Advate

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 250 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 50 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.
Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu. Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.
Devas Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.
VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).
Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.
2

Terapija pēc nepieciešamības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis (stundas)/ārstēšanas ilgums

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana 20 – 40 vai asiņošana mutes dobumā.

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

3

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.
Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.
Profilakse Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā profilaktiskai terapijai.
Lietošanas veids ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.
Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.
Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.
Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.
Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Inhibitori Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
4

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.
Apsvērumi saistībā ar palīgvielām Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.
Pediatriskā populācija Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila apkopojums Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.
5

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi (tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp ADVATE, var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā 2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšana

Retāk (IeĀP)d

Ļoti bieži (IeNP)d

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Atmiņas traucējumi

Retāk

Ģībonis

Retāk

Trīce

Retāk

Migrēna

Retāk

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Karstuma viļņi

Retāk

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

Izsitumi

Retāk

Pastiprināta svīšana

Retāk

Nātrene

Retāk

6

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pireksija

Bieži

Perifērā tūska

Retāk

Sāpes krūtīs

Retāk

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

Drebuļi

Retāk

Slikta pašsajūta

Retāk

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

Nogurums

Nav zināms

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

Nespēks

Nav zināms

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

līmenisb

Samazināts hematokrīts

Retāk

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

izmeklējumos

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

Reakcija manipulācijas veikšanas

Retāk

vietā

a) Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418). b) VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas
tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi. c) ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā. d) Biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A hemofīliju. IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti, IeNP = iepriekš neārstēti pacienti.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − IeNP), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

7

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.
VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.
Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.
Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 IeNP. 30 pediatriskās izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījumā 060703). Neinvazīvā prospektīvā reģistrā (PASS-INT-004) dokumentēja ITI 44 pediatriskajiem un pieaugušajiem izpētes dalībniekiem, no kuriem 36 pabeidza ITI terapiju. Dati uzrāda, ka imūnā tolerance varētu būt sasniegta.
Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23) ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
8

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu

A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax (SV/dl uz SV/kg)a

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

Maksimalā

110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

pēc infūzijas (SV/dl)

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

stāvoklī (dl/kg)

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Mannīts Nātrija hlorīds Histidīns Trehaloze Kalcija hlorīds
9

Trometamols Polisorbāts 80 Glutations (reducēts).
Šķīdinātājs Sterilizēts ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.
Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt zāļu flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.
- ADVATE ar BAXJECT II ierīci: Katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).
- ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos
ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas. Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.
- Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce. - Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas. - Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt. - Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
10

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci - Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas
iepakojumā. - Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes. - Izmantojiet aseptisku tehniku:

1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas. 5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma
saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes 6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces. 7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums). 8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu - Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.
1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no
blistera. 4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz
šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās. 5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta. 6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss
11

sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana: Izmantojiet aseptisku tehniku:
Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu
izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust. (Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vīne Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/03/271/001 EU/1/03/271/011
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
12

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 500 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 100 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.
Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu. Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.
Devas Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.
VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).
Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.
13

Terapija pēc nepieciešamības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis (stundas)/ārstēšanas ilgums

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana 20 – 40 vai asiņošana mutes dobumā.

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

14

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.
Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.
Profilakse Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā profilaktiskai terapijai.
Lietošanas veids ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.
Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.
Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.
Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.
Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Inhibitori Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
15

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.
Apsvērumi saistībā ar palīgvielām Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.
Pediatriskā populācija Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila apkopojums Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.
16

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi (tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp ADVATE, var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā 2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšana

Retāk (IeĀP)d

Ļoti bieži (IeNP)d

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Atmiņas traucējumi

Retāk

Ģībonis

Retāk

Trīce

Retāk

Migrēna

Retāk

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Karstuma viļņi

Retāk

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

Izsitumi

Retāk

Pastiprināta svīšana

Retāk

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pireksija

Bieži

Perifērā tūska

Retāk

Sāpes krūtīs

Retāk

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

Drebuļi

Retāk

Slikta pašsajūta

Retāk

17

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

Nogurums

Nav zināms

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

Nespēks

Nav zināms

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

līmenisb

Samazināts hematokrīts

Retāk

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

izmeklējumos

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

Reakcija manipulācijas veikšanas

Retāk

vietā

a) Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418). b) VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas
tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi. c) ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā. d) Biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A hemofīliju. IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti, IeNP = iepriekš neārstēti pacienti.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − IeNP), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

18

4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.
VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.
Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.
Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 IeNP. 30 pediatriskās izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījumā 060703). Neinvazīvā prospektīvā reģistrā (PASS-INT-004) dokumentēja ITI 44 pediatriskajiem un pieaugušajiem izpētes dalībniekiem, no kuriem 36 pabeidza ITI terapiju. Dati uzrāda, ka imūnā tolerance varētu būt sasniegta.
Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23) ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.
19

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu

A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax (SV/dl uz SV/kg)a

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

Maksimalā

110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

pēc infūzijas (SV/dl)

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

stāvoklī (dl/kg)

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Mannīts Nātrija hlorīds Histidīns Trehaloze Kalcija hlorīds Trometamols Polisorbāts 80 Glutations (reducēts).
Šķīdinātājs Sterilizēts ūdens injekcijām.
20

6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.
Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt zāļu flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.
- ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).
- ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos
ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas. Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.
- Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce. - Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas. - Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt. - Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci - Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas
iepakojumā.
21

- Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.
- Izmantojiet aseptisku tehniku:

1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas. 5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma
saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes 6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces. 7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums). 8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu - Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.
1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no
blistera. 4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz
šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās. 5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta. 6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.
22

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana: Izmantojiet aseptisku tehniku:
Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu
izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust. (Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vīne Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/03/271/002 EU/1/03/271/012
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
23

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 1000 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 200 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.
Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu. Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.
Devas Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.
VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).
Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.
24

Terapija pēc nepieciešamības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis (stundas)/ārstēšanas ilgums

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana 20 – 40 vai asiņošana mutes dobumā.

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

25

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.
Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.
Profilakse Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā profilaktiskai terapijai.
Lietošanas veids ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.
Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.
Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.
Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.
Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Inhibitori Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk
26

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.
Apsvērumi saistībā ar palīgvielām Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.
Pediatriskā populācija Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila apkopojums Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.
Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi (tostarp šoku).
27

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp ADVATE, var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā 2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšana

Retāk (IeĀP)d

Ļoti bieži (IeNP)d

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Atmiņas traucējumi

Retāk

Ģībonis

Retāk

Trīce

Retāk

Migrēna

Retāk

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Karstuma viļņi

Retāk

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

Izsitumi

Retāk

Pastiprināta svīšana

Retāk

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pireksija

Bieži

Perifērā tūska

Retāk

Sāpes krūtīs

Retāk

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

Drebuļi

Retāk

Slikta pašsajūta

Retāk

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

Nogurums

Nav zināms

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

Nespēks

Nav zināms

28

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

līmenisb

Samazināts hematokrīts

Retāk

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

izmeklējumos

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

Reakcija manipulācijas veikšanas

Retāk

vietā

a) Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418). b) VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas
tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi. c) ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā. d) Biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A hemofīliju. IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti, IeNP = iepriekš neārstēti pacienti.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − IeNP), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

29

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.
VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.
Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.
Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 IeNP. 30 pediatriskās izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījumā 060703). Neinvazīvā prospektīvā reģistrā (PASS-INT-004) dokumentēja ITI 44 pediatriskajiem un pieaugušajiem izpētes dalībniekiem, no kuriem 36 pabeidza ITI terapiju. Dati uzrāda, ka imūnā tolerance varētu būt sasniegta.
Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23) ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.
Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.
30

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu

A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax (SV/dl uz SV/kg)a

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

Maksimalā

110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

pēc infūzijas (SV/dl)

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

stāvoklī (dl/kg)

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Mannīts Nātrija hlorīds Histidīns Trehaloze Kalcija hlorīds Trometamols Polisorbāts 80 Glutations (reducēts).
Šķīdinātājs Sterilizēts ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

31

6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.
Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt zāļu flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.
- ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).
- ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos
ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas. Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.
- Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce. - Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas. - Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt. - Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci - Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas
iepakojumā. - Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes. - Izmantojiet aseptisku tehniku:
1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.
32

5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes
6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.
7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums).
8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu - Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.
1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no
blistera. 4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz
šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās. 5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta. 6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

33

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana: Izmantojiet aseptisku tehniku:
Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu
izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust. (Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vīne Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/03/271/003 EU/1/03/271/013
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
34

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 1500 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 300 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.
Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu. Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.
Devas Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.
VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).
Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.
35

Terapija pēc nepieciešamības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis (stundas)/ārstēšanas ilgums

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana 20 – 40 vai asiņošana mutes dobumā.

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

36

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.
Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.
Profilakse Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā profilaktiskai terapijai.
Lietošanas veids ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.
Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.
Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.
Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.
Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Inhibitori Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk
37

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.
Apsvērumi saistībā ar palīgvielām Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.
Pediatriskā populācija Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila apkopojums Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.
Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi (tostarp šoku).
38

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp ADVATE, var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā 2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšana

Retāk (IeĀP)d

Ļoti bieži (IeNP)d

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Atmiņas traucējumi

Retāk

Ģībonis

Retāk

Trīce

Retāk

Migrēna

Retāk

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Karstuma viļņi

Retāk

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

Izsitumi

Retāk

Pastiprināta svīšana

Retāk

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pireksija

Bieži

Perifērā tūska

Retāk

Sāpes krūtīs

Retāk

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

Drebuļi

Retāk

Slikta pašsajūta

Retāk

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

Nogurums

Nav zināms

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

Nespēks

Nav zināms

39

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

līmenisb

Samazināts hematokrīts

Retāk

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

izmeklējumos

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

Reakcija manipulācijas veikšanas

Retāk

vietā

a) Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418). b) VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas
tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi. c) ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā. d) Biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A hemofīliju. IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti, IeNP = iepriekš neārstēti pacienti.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − IeNP), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

40

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.
VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.
Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.
Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 IeNP. 30 pediatriskās izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījumā 060703). Neinvazīvā prospektīvā reģistrā (PASS-INT-004) dokumentēja ITI 44 pediatriskajiem un pieaugušajiem izpētes dalībniekiem, no kuriem 36 pabeidza ITI terapiju. Dati uzrāda, ka imūnā tolerance varētu būt sasniegta.
Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23) ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.
Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.
41

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu

A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax (SV/dl uz SV/kg)a

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

Maksimalā

110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

pēc infūzijas (SV/dl)

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

stāvoklī (dl/kg)

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Mannīts Nātrija hlorīds Histidīns Trehaloze Kalcija hlorīds Trometamols Polisorbāts 80 Glutations (reducēts).
Šķīdinātājs Sterilizēts ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

42

6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.
Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.
- ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).
- ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos
ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas. Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.
- Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce. - Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas. - Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt. - Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci - Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas
iepakojumā. - Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes. - Izmantojiet aseptisku tehniku:
1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.
43

5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes
6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.
7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums).
8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu - Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.
1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no
blistera. 4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz
šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās. 5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta. 6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

44

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana: Izmantojiet aseptisku tehniku:
Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu
izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust. (Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vīne Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/03/271/004 EU/1/03/271/014
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
45

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADVATE 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 2000 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 400 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.
Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu. Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.
Devas Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.
VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).
Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.
46

Terapija pēc nepieciešamības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis (stundas)/ārstēšanas ilgums

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana 20 – 40 vai asiņošana mutes dobumā.

