzēts vienreizējai lietošanai. Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāatšķaida ar infūzijām paredzētu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu, izmantojot

24

aseptisku tehniku. Ieteicams atšķaidīto Aldurazyme šķīdumu ievadīt pacientiem, lietojot infūzijas komplektu, kas ir aprīkots ar 0,2 µm caurlaides filtru. No mikrobioloģiskās drošuma viedokļa produkts jāizlieto uzreiz. Ja tas nav tūlīt izlietots, sagatavota šķīduma uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C - 8°C, nodrošinot, ka atšķaidīšana notika kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. Aldurazyme nedrīkst jaukt kopā ar citām zālēm vienā infūzijā. Sagatavošanās Aldurazyme infūzijai (jālieto aseptiskā tehnika)  Ņemot vērā konkrētā pacienta svaru, nosakiet atšķaidāmo flakonu skaitu. Vajadzīgie flakoni
jāizņem no ledusskapja apmēram 20 minūtes iepriekš, lai ļautu tiem sasniegt istabas temperatūru (ne augstāku par 30˚C).  Pirms atšķaidīšanas vizuāli pārbaudiet katru flakonu, lai pārliecinātos, vai nav vielas daļiņu un nav mainījusies krāsa. Caurspīdīgajam vai nedaudz zaigojošam bezkrāsainam vai blāvi dzeltenīgajam šķīdumam jābūt bez saskatāmām vielas daļiņām. Nedrīkst lietot flakonus, kuros var redzēt vielas daļiņas vai ir mainījusies krāsa.  Ņemot vērā konkrētā pacienta svaru, nosakiet kopējo ievadāmo infūzijas šķīduma tilpumu – vai nu 100 ml (ja ķermeņa masa ir līdz 20 kg) vai 250 ml (ja ķermeņa masa pārsniedz 20 kg) nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijām.  No infūzijas maisiņa jāatvelk un jāiznīcina tāds infūzijām paredzētais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma tilpums, kas līdzinās kopējam pievienojamā Aldurazyme tilpumam.  Atvelciet nepieciešamo Aldurazyme daudzumu no flakoniem un apvienojiet atvilktos tilpumus.  Pievienojiet apvienotos Aldurazyme tilpumus infūzijām paredzētam nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumam.  Viegli samaisiet šķīdumu infūzijai.  Pirms izmantošanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdums nav duļķains. Drīkst lietot vienīgi caurspīdīgu un bezkrāsainu šķīdumu, kas nesatur redzamas vielas daļiņas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
25

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Aldurazyme 100 V/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 1 ml satur 100 V (apmēram 0,58 mg) laronidāzes (laronidase). Katrs 5 ml flakons satur 500 V laronidāzes. Aktivitātes vienība (V) norāda uz substrāta (4-MUI) viena mikromola hidrolīzi minūtē. Laronidāze ir cilvēka gēna α-L-iduronidāzes rekombinanta forma, kas izveidota ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību, izmantojot zīdītāja – Ķīnas kāmja – olšūnu (ĶKO) kultūru.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katrs 5 ml flakons satur 1,29 mmol nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Caurspīdīgs vai nedaudz zaigojošs bezkrāsains vai blāvi dzeltenīgs šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Aldurazyme ir paredzēts ilgtermiņa enzīmu aizstājterapijai, kas domāta pacientiem, kuriem ir diagnosticēta mukopolisaharidoze I (MPS I; α-L-iduronidāzes nepietiekamība), lai ārstētu neneiroloģiskas slimības izpausmes (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanai ar Aldurazyme jānotiek ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze MPS I vai citu iedzimtu vielmaiņas slimību ārstēšanā. Aldurazyme ievadīšana jāveic atbilstošā ārstniecības iestādē, kurā atrodas vajadzības gadījumā lietošanai gatava reanimācijas aparatūra. Devas Ieteicamā Aldurazyme lietošanas shēma ir 100 V/kg ķermeņa masas vienu reizi nedēļā.
Pediatriskā populācija Bērnu populācijai devas pielāgošana nav nepieciešama.
Gados vecāki cilvēki Aldurazyme drošums un efektivitāte nav pierādīta pacientiem, kuri ir vecāki par 65 gadiem, un tāpēc šādiem pacientiem nav iespējams ieteikt speciālu šo zāļu lietošanas shēmu. Pacienti ar nieru un aknu mazspēju Aldurazyme efektivitāte un drošums nav novērtēts pacientiem, kuriem ir nieru vai aknu mazspēja, un šādiem pacientiem nav iespējams ieteikt šo zāļu lietošanas shēmu.
2

