Akynzeo

Kapsula, cietā

Akynzeo

Al/Al blisteris, N4
Netupitantum Palonosetronum

pCloud Premium
UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/15/1001/002

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/15/1001/002

Ražotājs

Helsinn Birex Pharmaceutical Ltd., Ireland

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

27-MAY-15

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

300 mg/0,50 mg

Zāļu forma

Kapsula, cietā

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Helsinn Birex Pharmaceutical Ltd., Ireland

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Akynzeo 300 mg/0,5 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur 300 mg netupitanta (netupitant) un palonosetrona hidrohlorīda, kas atbilst 0,5 mg palonosetrona (palonosetron).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: Katra kapsula satur 7 mg sorbīta un 20 mg saharozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula. Necaurspīdīga „0.” izmēra želatīna kapsula (21,7 mm gara) ar baltu korpusu un karameļkrāsas vāciņu ar uzrakstu „HE1” uz korpusa. Cietajā kapsulā ir trīs tabletes un viena mīkstā kapsula.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Akynzeo ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem: - akūtas un aizkavētas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada izteikti emetogēna cisplatīna
vēža ķīmijterapija; - akūtas un aizkavētas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada vidēji emetogēna vēža
ķīmijterapija.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušie Viena 300 mg/0,5 mg kapsula jālieto apmēram vienu stundu pirms katra ķīmijterapijas cikla sākuma.
Ieteicamā iekšķīgi lietojamā deksametazona deva jāsamazina par apmēram 50%, ja to lieto kopā ar Akynzeo (skatīt 4.5. apakšpunktu un lietošanas režīmu klīniskajos pētījumos 5.1. apakšpunktā).
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Ja šīs zāles lieto par 75 gadiem vecāki pacienti, jāievēro piesardzība, jo aktīvo vielu eliminācijas pusperiods ir ilgs un pieredze šajā pacientu grupā ir ierobežota.
Pediatriskā populācija Akynzeo drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskajā populācijā, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
2

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav uzskatāma par nepieciešamu. Netupitanta izvadīšana caur nierēm ir niecīga. Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētiskos rādītājus. Intravenozi ievadīta palonosetrona kopējā sistēmiskā iedarbība pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem palielinājās par apmēram 28%, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Palonosetrona vai netupitanta farmakokinētika pacientiem ar terminālu nieru mazspēju, kam nepieciešama hemodialīze, nav pētīta, dati par Akynzeo efektivitāti vai drošumu šiem pacientiem nav pieejami. Tāpēc šiem pacientiem no lietošanas jāizvairās.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (5–8 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (≥ 9 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežoti. Lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt saistīta ar pastiprinātu netupitanta iedarbību, tāpēc šiem pacientiem Akynzeo jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Cietā kapsula jānorij vesela. To var lietot kopā ar uzturu vai tukšā dūšā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu)
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Aizcietējums
Palonosetrons var paildzināt resnās zarnas tranzīta laiku, tāpēc pacienti, kam agrāk bijis aizcietējums vai subakūta zarnu nosprostojuma pazīmes, pēc zāļu lietošanas jānovēro. Lietojot palonosetronu 0,75 mg devā, ir ziņots par gadījumiem, kad radies aizcietējums ar fekāliju sablīvēšanos, kā rezultātā bija nepieciešama hospitalizācija.
Serotonīna sindroms
Pēc vienu pašu 5-HT3 antagonistu lietošanas vai pēc to lietošanas kopā ar citām serotonīnerģiskām zālēm (tostarp selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) un serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNAI) ziņots par serotonīna sindromu. Atbilstoši ieteicams novērot pacientus, vai viņiem nerodas serotonīna sindromam līdzīgi simptomi.
QT intervāla pagarināšanās
EKG pētījumā veseli pieauguši brīvprātīgie vīrieši un sievietes iekšķīgi lietoja netupitantu 200 vai 600 mg kopā ar iekšķīgi lietojamu palonosetronu attiecīgi 0,5 vai 1,5 mg. Pētījumā klīniski nozīmīgu ietekmi uz EKG parametriem nenovēroja: lielākais ar placebo un pamatdatiem koriģētā QTc intervāla punkta aprēķins bija 7,0 ms (vienpusējā 95% ticamības intervāla augšējā robežvērtība 8,8 ms), ko novēroja 16 stundas pēc supraterapeitisku devu lietošanas (600 mg netupitanta un 1,5 mg palonosetrona). Ar placebo un pamatdatiem koriģētā QTc intervāla punktu aprēķinu 95% ticamības intervāla augšējā robežvērtība visos laika brīžos 2 dienu laikā pēc pētījuma zāļu lietošanas aizvien nepārsniedza 10 ms.
3

Taču, tā kā Akynzeo satur 5-HT3 receptora antagonistu, piesardzība jāievēro, ja šīs zāles lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, un pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos vai tās iespējamu attīstību. Šie nosacījumi attiecas uz pacientiem, kam pašiem vai ģimenes anamnēzē bijusi QT intervāla pagarināšanās, elektrolītu novirzes no normas, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija, vadīšanas traucējumi, kā arī uz pacientiem, kas lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kuras izraisa QT pagarināšanos vai elektrolītu novirzes no normas. Pirms lietošanas jākoriģē hipokaliēmija un hipomagnēmija.
Šīs zāles nedrīkst lietot sliktas dūšas un vemšanas novēršanai nākamajās dienās pēc ķīmijterapijas, ja tas nav saistīts ar citas ķīmijterapijas lietošanu.
Tās nedrīkst lietot sliktas dūšas un vemšanas ārstēšanai pēc ķīmijterapijas.
Piesardzība jāievēro pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo par šādiem pacientiem pieejamie dati ir ierobežoti.
Šīs zāles piesardzīgi jālieto pacientiem, kas vienlaikus iekšķīgi lieto aktīvās vielas, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A4 un kurām ir šaurs terapeitiskais diapazons, piemēram, ciklosporīnu, takrolimu, sirolimu, everolimu, alfentanilu, diergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu un hinidīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķīmijterapijas līdzekļi, kas ir CYP3A4 substrāti
Netupitants ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, tas var pastiprināt ķīmijterapijas līdzekļu, kas ir CYP3A4 substrāti, piemēram, docetaksela, iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpēc pacienti jānovēro, vai viņiem nepastiprinās ķīmijterapijas līdzekļu, kas ir CYP3A4 substrāti, tostarp irinotekāna, toksicitāte. Turklāt netupitants var arī ietekmēt tādu ķīmijterapijas līdzekļu efektivitāti, kas aktivizējami ar CYP3A4 metabolismu.
Palīgvielas
Akynzeo satur sorbītu un saharozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību. Tās var saturēt arī nelielu daudzumu no sojas iegūta lecitīna. Tāpēc pacienti, kuriem ir konstatēta paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu alerģiskas reakcijas pazīmes.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ja Akynzeo lieto vienlaikus ar citu CYP3A4 inhibitoru, netupitanta koncentrācija plazmā var paaugstināties. Ja Akynzeo lieto vienlaikus ar zālēm, kas inducē CYP3A4 aktivitāti, netupitanta koncentrācija plazmā var samazināties, un līdz ar to var samazināties efektivitāte. Šīs zāles var paaugstināt vienlaikus lietotu zāļu, kuras metabolizē CYP3A4, koncentrāciju plazmā. Cilvēkiem netupitants tiek izvadīts galvenokārt aknu metabolisma ceļā, kur mediators ir CYP3A4, minimāli tas tiek izvadīts caur nierēm. Cilvēkiem 300 mg devā netupitants ir CYP3A4 substrāts un vidēji spēcīgs inhibitors. Palonosetrons no organisma tiek izvadīts gan caur nierēm, gan metabolisma ceļā, metabolisma gadījumā mediatori ir vairāki CYP enzīmi. Palonosetronu galvenokārt metabolizē CYP2D6, kā arī nedaudz CYP3A4 un CYP1A2 izoenzīmi. Atbilstīgi pētījumiem in vitro klīniski atbilstošās koncentrācijās palonosetrons neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmu.
Iekšķīgi lietojama netupitanta un iekšķīgi lietojama palonosetrona mijiedarbība
Iekšķīgi lietojama netupitanta un iekšķīgi lietojama palonosetrona klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota.
4

Mijiedarbība ar CYP3A4 substrātiem
Deksametazons Vienas devas 300 mg netupitanta lietošana kopā ar deksametazona kursu (20 mg 1. dienā, pēc tam 8 mg divreiz dienā no 2. dienas līdz 4. dienai) nozīmīgi pastiprināja deksametazona iedarbību no laika un devas atkarīgā veidā. Lietojot kopā ar 300 mg netupitanta, deksametazona AUC0-24 (1. diena), AUC24-36 (2. diena), kā arī AUC84-108 un AUC84-∞ (4. diena) palielinājās 2,4 reizes. Lietojot kopā ar deksametazonu, netupitanta farmakokinētiskais profils nemainījās. Tāpēc, lietojot kopā ar Akynzeo, iekšķīgi lietojamā deksametazona deva jāsamazina par apmēram 50% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ķīmijterapijas zāles (docetaksels, etopozīds, ciklofosfamīds) Lietojot kopā ar Akynzeo, docetaksela un etopozīda iedarbība pastiprinājās par attiecīgi 37% un 21%. Konsekventu ciklofosfamīda ietekmi pēc lietošanas kopā ar netupitantu nenovēroja.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Lietojot kopā ar vienu iekšķīgu devu 60 μg etinilestradiola un 300 μg levonorgestrela, Akynzeo nozīmīgi neietekmēja etinilestradiola AUC, bet levonorgestrela AUC palielināja 1,4 reizes; klīniska ietekme uz hormonālās kontracepcijas efektivitāti ir maz ticama. Netupitanta un palonosetrona farmakokinētikas būtiskas izmaiņas nenovēroja.
Eritromicīns un midazolāms Katras no šīm zālēm lietojot kopā ar netupitantu, eritromicīna un midazolāma iedarbība pastiprinājās apmēram attiecīgi 1,3 un 2,4 reizes. Šādu iedarbību neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Lietošana vienlaikus ar midazolāmu vai eritromicīnu netupitanta farmakokinētisko profilu neietekmēja. Jāņem vērā midazolāma vai citu CYP3A4 metabolizēto benzodiazepīnu (alprazolāma, triazolāma) palielinātās koncentrācijas plazmā iespējamā ietekme, ja šīs aktīvās vielas lieto kopā ar Akynzeo.
Serotonīnerģiskas zāles (piemēram, SSAI un SNAI)
Pēc 5-HT3 antagonistu un citu serotonīnerģisku zāļu (tostarp SSAI un SNAI) lietošanas vienlaikus ziņots par serotonīna sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citu zāļu ietekme uz Akynzeo farmakokinētiku
Netupitantu galvenokārt metabolizē CYP3A4; tāpēc lietošana kopā ar zālēm, kas inhibē vai inducē CYP3A4 aktivitāti, var ietekmēt netupitanta koncentrāciju plazmā. Tātad piesardzīgi jāizvērtē lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu) un jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu).
Ketokonazola un rifampicīna ietekme
CYP3A4 inhibitora ketokonazola lietošana kopā ar Akynzeo palielināja netupitanta AUC 1,8 reizes, bet Cmax – 1,3 reizes, salīdzinot ar viena paša Akynzeo lietošanu. Lietošana vienlaikus ar ketokonazolu neietekmēja palonosetrona farmakokinētiku. CYP3A4 induktora rifampicīna lietošana kopā tikai ar Akynzeo samazināja netupitanta AUC 5,2 reizes, bet Cmax – 2,6 reizes. Lietošana vienlaikus ar rifampicīnu neietekmēja palonosetrona farmakokinētiku. Tātad piesardzīgi jāizvērtē lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu), un jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu).
Cita mijiedarbība
Maz ticams, ka Akynzeo mijiedarbojas ar zālēm, kas ir P-gp substrāti. Netupitants nav P-gp substrāts. Netupitantu lietojot 12 dienu digoksīna kursa 8. dienā, digoksīna farmakokinētikas izmaiņas nenovēroja.
5

Maz ticams, ka netupitants un tā metabolīti inhibē BCRP un glikuronidācijas izozīmu UGT2B7, ko transportē izplūdes transportieri, bet, ja tomēr inhibē, tā klīniskais būtiskums ir niecīgs. In vitro pētījumu dati liecina, ka netupitants inhibē UGT2B7, šādas iedarbības nozīmīgums klīniskos apstākļos nav noteikts. Ieteicama piesardzība, kad netupitantu kombinē ar perorāli lietojamu šā enzīma substrātu (piem., zidovudīnu, valproiskābi un morfiju). In vitro pētījumu dati rāda, ka netupitants inhibē transportiera BCRP noplūdi. Šīs iedarbības klīniskais būtiskums nav noteikts. In vitro pētījumu dati rāda, ka netupitants ir P-gp inhibitors. Pētījumā, kas veikts ar veseliem brīvprātīgajiem, netupitants neietekmēja P-gp substrāta digoksīna iedarbību, turpretim tā Cmax tas palielināja 1,09 reizes [90% TI 0,9-1,31]. Iespējams, ka šī iedarbība varētu būt vēl izteiktāka, un tādā gadījumā klīniski nozīmīga vēža slimniekiem, it īpaši tādiem, kuru nieru darbība neatbilst normai. Tādēļ ieteicama piesardzība, kad netupitantu kombinē ar digoksīnu vai citiem P-gp substrātiem, kā dabigatrānu vai kolhicīnu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm
Sievietes reproduktīvā vecumā, kamēr viņas ārstējas ar Akynzeo, nedrīkst būt grūtnieces un viņām nedrīkst iestāties grūtniecība. Visām sievietēm pirmsmenopauzes vecumā pirms ārstēšanās kursa jāveic grūtniecības tests. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ar šīm zālēm un vēl mēnesi pēc ārstēšanās beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Netupitants Dati par netupitanta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tostarp teratogēnu iedarbību trušiem bez drošuma robežas (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Palonosetrons Dati par palonosetrona lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Dati par dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu palonosetrona ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Akynzeo ir kontrindicēts grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai palonosetrons vai netupitants izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Akynzeo nav ieteicams barošanas ar krūti laikā. Terapijas laikā ar Akynzeo un 1 mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.
Fertilitāte
Netupitants Pētījumos ar dzīvniekiem ietekme uz fertilitāti nav novērota.
Palonosetrons Pētījumā ar žurkām novērota sēklvadu epitēlija deģenerācija (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Akynzeo mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā tas var izraisīt reiboni, miegainību vai nogurumu, pacienti jābrīdina, ka viņi nedrīkst, vadīt transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ja parādās šādi simptomi.
6

