Aggrastat

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Aggrastat 250 mikrogrami/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Kartona kastīte, Stikla flakons, N1
Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Tirofibanum

pCloud Premium
UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI

Maks. cenu diapazons

€ ar PVN

261.79 €

Zāļu produkta identifikators

99-0206-01

Zāļu reģistrācijas numurs

99-0206

Ražotājs

Orion Corporation Orion Pharma Espoo plant, Finland; Arvato Distribution GmbH, Germany

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

30-APR-09

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

250 μg/ml

Zāļu forma

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Correvio, France

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Aggrastat 250 mikrogrami/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Tirofibanum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Aggrastat un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Aggrastat lietošanas

Kā lietot Aggrastat

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Aggrastat

Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Aggrastat un kādam nolūkam to lieto

Aggrastat lieto, lai palīdzētu nodrošināt asins plūsmu uz Jūsu sirdi un novērstu sāpes krūškurvī un sirdslēkmi. Tas iedarbojas, novēršot trombocītu (asins šūnas) izraisītus asins trombus.

Šīs zāles var lietot arī pacientiem, kuriem sirds asinsvadi tiek paplašināti ar „balonu” (perkutāna koronāra iejaukšanās [PKI]). Tā ir procedūra ar iespējamu mazas caurulītes (stenta) ievietošanu, lai uzlabotu asins plūsmu uz sirdi.

Aggrastat paredzēts lietošanai kopā ar acetilsalicilskābi un nefrakcionētu heparīnu.

2. Kas Jums jāzina pirms Aggrastat lietošanas

Nelietojiet Aggrastat šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret tirofibānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir iekšēja asiņošana vai arī iekšēja asiņošana ir bijusi pēdējo 30 dienu laikā;

ja Jums anamnēzē ir asiņošana smadzenēs, smadzeņu audzējs vai arī asinsvadu patoloģijas smadzenēs;

ja Jums ir nekontrolējams, stipri paaugstināts asinsspiediens (ļaundabīga hipertensija);

ja Jums ir samazināts trombocītu skaits (trombocitopēnija) vai arī asinsreces traucējumi;

ja Jums, ārstējoties ar Aggrastat vai līdzīgām šīs grupas zālēm, iepriekš ir radusies trombocitopēnija;

ja Jums anamnēzē (iepriekšējo 30 dienu laikā) ir bijis insults, vai arī iepriekš ir bijis insults ar asiņošanu;

ja Jums ir nopietna trauma vai arī pēdējo 6 nedēļu laikā Jums ir bijusi nopietna ķirurģiska operācija;

ja Jums ir nopietna aknu slimība.

Ārsts pārskatīs Jūsu medicīnisko vēsturi, lai noteiktu vai Jums nav palielināts jebkādu blakusparādību risks saistībā ar šo zāļu lietošanu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Aggrastat lietošanas pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir vai iepriekš ir bijušas:

jebkādas slimības;

jebkādas alerģijas;

kardiopulmonāra reanimācija, biopsija, nierakmeņu skaldīšanas procedūra pēdējo 2 nedēļu laikā;

nopietna trauma vai nopietnas ķirurģiskas operācijas pēdējo 3 mēnešu laikā;

kuņģa vai zarnu (divpadsmitpirkstu zarnas) čūla pēdējo 3 mēnešu laikā;

neseni asiņošanas gadījumi (pēdējā gada laikā), piemēram, kuņģa – zarnu trakta asiņošana, asinis piejaukums izkārnījumos vai urīnā;

nesenas procedūras mugurkaulā;

aortas atslāņošanās (aortas secēšana) simptomi vai šie simptomi bijuši iepriekš;

nekontrolēts paaugstināts asinsspiediens (hipertensija);

sirds somiņas iekaisums (perikardīts);

asinsvadu iekaisums (vaskulīts);

acs aizmugurējās daļas (tīklenes) asinsvadu bojājumi;

ārstēšana ar zālēm, kas pasargā no trombu veidošanās vai arī šķīdina trombus;

nieru darbības traucējumi;

zem atslēgas kaula pēdējo 24 stundu laikā ievietots īpašs intravenozs katetrs;

sirds mazspēja;

sirds mazspējas izraisīts izteikti pazemināts asinsspiediens (kardiogēnais šoks);

aknu darbības traucējumi;

samazināts asins šūnu skaits vai anēmija.

Citas zāles un Aggrastat

Parasti Aggrastat var lietot vienlaicīgi ar citām zālēm. Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat vai arī esat lietojis pēdējā laikā, tajā skaitā zāles, kas pieejamas bez receptes, jo dažas zāles var ietekmēt viena otras iedarbību. Ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūs lietojat zāles, kas palīdz novērst trombu veidošanos, piemēram, varfarīnu.

Aggrastat lietošana kopā ar uzturu un dzērienu

Ēdiens un dzērieni neietekmē šo zāļu iedarbību.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai arī Jūs plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Ārsts izlems, vai Jūs drīkstat saņemt Aggrastat.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Ņemot vērā Jūsu slimību, Jūs nebūsiet spējīgi vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus laikā, kad Jūs saņemsiet Aggrastat.

Aggrastat satur nātriju

Šīs zāles satur apmēram 189 mg nātrija katrā 50 ml flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

3. Kā lietot Aggrastat

Aggrastat Jums nozīmēs kvalificēts ārsts ar pieredzi sirdslēkmes ārstēšanā.

Aggrastat Jums ir ievadīts vai arī tiks ievadīts vēnā. Ārsts izlems par Jums piemērotu devu, atkarībā no Jūsu stāvokļa un Jūsu ķermeņa masas.

Lietošana bērniem

Nav ieteicams lietot bērniem.

Ja esat lietojis Aggrastat vairāk nekā noteikts

Ārsts, farmaceits vai medmāsa rūpīgi kontrolēs un pārbaudīs Jūsu Aggrastat devu. Visbiežāk ziņotais pārdozēšanas simptoms ir asiņošana. Ja Jūs novērojat asiņošanu, Jums par to nekavējoties jāinformē veselības aprūpes speciālists.

Ja esat aizmirsis lietot Aggrastat

Ārsts izlems, kad jāievada deva.

Ja pārtraucat lietot Aggrastat

Ārsts izlems, kad jāpārtrauc terapija. Tomēr, ja Jūs vēlaties pārtraukt ārstēšanos ātrāk, Jums jāpārrunā ar ārstu citas iespējas.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Visbiežākā blakusparādība, kas saistīta ar Aggrastat lietošanu, ir asiņošana, kas var rasties jebkurā ķermeņa vietā. Tā var būt nopietna un retos gadījumos arī ar letālu iznākumu.

Gadījumā, ja rodas blakusparādības, var būt nepieciešama medicīniskā palīdzība. Ja Aggrastat lietošanas laikā Jums rodas kāds no sekojošiem simptomiem, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu:

asiņošanas pazīmes galvaskausā, piemēram, sāpes galvā, jušanas traucējumi (redzes vai dzirdes), apgrūtināta runāšana, nejutīgums vai arī kustību vai līdzsvara traucējumi;

iekšējas asiņošanas pazīmes, piemēram, asins atklepošana vai arī asins piejaukums urīnā vai izkārnījumos;

nopietnas alerģisku reakcijas pazīmes, piemēram, apgrūtināta elpošana vai reibonis.

Zemāk uzskaitītas blakusparādības, kas radās dažiem pacientiem pēc Aggrastat lietošanas.

Blakusparādības šajā sarakstā norādītas to sastopamības biežuma samazinājuma secībā.

Ļoti biežas blakusparādības (ietekmē vairāk kā 1 pacientu no 10):

asiņošana pēc ķirurģiskas operācijas;

zemādas asiņošana injekcijas vietā vai muskulī, kā rezultātā rodas pietūkums;

mazi, sārti asinsizplūdumi ādā;

neredzams asins piejaukums urīnā vai izkārnījumos;

slikta dūša;

galvassāpes.

Biežas blakusparādības (ietekmē 1 līdz 10 pacientus no 100):

asins piejaukums urīnā;

asins atklepošana;

asiņošana no deguna;

smaganu vai mutes dobuma asiņošana;

asiņošana no asinsvada punkcijas vietas;

samazināts sarkano asins šūnu skaits (samazināta hematokrīta un hemoglobīna koncentrācija);

samazināts trombocītu skaits (mazāk par 90 000/mm3);

drudzis.

Retākas blakusparādības (ietekmē 1 līdz 10 pacientus no 1000):

kuņģa vai zarnu asiņošana;

asins piejaukums atvemtajā masā;

samazināts trombocītu skaits (mazāk par 50 000/mm3).

Blakusparādības, kuru sastopamības biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):

asiņošana galvaskausā;

hematoma mugurkaula apvidū;

vēdera dobuma iekšējo orgānu asiņošana;

asins uzkrāšanās ap sirdi;

plaušu asiņošana;

akūti un/vai nopietni samazināts trombocītu skaits (mazāk par 20 000/mm3);

smaga alerģiska reakcija ar spiediena sajūtu pakrūtē, nātrene, tajā skaitā reakcijas, kas izraisa apgrūtinātu elpošanu, un reibonis.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Aggrastat

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Ārsts, farmaceits vai medmāsa zinās, kā uzglabāt un iznīcināt šīs zāles.

Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Nelietot Aggrastat pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes un etiķetes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Nelietojiet Aggrastat, ja pirms lietošanas pamanāt redzamas daļiņas vai arī šķīdums ir mainījis krāsu.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Aggrastat satur

Aktīvā viela ir tirofibāna hidrohlorīda monohidrāts.

1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 281 mikrogramu tirofibāna hidrohlorīda monohidrāta, kas atbilst 250 mikrogramiem tirofibāna.

Katrs 50 ml flakons koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 14,05 mg tirofibāna hidrohlorīda monohidrāta, kas atbilst 12,5 mg tirofibāna.

Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, nātrija citrāta dihidrāts, bezūdens citronskābe, ūdens injekcijām un sālsskābe un/vai nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai).

Aggrastat ārējais izskats un iepakojums

Dzidrs, bezkrāsains koncentrāta šķīdums.

50 ml stikla flakons (I klases).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Correvio, 15 Rue du Bicentenaire, 92800 Puteaux, Francija

Ražotājs

Orion Corporation, Orion Pharma Espoo site, Orionintie 1, FI-02200, Espoo, Somija

Arvato Distribution GmbH, Gottlieb Daimler Straße 1, 33428 Harsewinkel, Vācija

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta: 2019.gada februārī.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

Šīs zāles ir paredzētas lietošanai tikai stacionārā un tās jāievada ārstiem ar pieredzi akūtu koronāro sindromu ārstēšanā.

Aggrastat koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas jāatšķaida.

Aggrastat jāievada kopā ar nefrakcionētu heparīnu vai iekšķīgi lietojamu antitrombotisku terapiju, tajā skaitā acetilsalicilskābi (ASS).

Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kuri tiek ārstēti, izmantojot agrīnu invazīvu AKS BSTE (akūta koronāra sindroma bez ST segmenta elevāciju - Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome) stratēģiju, bet kuriem nav plānots veikt angiogrāfiju vismaz 4 stundu līdz pat 48 stundu laikā pēc diagnozes noteikšanas, tirofibānu ievada intravenozi – sākotnējais infūzijas ātrums ir 0,4 mikrogrami/kg/min 30 minūtes ilgi. Pēc sākotnējās infūzijas beigām, tirofibāns jāievada uzturošas infūzijas veidā - 0,1 mikrogrami/kg/min. Tirofibāns jāievada kopā ar nefrakcionētu heparīnu (parasti intravenozas 50 – 60 vienību (V)/kg bolus devas veidā vienlaicīgi ar tirofibāna terapijas sākumu, pēc tam ievadot apmēram 1000 V stundā, pielāgojot atbilstoši aktivētajam parciālajam tromboplastīna laikam (activated partial thromboplastin time – APTL), kam jābūt apmēram divas reizes lielākam, nekā normālie rādītāji, un iekšķīgi lietojamiem antitrombotiskiem līdzekļiem, tajā skaitā, bet ne tikai, ASS, ja vien tas nav kontrindicēts.

AKS BSTE-pacientiem, kuriem tiek plānota PKI (perkutānā koronārā iejaukšanās) pirmo 4 stundu laikā pēc diagnozes noteikšanas vai pacientiem ar miokarda infarktu, kuriem paredzēta primāra PKI, Aggrastat jāievada kā 25 mikrogrami/kg lielas tirofibāna bolus sākuma devas, ievadot 3 minūšu laikā, kam seko nepārtraukta infūzija, kuras ātrums ir 0,15 mikrogrami/kg/min, 12 – 24 stundas ilgi, līdz pat 48 stundas ilgi. Tirofibāns jāievada vienlaicīgi ar nefrakcionētu heparīnu (devas kā norādīts iepriekš) un iekšķīgi lietojamiem antitrombotiskiem līdzekļiem tajā skaitā, bet ne tikai, ASS, ja vien tas nav kontrindicēts.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar smagu nieru mazspēju

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), Aggrastat deva jāsamazina par 50 %.

Pediatriskā populācija

Aggrastat drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta.

Nav pieejama informācija.

Terapijas uzsākšana ar Aggrastat un tās ilgums

Pacientiem, kuri tiek ārstēti, izmantojot agrīnu invazīvu AKS BSTE stratēģiju, bet kuriem nav plānots veikt angiogrāfiju vismaz 4 stundu līdz pat 48 stundu laikā pēc diagnozes noteikšanas, ārstēšana jāuzsāk ar 0,4 mikrogrami/kg/min lielu tirofibāna piesātinošās devas dozēšanas shēmu. Ieteicamais balstterapijas infūzijas ilgums ir vismaz 48 stundas. Aggrastat infūziju un nefrakcionēta heparīna lietošanu var turpināt koronārās angiogrāfijas laikā un tā jāturpina vismaz 12 stundas, bet ne ilgāk kā 24 stundas pēc angioplastijas/atherektomijas. Līdzko pacientam tiek panākta klīniskā stāvokļa stabilizēšanās un ārstējošais ārsts nav plānojis veikt koronārās iejaukšanās procedūras, infūzija jāpārtrauc. Kopējais terapijas ilgums nedrīkst būt ilgāks par 108 stundām.

Pacientiem, kuriem ir diagnosticēta AKS BSTE un ārstēšana tiek veikta, izmantojot invazīvu stratēģiju, un kuriem plānots veikt angiogrāfiju 4 stundu laikā pēc diagnozes noteikšanas, ārstēšana jāuzsāk ar 25 mikrogrami/kg lielu tirofibāna bolus devas dozēšanas shēmu PKI sākumā un infūzija jāturpina 12 – 24 stundas ilgi – līdz pat 48 stundas ilgi.

Pacientiem ar akūtu miokarda infarktu, kuriem plānota primāra PKI, pēc diagnozes noteikšanas pēc iespējas ātrāk jāuzsāk bolus dozēšana ar 25 mikrogrami/kg.

Cita terapija (nefrakcionēts heparīns, iekšķīgi lietojami antikoagulanti, tajā skaitā ASS)

Terapiju ar nefrakcionētu heparīnu uzsāk ar intravenozi ievadāmu 50 – 60 V/kg lielu bolus devu, pēc tam ievadot 1000 V stundā uzturošo devu. Heparīna devu pielāgo, lai APTL būtu apmēram divas reizes lielāks par normu.

Ja vien nav kontrindikāciju, visiem pacientiem pirms Aggrastat uzsākšanas ir jāsaņem iekšķīgi acetilsalicilskābe. Šo zāļu lietošana ir jāturpina vismaz visu laiku, kamēr lieto Aggrastat.

Vairums pētījumos, izvērtējot Aggrastat lietošanu PKI papildterapijā, tika lietota ASS kombinācijā ar klopidogrelu, kā iekšķīgi lietojamu antikoagulantu terapiju. Randomizētos kontrolētos pētījumos nav pierādīta Aggrastat efektivitāte kombinācijā ar prasugrelu vai ticagreloru.

Ja ir nepieciešama PKI, pēc PKI heparīna lietošana ir jāpārtrauc; kad koagulācija ir normalizējusies, t.i. aktivētais asinsreces laiks (AAL) ir mazāks par 180 sekundēm (parasti 2-6 stundas pēc heparīna atcelšanas), ir jānoņem arteriālās slūžas.

Nesaderība

Novērota nesaderība ar diazepāmu. Tāpēc nedrīkst ievadīt Aggrastat un diazepāmu vienā un tajā pašā intravenozajā līnijā.

Nav novērota Aggrastat mijiedarbība ar sekojošām intravenozi ievadāmām zālēm: atropīna sulfātu, dobutamīnu, dopamīnu, epinefrīna hidrohlorīdu, furosemīdu, heparīnu, lidokaīnu, midazolāma hidrohlorīdu, morfīna sulfātu, nitroglicerīnu, kālija hlorīdu, propranolola hidrohlorīdu un famotidīna šķīdumu injekcijām.

Norādījumi par lietošanu

Aggrastat koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas jāatšķaida.

No 250 ml flakona ar sterilu 0,9 % nātrija hlorīda vai 5 % glikozes ūdens šķīdumu izsūciet 50 ml šķīduma un aizvietojiet to ar 50 ml Aggrastat (no viena 50 ml flakona), lai iegūtā šķīduma koncentrācija būtu 50 mikrogrami/ml. Pirms lietošanas kārtīgi samaisiet.

Ievadiet atbilstošu devu, kā norādīts tabulā zemāk.

Tabulā zemāk sniegtas vadlīnijas devas pielāgošanai atbilstoši ķermeņa masai.

Pacienta ķermeņa masa (kg)

0,4 mikrogrami/kg/min piesātinošās devas dozēšanas shēma

Vairums pacientu

0,4 mikrogrami/kg/min piesātinošās devas dozēšanas shēma

Smaga nieru mazspēja

25 mikrogrami/kg bolus devu dozēšanas shēma

Vairums pacientu

25 mikrogrami/kg bolus devu dozēšanas shēma

Smaga nieru mazspēja

30 min. piesātinošās infūzijas ātrums

(ml/st)Uzturošās infūzijas ātrums

(ml/st)30 min piesātinošās infūzijas ātrums

(ml/st).Uzturošās infūzijas ātrums

(ml/st)Bolus

(ml)Uzturošās infūzijas ātrums

(ml/st)Bolus

(ml)Uzturošās infūzijas ātrums

(ml/st)30-37164821768338-4520510321710446-5424612325913555-62287144291115563-70328164331217671-79369185381419780-874010205421521888-954411226461623896-10448122465018259105-112521326754202710113-120561428758212910121-128601530862223111129-137641632867243312138-145681734971253513146-153721836975273713

Aggrastat koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai no sākuma ir jāatšķaida, kā tas norādīts sadaļā „Norādījumi par lietošanu”.

Ja rodas šķīduma nogulsnes vai nogulsnes flakonā, parenterāli ievadāmas zāles pirms lietošanas jāpārbauda vai nav redzamas nogulsnes vai krāsas izmaiņas.

Aggrastat drīkst ievadīt tikai intravenozi un to var ievadīt vienlaicīgi ar nefrakcionētu heparīnu caur vienu infūzijas līniju.

Aggrastat ieteicams ievadīt ar kalibrētām infūziju ierīcēm, izmantojot sterilas ierīces.