Lietošanas veids Aldurazyme jāievada intravenozas infūzijas veidā.
Sākotnējo infūzijas ātrumu – 2 V/kg/h, ja pacients to panes, pakāpeniski var palielināt ik pēc piecpadsmit minūtēm līdz maksimālam ātrumam 43 V/kg/h. Kopējais zāļu tilpums jāievada apmēram 3-4 stundu laikā. Informāciju par iepriekšējo sagatavošanos skatīt 4.4. apakšpunktā.
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Izteikti paaugstināta jutība (piem., anafilaktiska reakcija) pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ar infūziju saistītās reakcijas Pacientiem, kuru ārstēšanā izmanto Aldurazyme, var rasties ar zāļu ievadīšanu saistītas reakcijas (ZISR), kas raksturojamas kā visas zāļu ievadīšanas gaitā vai līdz zāļu ievadīšanas dienas beigām radušās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas reakcijas var būt smagas (skatīt tālāk).
Pacienti, kuru ārstēšanā izmanto Aldurazyme, rūpīgi jānovēro, un jāsniedz informācija par visām ar zāļu ievadīšanu saistītām, aizkavētām un iespējamām imunoloģiskajām reakcijām. Antivielu stāvoklis regulāri jāpārbauda, un par to jāsniedz pārskats.
Ir ziņots par smagām ZISR pacientiem, kuriem anamnēzē bijusi nopietna augšējo elpošanas ceļu saslimšana, un tāpēc jāturpina īpaši šādu pacientu novērošana, un Aldurazyme drīkst ievadīt vienīgi piemērotā ārstniecības iestādē, kurā atrodas, vajadzības gadījumā lietošanai gatava, reanimācijas aparatūra.
Pacientiem, kuriem Aldurazyme infūzijas laikā ir akūta pamatslimība, pastāv lielāks ZISR risks. Pirms Aldurazyme ievadīšanas rūpīgi jāizvērtē pacienta klīniskais stāvoklis.
Pamatojoties uz 3. fāzes klīnisko pētījumu, ir sagaidāms, ka gandrīz visiem pacientiem attīstīsies IgG antivielas pret laronidāzi, lielākoties 3 mēnešu laikā no ārstēšanas sākuma. Pacienti, kuriem radušās antivielas vai ar zāļu ievadīšanu saistītas reakcijas, Aldurazyme ārstēšanā jālieto uzmanīgi (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ZISR parasti tika kontrolētas, palēninot zāļu ievadīšanas ātrumu un pirms tam pacientam nozīmējot prethistamīna līdzekļus un/vai antipirētiskos līdzekļus (paracetamolu vai ibuprofēnu), kas ļāva turpināt pacienta ārstēšanu.
Tā kā ir maz datu par ārstēšanas atsākšanu pēc ilgāka pārtraukuma, jāievēro piesardzība sakarā ar teorētiski lielāku paaugstinātas jutības reakcijas risku, atsākot lietot zāles pēc terapijas pārtraukšanas.
Lai mazinātu iespējamo ar zāļu ievadīšanu saistīto reakciju rašanos, sākot Aldurazyme lietošanu vai arī atsākot lietošanu pēc ilgāka pārtraukuma, ieteicams apmēram 60 minūtes pirms zāļu ievadīšanas sākuma pacientam nozīmēt premedikāciju (prethistamīna līdzekļus un/vai antipirētiskos līdzekļus). Ja klīniski indicēts, jāapsver premedikācijas nozīmēšana ar turpmākām Aldurazyme infūzijām.
Vieglu vai vidēju ar zāļu ievadīšanu saistītu reakciju gadījumā jāapsver ārstēšana ar prethistamīna līdzekli un paracetamolu/ibuprofēnu un/vai uz pusi jāsamazina zāļu ievadīšanas ātrums, pie kāda šī reakcija radās. Atsevišķas spēcīgas ZISR gadījumā zāļu ievadīšana jāpārtrauc, līdz visi simptomi izzūd, un jāapsver ārstēšana ar prethistamīna līdzekli un paracetamolu/ibuprofēnu. Zāļu ievadīšanu var atsākt, samazinot ievadīšanas ātrumu, pie kāda šī reakcija radās, par 1/2-1/4. Atkārtotas ar zāļu ievadīšanu saistītas vidēji smagas reakcijas gadījumā vai atsākot zāļu ievadīšanu pēc vienreizējas smagas ZISR, jāapsver premedikācijas lietošana (prethistamīna līdzekļi un
3

paracetamols/ibuprofēns un/vai kortikosteroīdi) un ātruma, pie kāda radās iepriekšējā reakcija, samazināšanu par 1/2-1/4.
Tāpat kā lietojot citas intravenozi ievadāmas olbaltumvielas saturošas zāles, ir iespējamas smagas alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijas. Ja parādās šādas reakcijas, ieteicams nekavējoties pārtraukt Aldurazyme lietošanu un sākt attiecīgu ārstēšanu ar medikamentiem. Jāievēro pašreizējie medicīnas standarti neatliekamās palīdzības sniegšanā.
Palīgvielas Šīs zāles satur nātriju un tās tiek ievadītas intravenozi 0,9% nātrija hlorīda šķīdumā (skatīt 6.6. apakšpunktu). Tas jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar samazinātu nātrija saturu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Pamatojoties uz laronidāzes metabolismu, maz ticams, ka laronidāze iesaistās mijiedarbībās, kas notiek ar citohroma P450 piedalīšanos.
Aldurazyme nevajadzētu lietot vienlaicīgi ar hlorohīnu vai prokaīnu, jo pastāv risks, ka varētu tikt traucēta šūnu spēja izmantot laronidāzi.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par Aldurazyme lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Tādēļ Aldurazyme grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Laronidāze var izdalīties ar pienu. Tā kā nav datu par to, kā jaundzimušos ietekmē laronidāze, kas nonāk mātes pienā, Aldurazyme lietošanas laikā ieteicams pārtraukt zīdīšanu.
Fertilitāte Nav klīnisku datu par laronidāzes ietekmi uz fertilitāti. Pirmsklīnisko datu rezultātos nekonstatēja nozīmīgas blakusparādības (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošuma profilu Lielākā daļa no nevēlamajām blakusparādībām klīniskajos pētījumos tika klasificētas kā ar infūziju saistītās reakcijas. Tās radās 53% pacientu 3. fāzes pētījuma laikā (ārstēšanas ilgums līdz 4 gadiem) un 35% pacientu 5. pētījumā (ārstēšanas ilgums līdz 1 gadam). Dažas ZISR bija smagas. Laika gaitā šo reakciju daudzums samazinājās.. Visbiežākās nevēlamās zāļu izraisītās blakusreakcijas (NZB) bija: galvassāpes, slikta dūša, sāpes vēderā, izsitumi, locītavu sāpes, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs, pietvīkums, drudzis, lokālas reakcijas infūzijas vietā, asinsspiediena paaugstināšanās, skābekļa saturācijas pazemināšanās, paātrināta sirdsdarbība un drebuļi. Ar infūziju saistīto reakciju pēcreģistrācijas pieredze atklāja, ka ir ziņots par cianozi, hipoksiju, tahipnoju, drudzi, vemšanu, drebuļiem un eritēmu, un dažas no šīm reakcijām bija smagas.
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā 3. fāzes pētījuma laikā un tā turpinājumā, kurā pavisam tika ārstēti 45 pacienti (vecāki par 5 gadiem) līdz četriem gadiem ilgi, tika ziņots par NZB saistībā ar Aldurazyme lietošanu, un tās ir uzskaitītas zemāk un klasificētas grupās atbilstoši to rašanās biežumam: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz
4