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

47

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.
Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.
Profilakse Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā profilaktiskai terapijai.
Lietošanas veids ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.
Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.
Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.
Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.
Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Inhibitori Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk
48

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.
Apsvērumi saistībā ar palīgvielām Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.
Pediatriskā populācija Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila apkopojums Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.
Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi (tostarp šoku).
49

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp ADVATE, var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā 2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšana

Retāk (IeĀP)d

Ļoti bieži (IeNP)d

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Atmiņas traucējumi

Retāk

Ģībonis

Retāk

Trīce

Retāk

Migrēna

Retāk

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Karstuma viļņi

Retāk

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

Izsitumi

Retāk

Pastiprināta svīšana

Retāk

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pireksija

Bieži

Perifērā tūska

Retāk

Sāpes krūtīs

Retāk

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

Drebuļi

Retāk

Slikta pašsajūta

Retāk

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

Nogurums

Nav zināms

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

Nespēks

Nav zināms

50

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

līmenisb

Samazināts hematokrīts

Retāk

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

izmeklējumos

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

Reakcija manipulācijas veikšanas

Retāk

vietā

a) Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418). b) VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas
tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi. c) ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā. d) Biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A hemofīliju. IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti, IeNP = iepriekš neārstēti pacienti.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − IeNP), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

51

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.
VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.
Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.
Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 IeNP. 30 pediatriskās izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījumā 060703). Neinvazīvā prospektīvā reģistrā (PASS-INT-004) dokumentēja ITI 44 pediatriskajiem un pieaugušajiem izpētes dalībniekiem, no kuriem 36 pabeidza ITI terapiju. Dati uzrāda, ka imūnā tolerance varētu būt sasniegta.
Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23) ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.
Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.
52

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu

A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax (SV/dl uz SV/kg)a

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

Maksimalā

110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

pēc infūzijas (SV/dl)

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

stāvoklī (dl/kg)

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Mannīts Nātrija hlorīds Histidīns Trehaloze Kalcija hlorīds Trometamols Polisorbāts 80 Glutations (reducēts).
Šķīdinātājs Sterilizēts ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

53

6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.
Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.
- ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).
- ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos
ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas. Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.
- Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce. - Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas. - Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt. - Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci - Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas
iepakojumā. - Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes. - Izmantojiet aseptisku tehniku:
1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C)
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.
54

5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes
6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.
7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums).
8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu - Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.
1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no
blistera. 4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz
šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās. 5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta. 6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

55

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana: Izmantojiet aseptisku tehniku:
Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu
izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust. (Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vīne Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/03/271/005 EU/1/03/271/015
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
56

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADVATE 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 3000 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 600 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.
Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu. Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.
Devas Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.
VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).
Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.
57

Terapija pēc nepieciešamības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis (stundas)/ārstēšanas ilgums

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana 20 – 40 vai asiņošana mutes dobumā.

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

58

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.
Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.
Profilakse Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā profilaktiskai terapijai.
Lietošanas veids ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.
Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.
Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.
Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.
Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Inhibitori Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk
59

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.
Apsvērumi saistībā ar palīgvielām Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.
Pediatriskā populācija Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila apkopojums Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.
Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi (tostarp šoku).
60

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp ADVATE, var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā 2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšana

Retāk (IeĀP)d

Ļoti bieži (IeNP)d

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Atmiņas traucējumi

Retāk

Ģībonis

Retāk

Trīce

Retāk

Migrēna

Retāk

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Karstuma viļņi

Retāk

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

Izsitumi

Retāk

Pastiprināta svīšana

Retāk

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pireksija

Bieži

Perifērā tūska

Retāk

Sāpes krūtīs

Retāk

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

Drebuļi

Retāk

Slikta pašsajūta

Retāk

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

Nogurums

Nav zināms

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

Nespēks

Nav zināms

61

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

līmenisb

Samazināts hematokrīts

Retāk

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

izmeklējumos

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

Reakcija manipulācijas veikšanas

Retāk

vietā

a) Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418). b) VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas
tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi. c) ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā. d) Biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A hemofīliju. IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti, IeNP = iepriekš neārstēti pacienti.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − IeNP), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

62

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.
VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.
Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.
Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 IeNP. 30 pediatriskās izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījumā 060703). Neinvazīvā prospektīvā reģistrā (PASS-INT-004) dokumentēja ITI 44 pediatriskajiem un pieaugušajiem izpētes dalībniekiem, no kuriem 36 pabeidza ITI terapiju. Dati uzrāda, ka imūnā tolerance varētu būt sasniegta.
Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23) ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.
Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.
63

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu

A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax (SV/dl uz SV/kg)a

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

Maksimalā

110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

pēc infūzijas (SV/dl)

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

stāvoklī (dl/kg)

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Mannīts Nātrija hlorīds Histidīns Trehaloze Kalcija hlorīds Trometamols Polisorbāts 80 Glutations (reducēts).
Šķīdinātājs Sterilizēts ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

64

6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.
Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.
- ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).
- ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos
ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas. Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.
- Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce. - Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas. - Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt. - Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci - Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas
iepakojumā. - Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes. - Izmantojiet aseptisku tehniku:
1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C)
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.
65

5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes
6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.
7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums).
8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu - Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.
1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no
blistera. 4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz
šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās. 5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta. 6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

66

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana: Izmantojiet aseptisku tehniku:
Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu
izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust. (Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vīne Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/03/271/006 EU/1/03/271/016
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
67

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 250 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 125 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.
Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu. Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.
Devas Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.
VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).
Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.
68

Terapija pēc nepieciešamības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis (stundas)/ārstēšanas ilgums

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana 20 – 40 vai asiņošana mutes dobumā.

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

69

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.
Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.
Profilakse Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā profilaktiskai terapijai.
Lietošanas veids ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.
Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.
Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.
Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.
Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Sakarā ar to, ka ADVATE injekcijas tilpums ir samazināts, atšķaidot to ar 2 ml sterila ūdens injekcijām, paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā atliek mazāk laika reaģēt, pārtraucot injekciju. Tādēļ jāievēro piesardzība, veicot ADVATE injekciju atšķaidītu ar 2 ml ūdens injekcijām, īpaši, ja pacients ir bērns.
70

Inhibitori Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
Nepareiza ADVATE lietošana Ar ADVATE, 2 ml sterila ūdenī injekcijām atšķaidīta, nepareiza lietošana (intraarteriāli vai paravenozi) var izraisīt vieglu un īslaicīgu reakciju injekcijas vietā, piemēram, zilumu vai eritēmu.
Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.
Apsvērumi saistībā ar palīgvielām Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.
Pediatriskā populācija Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
71

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi (tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp ADVATE, var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā 2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

klasifikācija

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšana

Retāk (IeĀP)d

Ļoti bieži (IeNP)d

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Atmiņas traucējumi

Retāk

Ģībonis

Retāk

Trīce

Retāk

Migrēna

Retāk

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Karstuma viļņi

Retāk

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

72

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

klasifikācija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

Izsitumi

Retāk

Pastiprināta svīšana

Retāk

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pireksija

Bieži

Perifērā tūska

Retāk

Sāpes krūtīs

Retāk

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

Drebuļi

Retāk

Slikta pašsajūta

Retāk

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

Nogurums

Nav zināms

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

Nespēks

Nav zināms

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

līmenisb

Samazināts hematokrīts

Retāk

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

izmeklējumos

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

Reakcija manipulācijas veikšanas

Retāk

vietā

a) Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418). b) VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas
tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi. c) ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā. d) Biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A hemofīliju. IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti, IeNP = iepriekš neārstēti pacienti.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − IeNP), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

73

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.
VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.
Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.
Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 IeNP. 30 pediatriskās izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījumā 060703). Neinvazīvā prospektīvā reģistrā (PASS-INT-004) dokumentēja ITI 44 pediatriskajiem un pieaugušajiem izpētes dalībniekiem, no kuriem 36 pabeidza ITI terapiju. Dati uzrāda, ka imūnā tolerance varētu būt sasniegta.
Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23) ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
74

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu

A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax (SV/dl uz SV/kg)a

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

Maksimalā

110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

pēc infūzijas (SV/dl)

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

stāvoklī (dl/kg)

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a

Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur

Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Lokālas panesamības pētījums trušiem liecina, ka injekcijai sagatavots ADVATE (ar 2 ml sterilia ūdens atšķaidīts) ir labi panesams pēc intravenozas ievadīšanas. Pēc intraarteriālas un paravenozas ievadīšanas ir novērots viegls un pārejošs apsārtums injekcijas vietā. Tomēr ar šiem ir pārejošiem traucējumiem nav novērotas nelabvēlīgas histopatoloģiskas izmaiņas.

75

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Mannīts Nātrija hlorīds Histidīns Trehaloze Kalcija hlorīds Trometamols Polisorbāts 80 Glutations (reducēts).
Šķīdinātājs Sterilizēts ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.
Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 2 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.
- ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 2 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).
- ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 2 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).
76

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas. Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

- Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce. - Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas. - Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt. - Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci - Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas
iepakojumā. - Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes. - Izmantojiet aseptisku tehniku:

1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas. 5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma
saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes 6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces. 7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums). 8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu - Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.
1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.
77

3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.
4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.
5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.
6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana: Izmantojiet aseptisku tehniku:
Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu
izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust. (Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vīne Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/03/271/007 EU/1/03/271/017
78

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
79

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 500 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 250 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.
Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu. Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.
Devas Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.
VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).
Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.
80

Terapija pēc nepieciešamības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis (stundas)/ārstēšanas ilgums

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana 20 – 40 vai asiņošana mutes dobumā.

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

81

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.
Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.
Profilakse Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā profilaktiskai terapijai.
Lietošanas veids ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.
Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.
Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.
Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.
Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Sakarā ar to, ka ADVATE injekcijas tilpums ir samazināts, atšķaidot to ar 2 ml sterila ūdens injekcijām, paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā atliek mazāk laika reaģēt, pārtraucot injekciju. Tādēļ jāievēro piesardzība, veicot ADVATE injekciju atšķaidītu ar 2 ml ūdens injekcijām, īpaši, ja pacients ir bērns.
82

Inhibitori Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
Nepareiza ADVATE lietošana Ar ADVATE, 2 ml sterila ūdenī injekcijām atšķaidīta, nepareiza lietošana (intraarteriāli vai paravenozi) var izraisīt vieglu un īslaicīgu reakciju injekcijas vietā, piemēram, zilumu vai eritēmu.
Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.
Apsvērumi saistībā ar palīgvielām Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.
Pediatriskā populācija Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
83

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi (tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp ADVATE, var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā 2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšana

Retāk (IeĀP)d

Ļoti bieži

(IeNP)d

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Atmiņas traucējumi

Retāk

Ģībonis

Retāk

Trīce

Retāk

Migrēna

Retāk

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Karstuma viļņi

Retāk

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

84

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

Izsitumi

Retāk

Pastiprināta svīšana

Retāk

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pireksija

Bieži

Perifērā tūska

Retāk

Sāpes krūtīs

Retāk

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

Drebuļi

Retāk

Slikta pašsajūta

Retāk

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

Nogurums

Nav zināms

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

Nespēks

Nav zināms

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

līmenisb

Samazināts hematokrīts

Retāk

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

izmeklējumos

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a) Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418). b) VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas
tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi. c) ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā. d) Biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A hemofīliju. IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti, IeNP = iepriekš neārstēti pacienti.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − IeNP), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

85

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.
VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.
Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.
Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 IeNP. 30 pediatriskās izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījumā 060703). Neinvazīvā prospektīvā reģistrā (PASS-INT-004) dokumentēja ITI 44 pediatriskajiem un pieaugušajiem izpētes dalībniekiem, no kuriem 36 pabeidza ITI terapiju. Dati uzrāda, ka imūnā tolerance varētu būt sasniegta.
Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23) ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
86

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu

A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax (SV/dl uz SV/kg)a

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

Maksimalā

110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

pēc infūzijas (SV/dl)

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

stāvoklī (dl/kg)

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a

Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur

Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Lokālas panesamības pētījums trušiem liecina, ka injekcijai sagatavots ADVATE (ar 2 ml sterilia ūdens atšķaidīts) ir labi panesams pēc intravenozas ievadīšanas. Pēc intraarteriālas un paravenozas ievadīšanas ir novērots viegls un pārejošs apsārtums injekcijas vietā. Tomēr ar šiem ir pārejošiem traucējumiem nav novērotas nelabvēlīgas histopatoloģiskas izmaiņas.