4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Bieži novērotas blakusparādības, kas saistītas ar Akynzeo lietošanu, bija galvassāpes (3,6%), aizcietējums (3,0%) un nogurums (1,2%). Neviena no šīm blakusparādībām nebija smaga. Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā Akynzeo drošuma profilu novērtēja 1169 vēža pacientiem, kas saņēma vismaz vienu ciklu izteikti emetogēnu vai vidēji emetogēnu vēža ķīmijterapiju trijos dubultmaskētos, ar aktīvo vielu kontrolētos pētījumos, blakusparādības, par kurām ziņots biežāk, lietojot Akynzeo, nekā vienu pašu iekšķīgi lietojamu palonosetronu 0,5 mg, norādītas tālāk atbilstīgi MedDRA ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma klasificēšanai izmantots šāds iedalījums. Ļoti bieži (≥1/10) Bieži (≥1/100 līdz <1/10) Retāk (≥1/1000 līdz <1/100) Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) Ļoti reti (< 1/10 000) Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
7

Nevēlamās blakusparādības pēc orgānu sistēmu klases

Orgānu sistēmu klase
Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Biežas nevēlamās Retākas nevēlamās blakusparādības blakusparādības

Retas nevēlamās blakusparādības Cistīts

Neitropēnija Leikocitoze Samazināta ēstgriba

Leikopēnija Limfocitoze Hipokaliēmija

Galvassāpes

Bezmiegs Reibonis

Akūta psihoze Garastāvokļa izmaiņas Miega traucējumi Hipestēzija

Vertigo

Konjunktivīts Neskaidra redze

Pirmās pakāpes atrioventrikulāra blokāde Kardiomiopātija Vadīšanas traucējumi
Hipertensija

Aritmija
Otrās pakāpes atrioventrikulāra blokāde Hisa kūlīša kājiņas blokāde Mitrālā vārstuļa mazspēja Miokarda išēmija Ventrikulāras ekstrasistoles Hipotensija

Žagas

Aizcietējums

Sāpes vēderā Caureja Dispepsija Gāzu uzkrāšanās Slikta dūša Matu izkrišana Nātrene

Disfāgija Aplikta mēle
Sāpes mugurā

8

Orgānu sistēmu klase
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Biežas nevēlamās blakusparādības Nogurums

Retākas nevēlamās blakusparādības Astēnija
Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs Pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā

Retas nevēlamās blakusparādības Karstuma izjūta
Nekardiālas sāpes krūtīs Produkta neparasta garša Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs
Kreatīna fosfokināzes MB līmeņa paaugstināšanās asinīs
Elektrokardiogrammā ST segmenta noslīdējums
Elektrokardiogrammā patoloģisks ST-T segments
Troponīna līmeņa paaugstināšanās

Dažu nevēlamo blakusparādību apraksts

Neviena no bieži konstatētajām nevēlamajām blakusparādībām nav attiecināma uz netupitantu, fiksētās kombinācijas jauno komponentu, jo to sastopamības biežums bija līdzvērtīgs atsevišķi perorāli lietota palonosetrona gadījumiem. Turklāt, iekšķīgi lietojot palonosetronu, ziņots par blakusparādībām – acu pietūkumu, aizdusu un muskuļu sāpēm, taču tās nav novērotas Akynzeo izstrādes laikā. Visas šīs blakusparādības novēroja retāk.

Pēc intravenozas palonosetrona lietošanas pēcreģistrācijas periodā ļoti reti ziņots par anafilaksi, anafilaktiskām/anafilaktoīdām reakcijām un šoku.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Specifiskas informācijas par Akynzeo pārdozēšanas ārstēšanu nav. Netupitanta devas līdz 600 mg un palonosetrona devas līdz 6 mg klīniskajos pētījumos lietotas bez jebkādām drošuma problēmām. Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc zāļu lietošana un jānodrošina vispārēja balstterapija un novērošana. Netupitanta un palonosetrona antiemētiskās darbības dēļ ar zālēm izraisīta vemšana var nebūt efektīva. Dialīzes pētījumi nav veikti. Taču palonosetrona un netupitanta lielā izkliedes tilpuma dēļ maz ticams, ka dialīze būs efektīva ārstēšanas metode pārdozēšanas gadījumā.

9

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, serotonīna (5-HT3) antagonisti; ATĶ kods: A04AA55

Darbības mehānisms

Netupitants ir selektīvs cilvēka P vielas/neirokinīna 1 (NK1) receptoru antagonists. Palonosetrons ir 5-HT3 receptora antagonists ar spēcīgas saistīšanās afinitāti pret šo receptoru, bet afinitāte pret citiem receptoriem ir neliela, vai tās nav vispār. Ķīmijterapijas līdzekļi izraisa sliktu dūšu un vemšanu, stimulējot serotonīna atbrīvošanos no tievās zarnas enterohromafīnajām šūnām. Pēc tam serotonīns aktivizē 5-HT3 receptorus, kas atrodas uz klejotājnerva aferentajām šķiedrām, izraisot vemšanas refleksu. Aizkavēta vemšana saistīta ar tahikinīnu grupas neirokinīna 1 (NK1) receptoru (kas plaši sastopami centrālajā un perifērajā nervu sistēmā) aktivizēšanos, ko izraisa P viela. Kā pierādīts in vitro un in vivo pētījumos, netupitants inhibē atbildreakcijas, kur mediators ir P viela.

Tika pierādīts, ka pēc 300 mg netupitanta lietošanas netupitants šķērso asins-smadzeņu barjeru ar NK1 receptora saistības pakāpi 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% un 76,0% svītrainajā ķermenī (striatum) attiecīgi pēc 6, 24, 48, 72 un 96 stundām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Divos atsevišķos pivotālos pētījumos pierādīts, ka Akynzeo iekšķīga lietošana kopā ar deksametazonu novērš akūtu un aizkavētu sliktu dūšu un vemšanu, ko rada izteikti emetogēna un vidēji emetogēna vēža ķīmijterapija.

Izteikti emetogēnas ķīmijterapijas (IEĶ) pētījums Daudzcentru, nejaušinātā, paralēlā, dubultmaskētā, kontrolētā klīniskā pētījumā 694 pacientiem salīdzināja vienas devas iekšķīgi lietojama netupitanta kopā ar iekšķīgi lietojamu palonosetronu un vienas devas iekšķīgi lietojama palonosetrona efektivitāti un drošumu vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapijas kursu, kurā ietilpst cisplatīns (mediānā deva = 75 mg/m2). Akynzeo efektivitāti novērtēja 135 pacientiem, kas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu devu (netupitantu 300 mg un palonosetronu 0,5 mg), un 136 pacientiem, kas saņēma tikai iekšķīgi lietojamu palonosetronu 0,5 mg.

Ārstēšanas shēmas Akynzeo un palonosetrona 0,5 mg grupām atainotas tālāk tekstā esošajā tabulā.

Ārstēšanas ar iekšķīgi lietojamu līdzekli pret vemšanu shēma – IEĶ pētījums

Ārstēšanas shēma Akynzeo
Palonosetrons

1. diena Akynzeo (netupitants 300 mg + palonosetrons 0,5 mg) Deksametazons 12 mg Palonosetrons 0,5 mg Deksametazons 20 mg

No 2. līdz 4. dienai Deksametazons 8 mg vienu reizi dienā
Deksametazons 8 mg divas reizes dienā

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pilnīgas atbildreakcijas (PR) rādītājs (definēta kā vemšanas epizožu neesamība, nelietojot glābējzāles) 120 stundu laikā (vispārējā fāze) pēc izteikti emetogēnas ķīmijterapijas lietošanas sākuma.

Galveno šajā pētījumā iegūto rezultātu kopsavilkums atainots tālāk tekstā esošajā tabulā.

10

Reaģējušo cisplatīna ķīmijterapiju saņēmušo pacientu daļa pēc ārstēšanas grupas un fāzes

Akynzeo

Palonosetrons 0,5 mg

N = 135 %

N = 136 %

p vērtība

Primārais mērķa kritērijs Pilnīga atbildreakcija
Vispārējā fāze§

89,6

76,5

0,004

Nozīmīgākie sekundārie mērķa kritēriji

Pilnīga atbildreakcija

Akūtā fāze‡ Aizkavētā fāze†

98,5

89,7

0,007

90,4

80,1

0,018

Vemšanas neesamība

Akūtā fāze Aizkavētā fāze Vispārējā fāze Nozīmīgi sliktas dūšas neesamība

98,5

89,7

0,007

91,9

80,1

0,006

91,1

76,5

0,001

Akūtā fāze

98,5

93,4

0,050

Aizkavētā fāze

90,4

80,9

0,004

Vispārējā fāze

89,6

79,4

0,021

‡ Akūtā fāze: 0–24 stundas pēc cisplatīna lietošanas. † Aizkavētā fāze: 25–120 stundas pēc cisplatīna lietošanas. § Vispārējā: 0–120 stundas pēc cisplatīna lietošanas.

Vidēji emetogēnas ķīmijterapijas (VEĶ) pētījums

Daudzcentru, nejaušinātā, paralēlā, dubultmaskētā, ar aktīvo vielu kontrolētā pārākuma pētījumā

salīdzināja vienas iekšķīgi lietojamas Akynzeo devas un vienas iekšķīgi lietojamas palonosetrona

0,5 mg devas efektivitāti un drošumu vēža pacientiem, kam plānots saņemt antraciklīna un

ciklofosfamīda kursa pirmo ciklu norobežota ļaundabīga audzēja ārstēšanai. Laikā, kad notika

pētījums, antraciklīnu-ciklofosfamīdu saturošus ķīmijterapijas kursus uzskatīja par vidēji

emetogēniem. Jaunākajos norādījumos precizēts, ka šie kursi ir izteikti emetogēni.

Visi pacienti saņēma vienu iekšķīgu deksametazona devu.

Ārstēšanas ar iekšķīgi lietojamu līdzekli pret vemšanu shēma – VEĶ pētījums

Ārstēšanas shēma Akynzeo
Palonosetrons

1. diena
Akynzeo netupitants 300 mg Palonosetrons 0,5 mg Deksametazons 12 mg Palonosetrons 0,5 mg Deksametazons 20 mg

No 2. līdz 3. dienai
Nenotiek ārstēšana ar līdzekli pret vemšanu
Nenotiek ārstēšana ar līdzekli pret vemšanu

Pēc 1. cikla pacienti varēja izvēlēties piedalīties vairāku ciklu pagarinājumā, kurā viņi saņēma to pašu 1. ciklā nozīmēto ārstēšanu. Nevienam pacientam iepriekš nenoteica atkārtotu secīgu ciklu skaita ierobežojumu. Pavisam 1450 pacientu (Akynzeo n = 725; palonosetrons n = 725) saņēma pētījuma zāles. No tiem 1438 pacienti (98,8%) pabeidza 1. ciklu un 1286 pacienti (88,4%) ārstēšanos turpināja
11

vairāku ciklu pagarinājumā. Pavisam 907 pacienti (62,3%) pabeidza vairāku ciklu pagarinājumu, nepārsniedzot astoņus ārstēšanas ciklus. Pavisam 724 pacientus (99,9%) ārstēja ar ciklofosfamīdu. Visus pacientus papildus ārstēja ar doksorubicīnu (68,0%) vai epirubicīnu (32,0%).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija PR rādītājs aizkavētajā fāzē, 25–120 stundas pēc ķīmijterapijas lietošanas sākuma.

Galveno šajā pētījumā iegūto rezultātu kopsavilkums atainots tālāk tekstā esošajā tabulā.

Reaģējušo antraciklīna un ciklofosfamīda ķīmijterapiju saņēmušo pacientu daļa pēc ārstēšanas grupas un fāzes – 1. cikls

Akynzeo N = 724
%

Palonosetrons 0,5 mg N = 725
%

p vērtība*

Primārais mērķa kritērijs

Pilnīga atbildreakcija Aizkavētā fāze†

76,9

69,5

0,001

Nozīmīgākie sekundārie mērķa kritēriji

Pilnīga atbildreakcija

Akūtā fāze‡ Vispārējā fāze§ Vemšanas neesamība Akūtā fāze Aizkavētā fāze Vispārējā fāze

88,4

85,0

0,047

74,3

66,6

0,001

90,9

87,3

0,025

81,8

75,6

0,004

79,8

72,1

<0,001

Nozīmīgi sliktas dūšas neesamība

Akūtā fāze

87,3

87,9

N.S.

Aizkavētā fāze

76,9

71,3

0,014

Vispārējā fāze

74,6

69,1

0,020

* p vērtība no Kokreina–Menteļa–Henšela (Cochran-Mantel-Haenszel) testa, sadalīts pēc vecuma

grupas un reģiona. ‡ Akūtā fāze: 0–24 stundas pēc antraciklīna un ciklofosfamīda kursa. † Aizkavētā fāze: 25–120 stundas pēc antraciklīna un ciklofosfamīda kursa. § Vispārējā: 0–120 stundas pēc antraciklīna un ciklofosfamīda kursa.

Pacienti turpināja piedalīties vairāku ciklu pagarinājumā līdz 7 papildu ķīmijterapijas cikliem. Akynzeo antiemētiskā darbība saglabājās visos atkārtotajos ciklos pacientiem, kas turpināja piedalīties katrā no vairākiem cikliem.

Sliktas dūšas un vemšanas ietekmi uz pacientu ikdienu novērtēja ar dzīves kvalitātes novērtēšanas rādītāju – anketu par vemšanu (Functional Living Index–Emesis – FLIE). Pacientu daļa, kas norādīja novērtējumu „vispārēji neietekmē ikdienas dzīvi”, bija par 6,3% lielāka (p vērtība = 0,005) Akynzeo grupā (78,5%) nekā palonosetrona grupā (72,1%).