< 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Pacientu grupa bija maza, tādēļ NZB tika uzskatītas par biežām, ja tās radās vienam pacientam.

MedDRA orgānu sistēma
Imūnās sistēmas traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Galvassāpes

Bieži
Anafilaktiska reakcija
Nemiers Parestēzijas, reibonis

Nav zināms

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Tahikardija

Piesarkums

Hipotensija, bālums, perifēro ķermeņa daļu vēsums
Respirators distress, elpas trūkums, klepus

Slikta dūša, sāpes vēderā Vemšana, caureja

Cianoze, hipoksija, tahipnoja, bronhu spazmas, elpošanas apstāšanās

Ādas un zemādas audu Izsitumi bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artropātija, locītavu sāpes, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs

Vispārēji traucējumi un Drudzis, reakcija reakcijas ievadīšanas infūzijas vietā vietā

Angioneirotiskā tūska, Eritēma, sejas tūska, sejas pietūkums, nātrene, balsenes tūska, perifērā nieze, auksti sviedri, tūska matu izkrišana, izteikta svīšana Skeleta-muskuļu sāpes
Drebuļi, karstuma sajūta, Ekstravazācija aukstuma sajūta, nogurums, gripai līdzīgi simptomi

Izmeklējumi

Paaugstināta ķermeņa temperatūra, samazināts skābekļa piesātinājums

Tikai vienam pacientam, kuram jau iepriekš bija bijušas elpceļu problēmas, trīs stundas no zāļu ievadīšanas sākuma radās smaga reakcija (62. ārstēšanas nedēļā) un izpaudās kā nātrene un elpceļu obstrukcija, kuras novēršanai bija nepieciešama traheostomija. Šim pacientam bija pozitīvi IgE analīzes rezultāti. Bez tam dažiem pacientiem, kuriem bija MPS I smaga forma ar augšējo elpceļu un plaušu bojājumu, radās smagas reakcijas, tai skaitā bronhu spazmas, elpošanas apstāšanās un sejas pietūkums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Ziņotās Aldurazyme izraisītās NZB no 2. fāzes pētījuma, kurā tika iekļauti 20 pacienti vecumā līdz 5 gadiem ar smagu fenotipu un kurus ārstēja līdz 12 mēnešiem ilgi, ir uzskaitītas zemāk. Intensitātes ziņā visas NZB bija vieglas vai vidēji smagas.

5

MedDRA orgānu sistēma Sirds funkcijas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

MedDRA ieteiktais termins
tahikardija drudzis
drebuļi
paaugstināts asinsspiediens samazināts skābekļa piesātinājums

Biežums
ļoti bieži ļoti bieži ļoti bieži ļoti bieži ļoti bieži

4. fāzes pētījumā 33 MPS I pacienti saņēma 1 no 4 terapijas shēmām: 100 V/kg i.v. reizi nedēļā (ieteicamā deva), 200 V/kg i.v. reizi nedēļā, 200 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās vai 300 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās. Vismazāk NZB un ar zāļu ievadīšanu saistīto reakciju novēroja pacientiem ieteicamās devas grupā. Ar zāļu ievadīšanu saistīto reakciju veidi bija līdzīgi citos klīniskajos pētījumos novērotajiem.

Izvēlētu nevēlamo reakciju apraksts Imunogenitāte Gandrīz visiem pacientiem attīstījās IgG antivielas pret laronidāzi. Vairumam pacientu 3 mēnešu laikā kopš terapijas sākuma novēroja serokonversiju, tomēr pacientiem, kas jaunāki par 5 gadiem, ar smagāku fenotipu, serokonversija notika mēneša laikā (vidēji 26 dienās pret 45 dienām 5 gadus un vecāku pacientu gadījumā). 3. fāzes pētījuma beigās (vai arī līdz agrīnai izslēgšanai no pētījuma) 13/45 pacientiem nebija ar radioimunoprecipitācijas (RIP) metodi konstatējamu antivielu, to skaitā bija 3 pacienti, kuriem nekad nebija notikusi serokonversija. Pacientiem ar zemu vai nekonstatējamu antivielu līmeni bija novērojama izteikta urīna GAG koncentrācijas samazināšanās, turpretī pacientiem ar augstiem antivielu titriem bija novērojama dažādas pakāpes urīna GAG koncentrācijas samazināšanās. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav skaidra, jo nav novērota konsekventa saistība starp IgG antivielu līmeni un klīniskās efektivitātes mērķa parametru.

