Adempas

Apvalkotā tablete

Adempas

PP/Al blisteris, N42
Riociguatum

pCloud Premium
UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI

Maks. cenu diapazons

€ ar PVN

1581.23 €

Zāļu produkta identifikators

EU/1/13/907/007

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/13/907/007

Ražotājs

Bayer AG, Germany

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

27-MAR-14

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

1,5 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Bayer AG, Germany

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 0,5 mg riociguata (Riociguatum).
Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1 mg riociguata (Riociguatum).
Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1,5 mg riociguata (Riociguatum).
Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 2 mg riociguata (Riociguatum).
Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg riociguata (Riociguatum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību:
Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Katra 0,5 mg apvalkotā tablete satur 37,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Katra 1 mg apvalkotā tablete satur 37,2 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Katra 1,5 mg apvalkotā tablete satur 36,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Katra 2 mg apvalkotā tablete satur 36,3 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes Katra 2,5 mg apvalkotā tablete satur 35,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
0,5 mg tablete: baltas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 0.5 un „R” atzīmi otrā pusē. 1 mg tablete: gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 1 un „R” atzīmi otrā pusē.
2

1,5 mg tablete: dzeltenīgi oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 1.5 un „R” atzīmi otrā pusē. 2 mg tablete: gaiši oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 2 un „R” atzīmi otrā pusē. 2,5 mg tablete: sarkanīgi oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 2.5 un „R” atzīmi otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniska trombemboliska pulmonālā hipertensija (HTEPH)
Adempas ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem ar II-III funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas sekojošām slimībām:  neoperējamu HTEPH,  HTEPH, kas saglabājas vai recidivē pēc ķirurģiskas ārstēšanas, lai uzlabotu slodzes toleranci (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pulmonālā arteriālā hipertensija (PAH)
Adempas ir paredzēts lietošanai monoterapijā vai tās kombinācijā ar endotelīna receptoru antagonistiem slodzes tolerances uzlabošanai pieaugušiem pacientiem ar II-III funkcionālās klases pulmonālu arteriālu hipertensiju (PAH) pēc PVO klasifikācijas. Efektivitāte tika novērota pacientiem ar PAH, tai skaitā idiopātisku vai iedzimtu PAH vai PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts ar pieredzi HTEPH vai PAH ārstēšanā.
Devas
Devas palielināšana Ieteicamā sākuma deva ir 1 mg trīs reizes dienā 2 nedēļas. Tabletes jālieto trīs reizes dienā, ievērojot aptuveni 6 līdz 8 stundu intervālu starp devām (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Deva jāpalielina par 0,5 mg trīs reizes dienā ik pēc divām nedēļām līdz maksimālajai devai 2,5 mg trīs reizes dienā, ja sistoliskais asinsspiediens ir ≥ 95 mmHg un pacientam nav hipotensijas pazīmju vai simptomu. Dažiem PAH pacientiem 6 minūšu staigāšanas tests (6MWD–6-minute walk distance) pietiekami uzlabojas, lietojot 1,5 mg devu trīs reizes dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja sistoliskais asinsspiediens samazinās zem 95 mmHg, jāturpina lietot esošā deva, ja vien pacientam nav hipotensijas pazīmju vai simptomu. Ja devas palielināšanas laikā sistoliskais asinsspiediens samazinās zem 95 mmHg un pacientam novēro hipotensijas pazīmes vai simptomus, esošā deva jāsamazina par 0,5 mg trīs reizes dienā.
Uzturošā deva Jāturpina lietot izvēlētā individuālā deva, ja vien neparādās hipotensijas pazīmes un simptomi. Maksimālā kopējā dienas deva ir 7,5 mg, tas ir 2,5 mg 3 reizes dienā. Ja deva tiek izlaista, ārstēšana jāturpina, lietojot nākamo devu ieplānotajā laikā. Ja devas panesamība ir slikta, jebkurā laikā var apsvērt devas samazināšanu.
3

Uzturs Tabletes var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā. Pacientiem ar noslieci uz hipotensiju nerekomendē mainīt Adempas lietošanu tukšā dūšā uz lietošanu pēc ēšanas, jo, lietojot riociguatu ēšanas laikā, tā līmenis plazmā paaugstinās (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana Ja ārstēšana jāpārtrauc uz 3 dienām vai ilgāku laika periodu, atsāk ārstēšanu ar 1 mg trīs reizes dienā 2 nedēļas un turpina ārstēšanu ar iepriekš aprakstīto devas palielināšanas shēmu.
Pāreja no fosfodiesterāzes-5 (PDE5) inhibitoriem uz riociguatu un otrādi Sildenafila lietošana ir jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms riociguata lietošanas. Tadalafila lietošana ir jāpārtrauc vismaz 48 stundas pirms riociguata lietošanas. Riociguata lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms PDE5 inhibitora lietošanas. Ieteicams kontrolēt hipotensijas pazīmes un simptomus pēc jebkādas pārejas (skatīt 4.3., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas Izmantojot individuālu devas palielināšanu (IPD) ārstēšanas sākumā, devu iespējams pielāgot pacienta vajadzībām.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) pastāv paaugstināts hipotensijas risks, tāpēc individuālās devas palielināšanas laikā jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas) pētījumi nav veikti, tāpēc šiem pacientiem Adempas lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh klasifikācijas) konstatēta lielāka šo zāļu iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro individuālās devas palielināšanas laikā.
Nieru darbības traucējumi Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir nepietiekami, un nav datu par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Tāpēc Adempas lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80-30 ml/min) konstatēta lielāka šo zāļu iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pastāv lielāks hipotensijas risks, tāpēc individuālās devas palielināšanas laikā jāievēro īpaša piesardzība.
Pacienti, kuri lieto stabilas spēcīgu CYP / P glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP- breast cancer resistance protein) devas Uzsākot Adempas lietošanu pacientiem, kuri lieto stabilas spēcīgu CYP un P-gp / BCRP inhibitoru devas, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus (piem., ketokonazolu, posakonazolu, itrakonazolu) vai HIV proteāzes inhibitorus (piem., ritonavīru), jāapsver sākuma deva 0,5 mg trīs reizes dienā hipotensijas riska mazināšanai. Gan uzsākot terapiju, gan ārstēšanas laikā ir nepieciešams kontolēt hipotensijas pazīmes un simptomus. Ja pacientam rodas hipotensijas pazīmes vai simptomi, lietojot Adempas devu 1,0 mg vai lielāku, jāapsver devas samazināšana (skatīt 4.4. un 4.5.apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Riociguata drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Klīniskie dati nav pieejami. Neklīniskie dati uzrāda nevēlamu ietekmi uz augošiem kauliem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jāizvairās no riociguata lietošanas bērniem un pusaudžiem, kuriem turpinās augšana, kamēr nav pieejami sīkāki dati par šīs atradnes ietekmi.
4