12

Vairāku ciklu drošuma pētījums pacientiem, kas saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju vai vidēji emetogēnu ķīmijterapiju Vienā atsevišķā pētījumā pavisam 413 pacienti, kuri saņēma sākotnējos un atkārtotus ķīmijterapijas ciklus (ieskaitot karboplatīna, cisplatīna, oksaplatīna un doksorubicīna shēmas) tika nejaušināti iedalīti grupās, lai saņemtu Akynzeo (n = 309) vai aprepitantu un palonosetronu (n = 104). Drošums un efektivitāte saglabājās visos ciklos.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Akynzeo visās pediatriskās populācijas apakšgrupās akūtas un aizkavētas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada izteikti emetogēna cisplatīna vēža ķīmijterapija un vidēji emetogēna vēža ķīmijterapija (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Netupitants Dati par netupitanta absolūto bioloģisko pieejamību cilvēkam nav pieejami; atbilstīgi datiem, kas iegūti divos pētījumos ar intravenozi ievadāmu netupitantu, noteikts, ka bioloģiskā pieejamība cilvēkam pārsniedz 60%. Vienas iekšķīgi lietojamas devas pētījumos netupitants plazmā bija izmērāms no 15 minūtēm līdz 3 stundām pēc lietošanas. Koncentrācija plazmā atbilda pirmās pakāpes uzsūkšanās procesam, un Cmax sasniedza apmēram 5 stundās. Devās no 10 mg līdz 300 mg Cmax un AUC rādītāji palielinājās virsproporcionāli. 82 veseliem cilvēkiem, kas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu netupitanta 300 mg devu, netupitanta maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) bija 486 ± 268 ng/ml (vidējais ± SN), bet mediānais laiks līdz maksimālajai koncentrācijai (Tmax) bija 5,25 stundas, AUC bija 15032 ± 6858 h.ng/ml. Apkopotā analīzē sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem netupitanta iedarbība izpaudās spēcīgāk; Cmax palielinājās 1,31 reizi, AUC – 1,02 reizes, bet eliminācijas pusperiods – 1,36 reizes. Pēc maltītes ar augstu tauku saturu netupitanta AUC0-∞ un Cmax palielinājās attiecīgi 1,1 reizi un 1,2 reizes.
Palonosetrons Pēc iekšķīgas lietošanas palonosetrons uzsūcas labi, tā absolūtā bioloģiskā biopieejamība sasniedz 97%. Pēc vienas iekšķīgi lietotas devas, izmantojot buferētu šķīdumu, vidējā maksimālā palonosetrona koncentrācija (Cmax) un laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC0-∞) veseliem cilvēkiem bija proporcionāls devai tās diapazonā 3,0–80 mkg/kg. 36 veseliem vīriešiem un sievietēm, kas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu 0,5 mg palonosetrona devu, maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) bija 0,81 ± 1,66 ng/ml (vidējais ± SN), bet laiks līdz maksimālajai koncentrācijai (Tmax) bija 5,1 ± 1,7 stundas. Sievietēm (n = 18) vidējais AUC bija par 35% lielāks, bet vidējā Cmax bija par 26% lielāka nekā vīriešiem (n = 18). 12 vēža pacientiem, kas vienu stundu pirms ķīmijterapijas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu palonosetrona 0,5 mg devu, Cmax bija 0,93 ± 0,34 ng/ml, bet Tmax bija 5,1 ± 5,9 stundas. Vēža pacientiem AUC bija par 30% lielāks nekā veseliem cilvēkiem. Maltīte ar augstu tauku saturu neietekmēja iekšķīgi lietojama palonosetrona Cmax un AUC.
Izkliede
Netupitants Pēc vienas iekšķīgi lietotas 300 mg devas vēža pacientiem netupitanta izplatību raksturoja ar divu daļu modeli: novērtētais mediānais sistēmiskais klīrenss 20,5 l/h un liels izkliedes tilpums centrālajā daļā (486 l). Koncentrācijā no 10 līdz 1500 ng/ml ar cilvēka plazmas proteīniem saistās >99% netupitanta un tā divu galveno metabolītu M1 un M3. Ar plazmas proteīniem saistās >97% trešā galvenā metabolīta M2.
13

Palonosetrons Palonosetrona izkliedes tilpums ir apmēram 8,3 ± 2,5 l/kg. Apmēram 62% palonosetrona saistās ar plazmas proteīniem.
Biotransformācija
Netupitants Cilvēka plazmā konstatēti trīs metabolīti, ja iekšķīgi lietotas vismaz 30 mg lielas netupitanta devas (desmetila atvasinājums M1; N-oksīda atvasinājums M2; OH-metila atvasinājums M3). In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka CYP3A4 un mazākā mērā – CYP2D6 un CYP2C9 ir iesaistīti netupitanta metabolismā. Pēc vienas iekšķīgi lietotas 300 mg netupitanta devas 96 stundu periodā pēc devas vidējā netupitanta daudzuma plazmā/radioaktīvo savienojumu plazmā attiecība bija diapazonā no 0,13 līdz 0,49. Attiecība bija atkarīga no laika, vērtības samazinājās pakāpeniski 24 stundas pēc devas, kas liecina, ka netupitants metabolizējas ātri. M1, M2 un M3 vidējā Cmax bija apmēram attiecīgi 11%, 47% un 16% no primārā savienojuma; M2 bija mazākais AUC attiecībā pret primāro savienojumu (14%), bet M1 un M3 AUC bija apmēram attiecīgi 29% un 33% no primārā savienojuma. Dzīvnieku farmakodinamiskajā modelī konstatēts, ka M1, M2 un M3 metabolīti ir farmakoloģiski aktīvi, M3 bija visspēcīgākais, bet M2 – vismazaktīvākais.
Palonosetrons Palonosetrons izvadās pa vairākiem ceļiem, apmēram 50% metabolizējas, veidojot divus primāros metabolītus: N-oksīda palonosetronu un 6-S-hidroksi-palonosetronu. Katram šim metabolītam 5-HT3 receptoru antagonistiskā darbība ir mazāka nekā 1% no palonosetrona radītās. In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka CYP2D6 un mazākā mērā – CYP3A4 un CYP1A2 ir iesaistīti palonosetrona metabolismā. Taču klīniskie farmakokinētiskie rādītāji būtiski neatšķiras vājiem un spēcīgiem CYP2D6 substrātu metabolizētājiem.
Eliminācija
Netupitants Pēc Akynzeo vienas devas lietošanas netupitants no organisma izvadās multieksponenciālā veidā, vēža pacientiem vidējais šķietamās eliminācijas pusperiods ir 88 stundas. Klīrenss caur nierēm nav nozīmīgs ar netupitantu saistītu struktūru eliminācijas ceļš. Netupitanta iekšķīgi lietojama deva neizmainītā veidā ar urīnu izdalās vidēji mazāk par 1%; pavisam 3,95% un 70,7% radioaktīvās devas tika izvadīts attiecīgi ar urīnu un fēcēm. Apmēram puse no [14C]-netupitanta veidā iekšķīgi lietotā radioaktīvā savienojuma tika izvadīta ar urīnu un fēcēm 120 stundu laikā pēc lietošanas. Noteikts, ka pilnīga eliminācija pa abiem ceļiem notikusi līdz 29.–30. dienai pēc devas.
Palonosetrons Pēc vienas iekšķīgi lietotas 0,75 mg [14C]-palonosetrona devas sešiem veseliem cilvēkiem 85–93% kopējo radioaktīvo savienojumu izdalījās ar urīnu, bet 5–8% izvadījās ar fēcēm. Nemainītā veidā ar urīnu izdalītā palonosetrona daudzums bija apmēram 40% no lietotās devas. Saņemot 0,5 mg palonosetrona kapsulās, veseliem cilvēkiem palonosetrona beigu eliminācijas pusperiods (t½) bija 37 ± 12 stundas (vidējais ± SN), bet vēža pacientiem t½ bija 48 ± 19 stundas. Pēc apmēram 0,75 mg palonosetrona ievadīšanas vienā devā intravenozi palonosetrona kopējais organisma klīrenss veseliem cilvēkiem bija 160 ± 35 ml/h/kg (vidējais ± SN), bet klīrenss caur nierēm bija 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi
Netupitants Netupitanta maksimālā koncentrācija un kopējā iedarbība pacientiem ar viegliem (n = 8), vidēji smagiem (n = 8) un smagiem (n = 2) aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar atbilstīgiem veseliem cilvēkiem bija stiprāka, kaut arī atsevišķiem cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem un atsevišķiem veseliem cilvēkiem tā izteikti atšķīrās. Netupitanta iedarbība (Cmax, AUC0-t un AUC0-∞)
14

salīdzinājumā ar atbilstīgiem veseliem cilvēkiem pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi par 11%, 28% un 19% stiprāka, bet pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem – attiecīgi par 70%, 88% un 143% stiprāka. Tāpēc pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (≥9 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežoti.
Palonosetrons Salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona kopējo organisma klīrensu. Lai gan pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palonosetrona beigu eliminācijas pusperiods un vidējā sistēmiskā iedarbība ir ilgāka, tas neattaisno devas samazināšanu.
Nieru darbības traucējumi
Netupitants Īpaši pētījumi, lai novērtētu netupitanta lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, nav veikti. ADME pētījumā mazāk par 5% visa ar netupitantu saistītā materiāla izdalījās ar urīnu un mazāk par 1% netupitanta devas nemainītā veidā izvadījās ar urīnu, tāpēc netupitanta vai metabolītu uzkrāšanās pēc vienas devas būtu niecīga. Turklāt populācijas farmakokinētikas pētījumā nekonstatēja saistību starp netupitanta farmakokinētiskajiem rādītājiem un nieru disfunkcijas marķieriem.
Palonosetrons Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētiskos rādītājus. Intravenozi ievadīta palonosetrona kopējā sistēmiskā iedarbība pacientiem ar smagiem traucējumiem palielinājās par apmēram 28%, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Populācijas farmakokinētikas pētījumā pacientiem, kam samazinājās kreatinīna klīrenss (CLCR), samazinājās arī palonosetrona klīrenss, taču šāda samazināšanās būtiski nemaina palonosetrona iedarbību.
Tāpēc Akynzeo pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var lietot, nepielāgojot devu.
Ne netupitanta, ne palonosetrona lietošana nav novērtēta pacientiem ar terminālu nieru mazspēju.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Palonosetrons Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska. Neklīniskie standartpētījumi liecina, ka palonosetrons, tikai ļoti lielā koncentrācijā lietots, var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar kambaru depolarizāciju un repolarizāciju, un pagarināt darbības iespējamo ilgumu. Sēklvadu epitēlija deģenerācija tika saistīta ar palonosetrona perorālu lietošanu pēc viena mēneša atkārtotu devu toksicitātes pētījumā žurkām. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūsnību, embrija/augļa attīstību, atnešanos vai postnatālo attīstību. No pētījumiem ar dzīvniekiem pieejamie dati par pārnesi caur placentu ir tikai ierobežoti (skatīt 4.6. apakšpunktu). Palonosetrons nav mutagēns. Lielas palonosetrona devas (katrai devai vismaz 15 reizes pārsniedzot cilvēka terapeitiskās devas un iedarbības ilgumu), lietotas divus gadus katru dienu, palielināja aknu audzēju, endokrīno dziedzeru jaunveidojumu (vairogdziedzerī, hipofīzē, aizkuņģa dziedzerī, virsnieru serdē) un ādas audzēju sastopamības biežumu žurkām, bet ne pelēm. Šos procesus izraisošie mehānismi nav pilnībā izprotami, taču tā kā tika izmantotas lielas devas, bet cilvēkiem šīs zāles paredzētas lietošanai vienreiz, tad klīniskai lietošanai iegūtie dati nav uzskatāmi par būtiski nozīmīgiem.
Netupitants un kombinācija ar palonosetronu Atbilstīgi datiem par farmakoloģisko drošumu un vienas devas un atkārtotu devu toksicitāti neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska. Pēc atkārtotas netupitanta lietošanas žurkām un suņiem novēroja fosfolipidozi (putu
15

makrofāgus). Pēc atveseļošanās perioda šāda iedarbība bija pārejoša vai daļēji pārejoša. Šo atražu nozīmīgums cilvēkam nav zināms.
Neklīniskie standartpētījumi liecina, ka netupitants un tā metabolīti, kā arī kombinācija ar palonosetronu, tikai ļoti lielā koncentrācijā lietota, var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar kambaru depolarizāciju un repolarizāciju, un pagarināt darbības iespējamo ilgumu. Reproduktivitātes pētījumi ar dzīvniekiem ar netupitantu neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz fertilitāti, atnešanos vai postnatālo attīstību. Pēc netupitanta lietošanas trušiem organoģenēzes laikā katru dienu 10 mg/kg/dienā un vairāk auglim biežāk novēroja ekstremitāšu un ķepu patoloģisku novietojumu, saplūdušus krūškaula segmentus un papildu plaušu daivas ģenēzi. Eksperimentālā devu diapazona pētījumā ar trušiem grupā, kam deva bija 30 mg/kg/dienā, četriem viena metiena augļiem novēroja aukslēju šķeltni, mikroftalmiju un afakiju. Šo atražu nozīmība cilvēkam nav zināma. No netupitanta pētījumiem ar dzīvniekiem dati par pārnesi caur placentu un laktāciju nav pieejami. Netupitants nav mutagēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Cietās kapsulas saturs:
Netupitanta tabletes Mikrokristāliskā celuloze (E460) Saharozes laurīnskābes esteri Povidons K30 Kroskarmelozes nātrija sāls Koloidāls hidratēts silīcija dioksīds Nātrija stearilfumarāts Magnija stearāts
Palonosetrona mīkstā kapsula Kapsulas saturs Glicerīna monokaprilkaproāts (I tips) Glicerīns Poliglicerīna oleāts Attīrīts ūdens Butilhidroksianizols (E320)
Kapsulas apvalks Želatīns Glicerīns Sorbīts 1,4 sorbitāns Titāna dioksīds (E171)
Cietās kapsulas apvalks:
Želatīns Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Drukas tinte Šellakas glazūra (daļēji esterificēta) Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols (E1520)
16