Turklāt otrās un trešās fāzes pētījumos 60 pacienti in vitro tika pārbaudīti attiecībā uz neitralizējošu ietekmi. Četriem pacientiem (trim pacientiem 3. fāzes pētījumā un vienam – 2. fāzes pētījumā) in vitro tika konstatēta zema vai robežstāvoklim raksturīga laronidāzes enzimātiskās aktivitātes inhibēšana, kas neietekmē klīnisko efektivitāti un/vai GAG koncentrācijas samazināšanos urīnā.

Antivielu klātbūtne, domājams, nebija saistīta ar ZISR reakciju biežumu, lai gan bija raksturīgi, ka ZISR parādīšanās brīdis sakrita ar IgG antivielu veidošanos. IgE antivielu sastopamība netika pilnībā izpētīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: enzīmi. ATĶ kods: A16AB05.
MPS I slimība Mukopolisaharīda uzkrāšanos izraisa glikozaminoglikānu (GAG) katabolismam nepieciešamo īpašo lizosomālo enzīmu nepietiekamība. MPS I ir heterogēna un multisistēmiska slimība, ko raksturo
6

nepietiekams daudzums α-L-iduronidāzes, lizosomiskās hidrolāzes, kura katalizē dermatāna sulfāta un heparāna sulfāta beigu α-L-idurona radikāļu hidrolīzi. Pazeminātas α-L-iduronidāzes aktivitātes vai tās trūkuma rezultātā notiek GAG, dermatāna sulfāta un heparāna sulfāta uzkrāšanās daudzu tipu šūnās un audos.

Darbības mehānisms Enzīmu aizstājterapijas pamatojums ir atjaunot pietiekamu enzimatīvās aktivitātes līmeni uzkrātā substrāta hidrolīzei un novērst turpmāko uzkrāšanos. Pēc intravenozas infūzijas laronidāze ātri nonāk no asinsrites šūnu lizosomās, visticamāk ar mannozes-6-fosfāta receptoru palīdzību.

Attīrīta laronidāze ir glikoproteīns, kura molekulārais svars ir aptuveni 83 kD. Laronidāzi veido 628 aminoskābes pēc proteīnķēdes beigu N-grupas atšķelšanas. Molekula satur 6 N-saišu oligosaharīda modifikācijas centrus.

Klīniskā efektivitāte un drošums Lai novērtētu Aldurazyme lietošanas efektivitāti un drošumu, ir veikti 3 klīniski pētījumi. Vienā klīniskajā pētījumā uzmanība galvenokārt tika pievērsta tam, lai novērtētu Aldurazyme ietekmi uz tādām MPS I sistēmiskām izpausmēm kā slikta fiziskās slodzes panesamība, obstruktīva plaušu slimība, augšējo elpošanas ceļu obstrukcija, samazināts kustību apjoms locītavās, palielinātas aknas un redzes traucējumi. Vienā pētījumā tika vērtēts galvenokārt Aldurazyme lietošanas drošums un farmakokinētika pacientiem, kuri jaunāki par 5 gadiem, tajā tika iekļauts arī neliels efektivitātes vērtējums. Trešajā pētījumā tika izvērtēta dažādu Aldurazyme terapijas shēmu farmakodinamika un drošums.
Līdz šim nav iegūti klīniskie dati, kas liecinātu par iedarbību uz slimības neiroloģiskajām izpausmēm.

Aldurazyme drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, dubultaklā placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā, kurā piedalījās 45 pacienti vecumā no 6 līdz 43 gadiem. Lai gan tajā tika iekļauti pacienti, kuri pārstāvēja visu slimības spektra diapazonu, vairākums pacientu bija ar vidēji izteiktu fenotipu, un tikai viens pacients pārstāvēja smagu fenotipu. Pacienti tika iekļauti, ja forsētā vitālā kapacitāte (FVC) bija mazāka par 80% no aprēķinātā, un tie spēja stāvēt 6 minūtes un iet 5 metrus. Pacienti saņēma vai nu 100 V/kg Aldurazyme vai placebo katru nedēļu 26 nedēļu laikā. Primārie efektivitātes mērķa parametri bija procentuālās izmaiņas no aprēķinātā normālā FVC un absolūtās noietās distances sešu minūšu iešanas testā (6MWT). Pēc tam visi pacienti tika iekļauti paplašinātā atklātas fāzes pētījumā, kura ietvaros viņi vēl 3,5 gadus (182 nedēļas) visi katru nedēļu saņēma 100 V/kg Aldurazyme.

Pēc 26 nedēļu terapijas ar Aldurazyme ārstētiem pacientiem caurmērā plaušu funkcijas un iešanas spēja uzlabojās salīdzinājumā ar placebo lietotājiem, kas attēlots tabulā.

3. fāze, 26 nedēļas ilga ārstēšana salīdzinājumā ar placebo
P vērtība

Procenti no aprēķinātā vidēji

5,6

normālā FVC

caurmērā 3,0

(procentpunkti)

6MWT

vidēji

38,1

(metri)

caurmērā 38,5

0,009
0,066

Ticamības intervāls (95%) 0,9 – 8,6
-2,0 – 79,0

7

Paplašinātais atklātās fāzes pētījums parādīja šo rādītāju uzlabošanos un/vai saglabāšanos iepriekšējā līmenī laika periodā līdz 208 nedēļām „Aldurazyme/Aldurazyme” grupā un līdz 182 nedēļām „Placebo/Aldurazyme” grupā, kā attēlots tabulā.