87

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Mannīts Nātrija hlorīds Histidīns Trehaloze Kalcija hlorīds Trometamols Polisorbāts 80 Glutations (reducēts).
Šķīdinātājs Sterilizēts ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.
Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 2 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.
- ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 2 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).
- ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 2 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).
88

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas. Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

- Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce. - Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas. - Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt. - Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci - Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas
iepakojumā. - Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes. - Izmantojiet aseptisku tehniku:

1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas. 5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma
saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes 6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces. 7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums). 8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu - Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.
1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.
89

3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.
4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.
5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.
6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana: Izmantojiet aseptisku tehniku:
Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu
izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust. (Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vīne Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/03/271/008 EU/1/03/271/018
90

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
91

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 1000 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 500 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.
Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu. Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.
Devas Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.
VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).
Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.
92

Terapija pēc nepieciešamības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis (stundas)/ārstēšanas ilgums

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana 20 – 40 vai asiņošana mutes dobumā.

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

93

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.
Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.
Profilakse Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā profilaktiskai terapijai.
Lietošanas veids ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.
Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.
Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.
Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.
Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Sakarā ar to, ka ADVATE injekcijas tilpums ir samazināts, atšķaidot to ar 2 ml sterila ūdens injekcijām, paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā atliek mazāk laika reaģēt, pārtraucot injekciju. Tādēļ jāievēro piesardzība, veicot ADVATE injekciju atšķaidītu ar 2 ml ūdens injekcijām, īpaši, ja pacients ir bērns.
94

Inhibitori Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
Nepareiza ADVATE lietošana Ar ADVATE, 2 ml sterila ūdenī injekcijām atšķaidīta, nepareiza lietošana (intraarteriāli vai paravenozi) var izraisīt vieglu un īslaicīgu reakciju injekcijas vietā, piemēram, zilumu vai eritēmu.
Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.
Apsvērumi saistībā ar palīgvielām Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.
Pediatriskā populācija Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
95

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi (tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp ADVATE, var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā 2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

klasifikācija

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšana

Retāk (IeĀP)d

Ļoti bieži (IeNP)d

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Atmiņas traucējumi

Retāk

Ģībonis

Retāk

Trīce

Retāk

Migrēna

Retāk

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Karstuma viļņi

Retāk

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

96

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

klasifikācija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

Izsitumi

Retāk

Pastiprināta svīšana

Retāk

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

Pireksija

Bieži

vietā

Perifērā tūska

Retāk

Sāpes krūtīs

Retāk

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

Drebuļi

Retāk

Slikta pašsajūta

Retāk

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

Nogurums

Nav zināms

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

Nespēks

Nav zināms

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

līmenisb

Samazināts hematokrīts

Retāk

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

izmeklējumos

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

Reakcija manipulācijas veikšanas

Retāk

vietā

a) Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418). b) VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas
tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi. c) ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā. d) Biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A hemofīliju. IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti, IeNP = iepriekš neārstēti pacienti.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − IeNP), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

97

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.
VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.
Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.
Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 IeNP. 30 pediatriskās izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījumā 060703). Neinvazīvā prospektīvā reģistrā (PASS-INT-004) dokumentēja ITI 44 pediatriskajiem un pieaugušajiem izpētes dalībniekiem, no kuriem 36 pabeidza ITI terapiju. Dati uzrāda, ka imūnā tolerance varētu būt sasniegta.
Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23) ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
98

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu

A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax (SV/dl uz SV/kg)a

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

Maksimalā

110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

pēc infūzijas (SV/dl)

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

stāvoklī (dl/kg)

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a

Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur

Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Lokālas panesamības pētījums trušiem liecina, ka injekcijai sagatavots ADVATE (ar 2 ml sterilia ūdens atšķaidīts) ir labi panesams pēc intravenozas ievadīšanas. Pēc intraarteriālas un paravenozas ievadīšanas ir novērots viegls un pārejošs apsārtums injekcijas vietā. Tomēr ar šiem ir pārejošiem traucējumiem nav novērotas nelabvēlīgas histopatoloģiskas izmaiņas.

99

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Mannīts Nātrija hlorīds Histidīns Trehaloze Kalcija hlorīds Trometamols Polisorbāts 80 Glutations (reducēts).
Šķīdinātājs Sterilizēts ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.
Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 2 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.
- ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 2 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).
- ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 2 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).
100

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas. Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

- Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce. - Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas. - Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt. - Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci - Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas
iepakojumā. - Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes. - Izmantojiet aseptisku tehniku:

1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C)
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas. 5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma
saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes 6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces. 7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums). 8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu - Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.
1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.
101

3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.
4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.
5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.
6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana: Izmantojiet aseptisku tehniku:
Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu
izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust. (Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vīne Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/03/271/009 EU/1/03/271/019
102

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
103

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 1500 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 750 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.
Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu. Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.
Devas Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.
VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).
Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.
104

Terapija pēc nepieciešamības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis (stundas)/ārstēšanas ilgums

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana 20 – 40 vai asiņošana mutes dobumā.

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

105

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.
Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.
Profilakse Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā profilaktiskai terapijai.
Lietošanas veids ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.
Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.
Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.
Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.
Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Sakarā ar to, ka ADVATE injekcijas tilpums ir samazināts, atšķaidot to ar 2 ml sterila ūdens injekcijām, paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā atliek mazāk laika reaģēt, pārtraucot injekciju. Tādēļ jāievēro piesardzība, veicot ADVATE injekciju atšķaidītu ar 2 ml ūdens injekcijām, īpaši, ja pacients ir bērns.
106

Inhibitori Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
Nepareiza ADVATE lietošana Ar ADVATE, 2 ml sterila ūdenī injekcijām atšķaidīta, nepareiza lietošana (intraarteriāli vai paravenozi) var izraisīt vieglu un īslaicīgu reakciju injekcijas vietā, piemēram, zilumu vai eritēmu.
Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.
Apsvērumi saistībā ar palīgvielām Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.
Pediatriskā populācija Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.
107

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi (tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp ADVATE, var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā 2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšana

Retāk (IeĀP)d

Ļoti bieži

(IeNP)d

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Atmiņas traucējumi

Retāk

Ģībonis

Retāk

Trīce

Retāk

Migrēna

Retāk

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Karstuma viļņi

Retāk

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

108

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

Izsitumi

Retāk

Pastiprināta svīšana

Retāk

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pireksija

Bieži

Perifērā tūska

Retāk

Sāpes krūtīs

Retāk

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

Drebuļi

Retāk

Slikta pašsajūta

Retāk

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

Nogurums

Nav zināms

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

Nespēks

Nav zināms

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

līmenisb

Samazināts hematokrīts

Retāk

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

izmeklējumos

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a) Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418). b) VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas
tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi. c) ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā. d) Biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A hemofīliju. IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti, IeNP = iepriekš neārstēti pacienti.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

109

Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − IeNP), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.
VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.
Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.
Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 IeNP. 30 pediatriskās izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījumā 060703). Neinvazīvā prospektīvā reģistrā (PASS-INT-004) dokumentēja ITI 44 pediatriskajiem un pieaugušajiem izpētes dalībniekiem, no kuriem 36 pabeidza ITI terapiju. Dati uzrāda, ka imūnā tolerance varētu būt sasniegta.
Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23) ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.
110

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu

A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8 1180,0 ± 432,7 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 438,6 1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax (SV/dl uz SV/kg)a

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

Maksimalā

110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

pēc infūzijas (SV/dl)

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

stāvoklī (dl/kg)

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a

Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur

Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Lokālas panesamības pētījums trušiem liecina, ka injekcijai sagatavots ADVATE (ar 2 ml sterilia ūdens atšķaidīts) ir labi panesams pēc intravenozas ievadīšanas. Pēc intraarteriālas un paravenozas ievadīšanas ir novērots viegls un pārejošs apsārtums injekcijas vietā. Tomēr ar šiem ir pārejošiem traucējumiem nav novērotas nelabvēlīgas histopatoloģiskas izmaiņas.

111

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris Mannīts Nātrija hlorīds Histidīns Trehaloze Kalcija hlorīds Trometamols Polisorbāts 80 Glutations (reducēts).
Šķīdinātājs Sterilizēts ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.
Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 2 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.
- ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 2 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).
- ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 2 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).
112

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas. Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

- Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce. - Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas. - Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt. - Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci - Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas
iepakojumā. - Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes. - Izmantojiet aseptisku tehniku:

1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas. 5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma
saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes 6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces. 7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums). 8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu - Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.
1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.
113

3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.
4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.
5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.
6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana: Izmantojiet aseptisku tehniku:
Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu
izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust. (Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vīne Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/03/271/010 EU/1/03/271/020
114

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
115

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJS(-I),
KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
116

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukumi un adreses
Baxalta Manufacturing Sarl Route de Pierre-à-Bot 111 CH-2000 Neuchâtel Šveice
Baxalta Manufacturing SARL Singapore Branch 2A Woodlands Industrial Park D Street 2 Singapore 737779 Singapūra
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Beļģija
Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Beļģija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiemu (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts)
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
117

Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta
jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
118

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
119

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
120

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT II IERĪCE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 250 SV alfa oktokogs, aptuveni 50 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 250 SV alfa oktokoga, 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, 1 BAXJECT II ierīce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
121

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 250
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
122

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 250 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa i.v. lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 250 SV alfa oktokoga (Octocog alfa) 6. CITA
123

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA
124

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT III SISTĒMA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 250 SV alfa oktokogs, aptuveni 50 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 250 SV alfa oktokoga un 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
125

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/011
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 250
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
126

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas. Nelietot, ja iepakojums ir atvērts vai bojāts. Pulvera un 5 ml šķīdinātāja flakoni, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
127

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KOMPLEKTA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 250 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
128

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 250 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
129

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
130

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT II IERĪCE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 500 SV alfa oktokogs, aptuveni 100 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 500 SV alfa oktokoga, 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, 1 BAXJECT II ierīce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
131

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 500
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
132

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 500 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa i.v. lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 SV alfa oktokoga (Octocog alfa). 6. CITA
133

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA
134

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT III SISTĒMA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 500 SV alfa oktokogs, aptuveni 500 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs:1 flakons 500 SV alfa oktokoga un 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
135

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/012
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 500
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
136

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas. Nelietot, ja iepakojums ir atvērts vai bojāts. Pulvera un 5 ml šķīdinātāja flakoni, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
137

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KOMPLEKTA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 500 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
138

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 500 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
139

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
140

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT II IERĪCE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 1000 SV alfa oktokogs, aptuveni 200 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 1000 SV alfa oktokoga, 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, 1 BAXJECT II ierīce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
141

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 1000
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
142

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 1000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa i.v. lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1000 SV alfa oktokoga (Octocog alfa) 6. CITA
143

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA
144

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT III SISTĒMA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 1000 SV alfa oktokogs, aptuveni 200 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 1000 SV alfa oktokoga un1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
145

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/013
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 1000
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
146

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas. Nelietot, ja iepakojums ir atvērts vai bojāts. Pulvera un 5 ml šķīdinātāja flakoni, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
147

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KOMPLEKTA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1000 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
148

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 1000 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
149

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
150

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT II IERĪCE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 1500 SV alfa oktokogs, aptuveni 300 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 1500 SV alfa oktokoga, 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, 1 BAXJECT II ierīce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
151

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/004
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 1500
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
152

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 1500 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa i.v. lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1500 SV alfa oktokoga (Octocog alfa) 6. CITA
153

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA
154

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT III SISTĒMA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 1500 SV alfa oktokogs, aptuveni 300 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 1500 SV alfa oktokoga un 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, samontēti kopā ar BAXJECT III sistēmu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
155

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/014
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 1500
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
156

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas. Nelietot, ja iepakojums ir atvērts vai bojāts. Pulvera un 5 ml šķīdinātāja flakoni, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
157

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KOMPLEKTA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1500 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
158

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 1500 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
159

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
160

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT II IERĪCE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 2000 SV alfa oktokogs, aptuveni 400 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 2000 SV alfa oktokoga, 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, 1 BAXJECT II ierīce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
161

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/005
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 2000
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
162

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 2000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa i.v. lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 2000 SV alfa oktokoga (Octocog alfa). 6. CITA
163

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA
164

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT III SISTĒMA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asins koagulācijas faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 2000 SV alfa oktokogs, aptuveni 400 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 2000 SV alfa okotokoga un 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
165

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/015
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 2000
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
166

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas. Nelietot, ja iepakojums ir atvērts vai bojāts. Pulvera un 5 ml šķīdinātāja flakoni, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
167