6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 4 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blisters ar vienu vai divām cietajām kapsulām. Iepakojumā ir viena kapsula vai perforētā dozējamu vienību iepakojumā ir 4 x 1 kapsula. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Īrija.
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1001/001 EU/1/15/1001/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 27. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
17

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
18

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart Dublin 15 Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
19

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Akynzeo 300 mg/0,5 mg cietās kapsulas Netupitant/Palonosetron
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 300 miligramus netupitanta un 0,5 miligramus palonosetrona (hidrohlorīda veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī saharozi un sorbītu. Plašāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 1 cietā kapsula 4 x 1 cietā kapsula (dozējamas vienības)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
22

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart Dublin 15, Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1001/001 1 cietā kapsula EU/1/15/1001/002 4 x 1 cietā kapsula (dozējamas vienības)
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ akynzeo
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.>
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
23

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Akynzeo 300 mg/0,5 mg cietās kapsulas Netupitant/Palonosetron 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Helsinn 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
24

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Akynzeo 300 mg/0,5 mg cietās kapsulas Netupitant/Palonosetron
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
• Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Akynzeo un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Akynzeo lietošanas 3. Kā lietot Akynzeo 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Akynzeo 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Akynzeo un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Akynzeo Akynzeo satur divas zāles („aktīvās vielas”), kuras sauc par: • netupitantu; • palonosetronu.
Kādam nolūkam Akynzeo lieto Akynzeo lieto, lai pieaugušajiem, kam ir vēzis, palīdzētu novērst nelabumu (sliktu dūšu) vai vemšanu laikā, kad viņi saņem pretvēža terapiju, kuru sauc par „ķīmijterapiju”.
Kā Akynzeo darbojas Ķīmijterapijas zāļu lietošanas rezultātā organisms var atbrīvot vielas, ko sauc par serotonīnu un P vielu. Tādējādi tiek stimulēts vemšanas centrs smadzenēs, un Jums ir slikta dūša vai vemšana. Zāles Akynzeo sastāvā piesaistās receptoriem nervu sistēmā, ar kuras starpniecību serotonīns un P viela darbojas: netupitants (NK1 receptoru antagonists) bloķē P vielas receptorus, bet palonosetrons (5-HT3 receptoru antagonists) bloķē noteiktus serotonīna receptorus. Šādi bloķējot P vielas un serotonīna darbību, zāles palīdz novērst vemšanas centra stimulāciju un izrietošo slikto dūšu.
2. Kas Jums jāzina pirms Akynzeo lietošanas
Nelietojiet Akynzeo šādos gadījumos, ja:
• Jums ir alerģija pret netupitantu vai palonosetronu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Neskaidrību gadījumā pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu;
• Jūs esat grūtniece.
26

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Akynzeo lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu šādos gadījumos, ja: • Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi; • Jums ir zarnu nosprostojums vai agrāk bijis aizcietējums; • Jums vai kādam tuvam radiniekam ir bijusi sirds slimība, ko sauc par „QT intervāla
pagarināšanos”; • Jums ir citas sirds slimības; • Jūs esat informēts, ka Jums ir minerālvielu, piemēram, kālija un magnija, līdzsvara traucējumi
asinīs, kas nav ārstēti.
Ja jebkas no iepriekšminētā ir attiecināms uz Jums (vai Jūs neesat pārliecināts), pirms Akynzeo lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Bērni un pusaudži
Akynzeo nedrīkst lietot bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Akynzeo
Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Īpaši pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja lietojat kādas no šīm zālēm: • zāles depresijas un nemiera ārstēšanai, ko sauc par SSAI (selektīviem serotonīna atpakaļsaistes
inhibitoriem), piemēram, fluoksetīnu, paroksetīnu, sertralīnu, fluvoksamīnu, citaloprāmu, escitaloprāmu; • zāles depresijas un nemiera ārstēšanai, ko sauc par SNAI (serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem), piemēram, venlafaksīnu vai duloksetīnu.
Ja jebkas no iepriekšminētā ir attiecināms uz Jums (vai Jūs neesat pārliecināts), pirms Akynzeo lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ārstam, farmaceitam vai medmāsai pastāstiet arī, ja lietojat kādas no šīm zālēm, jo, iespējams, ārstam būs jāmaina šo citu zāļu deva:
• zāles, kas var izraisīt sirdsdarbības traucējumus, piemēram, amiodaronu, nikardipīnu, hinidīnu, moksifloksacīnu, haloperidolu, hlorpromazīnu, kvetiapīnu, tioridazīnu vai domperidonu;
• dažas ķīmijterapijas zāles, piemēram, docetakselu vai etopozīdu; • eritromicīnu – bakteriālu infekciju ārstēšanai; • midazolāmu – nomierinošu līdzekli, ko lieto nemiera ārstēšanai; • deksametazonu – var lietot sliktas dūšas un vemšanas ārstēšanai; • ketokonazolu – Kušinga sindroma ārstēšanai; • rifampicīnu – tuberkulozes (TB) un citu infekciju ārstēšanai.
Ja jebkas no iepriekšminētā ir attiecināms uz Jums (vai Jūs neesat pārliecināts), pirms Akynzeo lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Nelietojiet Akynzeo, ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai arī Jūs esat sieviete reproduktīvā vecumā, kas neizmanto kontracepcijas līdzekļus.
27

Nebarojiet bērnu ar krūti, ja lietojat Akynzeo. Tas ir tāpēc, ka nav zināms, vai zāles nokļūst mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Pēc Akynzeo lietošanas Jums var būt reibonis vai nogurums. Ja tā notiek, nevadiet transportlīdzekli, nelietojiet darbarīkus un neapkalpojiet mehānismus.
Akynzeo satur saharozi, sorbītu un var saturēt nelielu daudzumu sojas. Šīs zāles satur saharozi un sorbītu (cukura veidi). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Tās var saturēt nelielu daudzumu lecitīna, kas iegūts no sojas. Ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju un novērojat alerģiskas reakcijas pazīmes, nekavējoties dodieties pie ārsta. Iespējamās pazīmes: nātrene, izsitumi uz ādas, nieze, apgrūtināta elpošana vai rīšana, mutes, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums un reizēm asinsspiediena pazemināšanās.
3. Kā lietot Akynzeo
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Cik daudz lietot • Ieteicamā deva ir viena kapsula (katra kapsula satur 300 mg netupitanta un 0,5 mg
palonosetrona). • Kapsulu lietojiet apmēram 1 stundu pirms ķīmijterapijas cikla sākuma. • Jūs varat lietot Akynzeo kopā ar uzturu vai tukšā dūšā.
Akynzeo lieto pirms ķīmijterapijas, lai novērstu vemšanas un sliktas dūšas veidošanos. Akynzeo nelietojiet nākamajās dienās pēc ķīmijterapijas, ja vien negatavojaties sākt citu ķīmijterapijas ciklu.
Ja esat lietojis Akynzeo vairāk nekā noteikts
Parastā deva ir 1 kapsula. Ja domājat, ka esat lietojis vairāk nekā noteikts, nekavējoties pastāstiet to ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot Akynzeo
Ja domājat, ka esat aizmirsis lietot devu, nekavējoties pastāstiet to ārstam.
Ja pārtraucat lietot Akynzeo
Akynzeo lieto, lai palīdzētu novērst sliktu dūšu un vemšanu laikā, kad saņemat ķīmijterapiju. Ja nevēlaties lietot Akynzeo, apspriediet to ar ārstu. Ja izlemsiet nelietot Akynzeo (vai citas līdzīgas zāles), ķīmijterapija, iespējams, izraisīs sliktu dūšu un vemšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Smagas blakusparādības Pārtrauciet lietot Akynzeo un nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojot šādu smagu blakusparādību – Jums var būt nepieciešama steidzama medicīniska palīdzība:
28

Ļoti reti: var novērot ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem • smaga alerģiska reakcija – pazīmes: nātrene, izsitumi uz ādas, nieze, apgrūtināta elpošana vai
rīšana, mutes, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums un reizēm asinsspiediena pazemināšanās.
Citas blakusparādības Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja ievērojat šādas blakusparādības:
Bieži: var novērot ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem • galvassāpes; • aizcietējums; • noguruma sajūta.
Retāk: var novērot ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem • matu izkrišana; • vājuma sajūta; • samazināta ēstgriba; • augsts asinsspiediens; • piepacelti, niezoši izsitumi uz ādas (nātrene); • sirds muskuļa darbības traucējumi (kardiomiopātija); • griešanās sajūta (vertigo), reibonis vai miega traucējumi (bezmiegs); • kuņģa darbības traucējumi, tostarp diskomforts kuņģī, slikta dūša, sāpes, gremošanas
traucējumi, žagas, gāzu veidošanās vai caureja; • augsts noteiktu enzīmu, tostarp asins un aknu enzīmu līmenis (atainojas asins analīzēs); • augsts kreatinīna līmenis, ar ko novērtē nieru darbību (atainojas asins analīzēs); • traucējumi EKG (elektrokardiogrammā) (ko sauc par „QT un PR intervāla pagarināšanos” un
„vadīšanas traucējumiem”); • zems „neitrofilu” – balto asins šūnu veida, kas cīnās pret infekcijām, – līmenis (atainojas asins
analīzēs); • augsts balto asins šūnu līmenis (atainojas asins analīzēs).
Reti: var novērot ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem • sāpes mugurā; • karstuma sajūta; • miega traucējumi; • zems asinsspiediens; • sāpes krūtīs (nav saistītas ar sirdi); • nejutīgums, neskaidra redze; • pēkšņs nervu sabrukums, garastāvokļa izmaiņas; • urīnpūšļa infekcija un iekaisums (cistīts); • konjunktivīts (acu iekaisuma veids); • zems kālija līmenis (atainojas asins analīzēs); • sirds ritma pārmaiņas (vai traucējumi); • sirds vārstuļa traucējumi (mitrālā vārstuļa mazspēja); • mēles aplikums, apgrūtināta rīšana, neparasta garša pēc zāļu lietošanas; • samazināts asiņu pieplūdums sirds muskulim (miokarda išēmija); • augsts kreatīna fosfokināzes MB līmenis, kas liecina par pēkšņu asiņu pieplūduma
samazināšanos sirds muskulim (atainojas asins analīzēs); • augsts troponīna līmenis, kas liecina par sirds muskuļa disfunkciju (atainojas asins analīzēs); • augsts pigmenta bilirubīna līmenis, kas liecina par aknu disfunkciju (atainojas asins analīzēs); • augsts „limfocītu” – balto asins šūnu veida, kas palīdz organismam cīnīties pret slimībām,
līmenis (atainojas asins analīzēs); • zems balto asins šūnu līmenis (atainojas asins analīzēs).
29

Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Akynzeo
• Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc
„Der.līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. • Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. • Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Akynzeo satur • Aktīvās vielas ir palonosetrons un netupitants. Katra kapsula satur trīs tabletes (300 mg
netupitanta) un vienu mīksto kapsulu (ar palonosetrona hidrohlorīdu, kas atbilst 0,5 miligramiem palonosetrona). • Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze (E460), saharozes laurīnskābes esteri, povidons K30, kroskarmelozes nātrija sāls, koloidāls hidratēts silīcija dioksīds, nātrija stearilfumarāts, magnija stearāts, glicerīna monokaprilkaproāts (I tips), glicerīns, poliglicerīna oleāts, attīrīts ūdens, butilhidroksianizols (E320), želatīns, sorbīts, 1,4 sorbitāns, titāna dioksīds (E171), šellakas glazūra (daļēji esterificēta), dzeltenais, sarkanais un melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520).

Šīs zāles satur saharozi, sorbītu un var saturēt soju – plašāku informāciju skatīt 2. punktā.

Akynzeo ārējais izskats un iepakojums

Cietās kapsulas ir necaurspīdīgas ar baltu korpusu un karameļkrāsas vāciņu ar uzrakstu „HE1” uz korpusa. Iepakojumā ir 1 kapsula alumīnija blisteriepakojumā vai (perforētā) dozējamu vienību iepakojumā ir 4 kapsulas (2 kapsulas katrā alumīnija blisterplāksnītē).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs:

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Vifor Pharma Tél/Tel: +32(0)32 182070

Lietuva PharmaSwiss Tel: +370 5 279 07 62

България Angelini Pharma Bulgaria EOOD

Luxembourg/Luxemburg Vifor Pharma
30

Teл.: +359 2 975 13 95
Česká republika Angelini Pharma Česká republika s.r.o. Tel: (+420) 546 123 111
Danmark Swedish Orphan Biovitrum A/S Tlf: + 45 32 96 68 69
Deutschland RIEMSER Pharma GmbH Tel: + 49 30 338427-0
Eesti PharmaSwiss Tel: +372 6827 400
Ελλάδα Galenica A.E. Τηλ: +30 210 52 81 700
España Vifor Pharma España, S.L. Tel: +34 902 121 111
France Vifor France Tél: +33 (0)1 41 06 58 90
Hrvatska PharmaSwiss Tel: +385 1 6311 833
Ireland Chugai Pharma France Tel: +33 1 79 36 36 18
Ísland Swedish Orphan Biovitrum A/S Tlf: + 45 32 96 68 69
Italia Italfarmaco Tel: + 39 02 64431
Κύπρος Galenica A.E. Τηλ: +30 210 52 81 700
Latvija PharmaSwiss Tel: +371 6750 2185

Tél/Tel: +32(0)32 182070
Magyarország Angelini Pharma Magyarország Kft Tel.: +36 1 336 1614
Malta Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Tel.: + 353 1 822 5404
Nederland Vifor Pharma Tel: +31(0)88 8484300
Norge Swedish Orphan Biovitrum AS Tlf: +47 66 82 34 00
Österreich Angelini Pharma Österreich GmbH Tel: +43-5-9-606-0
Polska Angelini Pharma Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 70 28 200
Portugal OM Pharma Tel: +351 21 470 85 00
România Angelini Pharmaceuticals Romania Srl Tel: +40 21 331 67 67
Slovenija PharmaSwiss Tel: +386 1 2364 700
Slovenská republika Angelini Pharma Slovenská republika s.r.o. Tel: +421 2 5920 7320
Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab Puh./Tel: +358 201 558 840
Sverige Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Tel: +46 8 697 20 00
United Kingdom Chugai Tel: +44 1748 827 276