Jāievēro piesardzība, lai netiktu veikta ilgāka sākotnējās devas infūzija un izvairītos no uzturošo devu infūziju ātrumu kļūdainiem aprēķiniem par pamatu ņemot pacienta ķermeņa masu.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nelietot Aggrastat pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes un etiķetes pēc „Derīgs līdz:/Exp”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

No mikrobioloģiskā viedokļa pēc atšķaidīšanas šīs zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas apstākļiem ir atbildīgs lietotājs un parasti tas nedrīkst būt ilgāk par 24 stundām, uzglabājot 2-80C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Iepakojuma veids un saturs

Aggrastat ir dzidrs, bezkrāsains koncentrāta šķīdums, kas pieejams 50 ml stikla flakons (I klases).

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019

99-0206/II/021

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Aggrastat 250 mikrogrami/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 281 mikrogramu tirofibāna hidrohlorīda monohidrāta, kas atbilst 250 mikrogramiem tirofibāna (Tirofibanum).

Katrs 50 ml flakons koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 14,05 mg tirofibāna hidrohlorīda monohidrāta, kas atbilst 12,5 mg tirofibāna.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrs 50 ml flakons satur apmēram 189 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains koncentrāta šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Aggrastat ir indicēts agrīna miokarda infarkta novēršanai pieaugušiem pacientiem ar akūtu koronāro sindromu bez ST segmenta elevācijas (AKS BSTE) ar pēdējo sāpju epizodi krūtīs 12 stundu laikā un ar izmaiņām EKG un/vai paaugstinātiem sirds enzīmu rādītājiem.

Vislielākā Aggrastat efektivitāte būs pacientiem, kuriem ir liels miokarda infarkta attīstības risks pirmajās 3 - 4 dienās pēc akūtās stenokardijas simptomu parādīšanas, tajā skaitā pacientiem, kuriem jāveic agrīna perkutānā koronārā iejaukšanās (PKI). Aggrastat ir indicēts arī nopietnu kardiovaskulāru notikumu mazināšanai pacientiem ar akūtu miokarda infarktu (STEMI- MI ar ST segmenta elevāciju), kuriem paredzēta primāra PKI (skatīt arī 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Aggrastat ir paredzēts lietošanai kopā ar acetilsalicilskābi (ASS) un nefrakcionētu heparīnu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Šīs zāles ir paredzētas lietošanai tikai stacionārā un tās jāievada ārstiem ar pieredzi akūtu koronāro sindromu ārstēšanā.

Aggrastat koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas jāatšķaida.

Aggrastat jāievada kopā ar nefrakcionētu heparīnu un iekšķīgi lietojamu antitrombotisku terapiju, tajā skaitā ASS.

Devas

Pacientiem, kuri tiek ārstēti, izmantojot agrīnu invazīvu AKS BSTE stratēģiju, bet kuriem nav plānots veikt angiogrāfiju vismaz 4 stundu līdz pat 48 stundu laikā pēc diagnozes noteikšanas, tirofibānu ievada intravenozi – sākotnējais infūzijas ātrums ir 0,4 mikrogrami/kg/min 30 minūtes ilgi. Pēc sākotnējās infūzijas beigām, tirofibāns jāievada uzturošas infūzijas veidā - 0,1 mikrogrami/kg/min. Tirofibāns jāievada kopā ar nefrakcionētu heparīnu (parasti intravenozas 50 – 60 vienību (V)/kg bolus devas veidā vienlaicīgi ar tirofibāna terapijas sākumu, pēc tam ievadot apmēram 1000 V stundā, pielāgojot atbilstoši aktivētajam parciālajam tromboplastīna laikam (activated partial thromboplastin time – APTL), kam jābūt apmēram divas reizes lielākam, nekā normālie rādītāji, un iekšķīgi lietojamiem antitrombotiskiem līdzekļiem, ieskaitot, bet ne tikai, acetilsalicilskābi (ASS) (skatīt 5.1. apakšpunktu), ja vien tas nav kontrindicēts.

AKS BSTE pacientiem, kuriem tiek plānota (PKI) pirmo 4 stundu laikā pēc diagnozes noteikšanas vai pacientiem ar miokarda infarktu, kuriem paredzēta primāra PKI, Aggrastat jāievada kā 25 mikrogrami/kg lielas tirofibāna bolus sākuma devas, ievadot 3 minūšu laikā, kam seko nepārtraukta infūzija, kuras ātrums ir 0,15 mikrogrami/kg/min, 12 – 24 stundas, līdz pat 48 stundām. Tirofibāns jāievada vienlaicīgi ar nefrakcionētu heparīnu (devas kā norādīts iepriekš) un iekšķīgi lietojamiem antitrombotiskiem līdzekļiem ieskaitot, bet ne tikai, ASS (skatīt 5.1. apakšpunktu), ja vien tas nav kontrindicēts.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar smagu nieru mazspēju

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), Aggrastat deva jāsamazina par 50 % (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Aggrastat drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta.

Nav pieejama informācija.

Tabulā zemāk sniegtas vadlīnijas devas pielāgošanai atbilstoši ķermeņa masai.

Aggrastat koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai no sākuma ir jāatšķaida līdz tādai pašai koncentrācijai kā Aggrastat šķīdums, kā tas norādīts sadaļā „Norādījumi par lietošanu”.

Pacienta ķermeņa masa (kg)

0,4 mikrogrami/kg/min piesātinošās devas dozēšanas shēma

Vairums pacientu

0,4 mikrogrami/kg/min piesātinošās devas dozēšanas shēma

Smaga nieru mazspēja

25 mikrogrami/kg bolus devu dozēšanas shēma

Vairums pacientu

25 mikrogrami/kg bolus devu dozēšanas shēma

Smaga nieru mazspēja

30 min. piesātinošās infūzijas ātrums

(ml/st)Uzturošās infūzijas ātrums

(ml/st)30 min. piesātinošās infūzijas ātrums

(ml/st)Uzturošās infūzijas ātrums

(ml/st)Bolus

(ml)Uzturošās infūzijas ātrums

(ml/st)Bolus

(ml)Uzturošās infūzijas ātrums

(ml/st)30-37164821768338-4520510321710446-5424612325913555-62287144291115563-70328164331217671-79369185381419780-874010205421521888-954411226461623896-10448122465018259105-112521326754202710113-120561428758212910121-128601530862223111129-137641632867243312138-145681734971253513146-153721836975273713

Terapijas uzsākšana ar Aggrastat un tās ilgums

Pacientiem, kuri tiek ārstēti, izmantojot agrīnu invazīvu AKS BSTE stratēģiju, bet kuriem nav plānots veikt angiogrāfiju vismaz 4 stundu līdz pat 48 stundu laikā pēc diagnozes noteikšanas, ārstēšana jāuzsāk ar 0,4 mikrogrami/kg/min lielu tirofibāna piesātinošās devas dozēšanas shēmu. Ieteicamais balstterapijas infūzijas ilgums ir vismaz 48 stundas. Aggrastat infūziju un nefrakcionēta heparīna lietošanu var turpināt koronārās angiogrāfijas laikā un tā jāturpina vismaz 12 stundas, bet ne ilgāk kā 24 stundas pēc angioplastijas/atherektomijas. Līdzko pacientam tiek panākta klīniskā stāvokļa stabilizēšanās un ārstējošais ārsts nav plānojis veikt koronārās iejaukšanās procedūras, infūzija jāpārtrauc. Kopējais terapijas ilgums nedrīkst būt ilgāks par 108 stundām.

Pacientiem, kuriem ir diagnosticēta AKS BSTE un ārstēšana tiek veikta, izmantojot invazīvu stratēģiju, un kuriem plānots veikt angiogrāfiju 4 stundu laikā pēc diagnozes noteikšanas, ārstēšana jāuzsāk ar 25 mikrogrami/kg lielu tirofibāna bolus devas dozēšanas shēmu PKI sākumā un infūzija jāturpina 12 – 24 stundas – līdz pat 48 stundām.

Pacientiem ar akūtu miokarda infarktu, kuriem plānota primāra PKI, pēc diagnozes noteikšanas pēc iespējas ātrāk jāuzsāk ar 25 mikrogrami/kg bolus devas dozēšanas shēmu.

Vienlaicīga terapija (nefrakcionēts heparīns, iekšķīgi lietojami antikoagulanti, tajā skaitā ASS)

Terapiju ar nefrakcionētu heparīnu uzsāk ar intravenozi ievadāmu 50 – 60 V/kg lielu bolus devu, pēc tam ievadot 1000 V stundā uzturošo devu. Heparīna devu pielāgo, lai aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (APTL) būtu apmēram divas reizes lielāks par normu.

Ja vien nav kontrindikāciju, visiem pacientiem pirms Aggrastat uzsākšanas ir jāsaņem iekšķīgi acetilsalicilskābe (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šo zāļu lietošana ir jāturpina vismaz visu laiku, kamēr lieto Aggrastat.

Vairums pētījumos, izvērtējot Aggrastat lietošanu PKI papildterapijā, tika lietota ASS kombinācijā ar klopidogrelu, kā iekšķīgi lietojamu antikoagulantu terapiju. Randomizētos kontrolētos pētījumos nav pierādīta Aggrastat efektivitāte kombinācijā ar prasugrelu vai ticagreloru.

Ja ir nepieciešama PKI, pēc PKI heparīna lietošana ir jāpārtrauc; kad koagulācija ir normalizējusies, t.i. aktivētais asinsreces laiks (activated clotting time – ACT) ir mazāks par 180 sekundēm (parasti 2-6 stundas pēc heparīna atcelšanas), ir jānoņem arteriālās slūžas.

Lietošanas veids

Norādījumi par lietošanu

Aggrastat koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas jāatšķaida.