Smēķētāji Aktīviem smēķētājiem jāiesaka atmest smēķēšanu, jo pastāv vājākas atbildes reakcijas risks. Riociguata koncentrācija plazmā smēķētājiem ir mazāka, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Smēķējošiem pacientiem vai pacientiem, kuri uzsāk smēķēšanu ārstēšanas laikā, var būt nepieciešama devas palielināšana līdz maksimālajai dienas devai – 2,5 mg trīs reizes dienā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuri atmet smēķēšanu, var būt nepieciešama devas samazināšana.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Sasmalcinātas tabletes Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Adempas tabletes var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai mīkstu uzturu, piemēram, ābolu biezeni tieši pirms lietošanas un lietot iekšķīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
- Vienlaicīga lietošana ar PDE-5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu) (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
- Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas). - Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Grūtniecība (skatīt 4.4., 4.5. un 4.6. apakšpunktu). - Vienlaicīga lietošana ar nitrātiem vai slāpekļa oksīda veidotājiem (piemēram, amilnitrītu)
jebkādā zāļu formā, tai skaitā rekreācijas (izklaides) vielām – tā sauktiem „poperiem” (skatīt 4.5. apakšpunktu). - Pacienti, kuriem ārstēšanas sākumā sistoliskais asinsspiediens ir < 95 mmHg.
- Pacienti ar pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (PH-IIP)
(skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Riociguats galvenokārt pētīts pulmonālās arteriālās hipertensijas pacientiem ar idiopātisku vai iedzimtu PAH un PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība. Riociguata citu PAH formu ārstēšanai nav pētīta, lietošana nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu). Hroniskas trombemboliskas pulmonālās hipertensijas gadījumā izvēles terapija ir pulmonālā endarterektomija, jo tai ir iespējams ārstējošs efekts. Atbilstoši vispārpieņemtai medicīnas praksei speciālistam jāizvērtē operācijas iespēja pirms riociguata terapijas uzsākšanas.
Pulmonāla venookluzīva slimība
Pulmonālie vazodilatatori var būtiski pasliktināt kardiovaskulāro stāvokli pacientiem ar pulmonālu venookluzīvu slimību (PVOS). Tāpēc riociguata lietošana šiem pacientiem nav ieteicama. Ja parādās plaušu tūskas pazīmes, jāapsver iespējama saistība ar PVOS un ārstēšana ar riociguatu jāpārtrauc.
Asiņošana no elpceļiem
Pulmonālās hipertensijas pacientiem ir paaugstināts elpceļu asiņošanas risks, īpaši pacientiem, kuri lieto antikoagulantus. Pacientus, kas lieto antikoagulantus, ieteicams rūpīgi uzraudzīt atbilstoši vispārpieņemtai praksei. Lietojot riociguatu, var palielināties nopietnu un letālu elpceļu asiņošanu risks, īpaši pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, nesenām nopietnām asins atklepošanas epizodēm, tai skaitā epizodēm, kuras tika ārstētas ar bronhiālo artēriju embolizāciju. Riociguatu nevajadzētu lietot pacientiem ar nopietnu asins atklepošanu anamnēzē vai pacientiem ar bronhiālo artēriju embolizāciju anamnēzē.
5

Elpceļu asiņošanas gadījumā ārstējošajam ārstam regulāri jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas ieguvuma/riska attiecība. Nopietna asiņošana radās 2,4% (12/490) pacientu riociguata lietotāju grupā salīdzinājumā ar 0/214 pacientiem placebo grupā. Nopietna asins atklepošana radās 1% (5/490) pacientu riociguata lietotāju grupā salīdzinājumā ar 0/214 pacientiem placebo grupā, tai skaitā bija viens letāls iznākums. Par nopietnas asiņošanas gadījumiem tika uzskatīti arī vagināla asiņošana 2 pacientiem, asiņošana katetera vietā 2 pacientiem un pa 1 gadījumam subdurāla hematoma, asins atvemšana un intraabdomināla hemorāģija.
Hipotensija
Riociguatam piemīt vazodilatatora īpašības, kas var izpausties kā asinsspiediena pazemināšanās. Pirms riociguata izrakstīšanas ārstam rūpīgi jāizvērtē, vai vazodilatācija nevēlami neietekmēs pacientus ar atsevišķām blakusslimībām (piemēram, pacientus, kas lieto antihipertensīvu terapiju, vai pacientus ar hipotensiju miera stāvoklī, hipovolēmiju, smagu kreisā kambara izejas trakta obstrukciju vai autonomās nervu sistēmas disfunkciju). Riociguatu nedrīkst lietot pacienti, kuriem sistoliskais asinsspiediens ir zemāks par 95 mmHg (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir augstāks hipotensijas risks. Tāpēc, nozīmējot riociguatu šiem pacientiem, jāievēro piesardzība.
Nieru darbības traucējumi
Ir ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), un nav datu par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, tāpēc šiem pacientiem riociguata lietošana nav ieteicama. Pivotālajos pētījumos tika iekļauti pacienti ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Šiem pacientiem riociguata iedarbība pastiprinās (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem ir hipotensijas risks, individuālās devas palielināšanas laikā jāievēro īpaša piesardzība.
Grūtniecība/kontracepcija
Adempas ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3.apakšpunktu). Tāpēc sieviešu dzimuma pacientēm, kurām ir iespējams grūtniecības risks, jālieto efektīva kontracepcijas metode. Tiek rekomendēts veikt grūtniecības testus katru mēnesi.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas) dati nav iegūti; šiem pacientiem riociguata lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atbilstoši FK datiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh klasifikācijas) konstatēja lielāku riociguata iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro individuālās devas palielināšanas laikā.
Klīniskā pieredze par riociguata lietošanu pacientiem ar paaugstinātu aknu aminotransferāžu koncentrāciju (> 3 x pārsniedz normas augšējo robežu (NAR)) vai palielinātu tiešā bilirubīna koncentrāciju (> 2 x pārsniedz NAR) pirms ārstēšanas uzsākšanas nav iegūta; šiem pacientiem riociguata lietošana nav ieteicama.
Smēķētāji
Smēķētājiem riociguata koncentrācija plazmā ir samazināta salīdzinājumā ar nesmēķētājiem. Pacientiem, kuri riociguata terapijas laikā uzsāk vai pārtrauc smēķēšanu, var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
6

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
 Vienlaicīga riociguata lietošana ar spēcīgiem vairāku citohroma P450 (CYP) grupas enzīmu un P-glikoproteīna (P-gp)/krūts vēža rezistences proteīna (BCRP–Breast Cancer Resistance Protein) inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazolu, posakonazolu, itrakonazolu) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru), jo izraisa izteikti palielinātu riociguata iedarbību (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
 Pacientiem, kuri lieto stabilas spēcīgu CYP un P-gp/BCRP devas, ieguvuma/riska attiecība ir jāizvērtē individuāli pirms Adempas nozīmēšanas. Hipotensijas riska mazināšanai ir jāapsver devas samazināšana un hipotensijas pazīmju un simptomu uzraudzība.
 Pacientiem, kuri lieto stabilu Adempas devu, nav ieteicama spēcīgu CYP un P-gp/BCRP lietošanas uzsākšana, jo ierobežotu datu dēļ nav pieejamas devas rekomendācijas.
 Vienlaicīga riociguata lietošana ar spēcīgiem CYP1A1 inhibitoriem, piemēram, tirozīna kināzes inhibitoru erlotinibu, un spēcīgiem P-glikoproteīna (P-gp)/krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) inhibitoriem, piemēram, imūnsupresīvu līdzekli A ciklosporīnu, var palielināt riociguata iedarbību (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Šīs zāles jālieto piesardzīgi. Jākontrolē asinsspiediens un jāapsver riociguata devas samazināšana.
Adempas satur laktozi
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Adempas satur nātriju
Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) devā, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Nitrāti Veicot klīnisku pētījumu, tika konstatēts, ka vislielākā Adempas deva (2,5 mg tabletes trīs reizes dienā) potencē sublingvāli 4 un 8 stundas pēc Adempas lietošanas lietota nitroglicerīna (0,4 mg) asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Tāpēc vienlaicīga Adempas lietošana ar nitrātiem vai slāpekļa oksīda veidotājiem (piemēram, amilnitrītu), jebkādā zāļu formā, tai skaitā rekreācijas (izklaides) vielām – tā sauktiem „poperiem”, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
PDE-5 inhibitori Preklīniskajos pētījumos ar dzīvnieku modeļiem tika konstatēta papildu asinsspiedienu pazeminoša iedarbība, kombinējot riociguatu ar sildenafilu vai vardenafilu. Palielinot devas, dažos gadījumos konstatēja lielāku nekā papildinošu ietekmi uz sistēmisko asinsspiedienu. Veicot mijiedarbības pilotpētījumu 7 pacientiem ar PAH, kas lietoja stabilu sildenafila devu (20 mg trīs reizes dienā), vienreizēju riociguata devu nozīmēšana (secīga 0,5 mg un 1 mg lietošana) izraisīja papildu hemodinamisko iedarbību. Šajā pētījumā netika pētītas devas, kas lielākas par 1 mg. 18 pacientiem ar PAH tika veikts 12 nedēļu ilgs kombinēts pētījums, kurā salīdzināja stabilas sildenafila devas (20 mg trīs reizes dienā) un riociguata (no 1,0 mg līdz 2,5 mg trīs reizes dienā) lietošanu ar sildenafila monoterapijas lietošanu. Ilgstošā šī pētījuma pagarinājumā (nekontrolētā) vienlaicīga sildenafila un riociguata lietošana radīja biežāku pētījuma pārtraukšanu, galvenokārt hipotensijas dēļ. Pierādījumi par zāļu kombinācijas labvēlīgu klīnisko iedarbību pētītajā populācijā netika iegūti. Vienlaicīga riociguata lietošana ar PDE-5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu) ir kontrindicēta (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).
7