31

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
32

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Akynzeo 300 mg/0,5 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur 300 mg netupitanta (netupitant) un palonosetrona hidrohlorīda, kas atbilst 0,5 mg palonosetrona (palonosetron).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: Katra kapsula satur 7 mg sorbīta un 20 mg saharozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula. Necaurspīdīga „0.” izmēra želatīna kapsula (21,7 mm gara) ar baltu korpusu un karameļkrāsas vāciņu ar uzrakstu „HE1” uz korpusa. Cietajā kapsulā ir trīs tabletes un viena mīkstā kapsula.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Akynzeo ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem: - akūtas un aizkavētas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada izteikti emetogēna cisplatīna
vēža ķīmijterapija; - akūtas un aizkavētas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada vidēji emetogēna vēža
ķīmijterapija.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušie Viena 300 mg/0,5 mg kapsula jālieto apmēram vienu stundu pirms katra ķīmijterapijas cikla sākuma.
Ieteicamā iekšķīgi lietojamā deksametazona deva jāsamazina par apmēram 50%, ja to lieto kopā ar Akynzeo (skatīt 4.5. apakšpunktu un lietošanas režīmu klīniskajos pētījumos 5.1. apakšpunktā).
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Ja šīs zāles lieto par 75 gadiem vecāki pacienti, jāievēro piesardzība, jo aktīvo vielu eliminācijas pusperiods ir ilgs un pieredze šajā pacientu grupā ir ierobežota.
Pediatriskā populācija Akynzeo drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskajā populācijā, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
2

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav uzskatāma par nepieciešamu. Netupitanta izvadīšana caur nierēm ir niecīga. Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētiskos rādītājus. Intravenozi ievadīta palonosetrona kopējā sistēmiskā iedarbība pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem palielinājās par apmēram 28%, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Palonosetrona vai netupitanta farmakokinētika pacientiem ar terminālu nieru mazspēju, kam nepieciešama hemodialīze, nav pētīta, dati par Akynzeo efektivitāti vai drošumu šiem pacientiem nav pieejami. Tāpēc šiem pacientiem no lietošanas jāizvairās.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (5–8 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (≥ 9 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežoti. Lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt saistīta ar pastiprinātu netupitanta iedarbību, tāpēc šiem pacientiem Akynzeo jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Cietā kapsula jānorij vesela. To var lietot kopā ar uzturu vai tukšā dūšā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu)
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Aizcietējums
Palonosetrons var paildzināt resnās zarnas tranzīta laiku, tāpēc pacienti, kam agrāk bijis aizcietējums vai subakūta zarnu nosprostojuma pazīmes, pēc zāļu lietošanas jānovēro. Lietojot palonosetronu 0,75 mg devā, ir ziņots par gadījumiem, kad radies aizcietējums ar fekāliju sablīvēšanos, kā rezultātā bija nepieciešama hospitalizācija.
Serotonīna sindroms
Pēc vienu pašu 5-HT3 antagonistu lietošanas vai pēc to lietošanas kopā ar citām serotonīnerģiskām zālēm (tostarp selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) un serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNAI) ziņots par serotonīna sindromu. Atbilstoši ieteicams novērot pacientus, vai viņiem nerodas serotonīna sindromam līdzīgi simptomi.
QT intervāla pagarināšanās
EKG pētījumā veseli pieauguši brīvprātīgie vīrieši un sievietes iekšķīgi lietoja netupitantu 200 vai 600 mg kopā ar iekšķīgi lietojamu palonosetronu attiecīgi 0,5 vai 1,5 mg. Pētījumā klīniski nozīmīgu ietekmi uz EKG parametriem nenovēroja: lielākais ar placebo un pamatdatiem koriģētā QTc intervāla punkta aprēķins bija 7,0 ms (vienpusējā 95% ticamības intervāla augšējā robežvērtība 8,8 ms), ko novēroja 16 stundas pēc supraterapeitisku devu lietošanas (600 mg netupitanta un 1,5 mg palonosetrona). Ar placebo un pamatdatiem koriģētā QTc intervāla punktu aprēķinu 95% ticamības intervāla augšējā robežvērtība visos laika brīžos 2 dienu laikā pēc pētījuma zāļu lietošanas aizvien nepārsniedza 10 ms.
3

Taču, tā kā Akynzeo satur 5-HT3 receptora antagonistu, piesardzība jāievēro, ja šīs zāles lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, un pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos vai tās iespējamu attīstību. Šie nosacījumi attiecas uz pacientiem, kam pašiem vai ģimenes anamnēzē bijusi QT intervāla pagarināšanās, elektrolītu novirzes no normas, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija, vadīšanas traucējumi, kā arī uz pacientiem, kas lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kuras izraisa QT pagarināšanos vai elektrolītu novirzes no normas. Pirms lietošanas jākoriģē hipokaliēmija un hipomagnēmija.
Šīs zāles nedrīkst lietot sliktas dūšas un vemšanas novēršanai nākamajās dienās pēc ķīmijterapijas, ja tas nav saistīts ar citas ķīmijterapijas lietošanu.
Tās nedrīkst lietot sliktas dūšas un vemšanas ārstēšanai pēc ķīmijterapijas.
Piesardzība jāievēro pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo par šādiem pacientiem pieejamie dati ir ierobežoti.
Šīs zāles piesardzīgi jālieto pacientiem, kas vienlaikus iekšķīgi lieto aktīvās vielas, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A4 un kurām ir šaurs terapeitiskais diapazons, piemēram, ciklosporīnu, takrolimu, sirolimu, everolimu, alfentanilu, diergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu un hinidīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķīmijterapijas līdzekļi, kas ir CYP3A4 substrāti
Netupitants ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, tas var pastiprināt ķīmijterapijas līdzekļu, kas ir CYP3A4 substrāti, piemēram, docetaksela, iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpēc pacienti jānovēro, vai viņiem nepastiprinās ķīmijterapijas līdzekļu, kas ir CYP3A4 substrāti, tostarp irinotekāna, toksicitāte. Turklāt netupitants var arī ietekmēt tādu ķīmijterapijas līdzekļu efektivitāti, kas aktivizējami ar CYP3A4 metabolismu.
Palīgvielas
Akynzeo satur sorbītu un saharozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību. Tās var saturēt arī nelielu daudzumu no sojas iegūta lecitīna. Tāpēc pacienti, kuriem ir konstatēta paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu alerģiskas reakcijas pazīmes.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ja Akynzeo lieto vienlaikus ar citu CYP3A4 inhibitoru, netupitanta koncentrācija plazmā var paaugstināties. Ja Akynzeo lieto vienlaikus ar zālēm, kas inducē CYP3A4 aktivitāti, netupitanta koncentrācija plazmā var samazināties, un līdz ar to var samazināties efektivitāte. Šīs zāles var paaugstināt vienlaikus lietotu zāļu, kuras metabolizē CYP3A4, koncentrāciju plazmā. Cilvēkiem netupitants tiek izvadīts galvenokārt aknu metabolisma ceļā, kur mediators ir CYP3A4, minimāli tas tiek izvadīts caur nierēm. Cilvēkiem 300 mg devā netupitants ir CYP3A4 substrāts un vidēji spēcīgs inhibitors. Palonosetrons no organisma tiek izvadīts gan caur nierēm, gan metabolisma ceļā, metabolisma gadījumā mediatori ir vairāki CYP enzīmi. Palonosetronu galvenokārt metabolizē CYP2D6, kā arī nedaudz CYP3A4 un CYP1A2 izoenzīmi. Atbilstīgi pētījumiem in vitro klīniski atbilstošās koncentrācijās palonosetrons neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmu.
Iekšķīgi lietojama netupitanta un iekšķīgi lietojama palonosetrona mijiedarbība
Iekšķīgi lietojama netupitanta un iekšķīgi lietojama palonosetrona klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota.
4

Mijiedarbība ar CYP3A4 substrātiem
Deksametazons Vienas devas 300 mg netupitanta lietošana kopā ar deksametazona kursu (20 mg 1. dienā, pēc tam 8 mg divreiz dienā no 2. dienas līdz 4. dienai) nozīmīgi pastiprināja deksametazona iedarbību no laika un devas atkarīgā veidā. Lietojot kopā ar 300 mg netupitanta, deksametazona AUC0-24 (1. diena), AUC24-36 (2. diena), kā arī AUC84-108 un AUC84-∞ (4. diena) palielinājās 2,4 reizes. Lietojot kopā ar deksametazonu, netupitanta farmakokinētiskais profils nemainījās. Tāpēc, lietojot kopā ar Akynzeo, iekšķīgi lietojamā deksametazona deva jāsamazina par apmēram 50% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ķīmijterapijas zāles (docetaksels, etopozīds, ciklofosfamīds) Lietojot kopā ar Akynzeo, docetaksela un etopozīda iedarbība pastiprinājās par attiecīgi 37% un 21%. Konsekventu ciklofosfamīda ietekmi pēc lietošanas kopā ar netupitantu nenovēroja.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Lietojot kopā ar vienu iekšķīgu devu 60 μg etinilestradiola un 300 μg levonorgestrela, Akynzeo nozīmīgi neietekmēja etinilestradiola AUC, bet levonorgestrela AUC palielināja 1,4 reizes; klīniska ietekme uz hormonālās kontracepcijas efektivitāti ir maz ticama. Netupitanta un palonosetrona farmakokinētikas būtiskas izmaiņas nenovēroja.
Eritromicīns un midazolāms Katras no šīm zālēm lietojot kopā ar netupitantu, eritromicīna un midazolāma iedarbība pastiprinājās apmēram attiecīgi 1,3 un 2,4 reizes. Šādu iedarbību neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Lietošana vienlaikus ar midazolāmu vai eritromicīnu netupitanta farmakokinētisko profilu neietekmēja. Jāņem vērā midazolāma vai citu CYP3A4 metabolizēto benzodiazepīnu (alprazolāma, triazolāma) palielinātās koncentrācijas plazmā iespējamā ietekme, ja šīs aktīvās vielas lieto kopā ar Akynzeo.
Serotonīnerģiskas zāles (piemēram, SSAI un SNAI)
Pēc 5-HT3 antagonistu un citu serotonīnerģisku zāļu (tostarp SSAI un SNAI) lietošanas vienlaikus ziņots par serotonīna sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citu zāļu ietekme uz Akynzeo farmakokinētiku
Netupitantu galvenokārt metabolizē CYP3A4; tāpēc lietošana kopā ar zālēm, kas inhibē vai inducē CYP3A4 aktivitāti, var ietekmēt netupitanta koncentrāciju plazmā. Tātad piesardzīgi jāizvērtē lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu) un jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu).
Ketokonazola un rifampicīna ietekme
CYP3A4 inhibitora ketokonazola lietošana kopā ar Akynzeo palielināja netupitanta AUC 1,8 reizes, bet Cmax – 1,3 reizes, salīdzinot ar viena paša Akynzeo lietošanu. Lietošana vienlaikus ar ketokonazolu neietekmēja palonosetrona farmakokinētiku. CYP3A4 induktora rifampicīna lietošana kopā tikai ar Akynzeo samazināja netupitanta AUC 5,2 reizes, bet Cmax – 2,6 reizes. Lietošana vienlaikus ar rifampicīnu neietekmēja palonosetrona farmakokinētiku. Tātad piesardzīgi jāizvērtē lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu), un jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu).
Cita mijiedarbība
Maz ticams, ka Akynzeo mijiedarbojas ar zālēm, kas ir P-gp substrāti. Netupitants nav P-gp substrāts. Netupitantu lietojot 12 dienu digoksīna kursa 8. dienā, digoksīna farmakokinētikas izmaiņas nenovēroja.
5

Maz ticams, ka netupitants un tā metabolīti inhibē BCRP un glikuronidācijas izozīmu UGT2B7, ko transportē izplūdes transportieri, bet, ja tomēr inhibē, tā klīniskais būtiskums ir niecīgs. In vitro pētījumu dati liecina, ka netupitants inhibē UGT2B7, šādas iedarbības nozīmīgums klīniskos apstākļos nav noteikts. Ieteicama piesardzība, kad netupitantu kombinē ar perorāli lietojamu šā enzīma substrātu (piem., zidovudīnu, valproiskābi un morfiju). In vitro pētījumu dati rāda, ka netupitants inhibē transportiera BCRP noplūdi. Šīs iedarbības klīniskais būtiskums nav noteikts. In vitro pētījumu dati rāda, ka netupitants ir P-gp inhibitors. Pētījumā, kas veikts ar veseliem brīvprātīgajiem, netupitants neietekmēja P-gp substrāta digoksīna iedarbību, turpretim tā Cmax tas palielināja 1,09 reizes [90% TI 0,9-1,31]. Iespējams, ka šī iedarbība varētu būt vēl izteiktāka, un tādā gadījumā klīniski nozīmīga vēža slimniekiem, it īpaši tādiem, kuru nieru darbība neatbilst normai. Tādēļ ieteicama piesardzība, kad netupitantu kombinē ar digoksīnu vai citiem P-gp substrātiem, kā dabigatrānu vai kolhicīnu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm
Sievietes reproduktīvā vecumā, kamēr viņas ārstējas ar Akynzeo, nedrīkst būt grūtnieces un viņām nedrīkst iestāties grūtniecība. Visām sievietēm pirmsmenopauzes vecumā pirms ārstēšanās kursa jāveic grūtniecības tests. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ar šīm zālēm un vēl mēnesi pēc ārstēšanās beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Netupitants Dati par netupitanta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tostarp teratogēnu iedarbību trušiem bez drošuma robežas (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Palonosetrons Dati par palonosetrona lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Dati par dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu palonosetrona ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Akynzeo ir kontrindicēts grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai palonosetrons vai netupitants izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Akynzeo nav ieteicams barošanas ar krūti laikā. Terapijas laikā ar Akynzeo un 1 mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.
Fertilitāte
Netupitants Pētījumos ar dzīvniekiem ietekme uz fertilitāti nav novērota.
Palonosetrons Pētījumā ar žurkām novērota sēklvadu epitēlija deģenerācija (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Akynzeo mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā tas var izraisīt reiboni, miegainību vai nogurumu, pacienti jābrīdina, ka viņi nedrīkst, vadīt transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ja parādās šādi simptomi.
6