No 250 ml flakona ar sterilu 0,9 % nātrija hlorīda vai 5 % glikozes ūdens šķīdumu izsūciet 50 ml šķīduma un aizvietojiet to ar 50 ml Aggrastat (no viena 50 ml flakona), lai iegūtā šķīduma koncentrācija būtu 50 mikrogrami/ml. Pirms lietošanas kārtīgi samaisiet.

Ievadiet atbilstošu devu, kā norādīts tabulā iepriekš.

Ja rodas šķīduma nogulsnes vai nogulsnes flakonā, parenterāli ievadāmas zāles pirms lietošanas jāpārbauda vai nav redzamas nogulsnes vai krāsas izmaiņas.

Aggrastat drīkst ievadīt tikai intravenozi un to var ievadīt vienlaicīgi ar nefrakcionētu heparīnu caur vienu infūzijas līniju.

Aggrastat ieteicams ievadīt ar kalibrētām infūziju ierīcēm, izmantojot sterilas ierīces.

Jāievēro piesardzība, lai netiktu veikta ilgāka sākotnējās devas infūzija un izvairītos no uzturošo devu infūziju ātrumu kļūdainiem aprēķiniem par pamatu ņemot pacienta ķermeņa masu.

4.3. Kontrindikācijas

Aggrastat ir kontrindicēts pacientiem ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai arī pacientiem, kuriem agrāk GP IIb/IIIa receptoru antagonistu lietošanas laikā ir attīstījusies trombocitopēnija.

Tā kā trombocītu agregācijas nomākums palielina asiņošanas risku, Aggrastat ir kontrindicēts pacientiem ar:

insultu anamnēzē (iepriekšējo 30 dienu laikā) vai hemorāģisku insultu anamnēzē;

intrakraniālu slimību anamnēzē (piemēram, neoplāziju, arteriovenozu malformāciju vai aneirismu);

aktīvu vai nesen bijušu (iepriekšējo 30 dienu laikā pirms terapijas) klīniski nozīmīgu asiņošanu (piemēram, kuņģa – zarnu trakta asiņošanu);

ļaundabīgu hipertensiju;

nozīmīgu traumu vai nozīmīgu ķirurģisko iejaukšanos pēdējo sešu nedēļu laikā;

trombocitopēniju (trombocītu skaits <100 000/mm3), trombocītu funkcijas traucējumiem;

asinsreces traucējumiem (piemēram, protrombīna laiks >1,3 reizes par normu vai INR (International Normalised Ratio) >1,5);

smagu aknu mazspēju.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aggrastat nav ieteicams lietot vienu pašu, bez nefrakcionēta heparīna. Pieejama ierobežota pieredze par Aggrastat lietošanu kopā ar enoksaparīnu (skatīt arī 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīga Aggrastat un enoksaparīna lietošana, salīdzinājumā ar vienlaicīgu Aggrastat un nefrakcionēta heparīna lietošanu, ir saistīta ar lielāku ādas un mutes dobums asiņošanas, bet ne TIMI** asiņošanas, sastopamības biežumu. Nav iespējams izslēgt palielinātu nopietnas asiņošanas risku vienlaicīgas Aggrastat un enoksaparīna lietošanas gadījumā, galvenokārt pacientiem, kuriem ievada papildus nefrakcionētu heparīnu saistībā ar angiogrāfiju un/vai PKI. Nav noteikta Aggrastat efektivitāte, lietojot to vienlaicīgi ar enoksaparīnu. Aggrastat drošība un efektivitāte, lietojot to ar citiem mazas molekulmasas heparīniem, nav pētīta.

Nav pietiekamas klīniskās pieredzes, lietojot tirofibāna hidrohlorīdu pacientiem ar zemāk minētajām slimībām, tomēr pastāv aizdomas, ka ir iespējams lielāks asiņošanas risks. Tādēļ tirofibāna hidrohlorīdu nav ieteicams lietot sekojošos gadījumos:

traumatiska vai ieilgusi kardiopulmonāra reanimācija, orgānu biopsijas vai litotripsija pēdējo divu nedēļu laikā;

smagas traumas vai nozīmīgas ķirurģiskās iejaukšanās > 6 nedēļas, bet < 3 mēnešus iepriekš;

aktīva peptiska čūla pēdējo trīs mēnešu laikā;

nekontrolēta hipertensija (>180/110 mmHg);

akūts perikardīts;

aktīvs vaskulīts vai vaskulīts anamnēzē;

aizdomas par aortas dissekciju;

hemorāģiska retinopātija;

slēpts asins piejaukums izkārnījumos vai hematūrija;

trombolītiska terapija (skatīt 4.5. apakšpunktu);

lietojot vienlaicīgi ar zālēm, kas var palielināt asiņošanas risku līdz attiecīgai pakāpei (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav terapeitiskās pieredzes par tirofibāna hidrohlorīda lietošanu pacientiem, kuriem ir indicēta trombolītiskā terapija. Tāpēc tirofibāna hidrohlorīdu nav ieteicams lietot vienlaicīgas trombolītiiskas terapijas gadījumā.

Ja attīstās stāvoklis, kur dēļ pacientam ir nepieciešama trombolītiska terapija (tajā skaitā akūta oklūzija PKI laikā), vai gadījumos, kad pacientam ir jāveic neatliekama koronāro artēriju šuntēšanas (coronary artery bypass graft – CABG) operācija, vai arī, ja pacientam ir jāveic intraaortālā balonēšana, Aggrastat infūzija ir nekavējoties jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Nav terapeitiskās pieredzes par Aggrastat lietošanu bērniem, tāpēc Aggrastat lietošana nav ieteicama bērniem.

Citi brīdinājumi un piesardzības pasākumi

Informācija par atkārtotu Aggrastat ievadīšanu nav pietiekama.

Aggrastat terapijas laikā pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz asiņošanu. Ja ir nepieciešama asiņošanas ārstēšana, jāapsver Aggrastat ievadīšanas pārtraukšana (skatīt 4.9. apakšpunktu). Smagas vai nekontrolējamas asiņošanas gadījumā tirofibāna hidrohlorīda ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc.

Aggrastat ar īpašu piesardzību jālieto sekojošas gadījumos un pacientu grupām:

nesena klīniski nozīmīga asiņošana (pēdējā gada laikā);

nenospiežama asinsvada punkcija 24 stundu laikā pirms Aggrastat ievadīšanas;

nesena epidurāla procedūra (tajā skaitā lumbāla punkcija un spinālā anestēzija);

smaga akūta vai hroniska sirds mazspēja;

kardiogēnais šoks;

viegla un vidēji smaga aknu mazspēja;

trombocītu skaits < 150 000/mm3, koagulopātija vai trombocītu funkcijas traucējumi vai trombocitopēnija anamnēzē;

hemoglobīna koncentrācija mazāka par 11 g/dl vai hematokrīta koncentrācija <34 %.

Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot vienlaicīgi ar tiklopidīnu, klopidogrelu, adenozīnu, dipiridamolu, sulfinpirazonu un prostaciklīnu.

Efektivitāte attiecībā pret devu

Netika pierādīta 10 mikrogrami/kg tirofibāna bolus devas dozēšanas shēmas pārākums attiecībā uz klīniski nozīmīgiem raksturlielumiem pēc 30 dienām, salīdzinājumā ar abciksimabu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti, sievietes un pacienti ar mazu ķermeņa masu

Gados vecākiem pacientiem un/vai sievietēm ir lielāks asiņošanas komplikāciju sastopamības biežums, nekā attiecīgi gados jaunākiem pacientiem un vīriešiem. Pacientiem ar mazu ķermeņa masu asiņošana ir novērota biežāk, nekā pacientiem ar lielāku ķermeņa masu. Šo iemeslu dēļ Aggrastat šiem pacientiem jālieto piesardzīgi, kā arī rūpīgi jānovēro heparīna iedarbība.

Nieru darbības traucējumi

Klīniskie pētījumi liecina, ka, samazinoties kreatinīna klīrensam un attiecīgi arī tirofibāna plazmas klīrensam, palielinās asiņošanas risks. Tādēļ Aggrastat terapijas laikā pacienti ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 60 ml/min) rūpīgi jānovēro vai nerodas asiņošana, kā arī rūpīgi jānovēro heparīna iedarbība. Smagas nieru mazspējas gadījumā jāsamazina Aggrastat deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Femorālās artērijas pieejas vieta

Aggrastat terapijas laikā būtiski palielinās asiņošanas rādītāji, it īpaši femorālās arteriājas apvidū, kur ievietotas katetras slūžas. Jāievēro piesardzība, lai, mēģinot ieiet artērijā, tiktu punktēta tikai priekšējā artērijas siena. Arteriālās slūžas drīkst noņemt pēc tam, kad koagulācija ir atgriezusies normas robežās, t.i. kad aktivētās asinsreces laiks (activated clotting time – ACT) ir mazāks par 180 sekundēm (parasti 2 - 6 stundas pēc heparīna lietošanas pārtraukšanas).

Pēc slūžu izņemšanas, rūpīgas novērošanas apstākļos, jānodrošina hemostāze.

Vispārēji norādījumi par pacientu aprūpi

Aggrastat terapijas laikā līdz minumam jāsamazina asinsvadu punkciju un intramuskulāro injekciju skaits. Intravenoza pieeja ir pieļaujama tikai tiem asinsvadiem, kurus iespējams nospiest. Visas asinsvadu punkcijas vietas ir jādokumentē un rūpīgi jānovēro. Urīna katetru lietošana, nazotraheālās intubācijas un nazogastrālās zondes ievadīšana ir kritiski jāapsver.