RESPITE bija 24 nedēļu ilgs nekontrolēts pētījums, lai pētītu pāreju no PDE5 inhibitoriem uz riociguatu 61 pieaugušam PAH pacientam, kuru klīniskais stāvoklis bija stabilizēts ar PDE5 inhibitoriem. Visiem pacientiem bija III funkcionālā klase (pēc PVO klasifikācijas) un 82% pacientu saņēma pamata terapiju ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA). Lai veiktu pāreju no PDE5 inhibitoriem uz riociguatu, vidējais no terapijas brīvais laiks sildenafilam bija 1 diena un tadalafilam 3 dienas. Kopumā pētījumā novērotais drošuma profils bija salīdzināms ar galvenos pētījumos novēroto, kad pārejas periodā netika ziņots par nopietnām blakusparādībām. Sešiem pacientiem (10%) novēroja vismaz vienu klīnisku stāvokļa pasliktināšanās gadījumu, tai skaitā 2 nāves gadījumus, kas nebija saistīti ar pētāmajām zālēm. Izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli liecina par pozitīvu ietekmi atlasītajiem pacientiem, piemēram, 6MWD uzlabošanās (+ 31m), smadzeņu natriurētiskā peptīda (NT-proBNP) N-gala prohromonu līmenis (-347 pg / ml) un PVO FK I / II / III / IV,% (2/52/46/0), sirds indekss (+ 0,3 L / min / m2).
Varfarīns/fenprokumons Vienlaicīga ārstēšana ar riociguatu un varfarīnu neizraisīja papildu ietekmi uz protrombīna laiku. Tāpat nav paredzams, ka vienlaicīga riociguata un citu kumarīna atvasinājumu (piemēram, fenprokumona) lietošana ietekmēs protrombīna laiku. Pierādīts, ka in vivo nepastāv farmakokinētiskā mijiedarbība starp riociguatu un CYP2C9 substrātu varfarīnu.
Acetilsalicilskābe Riociguats nepotencēja acetilsalicilskābes radīto asins tecēšanas laika pagarināšanos, kā arī neietekmēja trombocītu agregāciju cilvēkiem.
Citu zāļu ietekme uz riociguatu
Riociguata klīrensu no organisma nodrošina oksidatīvais metabolisms, kuru galvenokārt veic citohroma P450 enzīmi (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), neizmainīta riociguata tieša ekskrēcija žultī/fēcēs un neizmainīta riociguata izdale caur nierēm glomerulārās filtrācijas ceļā.
Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP un P-gp / BCRP inhibitoriem
Ļoti aktīva pretretrovīrusu terapija (HAART- highly active antiretroviral therapy)
In vitro abakavīrs, rilpivirīns, efavirenzs, ritonavīrs, kobicistāts un elvitegravīrs inhibēja CYP1A1 un riociguata metabolismu, sākot ar abakavīru kā spēcīgāko inhibitoru. Kobicistāts, ritonavīrs, atazanavīrs un darunavīrs papildus tiek klasificēti kā CYP3A inhibitori. Turklāt ritonavīram novēroja P-gp inhibēšanu.
HAART (tai skaitā dažādas abakavīra, atazanavīra, kobicistāta, darunavīra, dolutegravīra, efavirenza, elvitegravīra, emtricitabīna, lamivudīna, rilpivirīna, ritonavīra un tenofovīra kombinācijas) ietekme uz riociguata iedarbību tika pētīta HIV pacientiem īpašā pētījumā. Vienlaicīga HAART kombināciju lietošana izraisīja riociguata vidējā AUC paaugstināšanos apmēram par 160% un vidējās Cmax paaugstināšanos apmēram par 20%. Drošuma profils, kas novērots HIV pacientiem, kuri lietoja vienu 0,5 mg riociguata devu kopā ar dažādām HIV zāļu kombinācijām HAART laikā, parasti bija salīdzināms ar citām pacientu grupām.
Lai mazinātu hipotensijas risku pacientiem, kuriem Adempas lietošana tiek uzsākta ar stabilām spēcīgu vairāku CYP (īpaši CYP1A1 un CYP3A4) un P-gp / BCRP inhibitoru devām, piemēram, kā norādīts HAART, jāapsver sākuma devas samazināšana. Šiem pacientiem ieteicams uzraudzīt hipotensijas pazīmes un simptomus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Pretsēnīšu līdzekļi
In vitro pierādīts, ka ketokonazols, kas klasificēts kā spēcīgs CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitors, ir CYP un P-gp / krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) inhibitors riociguata metabolismam un ekskrēcijai ( skatīt 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīga 400 mg ketokonazola lietošana
8

vienu reizi dienā izraisīja vidējo AUC paaugstināšanos par 150% (līdz 370%) un vidējo Cmax paugstināšanos par 46%. Terminālais eliminācijas pusperiods palielinājās no 7,3 līdz 9,2 stundām un kopējais ķermeņa klīrenss samazinājās no 6,1 līdz 2,4 L / h.
Lai mazinātu hipotensijas risku pacientiem, kuriem Adempas lietošana tiek uzsākta ar stabilām spēcīgu vairāku CYP (īpaši CYP1A1 un CYP3A4) un P-gp / BCRP inhibitoru devām, piemēram, ketokonazolu, posakonazolu vai itrakonazolu, jāapsver sākuma devas samazināšana. Šiem pacientiem ieteicams uzraudzīt hipotensijas pazīmes un simptomus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar citiem CYP un P-gp/BCRP inhibitoriem
Zāles, kas spēcīgi inhibē P-gp/BCRP, piemēram, imūnsupresīvais līdzeklis ciklosporīns A, jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
UDP-glikoziltransferāzes (UGT) 1A1 un 1A9 inhibitori var palielināt riociguata metabolīta M-1, kas ir farmakoloģiski aktīva viela (farmakoloģiskā aktivitāte: no 10 līdz 3 reizēm vājāks nekā riociguats), iedarbību. Lai šīs vielas varētu lietot vienlaicīgi, tiek rekomendēta devas titrēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
In vitro pētot rekombinantās CYP izoformas, konstatēts, ka visefektīvāk riociguata galvenā metabolīta veidošanos katalizē CYP1A1. Tirozīna kināzes inhibitoru grupa pieder pie spēcīgiem CYP1A1 inhibitoriem, un erlotinibs un gefitinibs uzrāda visspēcīgāko inhibējošo darbību in vitro. Tāpēc savstarpējas zāļu mijiedarbības rezultātā, notiekot CYP1A1 inhibīcijai, var palielināties riociguata iedarbība, īpaši smēķētājiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Spēcīgi CYP1A1 inhibitori jālieto, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas paaugstina kuņģa pH
Riociguatam pazeminās šķīdība vidē ar neitrālu pH salīdzinājumā ar skābu vidi. Lietojot vienlaicīgi zāles, kas palielina augšējā kuņģa-zarnu trakta pH, var samazināties perorālā biopieejamība.
Vienlaicīgi lietojot antacīdu alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu, riociguata vidējais AUC samazinājās par 34% un vidējais Cmax–par 56% (skatīt 4.2. apakšpunktu). Antacīdi jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 1 stundu pēc riociguata lietošanas.
Vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 induktoriem
Bosentāns, kas ir vidēji spēcīgs CYP3A4 induktors, PAH pacientiem izraisīja riociguata līdzsvara koncentrācijas samazināšanos plazmā par 27% (skatīt 4.1. un 5.1. apakšpunktu). Lai lietotu vienlaicīgi ar bosentānu, tiek rekomendēta devas titrēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Riociguata vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram., fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai asinszāli) arī var samazināt riociguata koncentrāciju plazmā. Lai lietotu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, tiek rekomendēta devas titrēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Smēķēšana
Cigarešu smēķētājiem riociguata iedarbība samazinās par 50-60% (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem ieteicams atmest smēķēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Riociguata ietekme uz citām zālēm
Riociguats un tā galvenais metabolīts ir spēcīgi CYP1A1 inhibitori in vitro. Tāpēc nevar izslēgt klīniski būtisku savstarpēju zāļu mijiedarbību ar zālēm, kuru klīrensā būtiska loma ir CYP1A1 nodrošinātai biotransformācijai, piemēram, erlotinibu vai granisetronu.
9