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

208. nedēļā

182. nedēļā

Vidējās izmaiņas attiecībā

pret stāvokli pirms ārstēšanas

Procenti no aprēķinātā normālā FVC (%)1

- 1,2

- 3,3

6MWT (metri)

+ 39,2

+ 19,4

Apnojas/hipopnojas indekss

(AHI)

- 4,0

- 4,8

Kustību apjoms pleca locītavā

fleksijā (grādi)

+ 13,1

+ 18,3

CHAQ/HAQ invaliditātes indekss2

- 0,43

- 0,26

1 Procentu no aprēķinātā normālā FVC samazināšanās šajā laika posmā nav klīniski nozīmīga,

absolūtie plaušu tilpumi turpināja pieaugt, atbilstoši pacientu garuma pieaugumam bērnu populācijā. 2 Abās grupās indeksa izmaiņas bija lielākas par minimālo klīniski nozīmīgo atšķirību (-0,24).

22 (85%) pacientiem no 26, kuriem pirms ārstēšanas bija izmainīts aknu tilpums, pētījuma beigās aknu tilpums normalizējās. Pirmajās 4 nedēļās tika novērota strauja ar urīnu izdalītā GAG (μg/ml kreatinīna) samazināšanās, kas saglabājās visā pētījuma laikā. GAG koncentrācija urīnā samazinājās par 77% „Placebo/Aldurazyme” un 66% „Aldurazyme/Aldurazyme” grupās. Pētījuma beigās viena trešdaļa pacientu (15 no 45) bija ar normālu urīna GAG līmeni.

Ņemot vērā to, ka slimības izpausmes pacientiem bija neviendabīgas, tika izmantots salikts mērķa parametrs, kas sastāvēja no piecu efektivitātes rādītāju klīniski nozīmīgo izmaiņu summas (procenti no aprēķinātā normālā FVC, 6MWT, kustību apjoms pleca locītavā fleksijā, AHI un redzes asums), kopējā atbildes reakcija bija uzlabošanās 26 pacientiem (58%), bez izmaiņām 10 pacientiem (22%) un pasliktināšanās 9 pacientiem (20%).

Ir veikts vienu gadu ilgs atklāts 2. fāzes pētījums, kura laikā galvenokārt tika vērtēts preparāta lietošanas drošums un farmakokinētika, lietojot Aldurazyme 20 pacientiem, kuru vecums iekļaušanas brīdī bija mazāks par 5 gadiem (16 pacienti ar smagu fenotipu un 4 pacienti ar vidēji smagu fenotipu). Pacientiem bija noteikts 52 nedēļas reizi nedēļā infūzijas veidā saņemt pa 100 V/kg Aldurazyme. Četriem pacientiem pēdējās 26 nedēļās deva tika palielināta līdz 200 V/kg, jo viņiem 22. nedēļā tika konstatēta GAG koncentrācijas palielināšanās urīnā.

Šo pētījumu pabeidza astoņpadsmit pacienti. Aldurazyme abas devas bija labi panesamas. Vidējā GAG koncentrācija samazinājās par 50% 13. nedēļā, un pētījuma beigās tika konstatēta tā samazināšanās par 61%. Līdz pētījuma beigām visiem pacientiem bija samazinājušies aknu izmēri un 50% pacientu (9/18) bija normāli aknu izmēri. Pacientu skaits ar nelielu kreisā kambara hipertrofiju samazinājās no 53% (10/19) līdz 17% (3/18), un vidējā kreisā kambara masa, izteikta uz ķermeņa virsmas laukumu, samazinājās par 0,9 Z-Score (n=17). Dažiem pacientiem tika novērota garuma (n=7) un svara (n=3) palielināšanās pret vecuma Z-score. Gados jaunākie pacienti ar smagu fenotipu (<2,5 gadi) un visi 4 pacienti ar vidēji smagu fenotipu intelektuāli attīstījās atbilstoši vecumam, bet gados vecākais pacients ar smagu fenotipu uzrādīja minimālu vai neuzrādīja nekādu progresu intelektuālajā ziņā.

Lai izvērtētu dažādu Aldurazyme terapijas shēmu farmakodinamisko ietekmi uz urīna GAG, aknu tilpumu un 6 minūšu iešanas testu (6MWT), tika veikts 4. fāzes pētījums. Šajā 26 nedēļu ilgajā atklātajā pētījumā 33 MPS I pacienti saņēma 1 no 4 Aldurazyme terapijas shēmām: 100 V/kg i.v. reizi nedēļā (ieteicamā deva), 200 V/kg i.v. reizi nedēļā, 200 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās vai 300 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās. Lielākās devas neuzrādīja pārliecinošas priekšrocības salīdzinājumā ar ieteicamo devu.

8

Terapijas shēma 200 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās varētu būt pieņemama alternatīva pacientiem, kuriem ir sarežģīti saņemt infūzijas katru nedēļu, tomēr nav pierādījumu, ka šīm divām terapijas shēmām ir līdzvērtīga ilgtermiņa klīniskā efektivitāte.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc laronidāzes intravenozas ievadīšanas, veicot 240 minūšu ilgu infūziju un izmantojot devu: 100 V/kg ķermeņa masas, farmakokinētiskās īpašības tika noteiktas 1., 12. un 26. nedēļā.