Laboratorisko rādītāju novērošana

Trombocītu skaits, hemoglobīns un hematokrīts ir jānosaka pirms Aggrastat terapijas sākuma, , kā arī 2 - 6 stundās pēc Aggrastat terapijas sākuma un pēc tam vismaz vienu reizi dienā terapijas laikā (vai biežāk, ja ir novērojamas būtiskas pazemināšanās pazīmes). Pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši GB IIb/IIIa receptoru antagonistus (iespējama krusteniskā reakcija), trombocītu skaits jākontrolē no paša sākuma, t.i. pirmās stundas laikā pēc atkārtotās ievadīšanas (skatīt arī 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam trombocītu skaits samazinās līdz mazāk par 90000/mm3, jāveic turpmāki trombocītu skaita mērījumi, lai izslēgtu pseidotrombocitopēniju. Ja trombocitopēnija apstiprinās, jāpārtrauc Aggrastat un heparīna lietošana. Pacienti jānovēro, vai nerodas asiņošana, kā arī nepieciešamības gadījumā jāuzsāk ārstēšana (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Bez tam, pirms terapijas sākuma ir jānosaka aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (APTL) un rūpīgi jānovēro heparīna antikoagulējošā iedarbība, veicot atkārtotu APTL noteikšanu, un attiecīgi jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu). Iespējama dzīvībai bīstama asiņošana, it īpaši, ja heparīnu lieto vienlaicīgi ar citām zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, GB IIb/IIIa receptoru antagonisti.

Nātrija saturs

Šīs zāles satur apmēram 189 mg nātrija katrā 50 ml flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vairāku trombocītu agregācijas inhibitoru lietošana palielina asiņošanas risku, tāpat kā to vienlaicīga lietošana ar heparīnu, varfarīnu un trombolītiskiem līdzekļiem. Regulāri jānovēro hemostāzes klīniskie un bioloģiskie rādītāji.

Aggrastat lietošana vienlaicīgi ar ASS, veicot ex vivo adenozīna difosfāta (ADF) inducēto trombocītu agregācijas testu, palielina trombocītu agregācijas nomākumu vairāk, nekā ASS lietošana monoterapijā. Vienlaicīga Aggrastat un nefrakcionēta heparīna lietošana palielina asinsteces pagarināšanās laiku daudz vairāk, nekā tikai heparīna lietošanas gadījumā.

Lietojot Aggrastat vienlaicīgi ar nefrakcionētu heparīnu, ASS un klopidogrelu, asiņošanas sastopamības biežums bija līdzīgs ar to, kas novērojams, lietojot vienlaicīgi tikai heparīnu, ASS un klopidogrelu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Aggrastat pagarināja asinsteces laiku; tomēr, vienlaicīga Aggrastat un tiklopidīna lietošana neietekmēja asinsteces laiku papildinoši.

Vienlaicīga varfarīna un Aggrastat plus heparīna lietošana nebija saistīta ar palielinātu asiņošanas risku.

Aggrastat nav ietiecams trombolītiskā terapijā – vienlaicīgi vai mazāk kā 48 stundu laikā pirms tirofibāna hidrohlorīda lietošanas vai vienlaicīgi ar zālēm, kas palielina asiņošanas risku līdz noteiktai pakāpei (piemēram, iekšķīgi lietojami antikoagulanti, citi parenterāli ievadāmi GP IIb/IIIa inhibitori, dekstrāna šķīdumi). Nav pieredzes par tirofibāna hidrohlorīda lietošanu šajos gadījumos; tomēr pastāv aizdomas par palielinātu asiņošanas risku.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pieejama ierobežota informācija vai tās nav vispār par tirofibāna hidrohlorīda lietošanu grūtniecēm. Attiecībā uz reproduktīvo toksicitāti, pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Aggrastat lietošana nav ieteicama grūtniecēm, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tirofibāna hidrohlorīds izdalās ar mātes pienu cilvēkiem. Pieejamā farmakodinamiskā/farmakokinētiskā informācija, kas iegūta pētījumos ar dzīvniekiem, liecina, ka tirofibāna hidrohlorīds izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.2. apakšpunktā). Nav iespējams izslēgt risku jaundzimušajam. Ir jāizlemj, vai pārtraukt bērna barošanu ar krūti, vai arī pārtraukt Aggrastat lietošanu, ņemot vērā ieguvumu bērnam no krūts barošana un šo zāļu lietošanas nozīmīgumu mātei.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurku tēviņiem un mātītēm, ārstējot ar dažādām tirofibāna hidrohlorīda devām, netika ietekmēta fertilitāte un reproduktīvās spējas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai izdarītu slēdzienus par reproduktīvo toksicitāti cilvēkiem.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, par kurām ziņots Aggrastat terapijas laikā (lietojot vienlaicīgi ar heparīnu, ASS un citiem iekšķīgi lietojamiem antitrombotiskiem līdzekļiem), bija asiņošana, kas parasti ietvēra vieglu gļotādu asiņošanu vai vieglu asiņošanu katetras ievietošanas vietā.

Ziņots arī par kuņģa – zarnu trakta, intrakraniālu, hemoroidālu un pēcoperācijas asiņošanu, epidurālu hematomu mugurkaula apvidū, asins uzkrāšanos sirds somiņā un plaušu (alveolāru) asiņošanu. Nopietnas TIMI un intrakraniālas asiņošanas sastopamības biežums pivotālos Aggrastat pētījumos bija attiecīgi ≤ 2,2 % un < 0,1 %. Visnopietnākā blakusparādība bija asiņošana ar letālu iznākumu.

Pivotālos pētījumos Aggrastat lietošana bija saistīta ar trombocitopēnijas attīstību (trombocītu skaits < 90000/mm3), kas radās 1,5 % pacientu, kuri tika ārstēti ar Aggrastat un heparīnu. Smagas trombocitopēnijas (trombocītu skaits < 50000/mm3), sastopamība bija 0,3 %.

Visbiežākās ar asiņošanu nesaistītas blakusparādības saistībā ar vienlaicīgu Aggrastat un heparīna lietošanu, izņemot asiņošanu, bija slikta dūša (1,7 %), drudzis (1,5 %) un galvassāpes (1,1 %).

b. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā Nr.1 minētās blakusparādības ir ziņotas sešos dubultaklos kontrolētos klīniskajos pētījumos (tajā skaitā 1953 pacienti, kur saņēma Aggrastat kombinācijā ar heparīnu), kā arī blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācija periodā. Katrā orgānu sistēmā, nevēlamās blakusparādības minētas atbilstoši to sastopamības biežumam, izmantojot sekojošu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Tā kā gadījumi pēc zāļu nonākšanas tirgū ir iegūti no spontāniem ziņojumiem par neskaidra lielumu pacientu populāciju, nav iespējams noteikt precīzu šo blakusparādību sastopamības biežumu. Tāpēc šo blakusparādību sastopamības biežums tiek definēts kā „nav zināmi”.

Tabula Nr.1: Blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos un par kurām ziņots pēc zāļu nonākšanas tirgū.

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Akūti un/vai nopietni samazināts trombocītu skaits (mazāk par 20 000/mm3)

Imūnās sistēmas traucējumi

Smagas alerģiskas reakcijas, tajā skaitā anafilaktiskas reakcijas

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Intrakraniāla asiņošana, spināla/epidurāla hematoma

Sirds funkcijas traucējumi

Asins uzkrāšanās sirds somiņā

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asins atklepošana, asiņošana no deguna

Plaušu (alveolāra) asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Mutes dobuma asiņošana, smaganu asiņošana

Kuņģa – zarnu trakta asiņošana, asins piejaukums atvemtajā masā

Retroperinoteāla asiņošana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Asiņošana no deguna

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Asiņošana pēc ķirurģiskas operācijas*

Asiņošana no asinsvada punkcijas vietas

Izmeklējumi

Neredzams asins piejaukums urīnā vai izkārnījumos

Samazināta hematokrīta un hemoglobīna koncentrācija, samazināts trombocītu skaits (mazāk par 90 000/mm3)

Samazināts trombocītu skaits (mazāk par 50 000/mm3)

* Galvenokārt katetru ievietošanas vietā.

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts.

Asiņošana

Izmantojot Aggrastat 0,4 mikrogrami/kg/min infūzijas dozēšanas shēmu un 25 mikrogrami/kg bolus devu dozēšanas shēmu, nopietnu asiņošanas komplikāciju sastopamība ir reta un tā nav būtiski lielāka.

PRISM PLUS pētījumā, izmantojot Aggrastat 0,4 mikrogrami/kg/min infūzijas dozēšanas shēmu, kopējais nopietnas TIMI asiņošanas sastopamības biežums, lietojot Aggrastat vienlaicīgi ar heparīnu, bija 1,4 % un 0,8 %, lietojot tikai heparīnu. Nelielas TIMI asiņošanas sastopamības biežums, lietojot Aggrastat vienlaicīgi ar heparīnu, bija 10,5 % un 8,0 %, lietojot tikai heparīnu. Procentuālais pacientu skaits, kuri saņēma asins pārliešanu, lietojot Aggrastat vienlaicīgi ar heparīnu, bija 4,0 % un 2,8 %, lietojot tikai heparīnu.

Izmantojot Aggrastat 25 mikrogrami/kg bolus devu dozēšanas shēmu, informācija, kas iegūta ADVANCE pētījumā, liecina, ka asiņošanas skaitliskā sastopamība ir maza un šķiet, ka tā nav būtiski lielāka par placebo grupā novēroto. Nevienā no grupām netika novērota nopietna TIMI asiņošana un nebija nepieciešama asins pārliešana. Izmantojot Aggrastat 250 mikrogrami/kg bolus devu dozēšanas shēmu, nelielas TIMI asiņošanas sastopamības biežums bija 4 %, salīdzinājumā ar 1 % placebo grupā (P=0,19).

Vienā On-TIME 2 pētījumā netika novērotas būtiskas nopietnas TIMI asiņošanas (3,4 % salīdzinājumā ar 2,9 %; p=0,58) un nelielas TIMI asiņošanas (5,9 % salīdzinājumā ar 4,4 %; p=0,206) atšķirības starp Aggrastat grupu (lietojot 25 mikrogrami/kg bolus devas) un kontroles grupu.