4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Bieži novērotas blakusparādības, kas saistītas ar Akynzeo lietošanu, bija galvassāpes (3,6%), aizcietējums (3,0%) un nogurums (1,2%). Neviena no šīm blakusparādībām nebija smaga. Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā Akynzeo drošuma profilu novērtēja 1169 vēža pacientiem, kas saņēma vismaz vienu ciklu izteikti emetogēnu vai vidēji emetogēnu vēža ķīmijterapiju trijos dubultmaskētos, ar aktīvo vielu kontrolētos pētījumos, blakusparādības, par kurām ziņots biežāk, lietojot Akynzeo, nekā vienu pašu iekšķīgi lietojamu palonosetronu 0,5 mg, norādītas tālāk atbilstīgi MedDRA ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma klasificēšanai izmantots šāds iedalījums. Ļoti bieži (≥1/10) Bieži (≥1/100 līdz <1/10) Retāk (≥1/1000 līdz <1/100) Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) Ļoti reti (< 1/10 000) Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
7

Nevēlamās blakusparādības pēc orgānu sistēmu klases

Orgānu sistēmu klase
Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Biežas nevēlamās Retākas nevēlamās blakusparādības blakusparādības

Retas nevēlamās blakusparādības Cistīts

Neitropēnija Leikocitoze Samazināta ēstgriba

Leikopēnija Limfocitoze Hipokaliēmija

Galvassāpes

Bezmiegs Reibonis

Akūta psihoze Garastāvokļa izmaiņas Miega traucējumi Hipestēzija

Vertigo

Konjunktivīts Neskaidra redze

Pirmās pakāpes atrioventrikulāra blokāde Kardiomiopātija Vadīšanas traucējumi
Hipertensija

Aritmija
Otrās pakāpes atrioventrikulāra blokāde Hisa kūlīša kājiņas blokāde Mitrālā vārstuļa mazspēja Miokarda išēmija Ventrikulāras ekstrasistoles Hipotensija

Žagas

Aizcietējums

Sāpes vēderā Caureja Dispepsija Gāzu uzkrāšanās Slikta dūša Matu izkrišana Nātrene

Disfāgija Aplikta mēle
Sāpes mugurā

8

Orgānu sistēmu klase
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Biežas nevēlamās blakusparādības Nogurums

Retākas nevēlamās blakusparādības Astēnija
Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs Pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā

Retas nevēlamās blakusparādības Karstuma izjūta
Nekardiālas sāpes krūtīs Produkta neparasta garša Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs
Kreatīna fosfokināzes MB līmeņa paaugstināšanās asinīs
Elektrokardiogrammā ST segmenta noslīdējums
Elektrokardiogrammā patoloģisks ST-T segments
Troponīna līmeņa paaugstināšanās

Dažu nevēlamo blakusparādību apraksts

Neviena no bieži konstatētajām nevēlamajām blakusparādībām nav attiecināma uz netupitantu, fiksētās kombinācijas jauno komponentu, jo to sastopamības biežums bija līdzvērtīgs atsevišķi perorāli lietota palonosetrona gadījumiem. Turklāt, iekšķīgi lietojot palonosetronu, ziņots par blakusparādībām – acu pietūkumu, aizdusu un muskuļu sāpēm, taču tās nav novērotas Akynzeo izstrādes laikā. Visas šīs blakusparādības novēroja retāk.

Pēc intravenozas palonosetrona lietošanas pēcreģistrācijas periodā ļoti reti ziņots par anafilaksi, anafilaktiskām/anafilaktoīdām reakcijām un šoku.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Specifiskas informācijas par Akynzeo pārdozēšanas ārstēšanu nav. Netupitanta devas līdz 600 mg un palonosetrona devas līdz 6 mg klīniskajos pētījumos lietotas bez jebkādām drošuma problēmām. Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc zāļu lietošana un jānodrošina vispārēja balstterapija un novērošana. Netupitanta un palonosetrona antiemētiskās darbības dēļ ar zālēm izraisīta vemšana var nebūt efektīva. Dialīzes pētījumi nav veikti. Taču palonosetrona un netupitanta lielā izkliedes tilpuma dēļ maz ticams, ka dialīze būs efektīva ārstēšanas metode pārdozēšanas gadījumā.

9

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, serotonīna (5-HT3) antagonisti; ATĶ kods: A04AA55

Darbības mehānisms

Netupitants ir selektīvs cilvēka P vielas/neirokinīna 1 (NK1) receptoru antagonists. Palonosetrons ir 5-HT3 receptora antagonists ar spēcīgas saistīšanās afinitāti pret šo receptoru, bet afinitāte pret citiem receptoriem ir neliela, vai tās nav vispār. Ķīmijterapijas līdzekļi izraisa sliktu dūšu un vemšanu, stimulējot serotonīna atbrīvošanos no tievās zarnas enterohromafīnajām šūnām. Pēc tam serotonīns aktivizē 5-HT3 receptorus, kas atrodas uz klejotājnerva aferentajām šķiedrām, izraisot vemšanas refleksu. Aizkavēta vemšana saistīta ar tahikinīnu grupas neirokinīna 1 (NK1) receptoru (kas plaši sastopami centrālajā un perifērajā nervu sistēmā) aktivizēšanos, ko izraisa P viela. Kā pierādīts in vitro un in vivo pētījumos, netupitants inhibē atbildreakcijas, kur mediators ir P viela.

Tika pierādīts, ka pēc 300 mg netupitanta lietošanas netupitants šķērso asins-smadzeņu barjeru ar NK1 receptora saistības pakāpi 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% un 76,0% svītrainajā ķermenī (striatum) attiecīgi pēc 6, 24, 48, 72 un 96 stundām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Divos atsevišķos pivotālos pētījumos pierādīts, ka Akynzeo iekšķīga lietošana kopā ar deksametazonu novērš akūtu un aizkavētu sliktu dūšu un vemšanu, ko rada izteikti emetogēna un vidēji emetogēna vēža ķīmijterapija.

Izteikti emetogēnas ķīmijterapijas (IEĶ) pētījums Daudzcentru, nejaušinātā, paralēlā, dubultmaskētā, kontrolētā klīniskā pētījumā 694 pacientiem salīdzināja vienas devas iekšķīgi lietojama netupitanta kopā ar iekšķīgi lietojamu palonosetronu un vienas devas iekšķīgi lietojama palonosetrona efektivitāti un drošumu vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapijas kursu, kurā ietilpst cisplatīns (mediānā deva = 75 mg/m2). Akynzeo efektivitāti novērtēja 135 pacientiem, kas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu devu (netupitantu 300 mg un palonosetronu 0,5 mg), un 136 pacientiem, kas saņēma tikai iekšķīgi lietojamu palonosetronu 0,5 mg.

Ārstēšanas shēmas Akynzeo un palonosetrona 0,5 mg grupām atainotas tālāk tekstā esošajā tabulā.

Ārstēšanas ar iekšķīgi lietojamu līdzekli pret vemšanu shēma – IEĶ pētījums

Ārstēšanas shēma Akynzeo
Palonosetrons

1. diena Akynzeo (netupitants 300 mg + palonosetrons 0,5 mg) Deksametazons 12 mg Palonosetrons 0,5 mg Deksametazons 20 mg

No 2. līdz 4. dienai Deksametazons 8 mg vienu reizi dienā
Deksametazons 8 mg divas reizes dienā

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pilnīgas atbildreakcijas (PR) rādītājs (definēta kā vemšanas epizožu neesamība, nelietojot glābējzāles) 120 stundu laikā (vispārējā fāze) pēc izteikti emetogēnas ķīmijterapijas lietošanas sākuma.

Galveno šajā pētījumā iegūto rezultātu kopsavilkums atainots tālāk tekstā esošajā tabulā.

10

Reaģējušo cisplatīna ķīmijterapiju saņēmušo pacientu daļa pēc ārstēšanas grupas un fāzes

Akynzeo

Palonosetrons 0,5 mg

N = 135 %

N = 136 %

p vērtība

Primārais mērķa kritērijs Pilnīga atbildreakcija
Vispārējā fāze§

89,6

76,5

0,004

Nozīmīgākie sekundārie mērķa kritēriji

Pilnīga atbildreakcija

Akūtā fāze‡ Aizkavētā fāze†

98,5

89,7

0,007

90,4

80,1

0,018

Vemšanas neesamība

Akūtā fāze Aizkavētā fāze Vispārējā fāze Nozīmīgi sliktas dūšas neesamība

98,5

89,7

0,007

91,9

80,1

0,006

91,1

76,5

0,001

Akūtā fāze

98,5

93,4

0,050

Aizkavētā fāze

90,4

80,9

0,004

Vispārējā fāze

89,6

79,4

0,021

‡ Akūtā fāze: 0–24 stundas pēc cisplatīna lietošanas. † Aizkavētā fāze: 25–120 stundas pēc cisplatīna lietošanas. § Vispārējā: 0–120 stundas pēc cisplatīna lietošanas.

Vidēji emetogēnas ķīmijterapijas (VEĶ) pētījums

Daudzcentru, nejaušinātā, paralēlā, dubultmaskētā, ar aktīvo vielu kontrolētā pārākuma pētījumā

salīdzināja vienas iekšķīgi lietojamas Akynzeo devas un vienas iekšķīgi lietojamas palonosetrona

0,5 mg devas efektivitāti un drošumu vēža pacientiem, kam plānots saņemt antraciklīna un

ciklofosfamīda kursa pirmo ciklu norobežota ļaundabīga audzēja ārstēšanai. Laikā, kad notika

pētījums, antraciklīnu-ciklofosfamīdu saturošus ķīmijterapijas kursus uzskatīja par vidēji

emetogēniem. Jaunākajos norādījumos precizēts, ka šie kursi ir izteikti emetogēni.

Visi pacienti saņēma vienu iekšķīgu deksametazona devu.

Ārstēšanas ar iekšķīgi lietojamu līdzekli pret vemšanu shēma – VEĶ pētījums

Ārstēšanas shēma Akynzeo
Palonosetrons

1. diena
Akynzeo netupitants 300 mg Palonosetrons 0,5 mg Deksametazons 12 mg Palonosetrons 0,5 mg Deksametazons 20 mg

No 2. līdz 3. dienai
Nenotiek ārstēšana ar līdzekli pret vemšanu
Nenotiek ārstēšana ar līdzekli pret vemšanu

Pēc 1. cikla pacienti varēja izvēlēties piedalīties vairāku ciklu pagarinājumā, kurā viņi saņēma to pašu 1. ciklā nozīmēto ārstēšanu. Nevienam pacientam iepriekš nenoteica atkārtotu secīgu ciklu skaita ierobežojumu. Pavisam 1450 pacientu (Akynzeo n = 725; palonosetrons n = 725) saņēma pētījuma zāles. No tiem 1438 pacienti (98,8%) pabeidza 1. ciklu un 1286 pacienti (88,4%) ārstēšanos turpināja
11

vairāku ciklu pagarinājumā. Pavisam 907 pacienti (62,3%) pabeidza vairāku ciklu pagarinājumu, nepārsniedzot astoņus ārstēšanas ciklus. Pavisam 724 pacientus (99,9%) ārstēja ar ciklofosfamīdu. Visus pacientus papildus ārstēja ar doksorubicīnu (68,0%) vai epirubicīnu (32,0%).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija PR rādītājs aizkavētajā fāzē, 25–120 stundas pēc ķīmijterapijas lietošanas sākuma.

Galveno šajā pētījumā iegūto rezultātu kopsavilkums atainots tālāk tekstā esošajā tabulā.

Reaģējušo antraciklīna un ciklofosfamīda ķīmijterapiju saņēmušo pacientu daļa pēc ārstēšanas grupas un fāzes – 1. cikls

Akynzeo N = 724
%

Palonosetrons 0,5 mg N = 725
%

p vērtība*

Primārais mērķa kritērijs

Pilnīga atbildreakcija Aizkavētā fāze†

76,9

69,5

0,001

Nozīmīgākie sekundārie mērķa kritēriji

Pilnīga atbildreakcija

Akūtā fāze‡ Vispārējā fāze§ Vemšanas neesamība Akūtā fāze Aizkavētā fāze Vispārējā fāze

88,4

85,0

0,047

74,3

66,6

0,001

90,9

87,3

0,025

81,8

75,6

0,004

79,8

72,1

<0,001

Nozīmīgi sliktas dūšas neesamība

Akūtā fāze

87,3

87,9

N.S.

Aizkavētā fāze

76,9

71,3

0,014

Vispārējā fāze

74,6

69,1

0,020

* p vērtība no Kokreina–Menteļa–Henšela (Cochran-Mantel-Haenszel) testa, sadalīts pēc vecuma

grupas un reģiona. ‡ Akūtā fāze: 0–24 stundas pēc antraciklīna un ciklofosfamīda kursa. † Aizkavētā fāze: 25–120 stundas pēc antraciklīna un ciklofosfamīda kursa. § Vispārējā: 0–120 stundas pēc antraciklīna un ciklofosfamīda kursa.

Pacienti turpināja piedalīties vairāku ciklu pagarinājumā līdz 7 papildu ķīmijterapijas cikliem. Akynzeo antiemētiskā darbība saglabājās visos atkārtotajos ciklos pacientiem, kas turpināja piedalīties katrā no vairākiem cikliem.

Sliktas dūšas un vemšanas ietekmi uz pacientu ikdienu novērtēja ar dzīves kvalitātes novērtēšanas rādītāju – anketu par vemšanu (Functional Living Index–Emesis – FLIE). Pacientu daļa, kas norādīja novērtējumu „vispārēji neietekmē ikdienas dzīvi”, bija par 6,3% lielāka (p vērtība = 0,005) Akynzeo grupā (78,5%) nekā palonosetrona grupā (72,1%).