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KOMPLEKTA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 2000 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
168

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 2000 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
169

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
170

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT II IERĪCE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asins koagulācijas faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 3000 SV alfa oktokogs, aptuveni 600 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 3000 SV alfa okotokoga, 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, 1 BAXJECT II ierīce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
171

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/006
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 3000
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
172

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 3000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa i.v. lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 flakons: 3000 SV alfa oktokoga (Octocog alfa). 6. CITA
173

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA
174

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT III SISTĒMA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 3000 SV alfa oktokogs, aptuveni 600 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 3000 SV alfa oktokoga un 1 flakons ar 5 ml sterilizēta ūdens injekcijām, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
175

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/016
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 3000
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
176

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas. Nelietot, ja iepakojums ir atvērts vai bojāts. Pulvera un 5 ml šķīdinātāja flakoni, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
177

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KOMPLEKTA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 3000 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
178

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 3000 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
179

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
180

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT II IERĪCE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 250 SV alfa oktokogs, aptuveni 125 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 250 SV alfa oktokoga, 1 flakons ar 2 ml sterilizēta ūdens injekcijām, 1 BAXJECT II ierīce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
181

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/007
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 250
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
182

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 250 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa i.v. lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 250 SV alfa oktokoga (Octocog alfa) 6. CITA
183

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 2 ml 6. CITA
184

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT III SISTĒMA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 250 SV alfa oktokogs, aptuveni 125 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 250 SV alfa oktokoga un 1 flakons ar 2 ml sterilizēta ūdens injekcijām, iepriekš samontēti kopā ar BAXJECT III sistēmu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
185

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/017
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 250
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
186

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas. Nelietot, ja iepakojums ir atvērts vai bojāts. Pulvera un 2 ml šķīdinātāja flakoni, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
187

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KOMPLEKTA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 250 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
188

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 250 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
189

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
190

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT II IERĪCE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 500 SV alfa oktokogs, aptuveni 250 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 500 SV alfa oktokoga, 1 flakons ar 2 ml sterilizēta ūdens injekcijām, 1 BAXJECT II ierīce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
191

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/008
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 500
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
192

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 500 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa i.v. lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 SV alfa oktokoga (Octocog alfa) 6. CITA
193

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 2 ml 6. CITA
194

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT III SISTĒMA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 500 SV alfa oktokogs, aptuveni 250 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 500 SV alfa oktokoga un 1 flakons ar 2 ml sterilizēta ūdens injekcijām, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
195

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/018
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 500
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
196

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas. Nelietot, ja iepakojums ir atvērts vai bojāts. Pulvera un 2 ml šķīdinātāja flakoni, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
197

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KOMPLEKTA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 500 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
198

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 500 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
199

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
200

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT II IERĪCE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 1000 SV alfa oktokogs, aptuveni 500 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 1000 SV alfa oktokoga, 1 flakons ar 2 ml sterilizēta ūdens injekcijām, 1 BAXJECT II ierīce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
201

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/009
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 1000
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
202

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 1000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa i.v. lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1000 SV alfa oktokoga (Octocog alfa) 6. CITA
203

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 2 ml 6. CITA
204

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT III SISTĒMA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 1000 SV alfa oktokogs, aptuveni 500 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 1000 SV alfa oktokoga un 1 flakons ar 2 ml sterilizēta ūdens injekcijām, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
205

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/019
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 1000
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
206

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas. Nelietot, ja iepakojums ir atvērts vai bojāts. Pulvera un 2 ml šķīdinātāja flakoni, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
207

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KOMPLEKTA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1000 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
208

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 1000 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
209

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
210

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT II IERĪCE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 1500 SV alfa oktokogs, aptuveni 750 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 1500 SV alfa oktokoga, 1 flakons ar 2 ml sterilizēta ūdens injekcijām, 1 BAXJECT II ierīce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
211

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/010
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 1500
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
212

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 1500 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa i.v. lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai lietošanai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1500 SV alfa oktokoga (Octocog alfa) 6. CITA
213

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT II IERĪCE) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 2 ml 6. CITA
214

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBIŅA (BAXJECT III SISTĒMA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons: 1500 SV alfa oktokogs, aptuveni 750 SV/ml pēc izšķīdināšanas. Specifiskā aktivitāte: aptuveni 4 000-10 000 SV/mg proteīnu
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Saturs: 1 flakons 1500 SV alfa oktokoga un 1 flakons ar 2 ml sterilizēta ūdens injekcijām, iepriekš samontēti kopā ar BAXJECT III sistēmu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 6 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā: Nelietot pēc derīguma termiņa beigām. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
215

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Baxter AG A-1221 Vīne Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/271/020
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADVATE 1500
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
216

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdnātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Octocog alfa 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Lietot nekavējoties vai 3 stundu laikā pēc izšķīdināšanas. Nelietot, ja iepakojums ir atvērts vai bojāts. Pulvera un 2 ml šķīdinātāja flakoni, iepriekš samontēti ar BAXJECT III sistēmu.
217

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KOMPLEKTA MARĶĒJUMS (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADVATE 1500 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Baxter AG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
218

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE PULVERIM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADVATE 1500 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
219

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE ŠĶĪDINĀTĀJAM (BAXJECT III SISTĒMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sterilizēts ūdens injekcijām 2. IEVADĪŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
220

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
221

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir ADVATE un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms ADVATE lietošanas 3. Kā lietot ADVATE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt ADVATE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. KAS IR ADVATE UN KĀDAM NOLŪKAM TĀS/TO LIETO
ADVATE satur rekombinantas DNS tehnoloģijas rezultātā ražotu aktīvo vielu alfa oktokogu, cilvēka VIII asinsreces faktoru. A hemofilijas pacientiem (iedzimta VIII faktora nepietiekamība) tā trūkst vai tas funkcionē nepareizi.
ADVATE lieto asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar A hemofiliju (iedzimtiem asinsrecēšanas traucējumiem, ko izraisa VIII faktora nepietiekamība) visās vecuma grupās.
Visā ražošanas procesā ADVATE netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes proteīni.
2. KAS JUMS JĀZINA PIRMS ADVATE LIETOŠANAS
ADVATE nedrīkst lietot šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret alfa oktokogu vai jebkuru citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ir alerģija pret peles vai kāmja olbaltumiem.
Ja neesat par to pārliecināts, vaicājiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ADVATE lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jums jāizstāsta ārstam, ja jau iepriekš esat ārstēts ar VIII faktora produktiem, īpaši jāuzsver, ja Jums ir veidojušies inhibitori, jo šādā gadījumā pastāv lielāks risks, ka tas atkārtosies. Inhibitori bloķē antivielas pret VIII faktoru, kas samazina ADVATE efektivitāti asiņošanas kontrolei vai nepieļaušanai. Inhibitoru veidošanās ir labi pazīstama A
222

hemofilijas ārstēšanas komplikācija. Ja ADVATE nevar novērst asiņošanu, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Pastāv neliels risks, ka izjutīsiet anafilaktisku reakciju (stipru, pēkšņu alerģisku reakciju) pret ADVATE. Jums būtu jāpamana alerģiskās reakcijas agrīnās pazīmes, piemēram, izsitumi, nātrene, iekaisuši izsitumi, vispārēja nieze, lūpu un mēles pietūkums, apgrūtināta elpošana, elpas trūkums, spiedoša sajūta krūtīs, vispārēja slikta pašsajūta un reiboņi. Tās var būt agrīnas anafilaktiska šoka pazīmes, kas var izpausties arī papildus ar stipru reiboni, apziņas zudumu un stipri apgrūtinātu elpošanu.
Rodoties jebkuram no šiem simptomiem, nekavējoties pārtrauciet injekciju un sazinieties ar savu ārstu. Smagu simptomu gadījumā, piemēram, ja ir apgrūtināta elpošana un ģībonis (vai tas tūlīt iestāsies), nepieciešama neatliekamā ārstēšana.
Pacienti, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori Inhibitoru (antivielu) veidošanās ir zināma komplikācija, kas var rasties ārstēšanas laikā ar visām VIII faktora zālēm. Šie inhibitori, it īpaši lielās koncentrācijās, aptur pareizu ārstēšanas darbību, un Jūs vai Jūsu bērns tiks rūpīgi uzraudzīts, lai noteiktu šo inhibitoru veidošanos. Ja Jūsu vai Jūsu bērna asiņošana netiek kontrolēta ar ADVATE, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Bērni un pusaudži Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem (no 0 līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un ADVATE Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
ADVATE satur nātriju Zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) vienā flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
3. KĀ LIETOT ADVATE
Ārstēšanu ar ADVATE uzsāks ārsts, kuram ir pieredze A hemofilijas pacientu aprūpē.
Atkarībā no Jūsu stāvokļa un ķermeņa masas, ārsts izrēķinās Jums nepieciešamo ADVATE devu (starptautiskajās vienībās vai SV), kā arī, vai to lieto asiņošanas novēršanai vai ārstēšanai. Ievadīšanas biežums būs atkarīgs no tā, cik efektīvi ADVATE iedarbosies. Parasti aizstājterapija ar ADVATE ir terapija mūža garumā.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Asiņošanas novēršana Ieteicamā deva būs no 20 līdz 40 SV alfa oktokoga uz kilogramu ķermeņa masas, ievadot to katras 2-3 dienas. Tomēr dažos gadījumos, īpaši gados jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešamas biežākas injekcijas vai lielākas devas.
223

Asiņošanas ārstēšana Alfa oktokoga devu aprēķina atkarībā no Jūsu ķermeņa masas un vēlamā VIII faktora līmeņa. VIII faktora mērķa līmeņi būs atkarīgi no asiņošanas vietas un intensitātes.
Deva (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamā VIII faktora paaugstināšanās (% no normas) x 0,5
Ja Jums šķiet, ka ADVATE iedarbība ir nepietiekama, konsultējieties ar ārstu. Ārsts veiks nepieciešamās laboratoriskās pārbaudes, lai pārliecinātos, ka Jums ir pietiekams VIII asins koagulācijas faktora līmenis. Tas ir īpaši svarīgi tad, ja Jums tiek veikta liela ķirurģiska operācija.
Lietošana pusaudžiem un bērniem (no 0 līdz 18 gadu vecumam) Asiņošanas ārstēšanai bērniem lietojamā deva neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Asiņošanas profilaksei pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā. ADVATE lietošana bērniem (intravenozi) neatšķiras no lietošanas pieaugušajiem. Lai būtu iespējami veikt biežas VIII faktora zāļu infūzijas, var būt nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD).
Kā ievada ADVATE Parasti ārsts vai medmāsa ADVATE injicē vēnā (intravenozi). Jūs vai kāds cits to arī drīkst darīt, bet tikai pēc atbilstošas apmācības kursa. Sīkāku informāciju par to, kā zāles ievadīt pašam, skatīt šīs lietošanas instrukcijas beigās.
Ja esat lietojis ADVATE vairāk nekā noteikts Vienmēr lietojiet ADVATE tikai tā, kā norādījis ārsts. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu. Ja esat ievadījis vairāk ADVATE, nekā ieteicams, lūdzu, pēc iespējas ātrāk vērsieties pie sava ārsta.
Ja esat aizmirsis lietot ADVATE Neinjicējiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ievadiet nākamo paredzēto devu un turpiniet zāļu lietošanu, kā Jums ieteicis ārsts.
Ja Jūs pārtraucat lietot ADVATE Pirms pārtraucat ADVATE lietošanu, konsultējieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam.
4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja sākas stipra, pēkšņa alerģiska reakcija (anafilaktiska), injekcija nekavējoties jāpārtrauc. Ja novērojat kādu no tālāk minētajiem alerģisku reakciju simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu: - izsitumi, nātrene, iekaisuši izsitumi, vispārēja nieze, - lūpu un mēles pietūkums, - apgrūtināta elpošana, elpas trūkums, spiedoša sajūta krūtīs, - vispārēja slikta pašsajūta, - reiboņi un samaņas zudums.
Smagi simptomi, ieskaitot elpas trūkumu un (gandrīz) ģīboni, prasa tūlītēju neatliekamu palīdzību.
Bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm, inhibitoru antivielas (skatīt 2. punktu) var veidoties ļoti bieži (vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem); tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā), risks ir retāk sastopams (mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem). Ja tā notiek Jūsu vai Jūsu bērna gadījumā, zāles var pārstāt darboties pareizi, un Jums vai Jūsu bērnam var rasties pastāvīga asiņošana. Ja tā notiek, nekavējoties paziņojiet ārstam. Ļoti biežas blakusparādības (var ietekmēt vairāk nekā 1 lietotāju no 10)
224