Nopietnas TIMI asiņošanas (2,4 % salīdzinājumā ar 1,6 %; p=0,44) vai nelielas TIMI asiņošanas (4,8 % salīdzinājumā ar 6,2 %; p=0,04) sastopamība arī būtiski neatšķīrās starp Aggrastat grupu (lietojot 25 mikrogrami/kg devas) un standarta abciksimaba devas saņēmušo grupu. Salīdzinājums tika veikts MULTISTRATEGY pētījumā.

Pamatojoties uz hemorāģisko komplikāciju metaanalīzes izvērtējumu (n=4076 AKS pacienti) izvērtējumu Aggrastat (lietojot 25 mikrogrami/kg bolus devas) būtiski nepalielināja nopietnas asiņošanas vai trombocitopēnijas sastopamības biežumu, salīdzinājumā ar placebo. Izvērtējot pētījumus ar Aggrastat (lietojot 25 mikrogrami/kg bolus devas), salīdzinājumā ar abciksimabu, atsevišķu pētījumu rezultāti neliecina par būtiskām nopietnas asiņošanas atšķirībām starp abām terapijas grupām.

Trombocitopēnija

Aggrastat terapijas laikā akūta trombocītu skaita samazināšanās vai trombocitopēnija tika novērota biežāk kā placebo grupā. Šīs samazinājums bija atgriezenisks pēc Aggrastat lietošanas pārtraukšanas. Pacientiem ar trombocitopēniju anamnēzē, atkāroti lietojot GP IIb/IIIa receptoru antagonistu, novērota akūta un smaga (< 20 000/mm3) trombocītu skaita samazināšanās, kas var būt saistīt ar drebuļiem, vieglu drudzi vai asiņošanas komplikācijām.

Analizējot pētījumus, kuros salīdzinātas 25 mikrogrami/kg bolus devas ar abciksimabu, Aggrastat lietošanas gadījumā trombocitopēnija novērota daudz retāk (0,45 % salīdzinājumā ar 1,7 %; kopējais risks = 0,31; p=0,04).

Alerģiskas reakcijas

Terapijas sākuma stadijā (arī pirmajā dienā) un atkārtotas Aggrastat lietošanas gadījumā ziņots par smagām alerģiskām reakcijām (piemēram, bronhospazma, nātrene), tajā skaitā anafilaktiskām reakcijām. Daži gadījumi bija saistīti ar smagu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 10 000/mm3).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos notika nejauša tirofibāna hidrohlorīda pārdozēšana, ievadot līdz pat 50 mikrogrami/kg 3 minūšu bolus devas veidā un 1,2 mikrogrami/kg/min sākotnējas infūzijas veidā. Uzturošās infūzijas laikā bija notikusi pārdozēšana ar devām līdz pat 1,47 mikrogrami/kg/min.

Simptomi

Visbiežāk novērotais pārdozēšanas simptoms bija asiņošana - parasti gļotādu asiņošana un lokāla artēriju punkcijas vietas asiņošana sirds katetra ievades vietā, kā arī atsevišķi intrakraniālas un retropertioneālas asiņošanas gadījumi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Terapija

Tirofibāna hidrohlorīda pārdozēšana ir jāārstē atbilstoši pacienta veselības stāvoklim un ārstējošā ārsta vērtējumam. Ja ir nepieciešama asiņošanas ārstēšana, jāpārtrauc Aggrastat infūzija. Jāapsver arī nepieciešamību veikt asins un vai trombocītu masas pārliešanu.

Aggrastat var izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: asinis un asinsrades orgāni - līdzekļi trombožu ārstēšanai un profilaksei - antitrombotiski līdzekļi - trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu.

ATĶ kods: B01AC17

Darbības mehānisms

Tirofibāna hidrohlorīds (tirofibāns) ir GP IIb/IIIa receptoru nepeptīdais antagonists. GP IIb/IIIa receptori ir svarīgākie trombocītu agregācijā iesaistītie trombocītu virsmas receptori. Tirofibāns novērš fibrinogēna saistīšanos pie GP IIb/IIIa receptoriem, tādējādi bloķējot š trombocītu agregāciju.

Tirofibāns nomāc trombocītu funkcijas, ko apliecina tā spējas ex vivo nomākt ADF inducēto trombocītu agregāciju, un pagarina asinsteces laiku (ATL). Trombocītu funkcijas atjaunojas sākotnējā līmenī 8 stundu laikā pēc infūzijas pārtraukšanas.

Šī nomākuma pakāpe korelē ar tirofibāna koncentrāciju plazmā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ievadot 0,4 mikrogrami/kg/min lielas tirofibāna devas vienlaicīgi ar nefrakcionētu heparīnu un acetilsalicilskābi (ASS), ex vivo novērotais tirofibāna trombocītu agregācijas nomākums 93 % pacientiem tirofibāna izraisītais nomākums bija lielāks par 70 % (vidēji 89 %), kā arī 2,9 reizes pagarinājās asinsteces laiks infūzijas laikā. Nomākums tika sasniegts ātri, ievadot 30 minūšu ilgu piesātinošo infūziju, un tas saglabājās visu infūzijas ievadīšanas laiku.

Ievadot bolus veidā 25 mikrogrami/kg tirofibāna devu (kam sekoja 18 – 24 ilga uzturošā infūzija ar 0,15 mikrogrami/kg/min) vienlaicīgi ar nefrakcionētu heparīnu un iekšķīgi lietojamiem antitrombotiskiem līdzekļiem, tika novērots SDF inducētais maksimālās agregācijas nomākums 15 līdz 60 minūšu laikā pēc terapijas sākuma un tas bija 92 % līdz 95 %, nosakot ar gaismas transmisijas aggregometrijas (light transmission aggregometry – LTA) palīdzību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

PRISM-PLUS pētījums

Dubultaklā, multicentru, kontrolētā PRISM PLUS pētījumā izvērtēja tirofibāna efektivitāti kombinācijā ar nefrakcionētu heparīnu (N=773) salīdzinājumā ar nefrakcionētu heparīnu (N=797) pacietiem ar nestabilo stenokardiju (NS) vai akūtu miokarda infarktu bez Q zoba (non Q wave myocardial infarction -NQWMI) ar ilgstošām un atkārotām stenokardiskām sāpēm vai arī stenokardiju pēc infarkta, ko pavadīja pārejošas vai pastāvīgas ST-T viļņa izmaiņas vai palielināts sirds enzīmu līmenis.

Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu tirofibānu (30 minūšu ilga piesātinošā infūzija, ievadot 0,4 mikrogrami/kg/min, kam sekoja uzturošā infūzija ar 0,1 mikrogrami/kg/min) un heparīnu (5000 vienības (V) bolus devā, kam sekoja uzturošā infūzija ar 1000 V/st, ko pielāgoja, lai uzturētu aktivēto parciālo tromboplastīna laiku (APTL) apmēram 2 reizes lielāku nekā kontroles parametri) vai heparīnu monoterapijā.

Visi pacienti, ja nebija kontrindikāciju, saņēma ASS. Pētījuma zāļu lietošana tika uzsākta 12 stundu laikā pēc pēdējās stenokardijas epizodes. Pacienti tika ārstēti 48 stundas ilgi, pēc tam tika veikta angiogrāfija un, iespējams, angioplastija/atherektomija, ja indicēts, turpinot tirofibāna lietošanu. Tirofibāna infūzijas vidējais ilgums bija 71,3 stundas.

Pētījuma kombinētais primārais galarezultāts bija refraktoras išēmijas, miokarda infarkta rašanās vai nāve pēc septiņām dienām, kad uzsākta terapija ar tirofibāna hidrohlorīdu.

Izvērtējot primāros galarezultātus pēc 7 dienām, kombinētā galarezultāta riska samazinājums (RS) tirofibāna hidrohlorīda grupā bija 32 % (12,9 % salīdzinājumā ar 17,9 %) (p=0,004): tas atspoguļo apmēram 50 izslēgtu notikumu uz 1000 ārstētajiem pacientiem. Pēc 30 dienām nāves, miokarda infarkta, refraktoras išēmijas stāvokļu vai nestabilas stenokardijas atkārtošanās kombinēto galarezultātu RS bija 22 % (18,5 % salīdzinājumā ar 22,3; p=0,029). Pēc sešiem mēnešiem nāves, miokarda infarkta, refraktoras išēmijas stāvokļu vai nestabilas stenokardijas atkārtošanās kombinētie galarezultāti samazinājās par 19 % (27,7 % salīdzinājumā ar 32,1; p=0,024).

Attiecībā uz kombinēto nāves vai miokarda infarktu, RS tirofibāna grupā pēc septiņām dienām bija 43 % (4,9 % salīdzinājumā ar 8,3 %; p=0,006), pēc 30 dienām RS bija 30 % (8,7 % salīdzinājumā ar 11,9 %; p=0,027) un pēc 6 mēnešiem RS bija 23 % (12,3 % salīdzinājumā ar 15,3 %; p=0,063).

Miokarda infarkta samazinājums pacientiem, kuri saņēma tirofibānu, radās agrīnā terapijas stadijā (pirmo 48 stundu laikā) un tas saglabājās 6 mēnešus ilgi. 30 % pacientu, kuriem sākotnējās hospitalizācijas laikā tika veikta angioplastija/atherektomija, RS attiecībā uz primāro galarezultātu pēc 30 dienām bija 46 % (8,8 % salīdzinājumā ar 15,2 %), kā arī nāves vai miokarda infarkta RS bija 43 % (5,9 % salīdzinājumā ar 10,2 %).