Parametrs

1. infūzija

12. infūzija

26. infūzija

Cmax (V/ml) AUC∞ (h•V/ml) CL (ml/min/kg) Vz (l/kg) Vss (l/kg) t1/2 (h)

vidēji ± SD 0,197 ± 0,052 0,930 ± 0,214
1,96 ± 0,495 0,604 ± 0,172 0,440 ± 0,125 3,61 ± 0,894

vidēji ± SD 0,210 ± 0,079 0,913 ± 0,445
2,31 ± 1,13 0,307 ± 0,143 0,252 ± 0,079 2,02 ± 1,26

vidēji ± SD 0,302 ± 0,089 1,191 ± 0,451
1,68 ± 0,763 0,239 ± 0,128 0,217 ± 0,081 1,94 ± 1,09

Cmax parādīja pieaugumu laika gaitā. Zāļu izkliedes tilpums samazinājās, turpinoties ārstēšanai, iespējams saistībā ar antivielu veidošanos un/vai aknu tilpuma samazināšanos. Pacientiem, kuri jaunāki par 5 gadiem vielas farmakokinētikas profils ir līdzīgs tam, kas novērots vecākiem pacientiem vai pacientiem, kuru stāvoklis ir vieglāks.

Laronidāze ir olbaltumviela, un vielmaiņas procesā ir sagaidāma tās sašķelšanās peptīdu hidrolīzes ceļā. Rezultātā nav paredzams, ka aknu funkcijas pavājināšanās klīniski nozīmīgi ietekmētu laronidāzes farmakokinētiskās īpašības. Laronidāzes eliminācija caur nierēm ir uzskatāma par mazāko izvadīšanas ceļu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Genotoksicitāte un iespējamā kancerogenitāte nav paredzama.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija hlorīds Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni: 3 gadi.

9

Atšķaidīti šķīdumi: No mikrobioloģiskā drošuma viedokļa zāles jāizlieto uzreiz. Ja tās nav tūlīt izlietotas, sagatavota šķīduma uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā, nodrošinot, ka šķīdums atrodas kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
5 ml koncentrāts šķīduma pagatavošanai flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (silikonizēts hlorbutilkaučuks) un aizvākojums (alumīnijs) ar noplēšamu vāciņu (polipropilēns).
Iepakojuma lielumi: 1, 10 un 25 flakoni. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Katrs Aldurazyme flakons ir paredzēts vienreizējai lietošanai. Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāatšķaida ar infūzijām paredzētu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu, izmantojot aseptisku tehniku. Ieteicams atšķaidīto Aldurazyme šķīdumu ievadīt pacientiem, lietojot infūzijas komplektu, kas ir aprīkots ar 0,2 µm caurlaides filtru.
Sagatavošanās Aldurazyme ievadīšanai (jālieto aseptiskā tehnika)  Ņemot vērā konkrētā pacienta svaru, nosakiet atšķaidāmo flakonu skaitu. Vajadzīgie flakoni
jāizņem no ledusskapja apmēram 20 minūtes iepriekš, lai ļautu tiem sasniegt istabas temperatūru (ne augstāku par 30˚C).  Pirms atšķaidīšanas vizuāli pārbaudiet katru flakonu, lai pārliecinātos, vai nav vielas daļiņu un nav mainījusies krāsa. Caurspīdīgajam vai nedaudz zaigojošam bezkrāsainam vai blāvi dzeltenīgajam šķīdumam jābūt bez saskatāmām vielas daļiņām. Nedrīkst lietot flakonus, kuros var redzēt vielas daļiņas vai ir mainījusies krāsa.  Ņemot vērā konkrētā pacienta svaru, nosakiet kopējo ievadāmo zāļu tilpumu – vai nu 100 ml (ja ķermeņa masa ir līdz 20 kg) vai 250 ml (ja ķermeņa masa pārsniedz 20 kg) nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijām.  No infūzijas maisiņa jāatvelk un jāiznīcina tāds infūzijām paredzētais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma tilpums, kas līdzinās kopējam pievienojamā Aldurazyme tilpumam.  Atvelciet nepieciešamo Aldurazyme daudzumu no flakoniem un apvienojiet atvilktos tilpumus.  Pievienojiet apvienotos Aldurazyme tilpumus infūzijām paredzētam nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumam.  Viegli samaisiet šķīdumu infūzijai.  Pirms izmantošanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdums nav duļķains. Drīkst lietot vienīgi caurspīdīgu un bezkrāsainu šķīdumu, kas nesatur redzamas vielas daļiņas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Genzyme Europe B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande.
10

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/03/253/001-003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2003. gada 10. jūnijs. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 10. jūnijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
11

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
12

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato, CA 94949, ASV Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Lielbritānija Genzyme Ireland Ltd, IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Īrija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese. B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts). C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU
ZĀĻU LIETOŠANU Nav piemērojami.
13

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
14

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
15

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS (1 FLAKONS, 10 FLAKONI, 25 FLAKONI)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Aldurazyme 100 V/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai laronidase
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS 1 ml satur 100 V laronidāzes. Katrs 5 ml flakons satur 500 V laronidāzes.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Nātrija hlorīds, Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts, Polisorbāts 80, Ūdens injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 1 flakons koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. 10 flakoni koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. 25 flakoni koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Intravenozai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai vienreizējai lietošanai.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
16