VIII faktora inhibitori (bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm).
Biežas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 lietotājam no 10) Galvassāpes un drudzis.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 lietotājam no 100) VIII faktora inhibitori (pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā)), reiboņi, gripa, ģībšana, patoloģisks sirds ritms, sarkanas niezošas pūtītes uz ādas, spiediena sajūta krūtīs, asinsizplūdums injekcijas vietā, reakcijas injekcijas vietā, nieze, pastiprināta svīšana, garšas sajūtas pārmaiņas, karstuma viļņi, migrēnas lēkmes, atmiņas traucējumi, drebuļi, caureja, slikta dūša, vemšana, elpas trūkums, laringīts, limfvadu iekaisums, ādas krāsas pārmaiņas, acu iekaisums, izsitumi, pārmērīga svīšana, pēdu un kāju pietūkums, eritrocītu skaita procentuāla samazināšanās, balto asins šūnu veida (monocītu) skaita palielināšanās un sāpes vēdera augšējā vai krūškurvja apakšējā daļā.
Ķirurģiskas iejaukšanās rezultātā: katetra izraisīta infekcija, samazināts eritrocītu skaits, locekļu un locītavu pietūkums, ilgstoša asiņošana pēc drenāžas izņemšanas, pazemināts VIII faktora līmenis un pēcoperācijas hematoma.
Centrālās venozās pieejas ierīces lietošanas (CVAD) rezultātā: ar katetru saistīta infekcija, sistēmiska infekcija un lokāls asins trombs katetra vietā.
Nezināma biežuma blakusparādības (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) Iespējamas dzīvību apdraudošas reakcijas (anafilakse) un citas alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība), vispārēji traucējumi (nogurums, enerģijas trūkums).
Papildus blakusparādības bērniem Izņemot inhibitoru veidošanos iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem un ar katetra ievadīšanu saistītas komplikācijas, klīniskajos pētījumos netika konstatētas ar vecumu saistītas blakusparādību atšķirības.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. KĀ UZGLABĀT ADVATE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc „Der. līdz.”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.
Uzglabāšanas termiņa laikā pulvera flakonu var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. Šajā gadījumā zāļu derīguma termiņš beidzas 6 mēnešu perioda beigās vai ar uz zāļu pudelītes uzdrukāto derīguma termiņa datumu atkarībā no tā, kurš termiņš beidzas ātrāk. Lūdzu, atzīmējiet 6 mēnešu perioda uzglabāšanas laiku istabas temperatūrā uz zāļu kastītes. Pēc uzglabāšanas istabas temperatūrā zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
225

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietoto šķīdumu iznīciniet atbilstoši vietējām prasībām.
Izlietot zāles nekavējoties pēc pilnīgas pulvera izšķīšanas.
Pēc pagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. IEPAKOJUMA SATURS UN CITA INFORMĀCIJA
Ko ADVATE satur - Aktīvā viela ir alfa oktokogs (Octocog alfa) (cilvēka VIII asinsreces faktors, kas iegūts,
izmantojot rekombinantu DNS tehnoloģiju). Katrs pulvera flakons nomināli satur 250, 500, 1000, 1500, 2000 vai 3000 SV alfa oktokoga. - Pārējās sastāvdaļas ir mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
Šķīdinātājs: 5 ml sterilizēts ūdens injekcijām
ADVATE ārējais izskats un iepakojums ADVATE ir balts vai gandrīz balts un irdens pulveris. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Tāpat katrā iepakojumā ir ierīce šķīduma sagatavošanai (BAXJECT II).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna Tel: +44(0)1256 894 959 e-pasts: medinfoEMEA@shire.com
Ražotājs: Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Beļģija
Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Beļģija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Norādījumi par sagatavošanu un ievadīšanu
Šķīduma pagatavošanas un ievadīšanas laikā jāievēro aseptikas tehnika.
226

Šķīduma pagatavošanai izmantojiet tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas katrā ADVATE iepakojumā. ADVATE ar citām zālēm vai šķīdinātājiem sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru.

Norādījumi par sagatavošanu  Nelietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un iepakojuma.  Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes, uz ko norāda simbols .  Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.

1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas. 5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma
saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes 6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces. 7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums). 8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Norādījumi par ievadīšanu Ievadīšanai nepieciešana šļirce ar luera savienojumu.
Svarīga piezīme:  Nemēģiniet veikt injekciju, ja ārsts vai medicīnas māsa nav Jūs īpaši apmācījusi.  Pirms ievadīšanas pārbaudiet, vai pagatavotajā šķīdumā nav cietu daļiņu un vai tas nav mainījis
krāsu (šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas).  Nelietojiet ADVATE, ja šķīdums nav pilnīgi dzidrs vai pulveris nav pilnībā izšķīdis.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei. (d zīmējums).
227

2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavoto šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli (e zīmējums).
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu un injicējiet izšķīdināto šķīdumu intravenozi. Šķīdums jāievada
lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. (Skatīt apakšpunktā 4. “Iespējamās blakusparādības”.) 5. Neizlietoto šķīdumu iznīciniet atbilstoši vietējām prasībām.

d zīmējums

e zīmējums

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālākā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

Terapija pēc nepieciešamības Gadījumā, ja asiņošana turpinās, VIII faktora aktivitāte nedrīkst pazemināties zem norādītā līmeņa (% no normas) attiecīgajā periodā. Tālāk sniegtās tabulas dati izmantojami, lai izvēlētos devas asiņošanas gadījumos vai pēc operācijām.

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Asiņošanas smaguma pakāpe/Ķirurģiskās manipulācijas veids Asiņošana Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana vai asiņošana mutes dobumā.
Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.
Dzīvību apdraudoša asiņošana.

VIII faktora nepieciešamais līmenis (% jeb SV/dl)

Devu ievadīšanas biežums (stundas)/ārstēšanas ilgums (dienas)

20 – 40 30 – 60 60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.
Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 - 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.
Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

228

Asiņošanas smaguma pakāpe/Ķirurģiskās manipulācijas veids Ķirurģiska manipulācija Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.
Liela apjoma

VIII faktora nepieciešamais līmenis (% jeb SV/dl)

Devu ievadīšanas biežums (stundas)/ārstēšanas ilgums (dienas)

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

229

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir ADVATE un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms ADVATE lietošanas 3. Kā lietot ADVATE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt ADVATE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. KAS IR ADVATE UN KĀDAM NOLŪKAM TĀS/TO LIETO
ADVATE satur rekombinantas DNS tehnoloģijas rezultātā ražotu aktīvo vielu alfa oktokogu, cilvēka VIII asinsreces faktoru. A hemofilijas pacientiem (iedzimta VIII faktora nepietiekamība) tā trūkst vai tas funkcionē nepareizi.
ADVATE lieto asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar A hemofiliju (iedzimtiem asinsrecēšanas traucējumiem, ko izraisa VIII faktora nepietiekamība) visās vecuma grupās.
Visā ražošanas procesā ADVATE netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes proteīni.
2. KAS JUMS JĀZINA PIRMS ADVATE LIETOŠANAS
ADVATE nedrīkst lietot šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret alfa oktokogu vai jebkuru citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ir alerģija pret peles vai kāmja olbaltumiem.
Ja neesat par to pārliecināts, vaicājiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ADVATE lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jums jāizstāsta ārstam, ja jau iepriekš esat ārstēts ar VIII faktora produktiem, īpaši jāuzsver, ja Jums ir veidojušies inhibitori, jo šādā gadījumā pastāv lielāks risks, ka tas atkārtosies. Inhibitori bloķē antivielas pret VIII faktoru, kas samazina ADVATE efektivitāti asiņošanas kontrolei vai nepieļaušanai. Inhibitoru veidošanās ir labi pazīstama A
230

hemofilijas ārstēšanas komplikācija. Ja ADVATE nevar novērst asiņošanu, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Pastāv neliels risks, ka izjutīsiet anafilaktisku reakciju (stipru, pēkšņu alerģisku reakciju) pret ADVATE. Jums būtu jāpamana alerģiskās reakcijas agrīnās pazīmes, piemēram, izsitumi, nātrene, iekaisuši izsitumi, vispārēja nieze, lūpu un mēles pietūkums, apgrūtināta elpošana, elpas trūkums, spiedoša sajūta krūtīs, vispārēja slikta pašsajūta un reiboņi. Tās var būt agrīnas anafilaktiska šoka pazīmes, kas var izpausties arī papildus ar stipru reiboni, apziņas zudumu un stipri apgrūtinātu elpošanu.
Rodoties jebkuram no šiem simptomiem, nekavējoties pārtrauciet injekciju un sazinieties ar savu ārstu. Smagu simptomu gadījumā, piemēram, ja ir apgrūtināta elpošana un ģībonis (vai tas tūlīt iestāsies), nepieciešama neatliekamā ārstēšana.
Pacienti, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori Inhibitoru (antivielu) veidošanās ir zināma komplikācija, kas var rasties ārstēšanas laikā ar visām VIII faktora zālēm. Šie inhibitori, it īpaši lielās koncentrācijās, aptur pareizu ārstēšanas darbību, un Jūs vai Jūsu bērns tiks rūpīgi uzraudzīts, lai noteiktu šo inhibitoru veidošanos. Ja Jūsu vai Jūsu bērna asiņošana netiek kontrolēta ar ADVATE, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Bērni un pusaudži Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem (no 0 līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un ADVATE Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
ADVATE satur nātriju Zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) vienā flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
3. KĀ LIETOT ADVATE
Ārstēšanu ar ADVATE uzsāks ārsts, kuram ir pieredze A hemofilijas pacientu aprūpē.
Atkarībā no Jūsu stāvokļa un ķermeņa masas, ārsts izrēķinās Jums nepieciešamo ADVATE devu (starptautiskajās vienībās vai SV), kā arī, vai to lieto asiņošanas novēršanai vai ārstēšanai. Ievadīšanas biežums būs atkarīgs no tā, cik efektīvi ADVATE iedarbosies. Parasti aizstājterapija ar ADVATE ir terapija mūža garumā.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Asiņošanas novēršana Ieteicamā deva būs no 20 līdz 40 SV alfa oktokoga uz kilogramu ķermeņa masas, ievadot to katras 2-3 dienas. Tomēr dažos gadījumos, īpaši gados jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešamas biežākas injekcijas vai lielākas devas.
Asiņošanas ārstēšana Alfa oktokoga devu aprēķina atkarībā no Jūsu ķermeņa masas un vēlamā VIII faktora līmeņa. VIII faktora mērķa līmeņi būs atkarīgi no asiņošanas vietas un intensitātes.
231