Pamatojoties uz drošuma pētījumu, tika salīdzināta vienlaicīga tirofibāna (30 minūšu piesātinošā deva (0,4 mikrogrami/kg/min), kam sekoja uzturošā infūzija ar 0,1 mikrogrami/kg/min 108 stundas ilgi un enoksaparīna (n=315) ar vienlaicīgu tirofibāna un nefrakcionēta heparīna lietošanu pacientiem ar nestabilu stenokardiju un NQWMI.

Enoksaparīna grupas pacienti saņēma subkutānu injekciju (1 ml/kg) ik pēc 12 stundām vismaz 24 stundas un maksimālais terapijas ilgums bija 96 stundas. Pacienti, kuri tika randomizēti nefrakcionēta heparīna saņemšanai, intravenozas bolus devas veidā saņēma 5000 devas, kam sekoja uzturošā infūzija ar 1000 vienībām stundā, vismaz 24 stundas ilgi un maksimālais terapijas ilgums bija 108 stundas. Kopējie TIMI rādītāji tirofibāna/enoksaparīna grupā bija 3,5 % un 4,8 % tirofibāna/nefrakcionēta heparīna grupā. Lai gan ādas asiņošanas sastopamības biežums abās grupās bija būtiski atšķirīgs (29,2 % enoksaparīna, konvertēta par nefrakcionētu heparīnu, grupā un 15,2 % nefrakcionēta heparīna grupā), nevienā no abām grupām netika novēroti nopietni TIMI asiņošanas gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tirofibāna efektivitāte, lietojot vienlaicīgi ar enoksaparīnu, nav pierādīta.

PRISM PLUS pētījums tika veikts laikā, kad akūtu koronāro sindromu standarta aprūpe bija savādāka nekā tagad, attiecībā uz iekšķīgi lietojamo trombocītu ADF receptoru (P2Y12) antagonistu lietošanu un regulāru intrakoronāro stentu lietošanu.

ADVANCE pētījums

ADVANCE pētījums noteica 25 mikrogrami/kg tirofibāna devas bolus dozēšanas shēmas drošumu un efektivitāti salīdzinājumā ar placebo pacientiem, kuriem veica izvēles vai neatliekamu perkutānu koronāro iejaukšanos (PKI), ar augsta riska parametriem, tajā skaitā vismaz viens koronāro artēriju sašaurinājuma (≥ 70 %) gadījumiem un diabētu, nepieciešamība iejaukties vairākos asinsvados, vai AKS BSTE. Visi pacienti saņēma nefrakcionētu heparīnu, acetilsalicilskābi (ASS) un tienopiridīnu piesātinošā devā, kam sekoja uzturošā terapija.. Kopumā 202 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu tirofibānu (25 mikrogrami/kg bolus devas intravenozi 3 minūtes ilgi, kam sekoja nepārtraukta intravenoza infūzija ar 0,15 mikrogrami/kg minūtē 24 – 48 stundas ilgi) vai placebo, ko ievadīja īsi pirms PKI.

Primārais galarezultāts bija nāves, neletāla miokarda infarkta, neatliekamas mērķa asinsvadu revaskularizācijas (urgent target vessel revascularization - uTVR), neatliekama trombotiska GP IIb/IIIa inhibitoru terapija ar vidējo novērošanas periodu 180 dienas pēc procedūras indeksa. Nopietnas vai nelielas asiņošanas galarezultātu drošība tika noteikta atbilstoši TIMI kritērijam.

Populācijā, kurai bija paredzēts veikt ārstēšanu, kopējā primārā galarezultāta sastopamība placebo un tirofibāna grupās bija attiecīgi 35 % un 20 % (riska attiecība (RA) 0,51 (95 % ticamības intervāls (TI), 0,29 līdz 0,88); p=0,01. Salīdzinot ar placebo, tirofibāna grupā bija nozīmīgs nāves, miokarda infarkta vai uTVR samazinājums (31 % salīdzinājumā ar 20 %, RA 0,57, 95 % TI, 0,99 – 0,33, p-0,048.

EVEREST pētījums

Randomizētā, atklāta tipa EVEREST pētījumā tika salīdzināta iepriekšējā posmā 0,4 mikrogrami/kg/min piesātinošā devas dozēšanas shēma, kas uzsākta koronāro artēriju aprūpes nodaļā ar 25 mikrogrami/kg tirofibāna bolus devas dozēšanas shēmu vai 0,25 mg/kg abciksimaba, ievadot 10 minūtes pirms PKI. Visi pacienti papildus saņēma ASS un tienopiridīnu. 93 iesaistītajiem AKS BSTE pacientiem 24 – 48 stundu laikā pēc hospitalizācijas tika veikta atbilstoša angiogrāfija un PKI.

Attiecībā uz audu perfūzijas līmeņa un troponīna I atbrīvošanās primārajiem galarezultātiem, EVEREST rezultāti uzrādīja būtiski mazākus pēc-PKI TMPG 0/1 rādītājus (attiecīgi 6,2 % salīdzinājumā ar 20 %, salīdzinājumā ar 35,5 %; p=0,015) un pēc PKI MCE skalas indeksa uzlabošanos (attiecīgi 0,88 ± 0,18 salīdzinājumā ar 0,77 ± 0,32, salīdzinājumā ar 0,71 ± 0,30; p=0,005).

Pēc procedūru sirds troponīna (cTnl) palielināšanās sastopamība būtiski samazinājās pacientiem, kuri saņēma pretplūsmas tirofibāna dozēšanas shēmas salīdzinājuma ar PKI 25 mikrogrami/kg tirofibāna vai abciksimaba bolus devas (attiecīgi 9,4 % salīdzinājumā ar 30 %, salīdzinājumā ar 38,7 %; p=0,015). Pēc-PKI cTnl līmenis arī būtiski samazinājās pretplūsmas tirofibāna dozēšanas shēmas gadījumā salīdzinājumā ar PKI ar tirofibānu (3,8 ± 4,1, salīdzinājumā ar 7,2 ± 12; p=0,015) un abciksimabu (3,8 ± 4,1, salīdzinājumā ar 9 ± 13,8; p=0,0002). PKI ar 25 mikrogrami/kg tirofibāna bolus devām un abciksimaba dozēšanas shēmu salīdzinājums liecina, ka nepastāv būtiskas TMP 0/1 pēc-PKI rādītāju atšķirības (20 % salīdzinājumā ar 35 %; p=NS).

On-Time 2 pētījums

On-TIME 2 pētījums bija multicentru, prospektīvs, randomizēts, kontrolēts klīniskais pētījums, kura mērķis bija izvērtēt agrīnas profilaktiskas Aggrastat (lietojot 25 mikrogrami/kg bolus devas) lietošanas efektivitāti pacientiem ar STEMI, kam plānota primāra PKI. Visi pacienti saņēma ASA, 600 mg lielu klopidogrela piesātinošo devu un nefrakcionētu heparīnu. Papildinoša Aggrastat lietošana bija pieļaujama atbilstoši iepriekš definētiem kritērijiem. Pētījums tika veikts divās fāzes: pilotfāze (atvērtā tipa fāze) (n=414), kas sekoja plaša dubultaklā fāze (n=984). Abu fāžu apkopoto datu analīze bija mērķēta uz 25 mikrogrami/kg bolus devas efektivitāti, salīdzinājumā ar kontroles grupu, par primāro mērķa kritēriju izvirzot 30 dienu MACE rādītājus (nāve, atkārtots MI un uTVR).

Šajā apkopotajā analīzē MACE pēc 30 dienām bija ievērojami samazināts, agrīni profilaktiski lietojot Aggrastat, salīdzinājumā ar kontroles grupu (attiecīgi 5,8 % salīdzinājumā ar 8,6 %; p=0,043). Bez tam, tika novērota izteikta nosliece uz būtisku mirstības samazināšanās Aggrastat grupā attiecībā uz jebkāda cēloņa izraisītu nāves iemeslu (2,2 % Aggrastat grupā, salīdzinājumā ar 4,1 % kontroles grupā). Šī labvēlīgā ietekme uz mirstību galvenokārt bija saistīta ar samazinātu sirds slimību izraisītu nāves gadījumu skaitu (2,1 % salīdzinājumā ar 3,6 %; p=0,086). Pēc 1 gada novērošanas perioda (sekundārais mērķa kritērijs) mirstības rādītāju atšķirības saglabājās (3,7 % salīdzinājumā ar 5,8 %; p=0,078 attiecībā uz jebkāda cēloņa izraisītu nāves iemeslu un 2,5 % salīdzinājumā ar 4,4 %; p=0,061 attiecībā uz sirds slimības izraisītu nāvi.

Pacientiem, kuri bija pakļauti primārai PKI (86 % pētījuma populācijas apkopotajā analīzē), tika novērota nozīmīga mirstības samazināšanās gan pēc 30 dienām (1,0 % Aggrastat grupā salīdzinājumā ar 3,9 % kontroles grupā; p=0,001), gan pēc 1 gada (2,4 % Aggrastat grupā salīdzinājumā ar 5,5 % kontroles grupā; p=0,007).

MULTISTRATEGY pētījums

MULTISTRATEGY pētījums bija atvērta tipa, 2X2 frakcionāls, multinacionāls pētījums, kurā salīdzināja Aggrastat (n=372) ar abciksimabu (n=372), lietojot kombinācija ar sirolimu pildītu stentu (sirolimus-eluting – SES) vai metāla stentu (bare metal stent – BMS) pacientiem ar STEMI. Gan Aggrastat (25 mikrogrami/kg bolus, kam sekoja 15 mikrogrami/kg/min. infūzija 18 līdz 24 stundas), gan abciksimaba (0,25 mg/kg bolus, kam sekoja 0,125 mikrogrami/kg/min. infūzija 12 stundas) lietošanu uzsāka pirms arteriālā stenta ievietošanas angiogrāfijas laikā. Visi pacienti saņēma nefrakcionētu heparīnu, ASS un klopidogrelu.