12

Vairāku ciklu drošuma pētījums pacientiem, kas saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju vai vidēji emetogēnu ķīmijterapiju Vienā atsevišķā pētījumā pavisam 413 pacienti, kuri saņēma sākotnējos un atkārtotus ķīmijterapijas ciklus (ieskaitot karboplatīna, cisplatīna, oksaplatīna un doksorubicīna shēmas) tika nejaušināti iedalīti grupās, lai saņemtu Akynzeo (n = 309) vai aprepitantu un palonosetronu (n = 104). Drošums un efektivitāte saglabājās visos ciklos.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Akynzeo visās pediatriskās populācijas apakšgrupās akūtas un aizkavētas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada izteikti emetogēna cisplatīna vēža ķīmijterapija un vidēji emetogēna vēža ķīmijterapija (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Netupitants Dati par netupitanta absolūto bioloģisko pieejamību cilvēkam nav pieejami; atbilstīgi datiem, kas iegūti divos pētījumos ar intravenozi ievadāmu netupitantu, noteikts, ka bioloģiskā pieejamība cilvēkam pārsniedz 60%. Vienas iekšķīgi lietojamas devas pētījumos netupitants plazmā bija izmērāms no 15 minūtēm līdz 3 stundām pēc lietošanas. Koncentrācija plazmā atbilda pirmās pakāpes uzsūkšanās procesam, un Cmax sasniedza apmēram 5 stundās. Devās no 10 mg līdz 300 mg Cmax un AUC rādītāji palielinājās virsproporcionāli. 82 veseliem cilvēkiem, kas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu netupitanta 300 mg devu, netupitanta maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) bija 486 ± 268 ng/ml (vidējais ± SN), bet mediānais laiks līdz maksimālajai koncentrācijai (Tmax) bija 5,25 stundas, AUC bija 15032 ± 6858 h.ng/ml. Apkopotā analīzē sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem netupitanta iedarbība izpaudās spēcīgāk; Cmax palielinājās 1,31 reizi, AUC – 1,02 reizes, bet eliminācijas pusperiods – 1,36 reizes. Pēc maltītes ar augstu tauku saturu netupitanta AUC0-∞ un Cmax palielinājās attiecīgi 1,1 reizi un 1,2 reizes.
Palonosetrons Pēc iekšķīgas lietošanas palonosetrons uzsūcas labi, tā absolūtā bioloģiskā biopieejamība sasniedz 97%. Pēc vienas iekšķīgi lietotas devas, izmantojot buferētu šķīdumu, vidējā maksimālā palonosetrona koncentrācija (Cmax) un laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC0-∞) veseliem cilvēkiem bija proporcionāls devai tās diapazonā 3,0–80 mkg/kg. 36 veseliem vīriešiem un sievietēm, kas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu 0,5 mg palonosetrona devu, maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) bija 0,81 ± 1,66 ng/ml (vidējais ± SN), bet laiks līdz maksimālajai koncentrācijai (Tmax) bija 5,1 ± 1,7 stundas. Sievietēm (n = 18) vidējais AUC bija par 35% lielāks, bet vidējā Cmax bija par 26% lielāka nekā vīriešiem (n = 18). 12 vēža pacientiem, kas vienu stundu pirms ķīmijterapijas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu palonosetrona 0,5 mg devu, Cmax bija 0,93 ± 0,34 ng/ml, bet Tmax bija 5,1 ± 5,9 stundas. Vēža pacientiem AUC bija par 30% lielāks nekā veseliem cilvēkiem. Maltīte ar augstu tauku saturu neietekmēja iekšķīgi lietojama palonosetrona Cmax un AUC.
Izkliede
Netupitants Pēc vienas iekšķīgi lietotas 300 mg devas vēža pacientiem netupitanta izplatību raksturoja ar divu daļu modeli: novērtētais mediānais sistēmiskais klīrenss 20,5 l/h un liels izkliedes tilpums centrālajā daļā (486 l). Koncentrācijā no 10 līdz 1500 ng/ml ar cilvēka plazmas proteīniem saistās >99% netupitanta un tā divu galveno metabolītu M1 un M3. Ar plazmas proteīniem saistās >97% trešā galvenā metabolīta M2.
13

Palonosetrons Palonosetrona izkliedes tilpums ir apmēram 8,3 ± 2,5 l/kg. Apmēram 62% palonosetrona saistās ar plazmas proteīniem.
Biotransformācija
Netupitants Cilvēka plazmā konstatēti trīs metabolīti, ja iekšķīgi lietotas vismaz 30 mg lielas netupitanta devas (desmetila atvasinājums M1; N-oksīda atvasinājums M2; OH-metila atvasinājums M3). In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka CYP3A4 un mazākā mērā – CYP2D6 un CYP2C9 ir iesaistīti netupitanta metabolismā. Pēc vienas iekšķīgi lietotas 300 mg netupitanta devas 96 stundu periodā pēc devas vidējā netupitanta daudzuma plazmā/radioaktīvo savienojumu plazmā attiecība bija diapazonā no 0,13 līdz 0,49. Attiecība bija atkarīga no laika, vērtības samazinājās pakāpeniski 24 stundas pēc devas, kas liecina, ka netupitants metabolizējas ātri. M1, M2 un M3 vidējā Cmax bija apmēram attiecīgi 11%, 47% un 16% no primārā savienojuma; M2 bija mazākais AUC attiecībā pret primāro savienojumu (14%), bet M1 un M3 AUC bija apmēram attiecīgi 29% un 33% no primārā savienojuma. Dzīvnieku farmakodinamiskajā modelī konstatēts, ka M1, M2 un M3 metabolīti ir farmakoloģiski aktīvi, M3 bija visspēcīgākais, bet M2 – vismazaktīvākais.
Palonosetrons Palonosetrons izvadās pa vairākiem ceļiem, apmēram 50% metabolizējas, veidojot divus primāros metabolītus: N-oksīda palonosetronu un 6-S-hidroksi-palonosetronu. Katram šim metabolītam 5-HT3 receptoru antagonistiskā darbība ir mazāka nekā 1% no palonosetrona radītās. In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka CYP2D6 un mazākā mērā – CYP3A4 un CYP1A2 ir iesaistīti palonosetrona metabolismā. Taču klīniskie farmakokinētiskie rādītāji būtiski neatšķiras vājiem un spēcīgiem CYP2D6 substrātu metabolizētājiem.
Eliminācija
Netupitants Pēc Akynzeo vienas devas lietošanas netupitants no organisma izvadās multieksponenciālā veidā, vēža pacientiem vidējais šķietamās eliminācijas pusperiods ir 88 stundas. Klīrenss caur nierēm nav nozīmīgs ar netupitantu saistītu struktūru eliminācijas ceļš. Netupitanta iekšķīgi lietojama deva neizmainītā veidā ar urīnu izdalās vidēji mazāk par 1%; pavisam 3,95% un 70,7% radioaktīvās devas tika izvadīts attiecīgi ar urīnu un fēcēm. Apmēram puse no [14C]-netupitanta veidā iekšķīgi lietotā radioaktīvā savienojuma tika izvadīta ar urīnu un fēcēm 120 stundu laikā pēc lietošanas. Noteikts, ka pilnīga eliminācija pa abiem ceļiem notikusi līdz 29.–30. dienai pēc devas.
Palonosetrons Pēc vienas iekšķīgi lietotas 0,75 mg [14C]-palonosetrona devas sešiem veseliem cilvēkiem 85–93% kopējo radioaktīvo savienojumu izdalījās ar urīnu, bet 5–8% izvadījās ar fēcēm. Nemainītā veidā ar urīnu izdalītā palonosetrona daudzums bija apmēram 40% no lietotās devas. Saņemot 0,5 mg palonosetrona kapsulās, veseliem cilvēkiem palonosetrona beigu eliminācijas pusperiods (t½) bija 37 ± 12 stundas (vidējais ± SN), bet vēža pacientiem t½ bija 48 ± 19 stundas. Pēc apmēram 0,75 mg palonosetrona ievadīšanas vienā devā intravenozi palonosetrona kopējais organisma klīrenss veseliem cilvēkiem bija 160 ± 35 ml/h/kg (vidējais ± SN), bet klīrenss caur nierēm bija 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi
Netupitants Netupitanta maksimālā koncentrācija un kopējā iedarbība pacientiem ar viegliem (n = 8), vidēji smagiem (n = 8) un smagiem (n = 2) aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar atbilstīgiem veseliem cilvēkiem bija stiprāka, kaut arī atsevišķiem cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem un atsevišķiem veseliem cilvēkiem tā izteikti atšķīrās. Netupitanta iedarbība (Cmax, AUC0-t un AUC0-∞)
14

salīdzinājumā ar atbilstīgiem veseliem cilvēkiem pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi par 11%, 28% un 19% stiprāka, bet pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem – attiecīgi par 70%, 88% un 143% stiprāka. Tāpēc pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (≥9 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežoti.
Palonosetrons Salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona kopējo organisma klīrensu. Lai gan pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palonosetrona beigu eliminācijas pusperiods un vidējā sistēmiskā iedarbība ir ilgāka, tas neattaisno devas samazināšanu.
Nieru darbības traucējumi
Netupitants Īpaši pētījumi, lai novērtētu netupitanta lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, nav veikti. ADME pētījumā mazāk par 5% visa ar netupitantu saistītā materiāla izdalījās ar urīnu un mazāk par 1% netupitanta devas nemainītā veidā izvadījās ar urīnu, tāpēc netupitanta vai metabolītu uzkrāšanās pēc vienas devas būtu niecīga. Turklāt populācijas farmakokinētikas pētījumā nekonstatēja saistību starp netupitanta farmakokinētiskajiem rādītājiem un nieru disfunkcijas marķieriem.
Palonosetrons Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētiskos rādītājus. Intravenozi ievadīta palonosetrona kopējā sistēmiskā iedarbība pacientiem ar smagiem traucējumiem palielinājās par apmēram 28%, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Populācijas farmakokinētikas pētījumā pacientiem, kam samazinājās kreatinīna klīrenss (CLCR), samazinājās arī palonosetrona klīrenss, taču šāda samazināšanās būtiski nemaina palonosetrona iedarbību.
Tāpēc Akynzeo pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var lietot, nepielāgojot devu.
Ne netupitanta, ne palonosetrona lietošana nav novērtēta pacientiem ar terminālu nieru mazspēju.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Palonosetrons Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska. Neklīniskie standartpētījumi liecina, ka palonosetrons, tikai ļoti lielā koncentrācijā lietots, var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar kambaru depolarizāciju un repolarizāciju, un pagarināt darbības iespējamo ilgumu. Sēklvadu epitēlija deģenerācija tika saistīta ar palonosetrona perorālu lietošanu pēc viena mēneša atkārtotu devu toksicitātes pētījumā žurkām. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūsnību, embrija/augļa attīstību, atnešanos vai postnatālo attīstību. No pētījumiem ar dzīvniekiem pieejamie dati par pārnesi caur placentu ir tikai ierobežoti (skatīt 4.6. apakšpunktu). Palonosetrons nav mutagēns. Lielas palonosetrona devas (katrai devai vismaz 15 reizes pārsniedzot cilvēka terapeitiskās devas un iedarbības ilgumu), lietotas divus gadus katru dienu, palielināja aknu audzēju, endokrīno dziedzeru jaunveidojumu (vairogdziedzerī, hipofīzē, aizkuņģa dziedzerī, virsnieru serdē) un ādas audzēju sastopamības biežumu žurkām, bet ne pelēm. Šos procesus izraisošie mehānismi nav pilnībā izprotami, taču tā kā tika izmantotas lielas devas, bet cilvēkiem šīs zāles paredzētas lietošanai vienreiz, tad klīniskai lietošanai iegūtie dati nav uzskatāmi par būtiski nozīmīgiem.
Netupitants un kombinācija ar palonosetronu Atbilstīgi datiem par farmakoloģisko drošumu un vienas devas un atkārtotu devu toksicitāti neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska. Pēc atkārtotas netupitanta lietošanas žurkām un suņiem novēroja fosfolipidozi (putu
15

makrofāgus). Pēc atveseļošanās perioda šāda iedarbība bija pārejoša vai daļēji pārejoša. Šo atražu nozīmīgums cilvēkam nav zināms.
Neklīniskie standartpētījumi liecina, ka netupitants un tā metabolīti, kā arī kombinācija ar palonosetronu, tikai ļoti lielā koncentrācijā lietota, var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar kambaru depolarizāciju un repolarizāciju, un pagarināt darbības iespējamo ilgumu. Reproduktivitātes pētījumi ar dzīvniekiem ar netupitantu neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz fertilitāti, atnešanos vai postnatālo attīstību. Pēc netupitanta lietošanas trušiem organoģenēzes laikā katru dienu 10 mg/kg/dienā un vairāk auglim biežāk novēroja ekstremitāšu un ķepu patoloģisku novietojumu, saplūdušus krūškaula segmentus un papildu plaušu daivas ģenēzi. Eksperimentālā devu diapazona pētījumā ar trušiem grupā, kam deva bija 30 mg/kg/dienā, četriem viena metiena augļiem novēroja aukslēju šķeltni, mikroftalmiju un afakiju. Šo atražu nozīmība cilvēkam nav zināma. No netupitanta pētījumiem ar dzīvniekiem dati par pārnesi caur placentu un laktāciju nav pieejami. Netupitants nav mutagēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Cietās kapsulas saturs:
Netupitanta tabletes Mikrokristāliskā celuloze (E460) Saharozes laurīnskābes esteri Povidons K30 Kroskarmelozes nātrija sāls Koloidāls hidratēts silīcija dioksīds Nātrija stearilfumarāts Magnija stearāts
Palonosetrona mīkstā kapsula Kapsulas saturs Glicerīna monokaprilkaproāts (I tips) Glicerīns Poliglicerīna oleāts Attīrīts ūdens Butilhidroksianizols (E320)
Kapsulas apvalks Želatīns Glicerīns Sorbīts 1,4 sorbitāns Titāna dioksīds (E171)
Cietās kapsulas apvalks:
Želatīns Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Drukas tinte Šellakas glazūra (daļēji esterificēta) Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols (E1520)
16