Deva (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamā VIII faktora paaugstināšanās (% no normas) x 0,5
Ja Jums šķiet, ka ADVATE iedarbība ir nepietiekama, konsultējieties ar ārstu. Ārsts veiks nepieciešamās laboratoriskās pārbaudes, lai pārliecinātos, ka Jums ir pietiekams VIII asins koagulācijas faktora līmenis. Tas ir īpaši svarīgi tad, ja Jums tiek veikta liela ķirurģiska operācija.
Lietošana pusaudžiem un bērniem (no 0 līdz 18 gadu vecumam) Asiņošanas ārstēšanai bērniem lietojamā deva neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Asiņošanas profilaksei pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā. ADVATE lietošana bērniem (intravenozi) neatšķiras no lietošanas pieaugušajiem. Lai būtu iespējami veikt biežas VIII faktora zāļu infūzijas, var būt nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD).
Kā ievada ADVATE Parasti ārsts vai medmāsa ADVATE injicē vēnā (intravenozi). Jūs vai kāds cits to arī drīkst darīt, bet tikai pēc atbilstošas apmācības kursa. Sīkāku informāciju par to, kā zāles ievadīt pašam, skatīt šīs lietošanas instrukcijas beigās.
Ja esat lietojis ADVATE vairāk nekā noteikts Vienmēr lietojiet ADVATE tikai tā, kā norādījis ārsts. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu. Ja esat ievadījis vairāk ADVATE, nekā ieteicams, lūdzu, pēc iespējas ātrāk vērsieties pie sava ārsta.
Ja esat aizmirsis lietot ADVATE Neinjicējiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ievadiet nākamo paredzēto devu un turpiniet zāļu lietošanu, kā Jums ieteicis ārsts.
Ja Jūs pārtraucat lietot ADVATE Pirms pārtraucat ADVATE lietošanu, konsultējieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam.
4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja sākas stipra, pēkšņa alerģiska reakcija (anafilaktiska), injekcija nekavējoties jāpārtrauc. Ja novērojat kādu no tālāk minētajiem alerģisku reakciju simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu: - izsitumi, nātrene, iekaisuši izsitumi, vispārēja nieze, - lūpu un mēles pietūkums, - apgrūtināta elpošana, elpas trūkums, spiedoša sajūta krūtīs. - vispārēja slikta pašsajūta, - reiboņi un samaņas zudums.
Smagi simptomi, ieskaitot elpas trūkumu un (gandrīz) ģīboni, prasa tūlītēju neatliekamu palīdzību.
Bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm, inhibitoru antivielas (skatīt 2. punktu) var veidoties ļoti bieži (vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem); tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā), risks ir retāk sastopams (mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem). Ja tā notiek Jūsu vai Jūsu bērna gadījumā, zāles var pārstāt darboties pareizi, un Jums vai Jūsu bērnam var rasties pastāvīga asiņošana. Ja tā notiek, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Ļoti biežas blakusparādības (var ietekmēt vairāk nekā 1 lietotāju no 10) VIII faktora inhibitori (bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm).
232

Biežas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 lietotājam no 10) Galvassāpes un drudzis.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 lietotājam no 100) VIII faktora inhibitori (pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā)), reiboņi, gripa, ģībšana, patoloģisks sirds ritms, sarkanas niezošas pūtītes uz ādas, spiediena sajūta krūtīs, asinsizplūdums injekcijas vietā, reakcijas injekcijas vietā, nieze, pastiprināta svīšana, garšas sajūtas pārmaiņas, karstuma viļņi, migrēnas lēkmes, atmiņas traucējumi, drebuļi, caureja, slikta dūša, vemšana, elpas trūkums, laringīts, limfvadu iekaisums, ādas krāsas pārmaiņas, acu iekaisums, izsitumi, pārmērīga svīšana, pēdu un kāju pietūkums, eritrocītu skaita procentuāla samazināšanās, balto asins šūnu veida (monocītu) skaita palielināšanās un sāpes vēdera augšējā vai krūškurvja apakšējā daļā.
Ķirurģiskas iejaukšanās rezultātā: katetra izraisīta infekcija, samazināts eritrocītu skaits, locekļu un locītavu pietūkums, ilgstoša asiņošana pēc drenāžas izņemšanas, pazemināts VIII faktora līmenis un pēcoperācijas hematoma.
Centrālās venozās pieejas ierīces lietošanas (CVAD) rezultātā: ar katetru saistīta infekcija, sistēmiska infekcija un lokāls asins trombs katetra vietā.
Nezināma biežuma blakusparādības (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) Iespējamas dzīvību apdraudošas reakcijas (anafilakse) un citas alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība), vispārēji traucējumi (nogurums, enerģijas trūkums).
Papildus blakusparādības bērniem Izņemot inhibitoru veidošanos iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem un ar katetra ievadīšanu saistītas komplikācijas, klīniskajos pētījumos netika konstatētas ar vecumu saistītas blakusparādību atšķirības.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. KĀ UZGLABĀT ADVATE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc „Der. līdz.”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.
Uzglabāšanas termiņa laikā blisteri ar zālēm var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. Šajā gadījumā zāļu derīguma termiņš beidzas 6 mēnešu perioda beigās vai ar uz zāļu blistera uzdrukāto derīguma termiņa datumu atkarībā no tā, kurš termiņš beidzas ātrāk. Lūdzu, atzīmējiet 6 mēnešu perioda uzglabāšanas laiku istabas temperatūrā uz zāļu kastītes. Pēc uzglabāšanas istabas temperatūrā zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
Uzglabāt blisteri ar zālēm ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietoto šķīdumu iznīciniet atbilstoši vietējām prasībām.
233

Izlietot zāles nekavējoties pēc pilnīgas pulvera izšķīšanas.
Pēc pagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. IEPAKOJUMA SATURS UN CITA INFORMĀCIJA
Ko ADVATE satur - Aktīvā viela ir alfa oktokogs (Octocog alfa) (cilvēka VIII asinsreces faktors, kas iegūts,
izmantojot rekombinantu DNS tehnoloģiju). Katrs pulvera flakons nomināli satur 250, 500, 1000, 1500, 2000 vai 3000 SV alfa oktokoga. - Pārējās sastāvdaļas ir mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
Šķīdinātājs: 5 ml sterilizēts ūdens injekcijām
ADVATE ārējais izskats un iepakojums ADVATE ir balts vai gandrīz balts un irdens pulveris. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna Tel: +44(0)1256 894 959 e-pasts: medinfoEMEA@shire.com
Ražotājs: Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Beļģija
Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Beļģija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Norādījumi par sagatavošanu un ievadīšanu
ADVATE ar citām zālēm vai šķīdinātājiem sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.
Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru.
234

Norādījumi par sagatavošanu  Nelietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un iepakojuma.  Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.  Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.

1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no
blistera. 4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz
šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās. 5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta. 6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Norādījumi par ievadīšanu Ievadīšanas laikā jāievēro aseptikas tehnika. Ievadīšanai nepieciešana šļirce ar luera savienojumu.
Svarīga piezīme:  Nemēģiniet veikt injekciju, ja ārsts vai medicīnas māsa nav Jūs īpaši apmācījusi.  Pirms ievadīšanas pārbaudiet, vai pagatavotajā šķīdumā nav cietu daļiņu un vai tas nav mainījis
krāsu (šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas).  Nelietojiet ADVATE, ja šķīdums nav pilnīgi dzidrs vai pulveris nav pilnībā izšķīdis.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT III sistēmas.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavoto šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu un injicējiet izšķīdināto šķīdumu intravenozi. Šķīdums jāievada
lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. (Skatīt apakšpunktā 4. “Iespējamās blakusparādības”.) 5. Neizlietoto šķīdumu iznīciniet atbilstoši vietējām prasībām.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
235

Tālākā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

Terapija pēc nepieciešamības Gadījumā, ja asiņošana turpinās, VIII faktora aktivitāte nedrīkst pazemināties zem norādītā līmeņa (% no normas) attiecīgajā periodā. Tālāk sniegtās tabulas dati izmantojami, lai izvēlētos devas asiņošanas gadījumos vai pēc operācijām.

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Asiņošanas smaguma pakāpe/Ķirurģiskās manipulācijas veids
Asiņošana

VIII faktora nepieciešamais līmenis (% jeb SV/dl)

Devu ievadīšanas biežums (stundas)/ārstēšanas ilgums (dienas)

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana vai asiņošana mutes dobumā.

20 – 40

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.
Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 - 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana. Ķirurģiska manipulācija Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.
Liela apjoma

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

30 – 60
80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.
Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

236

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir ADVATE un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms ADVATE lietošanas 3. Kā lietot ADVATE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt ADVATE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. KAS IR ADVATE UN KĀDAM NOLŪKAM TĀS/TO LIETO
ADVATE satur rekombinantas DNS tehnoloģijas rezultātā ražotu aktīvo vielu alfa oktokogu, cilvēka VIII asinsreces faktoru. A hemofilijas pacientiem (iedzimta VIII faktora nepietiekamība) tā trūkst vai tas funkcionē nepareizi.
ADVATE lieto asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar A hemofiliju (iedzimtiem asinsrecēšanas traucējumiem, ko izraisa VIII faktora nepietiekamība) visās vecuma grupās.
Visā ražošanas procesā ADVATE netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes proteīni.
2. KAS JUMS JĀZINA PIRMS ADVATE LIETOŠANAS
ADVATE nedrīkst lietot šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret alfa oktokogu vai jebkuru citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ir alerģija pret peles vai kāmja olbaltumiem.
Ja neesat par to pārliecināts, vaicājiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ADVATE lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jums jāizstāsta ārstam, ja jau iepriekš esat ārstēts ar VIII faktora produktiem, īpaši jāuzsver, ja Jums ir veidojušies inhibitori, jo šādā gadījumā pastāv lielāks risks, ka tas atkārtosies. Inhibitori bloķē antivielas pret VIII faktoru, kas samazina ADVATE efektivitāti asiņošanas kontrolei vai nepieļaušanai. Inhibitoru veidošanās ir labi pazīstama A hemofilijas ārstēšanas komplikācija. Ja ADVATE nevar novērst asiņošanu, nekavējoties paziņojiet ārstam.
237

Pastāv neliels risks, ka izjutīsiet anafilaktisku reakciju (stipru, pēkšņu alerģisku reakciju) pret ADVATE. Jums būtu jāpamana alerģiskās reakcijas agrīnās pazīmes, piemēram, izsitumi, nātrene, iekaisuši izsitumi, vispārēja nieze, lūpu un mēles pietūkums, apgrūtināta elpošana, elpas trūkums, spiedoša sajūta krūtīs, vispārēja slikta pašsajūta un reiboņi. Tās var būt agrīnas anafilaktiska šoka pazīmes, kas var izpausties arī papildus ar stipru reiboni, apziņas zudumu un stipri apgrūtinātu elpošanu.
Rodoties jebkuram no šiem simptomiem, nekavējoties pārtrauciet injekciju un sazinieties ar savu ārstu. Smagu simptomu gadījumā, piemēram, ja ir apgrūtināta elpošana un ģībonis (vai tas tūlīt iestāsies), nepieciešama neatliekamā ārstēšana.
Pacienti, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori Inhibitoru (antivielu) veidošanās ir zināma komplikācija, kas var rasties ārstēšanas laikā ar visām VIII faktora zālēm. Šie inhibitori, it īpaši lielās koncentrācijās, aptur pareizu ārstēšanas darbību, un Jūs vai Jūsu bērns tiks rūpīgi uzraudzīts, lai noteiktu šo inhibitoru veidošanos. Ja Jūsu vai Jūsu bērna asiņošana netiek kontrolēta ar ADVATE, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Bērni un pusaudži Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem (no 0 līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un ADVATE Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
ADVATE satur nātriju Zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) vienā flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Nepareiza ADVATE lietošana Ir jāizvairās no nepareizas lietošanas (injekcijas artērijā vai ārpus vēnas), jo var rasties īslaicīga reakcija injekcijas vietā, piemēram, zilums vai piesārtums.
3. KĀ LIETOT ADVATE
Ārstēšanu ar ADVATE uzsāks ārsts, kuram ir pieredze A hemofilijas pacientu aprūpē.
Atkarībā no Jūsu stāvokļa un ķermeņa masas, ārsts izrēķinās Jums nepieciešamo ADVATE devu (starptautiskajās vienībās vai SV), kā arī, vai to lieto asiņošanas novēršanai vai ārstēšanai. Ievadīšanas biežums būs atkarīgs no tā, cik efektīvi ADVATE iedarbosies. Parasti aizstājterapija ar ADVATE ir terapija mūža garumā.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Asiņošanas novēršana Ieteicamā deva būs no 20 līdz 40 SV alfa oktokoga uz kilogramu ķermeņa masas, ievadot to katras 2-3 dienas. Tomēr dažos gadījumos, īpaši gados jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešamas biežākas injekcijas vai lielākas devas.
238