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Viss neizlietotais šķīdums jāiznīcina.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Genzyme Europe B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/03/253/001 1 Flakons EU/1/03/253/002 10 Flakoni EU/1/03/253/003 25 Flakoni
13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
17

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Aldurazyme 100 V/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai laronidase Intravenozai lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA Uzglabāt 2°C – 8°C. Genzyme Europe B.V. - NL
18

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
19

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Aldurazyme 100 V/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Laronidase
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Aldurazyme un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Aldurazyme lietošanas 3. Kā lietot Aldurazyme 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Aldurazyme 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Aldurazyme un kādam nolūkam to lieto
Aldurazyme ir paredzēts MPS I (mukoposlisaharidoze I tips) pacientu ārstēšanai. Tas ir paredzēts neneiroloģisko simptomu ārstēšanai.
MPS I pacientiem pilnībā vai daļēji trūkst enzīms α-L-iduronidāze, kas organismā šķeļ īpašas vielas (glikozaminoglikānus). Tā rezultātā šīs vielas organismā nesašķeļas un netiek izvadītas, kā tam būtu jānotiek. Tās uzkrājas dažādos organisma audos un izraisa MPS I raksturīgos simptomus.
Aldurazyme ir īpašs mākslīgi radīts enzīms – laronidāze. Tas var aizvietot pie MPS I organismā trūkstošo enzīmu.
2. Kas Jums jāzina pirms Aldurazyme lietošanas
Jums nedrīkst ievadīt Aldurazyme šādos gadījumos Ja Jums ir alerģija pret laronidāzi vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Aldurazyme lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ja Jūs ārstēšanā saņemat Aldurazyme, Jums var rasties ar zāļu ievadīšanu saistītas reakcijas. Ar zāļu ievadīšanu saistītas reakcijas ir visas zāļu ievadīšanas gaitā vai līdz zāļu ievadīšanas dienas beigām radušās blakusparādības (skatīt 4. punktā "Iespējamās blakusparādības"). Dažas reakcijas var būt smagas. Ja Jums rodas šādas reakcijas, nekavējoties vērsieties pie sava ārsta.
Ja rodas šādas reakcijas, Aldurazyme lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana. Šīs reakcijas var būt īpaši smagas, ja Jums pirms tam jau ir bijusi MPS I izraisīta augšējo elpceļu obstrukcija. Jums var izrakstīt papildus zāles, piemēram, prethistamīna līdzekļus un paracetamolu, lai palīdzētu novērst alerģiska tipa reakcijas.
Citas zāles un Aldurazyme Ja lietojat zāles, kas satur hlorohīnu vai prokaīnu, informējiet savu ārstu, jo pastāv risks, ka Aldurazyme iedarbība pavājināsies.
20

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Nav pietiekamas pieredzes par Aldurazyme lietošanu grūtniecēm. Jums nedrīkst ievadīt Aldurazyme grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Nav zināms, vai Aldurazyme nokļūst mātes pienā. Aldurazyme lietošanas laikā ieteicams pārtraukt zīdīšanu.
Nav pieejama informācija par Aldurazyme ietekmi uz fertilitāti.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Aldurazyme satur nātriju Viens flakons šo zāļu satur 1,29 mmol nātrija. Tas jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar samazinātu nātrija saturu.
3. Kā lietot Aldurazyme
Lietošanas norādījumi – atšķaidīšana un ievadīšana Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms ievadīšanas jāatšķaida, un tas paredzēts intravenozai lietošanai (skatīt informācijā veselības aprūpes speciālistiem). Aldurazyme ievadīšanai jānotiek attiecīgā ārstniecības iestādē, kurā atrodas vajadzības gadījumā lietošanai gatava reanimācijas aparatūra.
Deva Ieteicamā Aldurazyme lietošanas shēma ir 100 V/kg ķermeņa masas lietota kā intravenoza infūzija vienu reizi nedēļā. Sākotnējo infūzijas devu – 2 V/kg/h, ja pacients to panes, pakāpeniski var palielināt ik pēc piecpadsmit minūtēm līdz maksimālajai devai 43 V/kg/h. Kopējā zāļu deva jāievada apmēram 3-4 stundu laikā.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Ja izlaižat Aldurazyme infūziju Ja ir izlaista viena Aldurazyme infūzija, sazinieties ar savu ārstu.
Ja Jums tiek ievadīts vairāk Aldurazyme nekā noteikts Nav neviena ziņojuma par Aldurazyme pārdozēšanas gadījumu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Blakusparādības galvenokārt tika novērotas zāļu lietošanas laikā vai drīz pēc tās (ar zāļu ievadīšanu saistītās blakusparādības). Ja Jums rodas kāda no šīm reakcijām, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Jo ilgāk pacienti lietoja Aldurazyme, jo mazāks kļuva blakusparādību skaits. Lielākā daļa no šīm blakusparādībām bija vieglas vai vidēji smagas. Tomēr pacientiem ir novērota smaga sistēmiska alerģiska reakcija (anafilaktiska reakcija) Aldurazyme infūzijas laikā vai 3 stundu laikā pēc tās. Daži no šādas smagas alerģiskas reakcijas simptomiem bija dzīvībai bīstami un ietvēra ļoti lielas grūtības
21