Riociguats un tā galvenais metabolīts terapeitiskās plazmas koncentrācijās in vitro nedarbojas kā galveno CYP izoformu (tai skaitā CYP3A4) vai transporta sistēmu (piemēram, P-gp/BCRP) inhibitori vai induktori.
Adempas terapijas laikā nav pieļaujama grūtniecība (skatīt 4.3.apakšpunktu). Riociguatam (2,5 mg trīs reizes dienā) nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz levonorgestrelu un etinilestradiolu saturošu kombinēto kontracepcijas līdzekļu līmeni plazmā, lietojot tos vienlaikus veselām sievietēm. Ņemot vērā šo pētījumu, kā arī to, ka riociguats nav neviena atbilstoša metaboliskā enzīma inducētājs, nav paredzama farmakokinētiskā mijiedarbība ar citiem hormonālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/ Kontracepcija
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Adempas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Dati par riociguata lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti un placentārās barjeras šķērsošanu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc Adempas ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tiek rekomendēts katru mēnesi veikt grūtniecības testu.
Barošana ar krūti
Dati par riociguata lietošanu krūts barošanas laikā nav pieejami. Dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka riociguats izdalās pienā. Tā kā ir nopietnu blakusparādību rašanās risks zīdaiņiem, Adempas nav ieteicams barošanas ar krūti laikā. Nevar izslēgt risku bērnam, kas tiek barots ar krūti. Terapijas laikā ar šīm zālēm barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.
Fertilitāte
Cilvēkiem nav veikti īpaši pētījumi, lai izvērtētu riociguata ietekmi uz fertilitāti. Reproduktivitātes toksicitātes pētījumā žurkām konstatēja samazinātu sēklinieku masu, bet ietekme uz fertilitāti netika konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atradnes nozīme cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Adempas mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ziņots par reiboni, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas pacientiem vajadzētu pārliecināties par savu reakciju pēc šo zāļu lietošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Adempas drošumu izvērtēja III fāzes pētījumos vairāk nekā 681 pacientam ar HTEPH un PAH, kas saņēma vismaz vienu riociguata devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Vairums nevēlamo blakusparādību izraisīja gludo muskuļu šūnu relaksācija asinsvados vai kuņģazarnu traktā.
Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja visbiežāk un kuras novēroja ≥ 10% pacientu Adempas terapijas grupā (līdz 2,5 mg trīs reizes dienā), bija galvassāpes, reibonis, dispepsija, perifēra tūska, slikta dūša, caureja un vemšana.
10

HTEPH un PAH pacientiem, kuri lietoja Adempas, novērota nopietna asins atklepošana un plaušu asiņošana, tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Konstatētais HTEPH un PAH pacientu Adempas lietošanas drošuma profils ir līdzīgs, tāpēc nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas 12 un 16 nedēļas ilgajos placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos, ir apvienotas un kopējais sastopamības biežums attēlots turpmākajā tabulā (skatīt 1. tabulu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmākajā tabulā, atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam, uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Adempas. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz <1/ 1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja Adempas III fāzes pētījumos

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis Galvassāpes

Gastroenterīts
Anēmija (tai skaitā atbilstošie laboratorijas rādītāji)

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Sirdsklauves
Hipotensija
Asins atklepošana Deguna asiņošana

Plaušu asiņošana*

kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Dispepsija
Caureja Slikta dūša
Vemšana

Vispārēji traucējumi Perifēra tūska

Aizlikts deguns
Gastrīts Gastroezofageālā refluksa slimība Disfāgija Sāpes kuņģa-zarnu traktā un sāpes vēderā Aizcietējumi Vēdera uzpūšanās

un reakcijas ievadīšanas vietā

* nekontrolētos ilgstošos pētījumu pagarinājumos ziņots par letālu plaušu asiņošanu

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

11

4.9. Pārdozēšana
Ziņots par nejaušu pārdozēšanu, lietojot kopējās riociguata dienas devas no 9 līdz 25 mg 2 līdz 32 dienas ilgi. Novērotās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas blakusparādībām pēc mazāku devu lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pārdozēšanas gadījumā pēc nepieciešamības jālieto standarta simptomātiska terapija. Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva kardiovaskulārās sistēmas atbalsta terapija. Ņemot vērā izteikto saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, nav paredzams, ka riociguatu no organisma varētu izdalīt ar dialīzes palīdzību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Antihipertensīvi līdzekļi (antihipertensīvi līdzekļi pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai) ATĶ kods: C02KX05
Darbības mehānisms
Riociguats ir šķīstošās guanilātciklāzes (sGC – soluble guanylate cyclase) – kadiopulmonālās sistēmas enzīma, un slāpekļa oksīda (NO – nitric oxide) receptora stimulētājs. NO piesaistās sGC, enzīms katalizē cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMF) signālmolekulas sintēzi. Intracelulārajam cGMF ir būtiska loma asinsvadu tonusa, proliferācijas, fibrozes un iekaisuma procesu regulācijā. Pulmonālā hipertensija ir saistīta ar endotēlija disfunkciju, traucētu NO sintēzi un nepietiekamu NO-sGC-cGMF ceļa stimulāciju. Riociguatam piemīt divējāda darbība. Tas palielina sGC jutību pret endogēno NO, stabilizējot NO-sGC saistīšanos. Riociguats arī neatkarīgi no NO tieši stimulē sGC. Riociguats atjauno NO-sGC-cGMF ceļu un palielina cGMF veidošanos.
Farmakodinamiskā iedarbība
Riociguats atjauno NO-sGC-cGMF ceļu, kas būtiski uzlabo plaušu asinsvadu hemodinamiku un palielina slodzes toleranci. Pastāv tieša saistība starp riociguata plazmas koncentrāciju un hemodinamikas rādītājiem, piemēram, sistēmisko un plaušu asinsvadu pretestību, sistolisko asinsspiedienu un sirds izsviedi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Efektivitāte HTEPH pacientiem
261 pieaugušam pacientam ar neoperējamu hronisku trombembolisku pulmonālo hipertensiju (HTEPH) (72%) vai HTEPH, kas saglabājusies vai recidivējusi pēc pulmonālas endarterektomijas (PEA; 28%), tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, daudznacionāls, placebo kontrolēts, III fāzes pētījums (CHEST-1). Pirmo 8 nedēļu laikā riociguata devu palielināja ik pēc 2 nedēļām atbilstoši pacienta sistoliskajam asinsspiedienam un hipotensijas pazīmēm vai simptomiem līdz optimālai individuālai devai (diapazonā no 0,5 mg līdz 2,5 mg trīs reizes dienā), ko pēc tam saglabāja nemainīgu nākamās 8 nedēļas. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija izmaiņas 6 minūšu staigāšanas testā (6MWD–6-minute walk distance) pēdējā vizītē (16. nedēļa) salīdzinājumā ar sākuma stāvokli, kas koriģēts attiecībā pret placebo. Pēdējā vizītē konstatētais 6MWD palielinājums pacientiem riociguata grupā bija 46 m (95% ticamības intervāls (TI): no 25 m līdz 67 m; p< 0,0001) salīdzinājumā ar placebo. Rezultāti bija konsekventi galvenajās izvērtētajās apakšgrupās (ITT analīze, skatīt 2. tabulu).
12