6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 4 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blisters ar vienu vai divām cietajām kapsulām. Iepakojumā ir viena kapsula vai perforētā dozējamu vienību iepakojumā ir 4 x 1 kapsula. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Īrija.
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1001/001 EU/1/15/1001/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 27. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
17

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
18

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart Dublin 15 Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
19

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Akynzeo 300 mg/0,5 mg cietās kapsulas Netupitant/Palonosetron
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 300 miligramus netupitanta un 0,5 miligramus palonosetrona (hidrohlorīda veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī saharozi un sorbītu. Plašāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 1 cietā kapsula 4 x 1 cietā kapsula (dozējamas vienības)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
22

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart Dublin 15, Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1001/001 1 cietā kapsula EU/1/15/1001/002 4 x 1 cietā kapsula (dozējamas vienības)
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ akynzeo
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.>
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
23

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Akynzeo 300 mg/0,5 mg cietās kapsulas Netupitant/Palonosetron 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Helsinn 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
24

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Akynzeo 300 mg/0,5 mg cietās kapsulas Netupitant/Palonosetron
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
• Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Akynzeo un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Akynzeo lietošanas 3. Kā lietot Akynzeo 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Akynzeo 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Akynzeo un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Akynzeo Akynzeo satur divas zāles („aktīvās vielas”), kuras sauc par: • netupitantu; • palonosetronu.
Kādam nolūkam Akynzeo lieto Akynzeo lieto, lai pieaugušajiem, kam ir vēzis, palīdzētu novērst nelabumu (sliktu dūšu) vai vemšanu laikā, kad viņi saņem pretvēža terapiju, kuru sauc par „ķīmijterapiju”.
Kā Akynzeo darbojas Ķīmijterapijas zāļu lietošanas rezultātā organisms var atbrīvot vielas, ko sauc par serotonīnu un P vielu. Tādējādi tiek stimulēts vemšanas centrs smadzenēs, un Jums ir slikta dūša vai vemšana. Zāles Akynzeo sastāvā piesaistās receptoriem nervu sistēmā, ar kuras starpniecību serotonīns un P viela darbojas: netupitants (NK1 receptoru antagonists) bloķē P vielas receptorus, bet palonosetrons (5-HT3 receptoru antagonists) bloķē noteiktus serotonīna receptorus. Šādi bloķējot P vielas un serotonīna darbību, zāles palīdz novērst vemšanas centra stimulāciju un izrietošo slikto dūšu.
2. Kas Jums jāzina pirms Akynzeo lietošanas
Nelietojiet Akynzeo šādos gadījumos, ja:
• Jums ir alerģija pret netupitantu vai palonosetronu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Neskaidrību gadījumā pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu;
• Jūs esat grūtniece.
26

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Akynzeo lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu šādos gadījumos, ja: • Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi; • Jums ir zarnu nosprostojums vai agrāk bijis aizcietējums; • Jums vai kādam tuvam radiniekam ir bijusi sirds slimība, ko sauc par „QT intervāla
pagarināšanos”; • Jums ir citas sirds slimības; • Jūs esat informēts, ka Jums ir minerālvielu, piemēram, kālija un magnija, līdzsvara traucējumi
asinīs, kas nav ārstēti.
Ja jebkas no iepriekšminētā ir attiecināms uz Jums (vai Jūs neesat pārliecināts), pirms Akynzeo lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Bērni un pusaudži
Akynzeo nedrīkst lietot bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Akynzeo
Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Īpaši pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja lietojat kādas no šīm zālēm: • zāles depresijas un nemiera ārstēšanai, ko sauc par SSAI (selektīviem serotonīna atpakaļsaistes
inhibitoriem), piemēram, fluoksetīnu, paroksetīnu, sertralīnu, fluvoksamīnu, citaloprāmu, escitaloprāmu; • zāles depresijas un nemiera ārstēšanai, ko sauc par SNAI (serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem), piemēram, venlafaksīnu vai duloksetīnu.
Ja jebkas no iepriekšminētā ir attiecināms uz Jums (vai Jūs neesat pārliecināts), pirms Akynzeo lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ārstam, farmaceitam vai medmāsai pastāstiet arī, ja lietojat kādas no šīm zālēm, jo, iespējams, ārstam būs jāmaina šo citu zāļu deva:
• zāles, kas var izraisīt sirdsdarbības traucējumus, piemēram, amiodaronu, nikardipīnu, hinidīnu, moksifloksacīnu, haloperidolu, hlorpromazīnu, kvetiapīnu, tioridazīnu vai domperidonu;
• dažas ķīmijterapijas zāles, piemēram, docetakselu vai etopozīdu; • eritromicīnu – bakteriālu infekciju ārstēšanai; • midazolāmu – nomierinošu līdzekli, ko lieto nemiera ārstēšanai; • deksametazonu – var lietot sliktas dūšas un vemšanas ārstēšanai; • ketokonazolu – Kušinga sindroma ārstēšanai; • rifampicīnu – tuberkulozes (TB) un citu infekciju ārstēšanai.
Ja jebkas no iepriekšminētā ir attiecināms uz Jums (vai Jūs neesat pārliecināts), pirms Akynzeo lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Nelietojiet Akynzeo, ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai arī Jūs esat sieviete reproduktīvā vecumā, kas neizmanto kontracepcijas līdzekļus.
27

Nebarojiet bērnu ar krūti, ja lietojat Akynzeo. Tas ir tāpēc, ka nav zināms, vai zāles nokļūst mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Pēc Akynzeo lietošanas Jums var būt reibonis vai nogurums. Ja tā notiek, nevadiet transportlīdzekli, nelietojiet darbarīkus un neapkalpojiet mehānismus.
Akynzeo satur saharozi, sorbītu un var saturēt nelielu daudzumu sojas. Šīs zāles satur saharozi un sorbītu (cukura veidi). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Tās var saturēt nelielu daudzumu lecitīna, kas iegūts no sojas. Ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju un novērojat alerģiskas reakcijas pazīmes, nekavējoties dodieties pie ārsta. Iespējamās pazīmes: nātrene, izsitumi uz ādas, nieze, apgrūtināta elpošana vai rīšana, mutes, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums un reizēm asinsspiediena pazemināšanās.
3. Kā lietot Akynzeo
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Cik daudz lietot • Ieteicamā deva ir viena kapsula (katra kapsula satur 300 mg netupitanta un 0,5 mg
palonosetrona). • Kapsulu lietojiet apmēram 1 stundu pirms ķīmijterapijas cikla sākuma. • Jūs varat lietot Akynzeo kopā ar uzturu vai tukšā dūšā.
Akynzeo lieto pirms ķīmijterapijas, lai novērstu vemšanas un sliktas dūšas veidošanos. Akynzeo nelietojiet nākamajās dienās pēc ķīmijterapijas, ja vien negatavojaties sākt citu ķīmijterapijas ciklu.
Ja esat lietojis Akynzeo vairāk nekā noteikts
Parastā deva ir 1 kapsula. Ja domājat, ka esat lietojis vairāk nekā noteikts, nekavējoties pastāstiet to ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot Akynzeo
Ja domājat, ka esat aizmirsis lietot devu, nekavējoties pastāstiet to ārstam.
Ja pārtraucat lietot Akynzeo
Akynzeo lieto, lai palīdzētu novērst sliktu dūšu un vemšanu laikā, kad saņemat ķīmijterapiju. Ja nevēlaties lietot Akynzeo, apspriediet to ar ārstu. Ja izlemsiet nelietot Akynzeo (vai citas līdzīgas zāles), ķīmijterapija, iespējams, izraisīs sliktu dūšu un vemšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Smagas blakusparādības Pārtrauciet lietot Akynzeo un nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojot šādu smagu blakusparādību – Jums var būt nepieciešama steidzama medicīniska palīdzība:
28

Ļoti reti: var novērot ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem • smaga alerģiska reakcija – pazīmes: nātrene, izsitumi uz ādas, nieze, apgrūtināta elpošana vai
rīšana, mutes, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums un reizēm asinsspiediena pazemināšanās.
Citas blakusparādības Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja ievērojat šādas blakusparādības:
Bieži: var novērot ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem • galvassāpes; • aizcietējums; • noguruma sajūta.
Retāk: var novērot ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem • matu izkrišana; • vājuma sajūta; • samazināta ēstgriba; • augsts asinsspiediens; • piepacelti, niezoši izsitumi uz ādas (nātrene); • sirds muskuļa darbības traucējumi (kardiomiopātija); • griešanās sajūta (vertigo), reibonis vai miega traucējumi (bezmiegs); • kuņģa darbības traucējumi, tostarp diskomforts kuņģī, slikta dūša, sāpes, gremošanas
traucējumi, žagas, gāzu veidošanās vai caureja; • augsts noteiktu enzīmu, tostarp asins un aknu enzīmu līmenis (atainojas asins analīzēs); • augsts kreatinīna līmenis, ar ko novērtē nieru darbību (atainojas asins analīzēs); • traucējumi EKG (elektrokardiogrammā) (ko sauc par „QT un PR intervāla pagarināšanos” un
„vadīšanas traucējumiem”); • zems „neitrofilu” – balto asins šūnu veida, kas cīnās pret infekcijām, – līmenis (atainojas asins
analīzēs); • augsts balto asins šūnu līmenis (atainojas asins analīzēs).
Reti: var novērot ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem • sāpes mugurā; • karstuma sajūta; • miega traucējumi; • zems asinsspiediens; • sāpes krūtīs (nav saistītas ar sirdi); • nejutīgums, neskaidra redze; • pēkšņs nervu sabrukums, garastāvokļa izmaiņas; • urīnpūšļa infekcija un iekaisums (cistīts); • konjunktivīts (acu iekaisuma veids); • zems kālija līmenis (atainojas asins analīzēs); • sirds ritma pārmaiņas (vai traucējumi); • sirds vārstuļa traucējumi (mitrālā vārstuļa mazspēja); • mēles aplikums, apgrūtināta rīšana, neparasta garša pēc zāļu lietošanas; • samazināts asiņu pieplūdums sirds muskulim (miokarda išēmija); • augsts kreatīna fosfokināzes MB līmenis, kas liecina par pēkšņu asiņu pieplūduma
samazināšanos sirds muskulim (atainojas asins analīzēs); • augsts troponīna līmenis, kas liecina par sirds muskuļa disfunkciju (atainojas asins analīzēs); • augsts pigmenta bilirubīna līmenis, kas liecina par aknu disfunkciju (atainojas asins analīzēs); • augsts „limfocītu” – balto asins šūnu veida, kas palīdz organismam cīnīties pret slimībām,
līmenis (atainojas asins analīzēs); • zems balto asins šūnu līmenis (atainojas asins analīzēs).
29

Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Akynzeo
• Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc
„Der.līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. • Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. • Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Akynzeo satur • Aktīvās vielas ir palonosetrons un netupitants. Katra kapsula satur trīs tabletes (300 mg
netupitanta) un vienu mīksto kapsulu (ar palonosetrona hidrohlorīdu, kas atbilst 0,5 miligramiem palonosetrona). • Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze (E460), saharozes laurīnskābes esteri, povidons K30, kroskarmelozes nātrija sāls, koloidāls hidratēts silīcija dioksīds, nātrija stearilfumarāts, magnija stearāts, glicerīna monokaprilkaproāts (I tips), glicerīns, poliglicerīna oleāts, attīrīts ūdens, butilhidroksianizols (E320), želatīns, sorbīts, 1,4 sorbitāns, titāna dioksīds (E171), šellakas glazūra (daļēji esterificēta), dzeltenais, sarkanais un melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520).

Šīs zāles satur saharozi, sorbītu un var saturēt soju – plašāku informāciju skatīt 2. punktā.

Akynzeo ārējais izskats un iepakojums

Cietās kapsulas ir necaurspīdīgas ar baltu korpusu un karameļkrāsas vāciņu ar uzrakstu „HE1” uz korpusa. Iepakojumā ir 1 kapsula alumīnija blisteriepakojumā vai (perforētā) dozējamu vienību iepakojumā ir 4 kapsulas (2 kapsulas katrā alumīnija blisterplāksnītē).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs:

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Vifor Pharma Tél/Tel: +32(0)32 182070

Lietuva PharmaSwiss Tel: +370 5 279 07 62

България Angelini Pharma Bulgaria EOOD

Luxembourg/Luxemburg Vifor Pharma
30

Teл.: +359 2 975 13 95
Česká republika Angelini Pharma Česká republika s.r.o. Tel: (+420) 546 123 111
Danmark Swedish Orphan Biovitrum A/S Tlf: + 45 32 96 68 69
Deutschland RIEMSER Pharma GmbH Tel: + 49 30 338427-0
Eesti PharmaSwiss Tel: +372 6827 400
Ελλάδα Galenica A.E. Τηλ: +30 210 52 81 700
España Vifor Pharma España, S.L. Tel: +34 902 121 111
France Vifor France Tél: +33 (0)1 41 06 58 90
Hrvatska PharmaSwiss Tel: +385 1 6311 833
Ireland Chugai Pharma France Tel: +33 1 79 36 36 18
Ísland Swedish Orphan Biovitrum A/S Tlf: + 45 32 96 68 69
Italia Italfarmaco Tel: + 39 02 64431
Κύπρος Galenica A.E. Τηλ: +30 210 52 81 700
Latvija PharmaSwiss Tel: +371 6750 2185

Tél/Tel: +32(0)32 182070
Magyarország Angelini Pharma Magyarország Kft Tel.: +36 1 336 1614
Malta Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Tel.: + 353 1 822 5404
Nederland Vifor Pharma Tel: +31(0)88 8484300
Norge Swedish Orphan Biovitrum AS Tlf: +47 66 82 34 00
Österreich Angelini Pharma Österreich GmbH Tel: +43-5-9-606-0
Polska Angelini Pharma Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 70 28 200
Portugal OM Pharma Tel: +351 21 470 85 00
România Angelini Pharmaceuticals Romania Srl Tel: +40 21 331 67 67
Slovenija PharmaSwiss Tel: +386 1 2364 700
Slovenská republika Angelini Pharma Slovenská republika s.r.o. Tel: +421 2 5920 7320
Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab Puh./Tel: +358 201 558 840
Sverige Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Tel: +46 8 697 20 00
United Kingdom Chugai Tel: +44 1748 827 276

31

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
32