elpot, rīkles pietūkumu, zemu asinsspiedienu un zemu skābekļa līmeni organismā. Daži pacienti, kuriem bija MPS I smaga forma ar augšējo elpceļu un plaušu bojājumu, izjuta smagas reakcijas, tai skaitā bronhu spazmas (elpceļu sašaurinājums), elpošanas apstāšanos un sejas pietūkumu. Bronhu spazmu un elpošanas apstāšanās biežums nav zināms. Smaga alerģiska reakcija (anafilaktiska reakcija) un sejas pietūkums tiek uzskatīts par bieži sastopamu un var ietekmēt līdz 1 no 10 lietotājus.
Ļoti bieži simptomi (var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 lietotājus), kas nebija nopietni, ietver galvassāpes, sliktu dūšu, sāpes vēderā, izsitumus, locītavu slimības, sāpes locītavās, sāpes mugurā, sāpes rokās un kājās, pietvīkumu, drudzi, drebuļus, paātrinātu sirdsdarbību, paaugstinātu asinsspiedienu un reakciju infūzijas vietā.
Citas blakusparādības ir šādas:
Bieži (var ietekmēt līdz 1 no 10 lietotājus) • paaugstināta ķermeņa temperatūra • troksnis ausīs • reibonis • klepus • elpas trūkums • vemšana • caureja • kakla tūska • nātrene • nieze • matu izkrišana • auksti sviedri, pastiprināta svīšana • muskuļu sāpes • bālums • vēsas rokas un kājas • karstuma sajūta, aukstuma sajūta • nogurums • gripai līdzīgi simptomi • nemiers
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) • zilgana ādas nokrāsa (sakarā ar zemāku skābekļa koncentrāciju asinīs) • ātra elpošana • ādas apsārtums • zāļu izplūšana injekcijas vietas apkārtējos audos, kas var izraisīt pietūkumu vai apsārtumu • roku un/vai kāju pietūkums
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Aldurazyme
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
22

Neatvērti flakoni Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Aldurazyme satur
- Aktīvā viela ir laronidāze. 1 ml flakona šķīduma satur 100 V laronidāzes. Katrs 5 ml flakons satur 500 V laronidāzes. - Citas sastāvdaļas ir: nātrija hlorīds, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.

Aldurazyme ārējais izskats un iepakojums Aldurazyme ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Caurspīdīgs vai nedaudz opalescējošs bezkrāsains vai blāvi dzeltenīgs šķīdums.

Iepakojuma lielums: kastītē ir 1, 10 vai 25 flakoni. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nīderlande.

Ražotājs Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Lielbritānija. Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: + 32 2 710 54 00

Lietuva UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“ Tel. +370 5 275 5224

България SANOFI BULGARIA EOOD
Tел: +359 (0)2 970 53 00

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +36 1 505 0050

Česká republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233086 111

Malta Sanofi-Aventis Malta Ltd Tel: +356 21493022

Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Nederland Genzyme Europe B.V. Tel: +31 20 245 4000

Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 7013

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00

23

Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel. +372 6 273 488
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 1600
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 059 349 811
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 – 0
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 4800
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel.: +421 2 33 100 100
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: + 358 201 200 300
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel +44 (0)845 372 7101

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Katrs Aldurazyme flakons ir paredzēts vienreizējai lietošanai. Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāatšķaida ar infūzijām paredzētu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu, izmantojot

24

aseptisku tehniku. Ieteicams atšķaidīto Aldurazyme šķīdumu ievadīt pacientiem, lietojot infūzijas komplektu, kas ir aprīkots ar 0,2 µm caurlaides filtru. No mikrobioloģiskās drošuma viedokļa produkts jāizlieto uzreiz. Ja tas nav tūlīt izlietots, sagatavota šķīduma uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C - 8°C, nodrošinot, ka atšķaidīšana notika kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. Aldurazyme nedrīkst jaukt kopā ar citām zālēm vienā infūzijā. Sagatavošanās Aldurazyme infūzijai (jālieto aseptiskā tehnika)  Ņemot vērā konkrētā pacienta svaru, nosakiet atšķaidāmo flakonu skaitu. Vajadzīgie flakoni
jāizņem no ledusskapja apmēram 20 minūtes iepriekš, lai ļautu tiem sasniegt istabas temperatūru (ne augstāku par 30˚C).  Pirms atšķaidīšanas vizuāli pārbaudiet katru flakonu, lai pārliecinātos, vai nav vielas daļiņu un nav mainījusies krāsa. Caurspīdīgajam vai nedaudz zaigojošam bezkrāsainam vai blāvi dzeltenīgajam šķīdumam jābūt bez saskatāmām vielas daļiņām. Nedrīkst lietot flakonus, kuros var redzēt vielas daļiņas vai ir mainījusies krāsa.  Ņemot vērā konkrētā pacienta svaru, nosakiet kopējo ievadāmo infūzijas šķīduma tilpumu – vai nu 100 ml (ja ķermeņa masa ir līdz 20 kg) vai 250 ml (ja ķermeņa masa pārsniedz 20 kg) nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijām.  No infūzijas maisiņa jāatvelk un jāiznīcina tāds infūzijām paredzētais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma tilpums, kas līdzinās kopējam pievienojamā Aldurazyme tilpumam.  Atvelciet nepieciešamo Aldurazyme daudzumu no flakoniem un apvienojiet atvilktos tilpumus.  Pievienojiet apvienotos Aldurazyme tilpumus infūzijām paredzētam nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumam.  Viegli samaisiet šķīdumu infūzijai.  Pirms izmantošanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdums nav duļķains. Drīkst lietot vienīgi caurspīdīgu un bezkrāsainu šķīdumu, kas nesatur redzamas vielas daļiņas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
25