2. tabula. Riociguata ietekme uz 6MWD pētījuma CHEST-1 pēdējā vizītē

Visu pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs (m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

Riociguats (n=173) 342 [82] 39

Placebo (n=88)
356 [75] -6

[79]

[84]

46 no 25 līdz 67 [< 0,0001]

FC III pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs (m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

Riociguats (n=107) 326 [81] 38
[75] 56
no 29 līdz 83

Placebo (n=60)
345 [73] -17
[95]

FC II pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

Riociguats (n=55) 387 [59] 45

Placebo (n=25)
386 [64] 20

[82]

[51]

25 no -10 līdz 61

Neoperējamo pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI

Riociguats (n=121) 335 [83] 44

Placebo (n=68)
351 [75] -8

[84]

[88]

54 No 29 līdz 79

HTEPH pēc PEA pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] atšķirība, koriģēta pret placebo (m)
95% TI

Riociguats (n=52) 360 [78] 27 [68]

27 no-10 līdz 63

Placebo (n=20)
374 [72] 1,8 [73]

Slodzes tolerances uzlabošanās kombinējās ar vairāku klīniski nozīmīgu sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos. Šīs atradnes bija saskaņā ar citiem hemodinamikas rādītāju uzlabojumiem.

13

3. tabula. Riociguata ietekme uz PVR, NT-proBNP un funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas pētījuma CHEST-1 pēdējā vizītē

PVR Sākotnējā stāvokļa rādītājs (dyn·s·cm-5)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (dyn·s·cm-5)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (dyn·s·cm-5) 95% TI, [p vērtība]
NT-proBNP
Sākotnējā stāvokļa rādītājs
(ng/l)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (ng/l) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (ng/l) 95% TI, [p vērtība]
Izmaiņas funkcionālajā klasē pēc PVO klasifikācijas
Uzlabošanās
Stabila Pasliktināšanās p vērtība PVR= pulmonālā vaskulārā rezistence

Riociguats (n=151) 790,7

Placebo (n=82) 779,3

[431,6] -225,7

[400,9] 23,1

[247,5]

-246,4

[273,5]

no -303,3 līdz -189,5 [< 0,0001]

Riociguats

Placebo

(n=150)

(n=73)

1508,3

1705,8

[2337,8]

[2567,2]

-290,7

76,4

[1716,9]

[1446,6]

-444,0 no -843,0 līdz -45,0 [< 0,0001]

Riociguats

Placebo

(n=173)

(n=87)

57 (32,9%)

13 (14,9%)

107 (61,8%)

68 (78,2%)

9 (5,2%)

6 (6,9%)

0,0026

Nevēlami notikumi, kuru dēļ tika pārtraukta terapija, vienlīdz bieži radās abās terapijas grupās (riociguata individuālās devas palielināšana (IPD) 1,0-2,5 mg 2,9%; placebo 2,3%).

Ilgstoša ārstēšana

Atklātā pētījuma pagarinājumā (CHEST-2) tika iekļauti 237 pacienti, kas bija pabeiguši CHEST-1. Pētījumā CHEST-2 visi pacienti saņēma individuāli pielāgotu riociguata devu līdz 2,5 mg trīs reizes dienā. Vidējās izmaiņas 6 minūšu staigāšanas testā pētījuma CHEST-2 (28 nedēļas pētījumos CHEST-1 + CHEST-2) 12. nedēļā (pēdējais novērojums līdz 12. nedēļai) salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija 57 m grupā, kas iepriekš lietoja 1,0-2,5 mg riociguata, un 43 m grupā, kas iepriekš lietoja placebo. Uzlabojums 6 minūšu staigāšanas testā saglabājās 2 gadus pētījumā CHEST-2. Vidējās izmaiņas kopumā (N=237) bija 57 m pēc 6 mēnešiem (n=218), 51 m pēc 9 mēnešiem (n=219), 52 m pēc 12 mēnešiem (n=209) un 48 m pēc 24 mēnešiem (n=193).

Dzīvildzes varbūtība pēc 1 gada bija 97%, pēc 2 gadiem – 93% un pēc 3 gadiem – 89%. Dzīvildze pacientiem ar II funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas sākuma stāvoklī pēc 1, 2 un 3 gadiem bija atbilstoši 97%, 94% un 90% un ar III funkcionālo klasi bija atbilstoši 97%, 93% un 88%.

Efektivitāte PAH pacientiem

443 pieaugušiem pacientiem ar PAH tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, daudznacionāls, placebo kontrolēts, III fāzes pētījums (PATENT-1) (individuāla riociguata devas palielināšana līdz 2,5 mg trīs reizes dienā: n=254, placebo: n=126, riociguata devas palielināšana līdz „fiksētai” 1,5 mg devai (izpētes devas grupa, netika veikta statistiskā analīze; n=63)). Pacienti vai nu iepriekš nebija saņēmuši

14

nekādu ārstēšanu (50%), vai arī iepriekš bija ārstēti ar ERA (43%) vai prostaciklīna analogu (inhalējamu, perorālu vai subkutānu; 7%), un viņiem bija diagnosticēta idiopātiska vai iedzimta PAH (63,4%), PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība (25,1%) un iedzimta sirds slimība (7,9%). Pirmo 8 nedēļu laikā riociguata devu palielināja ik pēc 2 nedēļām atbilstoši pacienta sistoliskajam asinsspiedienam un hipotensijas pazīmēm vai simptomiem līdz optimālai individuālai devai (diapazonā no 0,5 mg līdz 2,5 mg trīs reizes dienā), ko pēc tam saglabāja nemainīgu nākamās 4 nedēļas. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija izmaiņas 6MWD pēdējā vizītē (12. nedēļa) salīdzinājuma ar sākuma stāvokli, kas koriģēts attiecībā pret placebo. Pēdējā vizītē 6MWD pieaugums grupā, kur izmantoja individuālo devas palielināšanu (IPD), bija 36 m (95% TI: no 20 m līdz 52 m; p0,0001) salīdzinājumā ar placebo. Pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu (n=189), pieaugums bija 38 m, bet pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu–36 m (ITT analīze, skatīt 4. tabulu). Veicot apakšgrupu izpētes analīzi, iepriekš ar ERA ārstētiem pacientiem (n=167) konstatēja uzlabošanos par 26 m (95% TI: no 5 m līdz 46 m) un iepriekš ar prostaciklīna analogiem ārstētiem pacientiem (n=27)–uzlabošanos par 101 m (95% TI: no 27 m līdz 176 m).
15

4. tabula. Riociguata ietekme uz 6MWD pētījuma PATENT-1 pēdējā vizītē

Visu pacientu populācija

Riociguata IPD
(n=254)

Placebo (n=126)