Asiņošanas ārstēšana Alfa oktokoga devu aprēķina atkarībā no Jūsu ķermeņa masas un vēlamā VIII faktora līmeņa. VIII faktora mērķa līmeņi būs atkarīgi no asiņošanas vietas un intensitātes.
Deva (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamā VIII faktora paaugstināšanās (% no normas) x 0,5
Ja Jums šķiet, ka ADVATE iedarbība ir nepietiekama, konsultējieties ar ārstu. Ārsts veiks nepieciešamās laboratoriskās pārbaudes, lai pārliecinātos, ka Jums ir pietiekams VIII asins koagulācijas faktora līmenis. Tas ir īpaši svarīgi tad, ja Jums tiek veikta liela ķirurģiska operācija.
Lietošana pusaudžiem un bērniem (no 0 līdz 18 gadu vecumam) Asiņošanas ārstēšanai bērniem lietojamā deva neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Asiņošanas profilaksei pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā. ADVATE lietošana bērniem (intravenozi) neatšķiras no lietošanas pieaugušajiem. Lai būtu iespējami veikt biežas VIII faktora zāļu infūzijas, var būt nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD).
Sakarā ar to, ka ADVATE injekcijas tilpums ir samazināts, atšķaidot to ar 2 ml sterila ūdens injekcijām, paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā atliek mazāk laika reaģēt, pārtraucot injekciju. Tādēļ jāievēro piesardzība veicot ADVATE injekciju atšķaidītu ar 2 ml ūdens injekcijām, īpaši, ja pacients ir bērns.
Kā ievada ADVATE Parasti ārsts vai medmāsa ADVATE injicē vēnā (intravenozi). Jūs vai kāds cits to arī drīkst darīt, bet tikai pēc atbilstošas apmācības kursa. Sīkāku informāciju par to, kā zāles ievadīt pašam, skatīt šīs lietošanas instrukcijas beigās.
Ja esat lietojis ADVATE vairāk nekā noteikts Vienmēr lietojiet ADVATE tikai tā, kā norādījis ārsts. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu. Ja esat ievadījis vairāk ADVATE, nekā ieteicams, lūdzu, pēc iespējas ātrāk vērsieties pie sava ārsta.
Ja esat aizmirsis lietot ADVATE Neinjicējiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ievadiet nākamo paredzēto devu un turpiniet zāļu lietošanu, kā Jums ieteicis ārsts.
Ja Jūs pārtraucat lietot ADVATE Pirms pārtraucat ADVATE lietošanu, konsultējieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam.
4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja sākas stipra, pēkšņa alerģiska reakcija (anafilaktiska), injekcija nekavējoties jāpārtrauc. Ja novērojat kādu no tālāk minētajiem alerģisku reakciju simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu: - izsitumi, nātrene, iekaisuši izsitumi, vispārēja nieze, - lūpu un mēles pietūkums, - apgrūtināta elpošana, elpas trūkums, spiedoša sajūta krūtīs, - vispārēja slikta pašsajūta, - reiboņi un samaņas zudums.
239

Smagi simptomi, ieskaitot elpas trūkumu un (gandrīz) ģīboni, prasa tūlītēju neatliekamu palīdzību. Bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm, inhibitoru antivielas (skatīt 2. punktu) var veidoties ļoti bieži (vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem); tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā), risks ir retāk sastopams (mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem). Ja tā notiek Jūsu vai Jūsu bērna gadījumā, zāles var pārstāt darboties pareizi, un Jums vai Jūsu bērnam var rasties pastāvīga asiņošana. Ja tā notiek, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Ļoti biežas blakusparādības (var ietekmēt vairāk nekā 1 lietotāju no 10) VIII faktora inhibitori (bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm).
Biežas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 lietotājam no 10) Galvassāpes un drudzis.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 lietotājam no 100) VIII faktora inhibitori (pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā)), reiboņi, gripa, ģībšana, patoloģisks sirds ritms, sarkanas niezošas pūtītes uz ādas, spiediena sajūta krūtīs, asinsizplūdums injekcijas vietā, reakcijas injekcijas vietā, nieze, pastiprināta svīšana, garšas sajūtas pārmaiņas, karstuma viļņi, migrēnas lēkmes, atmiņas traucējumi, drebuļi, caureja, slikta dūša, vemšana, elpas trūkums, laringīts, limfvadu iekaisums, ādas krāsas pārmaiņas, acu iekaisums, izsitumi, pārmērīga svīšana, pēdu un kāju pietūkums, eritrocītu skaita procentuāla samazināšanās, balto asins šūnu veida (monocītu) skaita palielināšanās un sāpes vēdera augšējā vai krūškurvja apakšējā daļā.
Ķirurģiskas iejaukšanās rezultātā: katetra izraisīta infekcija, samazināts eritrocītu skaits, locekļu un locītavu pietūkums, ilgstoša asiņošana pēc drenāžas izņemšanas, pazemināts VIII faktora līmenis un pēcoperācijas hematoma.
Centrālās venozās pieejas ierīces lietošanas (CVAD) rezultātā: ar katetru saistīta infekcija, sistēmiska infekcija un lokāls asins trombs katetra vietā.
Nezināma biežuma blakusparādības (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) Iespējamas dzīvību apdraudošas reakcijas (anafilakse) un citas alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība), vispārēji traucējumi (nogurums, enerģijas trūkums).
Papildus blakusparādības bērniem Izņemot inhibitoru veidošanos iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem un ar katetra ievadīšanu saistītas komplikācijas, klīniskajos pētījumos netika konstatētas ar vecumu saistītas blakusparādību atšķirības.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. KĀ UZGLABĀT ADVATE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc „Der. līdz.”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.
240

Uzglabāšanas termiņa laikā pulvera flakonu var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. Šajā gadījumā zāļu derīguma termiņš beidzas 6 mēnešu perioda beigās vai ar uz zāļu pudelītes uzdrukāto derīguma termiņa datumu atkarībā no tā, kurš termiņš beidzas ātrāk. Lūdzu, atzīmējiet 6 mēnešu perioda uzglabāšanas laiku istabas temperatūrā uz zāļu kastītes. Pēc uzglabāšanas istabas temperatūrā zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietoto šķīdumu iznīciniet atbilstoši vietējām prasībām.
Izlietot zāles nekavējoties pēc pilnīgas pulvera izšķīšanas.
Pēc pagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. IEPAKOJUMA SATURS UN CITA INFORMĀCIJA
Ko ADVATE satur - Aktīvā viela ir alfa oktokogs (Octocog alfa) (cilvēka VIII asinsreces faktors, kas iegūts,
izmantojot rekombinantu DNS tehnoloģiju). Katrs pulvera flakons nomināli satur 250, 500, 1000 vai 1500 SV alfa oktokoga. - Pārējās sastāvdaļas ir mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
Šķīdinātājs: 2 ml sterilizēts ūdens injekcijām
ADVATE ārējais izskats un iepakojums ADVATE ir balts vai gandrīz balts un irdens pulveris. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas. Tāpat katrā iepakojumā ir ierīce šķīduma sagatavošanai (BAXJECT II).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna Tel: +44(0)1256 894 959 e-pasts: medinfoEMEA@shire.com
Ražotājs: Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Beļģija
Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Beļģija
241

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Norādījumi par sagatavošanu un ievadīšanu

Šķīduma pagatavošanas un ievadīšanas laikā jāievēro aseptikas tehnika.

Šķīduma pagatavošanai izmantojiet tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas katrā ADVATE iepakojumā. ADVATE ar citām zālēm vai šķīdinātājiem sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru.

Norādījumi par sagatavošanu  Nelietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un iepakojuma.  Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai
saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes, uz ko norāda simbols .  Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.

1. Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus. 4. Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas. 5. Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma
saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes 6. Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces. 7. Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā (c zīmējums). 8. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

242

Norādījumi par ievadīšanu Ievadīšanai nepieciešana šļirce ar luera savienojumu.

Svarīga piezīme:  Nemēģiniet veikt injekciju, ja ārsts vai medicīnas māsa nav Jūs īpaši apmācījusi.  Pirms ievadīšanas pārbaudiet, vai pagatavotajā šķīdumā nav cietu daļiņu un vai tas nav mainījis
krāsu (šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas).  Nelietojiet ADVATE, ja šķīdums nav pilnīgi dzidrs vai pulveris nav pilnībā izšķīdis.

1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei. (d zīmējums).
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavoto šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli (e zīmējums).
3. Atvienojiet šļirci. 4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu un injicējiet izšķīdināto šķīdumu intravenozi. Šķīdums jāievada
lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. (Skatīt apakšpunktā 4. “Iespējamās blakusparādības”.) 5. Neizlietoto šķīdumu iznīciniet atbilstoši vietējām prasībām.

d zīmējums

e zīmējums

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālākā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Terapija pēc nepieciešamības Gadījumā, ja asiņošana turpinās, VIII faktora aktivitāte nedrīkst pazemināties zem norādītā līmeņa (% no normas) attiecīgajā periodā. Tālāk sniegtās tabulas dati izmantojami, lai izvēlētos devas asiņošanas gadījumos vai pēc operācijām.
Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

243

Asiņošanas smaguma pakāpe/ Ķirurģiskās manipulācijas veids
Asiņošana

VIII faktora nepieciešamais līmenis (% jeb SV/dl)

Devu ievadīšanas biežums (stundas)/ārstēšanas ilgums (dienas)

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana vai asiņošana mutes dobumā.

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 - 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana. 60 – 100 Ķirurģiska manipulācija

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

30 – 60

Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

244

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
Octocog alfa (rekombinants cilvēka VIII asinsreces faktors)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir ADVATE un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms ADVATE lietošanas 3. Kā lietot ADVATE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt ADVATE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. KAS IR ADVATE UN KĀDAM NOLŪKAM TĀS/TO LIETO
ADVATE satur rekombinantas DNS tehnoloģijas rezultātā ražotu aktīvo vielu alfa oktokogu, cilvēka VIII asinsreces faktoru. A hemofilijas pacientiem (iedzimta VIII faktora nepietiekamība) tā trūkst vai tas funkcionē nepareizi.
ADVATE lieto asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar A hemofiliju (iedzimtiem asinsrecēšanas traucējumiem, ko izraisa VIII faktora nepietiekamība) visās vecuma grupās.
Visā ražošanas procesā ADVATE netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes proteīni.
2. KAS JUMS JĀZINA PIRMS ADVATE LIETOŠANAS
ADVATE nedrīkst lietot šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret alfa oktokogu vai jebkuru citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ir alerģija pret peles vai kāmja olbaltumiem.
Ja neesat par to pārliecināts, vaicājiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ADVATE lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jums jāizstāsta ārstam, ja jau iepriekš esat ārstēts ar VIII faktora produktiem, īpaši jāuzsver, ja Jums ir veidojušies inhibitori, jo šādā gadījumā pastāv lielāks risks, ka tas atkārtosies. Inhibitori bloķē antivielas pret VIII faktoru, kas samazina ADVATE efektivitāti asiņošanas kontrolei vai nepieļaušanai. Inhibitoru veidošanās ir labi pazīstama A hemofilijas ārstēšanas komplikācija. Ja ADVATE nevar novērst asiņošanu, nekavējoties paziņojiet ārstam.
245