Primārais mērķa kritērijs zāļu salīdzināšanai bija kumulatīva ST segmenta rezolūcija, kas tika izteikta kā pacientu daļa, kuri sasniedza vismaz 50 % atlabšanu 90 minūšu laikā pēc pēdējās balona piepūšanas, un tika pārbaudīta hipotēze, ka Aggrastat nav mazāk efektīvs par abciksimabu attiecībā uz šo mērķa kritēriju.

Ārstēt paredzētajā populācijā, procentuālais pacientu skaits, kuriem tika novērota vismaz 50 % atlabšana no ST segmenta palielināšanās, nebija būtiski atšķirīgs starp Aggrastat (85,3 %) un abciksimaba (83,6 %) grupu, kas pierāda, ka Aggrastat nav mazāk efektīvs nekā abciksimabs (riska samazinājums, salīdzinot Aggrastat ar abciksimabu - 1,020; 97,5 % TI, 0,0958-1,086; p<0,001 attiecībā uz līdzvērtīgu iedarbību).

Pēc 30 dienām nopietnu sirds blakusparādību (major adverse cardiac events – MACE) rādītāji abciksimaba un Aggrastat grupā bija līdzīgi (attiecīgi 4,3 % salīdzinājumā ar 4,0 %; p=0,85) un šie rezultāti saglabājās 8 mēnešus(attiecīgi 12,4 % salīdzinājumā ar 9,9 %; p=0,30).

In-TIME 2 un MULTISTRATEGY pētījumos pacienti tika ārstēti ar duālu iekšķīgi lietojamu antitrombotisku terapiju, kas ietvēra ASS un lielas klopidogrela devas. Randomizētos klīniskajos pētījumos nav pierādīta Aggrastat efektivitāte kombinācijā ar prasugrelu vai ticagreloru.

Randomizētu Aggrastat (25 mikrogrami/kg bolus devas) pētījumu metaanalīze

Metaanalīzes rezultāti, izvērtējot Aggrastat (25 mikrogrami/kg bolus devas) efektivitāti salīdzinājumā ar abciksimabu (tajā skaitā 2213 AKS pacienti visā AKS spektrā – gan NSTEMI, gan STEMI paceinti), neliecina par būtisku kopējā riska atšķirību starp šīm divām zālēm attiecībā uz nāvi vai MI pēc 30 dienām (kopējais risks, 0,87 [0,56 – 1,35]; p=0,54). Līdzīgi, netika novērota arī mirstības atšķirība pēc 30 dienām starp Aggrastat un abciksimabu (kopējais risks, 0,84 [0,59 – 1,21]; p=0,54).

TARGET pētījums

Vienā pētījumā, ievadot 10 mikrogrami/kg bolus devas, kam sekoja 0,15 mikrogrami/kg/min tirofibāna infūzija (TARGET), netika pierādīts, ka tirofibāns ir efektīvāks nekā abciksimabs: kopējie primārie galarezultāti (nāve, miokarda infarkts, vai uTVR pēc 30 dienām) liecina, ka abciksimabs bija daudz efektīvāks attiecībā uz klīniskajiem galarezultātiem (7,6 % tirofibāna grupā un 6,0 % abciksimaba grupā (p=0,038), kas galvenokārt saistīts ar būtisku miokarda infarkta sastopamību pēc 30 dienām (attiecīgi 6,9 % salīdzinājumā ar 5,4 %; p=0,04).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Izkliede

Tirofibāna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nav izteikta un saistīšanās ar olbaltumvielām ir atkarīga no koncentrācijas (robežās no 0,01 – 0,25 mikrogrami/ml). Nesaistītā cilvēka plazmas frakcija sastāda 35 %.

Tirofibāna izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir apmēram 30 litri.

Biotransformācija

Eksperimentos ar 14C iezīmētu tirofibānu novērota radioaktivitāte (galvenokārt neizmainīta tirofibāna) urīnā un izkārnījumos. Cirkulējošās plazmas radioaktivitāte ir saistīta galvenokārt ar neizmainīto tirofibānu (līdz pat 10 stundas pēc devas). Šie dati liecina par ierobežotu tirofibāna metabolismu.

Eliminācija

Pēc intravenozas 14C iezīmēta tirofibāna ievadīšanas veseliem indivīdiem 66 % no radioaktivitātes tika novērota urīnā un 23 % izkārnījumos. Kopējā radioaktivitāte bija 91 %. Izdalīšanās ar urīnu un žulti nozīmīgi veicina tirofibāna elimināciju.

Veseliem indivīdiem tirofibāna plazmas klīrenss ir apmēram 250 ml/min. Nieru klīrenss ir 39 līdz 69 %no plazmas klīrensa. Eliminācijas pusperiods ir apmēram 1,5 stunda.

Dzimums

Tirofibāna plazmas klīrenss vīriešiem un sievietēm ar koronāro sirds slimību ir līdzīgs.

Gados vecāki pacienti

Tirofibāna plazmas klīrenss gados vecākiem pacientiem (vecākiem par 65 gadiem) ar koronāro sirds slimību ir par apmēram 25 % mazāks salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem (līdz 65 gadu vecumam).

Rase

Netika novērotas plazmas klīrensa atšķirības dažādu rasu pacientiem.

Koronāro artēriju slimība

Pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai miokarda infarktu bez Q zoba, plazmas klīrenss bija apmēram 200 ml/min un nieru klīrenss bija 39 % no plazmas klīrensa. Eliminācijas pusperiods bija apmēram divas stundas.

Nieru darbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar nieru darbības traucējumiem novēroja samazinātu tirofibāna plazmas klīrensu, kas bija atkarīgs no nieru darbības traucējumu smaguma pakāpes un kreatinīna klīrensa. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 30 ml/min, tajā skaitā hemodialīzes pacientiem, klīniski būtiski samazinājās tirofibāna plazmas klīrenss (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tirofibānu var izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

Aknu mazspēja

Nav pierādījumu, ka pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu mazspēju klīniski būtiski samazinātos tirofibāna plazmas klīrenss. Nav pieejama informācija par pacientiem ar smagu aknu mazspēju.

Citu zāļu iedarbība

PRISM pētījumā (n=762) tirofibāna plazmas klīrenss pacientiem, kuri lietoja kādas no turpmāk minētajām zālēm, bija salīdzināms ar klīrensu, kādu novēroja pacientiem, kuri šīs zāles nelietoja. Šīs zāles būtiski (>15 %) neietekmēja tirofibāna plazmas klīrensu: acebutolols, alprazolāms, amlodipīns, aspirīnu saturoši līdzekļi, atenolols, bromazepāms, kaptoprils, diazepāms, digoksīns, diltiazems, dokuzāta nātrija sāls, enalaprils, furosemīds, glibenklamīds, nefrakcionēts heparīns, insulīns, izosorbīds, lorazepāms, lovastatīns, metoklopramīds, metoprolols, morfijs, nifedipīns, nitrātus saturoši līdzekļi, oksazepāms, paracetamols, kālija hlorīds, propranolols, ranitidīns, simvastatīns, sukralfāts un temazepāms.

Aggrastat farmakokinētika un farmakodinamika tika izvērtēta, lietojot vienlaicīgi ar enoksiparīnu (1 mg/kg subkutāni ik pēc 12 stundām), un salīdzinot ar Aggrastat un nefrakcionētā heparīna kombināciju. Abās grupās nenovēroja Aggrastat klīrensa atšķirības.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem, ievadot intravenozi līdz pat 5 mg/kg dienā lielas tirofibāna hidrohlorīda devas, netika ietekmēta fertilitāte un reproduktīvās spējas. Šīs devas atbilst apmēram 22 reizes lielākām devām, nekā maksimālās ieteicamās dienas devas cilvēkiem.

Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai izdarītu slēdzienus par reproduktīvo toksicitāti cilvēkiem.

Tirofibāns šķērso placentu žurkām un trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Nātrija citrāta dihidrāts

Bezūdens citronskābe

Ūdens injekcijām

Sālsskābe un/vai nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

6.2. Nesaderība

Novērota nesaderība ar diazepāmu. Tāpēc nedrīkst ievadīt Aggrastat un diazepāmu vienā un tajā pašā intravenozajā līnijā.

Nav novērota Aggrastat mijiedarbība ar sekojošām intravenozi ievadāmām zālēm: atropīna sulfātu, dobutamīnu, dopamīnu, epinefrīna hidrohlorīdu, furosemīdu, heparīnu, lidokaīnu, midazolāma hidrohlorīdu, morfīna sulfātu, nitroglicerīnu, kālija hlorīdu, propranolola hidrohlorīdu un famotidīna šķīdumu injekcijām.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa pēc atšķaidīšanas šīs zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas apstākļiem ir atbildīgs lietotājs un parasti tas nedrīkst būt ilgāk par 24 stundām, uzglabājot 2-80C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

50 ml stikla flakons (I klases).

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Aggrastat koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas jāatšķaida.

Skatīt 4.2. apakšpunktu.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Correvio, 15 Rue du Bicentenaire, 92800 Puteaux, Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

99-0206

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999.gada 17.marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009.gada 30.aprīlis.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada februāris.

** Nopietna TIMI asiņošana ir definēta kā hemoglobīna līmeņa samazināšanās > 50 g/l, neatkarīgi no tā, vai asiņošanas vieta ir vai nav zināma, intrakraniāla asiņošana vai sirds tamponāde. Neliela TIMI asiņošana ir definēta kā hemoglobīna līmeņa samazināšanās > 30 g/l, bet ≤ 50 g/l, ja asiņošanas vieta ir zināma vai spontāna, nozīmīga hematūrija, hematemēze vai hemoptīze. TIMI “loss no site” asiņošana ir definēta kā hemoglobīna līmeņa samazināšanās > 40 g/l, bet <5 0 g/l, ja asiņošanas vieta nav zināma.

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019

99-0206/II/021