Sākotnējāstāvokļa rādītājs(m)

361

368

[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

[68]

[75]

30

-6

[66]

[86]

36 no 20 līdz 52 [< 0,0001]

FC III pacientu populācija

Riociguata IPD
(n=140)

Placebo (n=58)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)

338

347

[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar [ sākotnējo rādītāju (m)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

[70]

[78]

31

-27

[64]

[98]

58 no 35 līdz 81

FC II pacientu populācija

Riociguata IPD
(n=108)

Placebo (n=60)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

392

393

[51]

[61]

29

19

[69]

[63]

10 no -11 līdz 31

Iepriekš neārstētu pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI
Iepriekš ārstētu pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

Riociguata IPD
(n=123) 370 [66] 32

Placebo (n=66)
360 [80] -6

[74]

[88]

38 no 14 līdz 62

Riociguata

Placebo

IPD

(n=60)

(n=131)

353

376

[69]

[68]

27

-5

16

Riociguata devas fiksēta
palielināšana (FP) (n=63) 363
[67] 31
[79]
Riociguata devas fiksēta
palielināšana (FP) (n=39) 351
[68] 29
[94]
Riociguata devas fiksēta
palielināšana (FP) (n=19) 378 [64] 43
[50]
Riociguata FP (n=32)
347 [72] 49
[47]
Riociguata FP (n=31)
380 [57] 12

sākotnējo rādītāju (m)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)
95% TI

[58]

[83]

36 no 15 līdz 56

[100]

Slodzes tolerances uzlabošanās kombinējās ar konsekventu vairāku klīniski nozīmīgu sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos. Šī atradne atbilda vēl citu hemodinamikas rādītāju uzlabojumam (skatīt
5. tabulu).

5. tabula. Riociguata ietekme uz PVR un NT-proBNP pētījuma PATENT-1 pēdējā vizītē

PVR Sākotnējā stāvokļa rādītājs (dyn·s·cm-5)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju PVR (dyn·s·cm-5)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (dyn·s·cm-5) 95% TI, [p vērtība]
NT-proBNP
Sākotnējā stāvokļa rādītājs
ng/l)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (ng/l)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo
(ng/l) 95% TI, [p vērtība] Izmaiņas funkcionālajā klasē pēc
PVO klasifikācijas Uzlabošanās
Stabila Pasliktināšanās p vērtība

Riociguata IPD (n=232) 791
[452,6] -223

Placebo (n=107)
834,1
[476,7] -8,9

[260,1] -225,7

[316,6]

no-281,4 līdz-170,1 [< 0,0001]

Riociguata IPD

Placebo

(n=228)

(n=106)

1026,7

1228,1

[1799,2] -197,9

[1774,9] 232,4

[1721,3]

[1011,1]

-431,8 no -781,5 līdz -82,1 [< 0,0001]

Riociguata IPD

Placebo

(n=254)

(n=125)

53 (20,9%)

18 (14,4%)

192 (75,6%)

89 (71,2%)

9 (3,6%)

18 (14,4%)

0,0033

Riociguata FP (n=58) 847,8
[548,2] -167,8
[320,2]
Riociguata FP (n=54) 1189,7
[1404,7] -471,5
[913,0]
Riociguata FP (n=63)
15 (23,8%) 43 (68,3%) 5 (7,9%)

Pacientiem riociguata grupā laiks līdz klīniskai pasliktināšanai bija būtiski ilgāks salīdzinājumā ar pacientiem placebo grupā (p = 0,0046; stratificēts log-ranga tests) (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Riociguata ietekme uz klīniskās pasliktināšanās gadījumiem pētījumā PATENT-1

Klīniskās pasliktināšanās gadījumi
Pacienti ar klīnisku pasliktināšanos Nāve Hospitalizācija PH dēļ 6MWD samazināšanās PH dēļ Nepārtraukta funkcionālās klases
pasliktināšanās PH dēļ Jaunas PH terapijas uzsākšana

Riociguata IPD (n=254) 3 (1,2%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 0
1 (0,4%)

Placebo (n=126) 8 (6,3%) 3 (2,4%) 4 (3,2%) 2 (1,6%) 1 (0,8%)
5 (4,0%)

Riociguata FP (n=63)
2 (3,2%)* 1 (1,6%)
0 1 (1,6%)
0
1 (1,6%)

17

Pacientiem riociguata grupā novēroja būtisku Borg CR 10 dispnojas skalas uzlabojumu (vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli (SD): riociguats -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).
Nevēlami notikumi, kuru dēļ tika pārtraukta terapija, retāk radās abās riociguata terapijas grupās nekā placebo grupā (riociguata IPD 1,0-2,5 mg 3,1%; riociguata FP 1,6%; placebo 7,1%).
Ilgstoša ārstēšana
Atklātā pētījuma pagarinājumā (PATENT-2) tika iekļauti 396 pacienti, kas pētījuma beigu datumā bija pabeiguši pētījumu PATENT-1. Pētījumā PATENT-2 visi pacienti saņēma individuālu riociguata devu līdz 2,5 mg trīs reizes dienā. Vidējās izmaiņas 6 minūšu staigāšanas testā pētījuma PATENT-2 (24 nedēļas pētījumos PATENT-1 + PATENT-2) 12. nedēļā (pēdējais novērojums līdz 12. nedēļai) salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija 52 m grupā, kas iepriekš lietoja 1,0-2,5 mg riociguata, 45 m grupā, kas iepriekš lietoja placebo, un 52 m grupā, kas iepriekš lietoja 1,0-1,5 mg riociguata. Uzlabojums 6 minūšu staigāšanas testā saglabājās 2 gadus pētījumā PATENT-2. Vidējās izmaiņas kopumā (N=396) bija 56 m pēc 6 mēnešiem (n=366), 52 m pēc 9 mēnešiem (n=354), 50 m pēc 12 mēnešiem (n=351) un 46 m pēc 24 mēnešiem (n=316).
Dzīvildzes iespējamība pēc 1 gada bija 97%, pēc 2 gadiem – 93% un pēc 3 gadiem – 88%. Dzīvildze pacientiem ar II funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas sākuma stāvoklī pēc 1, 2 un 3 gadiem bija atbilstoši 98%, 96% un 93% un ar III funkcionālo klasi bija atbilstoši 96%, 91% un 84%.
Pacienti ar pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (PH-IIP)
Randomizētais, dubultmaskētais, placebo kontrolētais II fāzes klīniskais pētījums (RISE-IIP), kurā bija jānosaka riociguata lietošanas efektivitāte un drošums pacientiem ar simptomātisku pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (PH-IIP), tika agri pārtraukts, jo pacientiem, kuri saņēma riociguatu, novēroja paaugstinātu mirstības un nopietnu nevēlamo blakusparādību risku un efektivitātes trūkumu. Pacientu, kuri saņēma riocigatu, nomira vairāk (11% vs 4%), un galvenajā fāzē novēroja nopietnas blakusparādības (37% vs 23%). Ilgstošā pētījuma pagarinājuma laikā pacientu, kuri pārgāja no placebo grupas uz riociguata grupu (21%), nomira vairāk salīdzinājumā ar tiem, kuri turpināja pētījumu riociguata grupā (3%).
Tāpēc riociguats ir kontrindicēts pacientiem ar pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Adempas vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās pulmonālās hipertensijas ārstēšanai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Riociguatam ir augsta absolūtā biopieejamība (94%). Riociguats strauji uzsūcas un sasniedz maksimālo koncentrāciju (Cmax) no 1 līdz 1,5 stundām pēc tabletes lietošanas. Lietošana ēšanas laikā neietekmē riociguata AUC. Cmax nedaudz samazinājās (35%).
Sasmalcinātas Adempas tabletes biopieejamība (AUC un Cmax), lietojot iekšķīgi, suspendējot ābolu biezenī vai ūdenī, salīdzinot ar veselas tabletes lietošanu, ir līdzīga (skatīt 4.2. apakšpunktu).
18