Pastāv neliels risks, ka izjutīsiet anafilaktisku reakciju (stipru, pēkšņu alerģisku reakciju) pret ADVATE. Jums būtu jāpamana alerģiskās reakcijas agrīnās pazīmes, piemēram, izsitumi, nātrene, iekaisuši izsitumi, vispārēja nieze, lūpu un mēles pietūkums, apgrūtināta elpošana, elpas trūkums, spiedoša sajūta krūtīs, vispārēja slikta pašsajūta un reiboņi. Tās var būt agrīnas anafilaktiska šoka pazīmes, kas var izpausties arī papildus ar stipru reiboni, apziņas zudumu un stipri apgrūtinātu elpošanu.
Rodoties jebkuram no šiem simptomiem, nekavējoties pārtrauciet injekciju un sazinieties ar savu ārstu. Smagu simptomu gadījumā, piemēram, ja ir apgrūtināta elpošana un ģībonis (vai tas tūlīt iestāsies), nepieciešama neatliekamā ārstēšana.
Pacienti, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori Inhibitoru (antivielu) veidošanās ir zināma komplikācija, kas var rasties ārstēšanas laikā ar visām VIII faktora zālēm. Šie inhibitori, it īpaši lielās koncentrācijās, aptur pareizu ārstēšanas darbību, un Jūs vai Jūsu bērns tiks rūpīgi uzraudzīts, lai noteiktu šo inhibitoru veidošanos. Ja Jūsu vai Jūsu bērna asiņošana netiek kontrolēta ar ADVATE, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Bērni un pusaudži Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem (no 0 līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un ADVATE Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
ADVATE satur nātriju Zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) vienā flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
Nepareiza ADVATE lietošana Ir jāizvairās no nepareizas lietošanas (injekcijas artērijā vai ārpus vēnas), jo var rasties īslaicīga reakcija injekcijas vietā, piemēram, zilums vai piesārtums.
3. KĀ LIETOT ADVATE
Ārstēšanu ar ADVATE uzsāks ārsts, kuram ir pieredze A hemofilijas pacientu aprūpē.
Atkarībā no Jūsu stāvokļa un ķermeņa masas, ārsts izrēķinās Jums nepieciešamo ADVATE devu (starptautiskajās vienībās vai SV), kā arī, vai to lieto asiņošanas novēršanai vai ārstēšanai. Ievadīšanas biežums būs atkarīgs no tā, cik efektīvi ADVATE iedarbosies. Parasti aizstājterapija ar ADVATE ir terapija mūža garumā.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Asiņošanas novēršana Ieteicamā deva būs no 20 līdz 40 SV alfa oktokoga uz kilogramu ķermeņa masas, ievadot to katras 2-3 dienas. Tomēr dažos gadījumos, īpaši gados jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešamas biežākas injekcijas vai lielākas devas.
246

Asiņošanas ārstēšana Alfa oktokoga devu aprēķina atkarībā no Jūsu ķermeņa masas un vēlamā VIII faktora līmeņa. VIII faktora mērķa līmeņi būs atkarīgi no asiņošanas vietas un intensitātes.
Deva (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamā VIII faktora paaugstināšanās (% no normas) x 0,5
Ja Jums šķiet, ka ADVATE iedarbība ir nepietiekama, konsultējieties ar ārstu. Ārsts veiks nepieciešamās laboratoriskās pārbaudes, lai pārliecinātos, ka Jums ir pietiekams VIII asins koagulācijas faktora līmenis. Tas ir īpaši svarīgi tad, ja Jums tiek veikta liela ķirurģiska operācija.
Lietošana pusaudžiem un bērniem (no 0 līdz 18 gadu vecumam) Asiņošanas ārstēšanai bērniem lietojamā deva neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Asiņošanas profilaksei pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā. ADVATE lietošana bērniem (intravenozi) neatšķiras no lietošanas pieaugušajiem. Lai būtu iespējami veikt biežas VIII faktora zāļu infūzijas, var būt nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD).
Sakarā ar to, ka ADVATE injekcijas tilpums ir samazināts, atšķaidot to ar 2 ml sterila ūdens injekcijām, paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā atliek mazāk laika reaģēt, pārtraucot injekciju. Tādēļ jāievēro piesardzība veicot ADVATE injekciju atšķaidītu ar 2 ml ūdens injekcijām, īpaši, ja pacients ir bērns.
Kā ievada ADVATE Parasti ārsts vai medmāsa ADVATE injicē vēnā (intravenozi). Jūs vai kāds cits to arī drīkst darīt, bet tikai pēc atbilstošas apmācības kursa. Sīkāku informāciju par to, kā zāles ievadīt pašam, skatīt šīs lietošanas instrukcijas beigās.
Ja esat lietojis ADVATE vairāk nekā noteikts Vienmēr lietojiet ADVATE tikai tā, kā norādījis ārsts. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu. Ja esat ievadījis vairāk ADVATE, nekā ieteicams, lūdzu, pēc iespējas ātrāk vērsieties pie sava ārsta.
Ja esat aizmirsis lietot ADVATE Neinjicējiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ievadiet nākamo paredzēto devu un turpiniet zāļu lietošanu, kā Jums ieteicis ārsts.
Ja Jūs pārtraucat lietot ADVATE Pirms pārtraucat ADVATE lietošanu, konsultējieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam.
4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja sākas stipra, pēkšņa alerģiska reakcija (anafilaktiska), injekcija nekavējoties jāpārtrauc. Ja novērojat kādu no tālāk minētajiem alerģisku reakciju simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu: - izsitumi, nātrene, iekaisuši izsitumi, vispārēja nieze, - lūpu un mēles pietūkums, - apgrūtināta elpošana, elpas trūkums, spiedoša sajūta krūtīs - vispārēja slikta pašsajūta - reiboņi un samaņas zudums.
Smagi simptomi, ieskaitot elpas trūkumu un (gandrīz) ģīboni, prasa tūlītēju neatliekamu palīdzību. Bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm, inhibitoru antivielas (skatīt 2. punktu) var veidoties ļoti bieži (vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem); tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu
247

ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā), risks ir retāk sastopams (mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem). Ja tā notiek Jūsu vai Jūsu bērna gadījumā, zāles var pārstāt darboties pareizi, un Jums vai Jūsu bērnam var rasties pastāvīga asiņošana. Ja tā notiek, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Ļoti biežas blakusparādības (var ietekmēt vairāk nekā 1 lietotāju no 10) VIII faktora inhibitori (bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm).
Biežas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 lietotājam no 10) Galvassāpes un drudzis.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 lietotājam no 100) VIII faktora inhibitori (pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā)), reiboņi, gripa, ģībšana, patoloģisks sirds ritms, sarkanas niezošas pūtītes uz ādas, spiediena sajūta krūtīs, asinsizplūdums injekcijas vietā, reakcijas injekcijas vietā, nieze, pastiprināta svīšana, garšas sajūtas pārmaiņas, karstuma viļņi, migrēnas lēkmes, atmiņas traucējumi, drebuļi, caureja, slikta dūša, vemšana, elpas trūkums, laringīts, limfvadu iekaisums, ādas krāsas pārmaiņas, acu iekaisums, izsitumi, pārmērīga svīšana, pēdu un kāju pietūkums, eritrocītu skaita procentuāla samazināšanās, balto asins šūnu veida (monocītu) skaita palielināšanās un sāpes vēdera augšējā vai krūškurvja apakšējā daļā.
Ķirurģiskas iejaukšanās rezultātā: katetra izraisīta infekcija, samazināts eritrocītu skaits, locekļu un locītavu pietūkums, ilgstoša asiņošana pēc drenāžas izņemšanas, pazemināts VIII faktora līmenis un pēcoperācijas hematoma.
Centrālās venozās pieejas ierīces lietošanas (CVAD) rezultātā: ar katetru saistīta infekcija, sistēmiska infekcija un lokāls asins trombs katetra vietā.
Nezināma biežuma blakusparādības (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) Iespējamas dzīvību apdraudošas reakcijas (anafilakse) un citas alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība), vispārēji traucējumi (nogurums, enerģijas trūkums).
Papildus blakusparādības bērniem Izņemot inhibitoru veidošanos iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem un ar katetra ievadīšanu saistītas komplikācijas, klīniskajos pētījumos netika konstatētas ar vecumu saistītas blakusparādību atšķirības.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. KĀ UZGLABĀT ADVATE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc „Der. līdz.”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.
Uzglabāšanas termiņa laikā blisteri ar zālēm var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. Šajā gadījumā zāļu derīguma termiņš beidzas 6 mēnešu perioda beigās vai ar uz blistera uzdrukāto derīguma termiņa datumu atkarībā no tā, kurš termiņš beidzas ātrāk.
248

Lūdzu, atzīmējiet 6 mēnešu perioda uzglabāšanas laiku istabas temperatūrā uz zāļu kastītes. Pēc uzglabāšanas istabas temperatūrā zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.
Uzglabāt blisteri ar zālēm ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietoto šķīdumu iznīciniet atbilstoši vietējām prasībām.
Izlietot zāles nekavējoties pēc pilnīgas pulvera izšķīšanas.
Pēc pagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. IEPAKOJUMA SATURS UN CITA INFORMĀCIJA
Ko ADVATE satur - Aktīvā viela ir alfa oktokogs (Octocog alfa) (cilvēka VIII asinsreces faktors, kas iegūts,
izmantojot rekombinantu DNS tehnoloģiju). Katrs pulvera flakons nomināli satur 250, 500, 1000 vai 1500 SV alfa oktokoga. - Pārējās sastāvdaļas ir mannīts, nātrija hlorīds, histidīns, trehaloze, kalcija hlorīds, trometamols, polisorbāts 80, glutations (reducēts).
Šķīdinātājs: 2 ml sterilizēts ūdens injekcijām
ADVATE ārējais izskats un iepakojums ADVATE ir balts vai gandrīz balts un irdens pulveris. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna Tel: +44(0)1256 894 959 e-pasts: medinfoEMEA@shire.com
Ražotājs: Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Beļģija
Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Beļģija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
249

Norādījumi par sagatavošanu un ievadīšanu

ADVATE ar citām zālēm vai šķīdinātājiem sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru.

Norādījumi par sagatavošanu  Nelietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un iepakojuma.  Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.  Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.

1. Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).
2. Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas. 3. Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no
blistera. 4. Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz
šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās. 5. Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta. 6. Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Norādījumi par ievadīšanu Ievadīšanas laikā jāievēro aseptikas tehnika.Ievadīšanai nepieciešana šļirce ar luera savienojumu.
Svarīga piezīme:  Nemēģiniet veikt injekciju, ja ārsts vai medicīnas māsa nav Jūs īpaši apmācījusi.  Pirms ievadīšanas pārbaudiet, vai pagatavotajā šķīdumā nav cietu daļiņu un vai tas nav mainījis
krāsu (šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas).  Nelietojiet ADVATE, ja šķīdums nav pilnīgi dzidrs vai pulveris nav pilnībā izšķīdis.
1. Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT III sistēmai.
2. Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavoto šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.
3. Atvienojiet šļirci.
250

4. Pievienojiet šļircei tauriņadatu un injicējiet izšķīdināto šķīdumu intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. (Skatīt apakšpunktā 4. “Iespējamās blakusparādības”.)
5. Neizlietoto šķīdumu iznīciniet atbilstoši vietējām prasībām.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tālākā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

Terapija pēc nepieciešamības Gadījumā, ja asiņošana turpinās, VIII faktora aktivitāte nedrīkst pazemināties zem norādītā līmeņa (% no normas) attiecīgajā periodā. Tālāk sniegtās tabulas dati izmantojami, lai izvēlētos devas asiņošanas gadījumos vai pēc operācijām.

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Asiņošanas smaguma pakāpe/ Ķirurģiskās manipulācijas veids Asiņošana Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana vai asiņošana mutes dobumā.
Smagāka hemartroze, muskuļu asiņošana vai hematoma.

VIII faktora nepieciešamais līmenis (% jeb SV/dl) 20 – 40
30 – 60

Devu ievadīšanas biežums (stundas)/ārstēšanas ilgums (dienas)
Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas epizode, par ko liecina sāpes, izzūd vai tiek sasniegta sadzīšana.
Atkārtojiet injekcijas ik pēc 12 līdz 24 stundām (8 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 3 - 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbspēju traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.
Ķirurģiska manipulācija Maza apjoma Tostarp zoba izraušana.

60 – 100 30 – 60

Liela apjoma

80 – 100 (pirms un pēc operācijas)

Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 12 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz stāvoklis ir nostabilizējies.
Ik pēc 24 stundām (12 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem) vismaz 1 dienu, līdz sasniegta brūces dzīšana.
Atkārtojiet injekcijas ik pēc 8 līdz 24 stundām (6 līdz 24 stundām pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem), līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu vēl vismaz 7 dienas, lai saglabātu 30% - 60% VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

251