Izkliede
Cilvēkam novēro izteiktu saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām aptuveni 95% apmērā, saistīšanās notiek galvenokārt ar seruma albumīnu un alfa 1 skābo glikoproteīnu. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir vidēji liels – 30 l.
Biotransformācija
Riociguata galvenais biotransformācijas ceļš ir N-demetilēšanās, ko katalizē CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 un CYP2J2, izveidojot galveno aktīvo cirkulējošo metabolītu M-1 (farmakoloģiskā aktivitāte: no 10 līdz 3 reizēm vājāks nekā riociguats), kas vēlāk tiek metabolizēts līdz farmakoloģiski neaktīvajam N-glikuronīdam. CYP1A1 katalizē riociguata galvenā metabolīta veidošanos aknās un plaušās, un, kā zināms, to var inducēt policikliskie aromātiskie ogļūdeņraži, kas, piemēram, ir sastopami cigarešu dūmos.
Eliminācija
Viss riociguats (neizmanīta zāļu viela un metabolīti) izdalās gan caur nierēm (33-45%), gan žulti/fēcēm (48-59%). Aptuveni 4-19% no ievadītās riociguata devas izdalās neizmainītā veidā caur nierēm. Aptuveni 9-44% ievadītās riociguata devas tika konstatēta neizmainītā veidā fēcēs. Atbilstoši in vitro datiem, riociguats un tā galvenie metabolīti it transportolbaltumvielu P-gp (P-glikoproteīna) un BCRP (krūts vēža rezistences proteīna) substrāti. Ņemot vērā sistēmisko klīrensu 3-6 l/h, riociguatu var uzskatīt par zālēm ar lēnu klīrensu. Veselām personām eliminācijas pusperiods ir aptuveni 7 stundas, bet pacientiem – 12 stundas.
Linearitāte
Riociguatam piemīt lineāra farmakokinētika, lietojot devas no 0,5 līdz 2,5 mg. Riociguata iedarbības (AUC) atšķirības dažādām personām (CV) visās devu grupās ir aptuveni 60%.
Īpašas pacientu grupas
Dzimums Farmakokinētiskie dati neliecina par būtiskām riociguata iedarbības atšķirībām dažādiem dzimumiem.
Pediatriskā populācija Pediatriskiem pacientiem nav veikti pētījumi, lai izvērtētu riociguata farmakokinētiku.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) novēroja lielākas plazmas koncentrācijas nekā jaunākiem pacientiem – vidējās AUC vērtības gados vecākiem pacientiem bija aptuveni par 40% lielākas, galvenokārt samazinātā (šķietamā) kopējā un renālā klīrensa dēļ.
Atšķirības starp etniskajām grupām Farmakokinētiskie dati neliecina par būtiskām atšķirībām starp etniskajām grupām.
Atšķirības pacientiem ar dažādu ķermeņa masu Farmakokinētiskie dati neliecina par būtiskām riociguata iedarbības atšķirībām pacientiem ar dažādu ķermeņa masu.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar cirozi (nesmēķētājiem) un viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child Pugh klasifikācijas) riociguata vidējais AUC palielinājās par 35% salīdzinājumā ar veselu personu kontroles grupu. Pacientiem ar cirozi (nesmēķētājiem) un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh klasifikācijas) riociguata vidējais AUC palielinājās par 51%
19

salīdzinājumā ar veselu personu kontroles grupu. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas) nav pieejami.
Pētījumos netika iekļauti pacienti, kuru ALAT > 3 x pārsniedza NAR un bilirubīns > 2 x pārsniedza NAR (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Kopumā vidējās riociguata iedarbības vērtības, kas koriģētas attiecībā pret devu un ķermeņa masu, bija lielākas personām ar nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar personām ar normālu nieru funkciju. Atbilstošās galvenā metabolīta vērtības bija augstākas personām ar nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veselām personām. Nesmēķējošām personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 80-50 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss < 50-30 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem riociguata plazmas koncentrācija (AUC) palielinājās par attiecīgi 53%, 139% vai 54%. Dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min ir nepietiekami, un nav datu par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Ņemot vērā izteikto riociguata saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, nav paredzams, ka to no organisma varētu izdalīt ar dialīzes palīdzību.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, vienreizēju devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Atkārtotu devu pētījumos novēroto iedarbību radīja galvenokārt riociguata pārmērīgā farmakodinamiskā aktivitāte (hemodinamiskā iedarbība un ietekme uz gludo muskuļu relaksāciju).
Augošām juvenīlām un nenobriedušām žurkām novēroja ietekmi uz kaulu veidošanos. Juvenīlām žurkām konstatēja trabekulāro kaulaudu sabiezēšanos un kaulu metafīžu un diafīžu hiperostozi un remodelāciju, bet nenobriedušām žurkām konstatēja vispārēju kaulu masas pieaugumu. Šādu iedarbību nenovēroja pieaugušām žurkām.
Fertilitātes pētījumā žurkām, lietojot devas, kas aptuveni 7 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkam, konstatēja sēklinieku masas samazināšanos, bet nekonstatēja ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitāti. Novēroja vidēji izteiktu placentārās barjeras šķērsošanu. Attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem konstatēta riociguata reproduktīvā toksicitāte. Lietojot devas, kas mātītei aptuveni 7 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkam (2,5 mg trīs reizes dienā), žurkām konstatēja palielinātu sirds malformāciju skaitu, kā arī samazinātu augļu skaitu agrīnas resorbcijas dēļ. Trušiem ar sākotnēju sistēmisko iedarbību, kas aptuveni 3 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam (2,5 mg trīs reizes dienā), novēroja abortus un augļa toksicitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols:
mikrokristāliskā celuloze krospovidons (B tips) hipromeloze 5 cP magnija stearāts laktozes monohidrāts nātrija laurilsulfāts
20

Apvalks:
hidroksipropilceluloze hipromeloze 3 cP propilēnglikols (E 1520) titāna dioksīds (E 171) dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) (tikai 1 mg, 1,5 mg, 2 mg un 2,5 mg tabletēm) sarkanais dzelzs oksīds (E 172) (tikai 2 mg un 2,5 mg tabletēm)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PP/alumīnija folijas blisters. Iepakojuma lielumi: 42, 84, 90 vai 294 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/907/001 EU/1/13/907/002 EU/1/13/907/003 EU/1/13/907/016
Adempas 1 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/907/004 EU/1/13/907/005 EU/1/13/907/006 EU/1/13/907/017
21

Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/907/007 EU/1/13/907/008 EU/1/13/907/009 EU/1/13/907/018 Adempas 2 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/907/010 EU/1/13/907/011 EU/1/13/907/012 EU/1/13/907/019 Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/907/013 EU/1/13/907/014 EU/1/13/907/015 EU/1/13/907/020 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 27. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2019.gada 18.janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
22

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
23

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
24

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes Riociguatum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg vai 2,5 mg riociguata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 42 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 294 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
27

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
Bayer (logotips)
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
Adempas 0,5 mg – iepakojums ar 42 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/001 Adempas 0,5 mg – iepakojums ar 84 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/002 Adempas 0,5 mg – iepakojums ar 90 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/003 Adempas 0,5 mg – iepakojums ar 294 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/016 Adempas 1 mg – iepakojums ar 42 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/004 Adempas 1 mg – iepakojums ar 84 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/005 Adempas 1 mg – iepakojums ar 90 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/006 Adempas 1 mg – iepakojums ar 294 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/017 Adempas 1,5 mg – iepakojums ar 42 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/007 Adempas 1,5 mg – iepakojums ar 84 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/008 Adempas 1,5 mg – iepakojums ar 90 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/009 Adempas 1,5 mg – iepakojums ar 294 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/018 Adempas 2 mg – iepakojums ar 42 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/010 Adempas 2 mg – iepakojums ar 84 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/011 Adempas 2 mg – iepakojums ar 90 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/012 Adempas 2 mg – iepakojums ar 294 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/019 Adempas 2,5 mg – iepakojums ar 42 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/013 Adempas 2,5 mg – iepakojums ar 84 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/014 Adempas 2,5 mg – iepakojums ar 90 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/015 Adempas 2,5 mg – iepakojums ar 294 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/020
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
28

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Adempas 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg vai 2,5 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERS – IEPAKOJUMI AR 42, 84, 90, 294 APVALKOTĀM TABLETĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Adempas 0,5 mg tabletes Adempas 1 mg tabletes Adempas 1,5 mg tabletes Adempas 2 mg tabletes Adempas 2,5 mg tabletes Riociguatum
2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logotips)
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot
5. CITA P O T C Pk S Sv
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes
Riociguats (Riociguatum)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Adempas un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Adempas lietošanas 3. Kā lietot Adempas 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Adempas 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Adempas un kādam nolūkam to lieto
Adempas satur aktīvo vielu riociguatu. Riociguats ir zāļu veids, ko sauc par guanilātciklāzes (sGC) stimulatoru. Tas darbojas, paplašinot plaušu artērijas (asinsvadus, kas savieno sirdi ar plaušām), atvieglojot sirdij asins sūknēšanu cauri plaušām. Adempas var lietot pieaugušajiem, lai ārstētu noteikta tipa pulmonālo hipertensiju, kas ir stāvoklis, kad plaušu asinsvadi kļūst šaurāki un sirdij ir grūtāk caur tiem suknēt asinis, un tā rezultātā asinsvados paaugstinās spiediens. Tā kā sirdij ir jāstrādā vairāk nekā parasti, cilvēki ar pulmonālo hipertensiju sajūt nogurumu, reiboni un elpas trūkumu. Paplašinot sašaurinātās artērijas, Adempas uzlabo Jūsu spēju nodarboties ar fiziskām aktivitātēm.
Adempas lieto kādam no diviem pulmonālās hipertensijas tipiem:
 hroniska trombemboliska pulmonāla hipertensija (HTEPH); HTEPH gadījumā plaušu asinsvadi ir nosprostoti vai sašaurināti asins trombu dēļ. Adempas var lietot pacientiem ar HTEPH, kurus nevar operēt, vai pacientiem pēc operācijas, kuriem saglabājas vai atjaunojas paaugstināts asinsspiediens plaušās.
 noteikta tipa pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH). PAH gadījumā plaušu asinsvadu sieniņas kļūst plānākas un asinsvadi sašaurinās. Adempas var lietot tikai noteikta tipa PAH gadījumā, piemēram, ideopātiskai PAH (PAH cēlonis nav zināms),
iedzimtai PAH vai PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība. Jūsu ārsts to pārbaudīs. Adempas var lietot vienu pašu vai kopā ar citām noteiktām zālēm, ko izmanto PAH
ārstēšanā.
32

2. Kas Jums jāzina pirms Adempas lietošanas
Nelietojiet Adempas šādos gadījumos: - ja Jūs lietojat noteiktas zāles, ko sauc par PDE-5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu,
tadalafilu, vardenafilu). Šīs zāles izmanto, lai ārstētu augstu asinsspiedienu plaušu artērijās (PAH) vai erektilo disfunkciju; - ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas); - ja Jums ir alerģija pret riociguatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs esat grūtniece; - ja Jūs lietojat nitrātus vai slāpekļa oksīda veidotājus, (piemēram amilnitrītu) jebkādā zāļu formā, zāles, ko izmanto, lai ārstētu augstu asinsspiedienu, sāpes krūtīs vai sirds slimības. Tas attiecas arī uz rekreācijas (izklaides) vielām” – tā sauktajiem „poperiem”; - ja Jums ir zems asinsspiediens (sistoliskais asinsspiediens mazāks nekā 95 mmHg) pirms pirmreizējas šo zāļu terapijas uzsākšanas; - ja Jums ir paaugstināts asinsspiediens plaušu asinsvados saistībā ar nezināmas izcelsmes plaušu rētošanos (idiopātiska pulmonāla pneimonija). Ja kāds no iepriekš minētajiem punktiem attiecas ar Jums, nelietojiet Adempas un vispirms konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Adempas lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja: - Jums nesen ir bijusi nopietna asiņošana no plaušām vai Jums ir veikta ārstēšana, lai novērstu
asins atklepošanu (bronhiālo artēriju embolizācija); - Jūs lietojat asinis šķidrinošas zāles (antikoagulantus), jo tās var izraisīt plaušu asiņošanu. Ārsts
Jūs regulāri uzraudzīs; - šo zāļu lietošanas laikā Jums ir elpas trūkums – to var izraisīt šķidruma uzkrāšanās plaušās.
Šādā gadījumā konsultējieties ar ārstu; - Jums ir jebkādi zema asinsspiediena (hipotensijas) simptomi, piemēram, reibonis, vājums vai
ģībonis, vai, ja lietojiet zāles asinsspiediena pazemināšanai, zāles, kas izraisa urinācijas palielināšanos, vai, ja Jums ir problēmas ar sirdi vai asinsriti. Ārsts var izlemt kontrolēt asinsspiedienu. Ja esat vecāks par 65 gadiem, Jums ir paaugstināts zema asinsspiediena līmeņa risks; - Jūs lietojiet zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai (piemēram, ketokonazolu, posakonazolu, itrakonazolu) vai zāles HIV infekcijas ārstēšanai (piemēram, abakavīru, atazanavīru, kobicistātu, darunavīru, doletegravīru, efevirenzu, elvitegravīru, emtricitabīnu, lamivudīnu, rilpivirīnu, ritonavīru, tenofovīru). Jūsu ārsts uzraudzīs Jūsu veselības stāvokli un var izlemt samazināt Adempas sākuma devu; - Jums ir nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vai ja Jums tiek veikta dialīze, jo nav ieteicama šo zāļu lietošana; - Jums ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi (aknu bojājums, B klase pēc Child Pugh klasifikācijas); - Jūs uzsākat vai pārstājat smēķēt šo zāļu lietošanas laikā, jo tas var ietekmēt riociguata līmeni Jūsu asinīs.
Adempas Jums nozīmēs tikai īpaša veida plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai, skatīt 1.punktu. Nav pieredzes Adempas lietošanā, ārstējot citu veidu PAH. Nerekomendē lietot Adempas citu PAH veidu gadījumā. Jūsu ārsts pārbaudīs, vai Adempas ir Jums piemērots.
Bērni un pusaudži Ir jāizvairās no Adempas lietošanas bērniem un pusaudžiem (vecumā līdz 18 gadiem), jo nav pētīta zāļu efektivitāte un drošums šajā vecuma grupā.
33

Citas zāles un Adempas Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, it īpaši, lai ārstētu: - augstu asinsspiedienu vai sirds slimību (piemēram, nitrātus un amilnitrītu) jebkādā zāļu formā,
jo Jūs nedrīkstat tās lietot kopā ar Adempas; - augstu asinsspiedienu plaušu asinsvados (pulmonālās artērijās), jo Jūs nedrīkstat lietot dažas no
šīm zālēm (sildenafilu un tadalafilu) kopā ar Adempas. Jūs drīkstat lietot citas zāles, kas paredzētas augsta asinsspiediena ārstēšanai plaušu asinsvados (PAH), piemēram, bosentānu un iloprostu, bet izstāstiet par to ārstam. - erektilo disfunkciju (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu), jo Jūs nedrīkstat tās lietot kopā ar Adempas; - sēnīšu infekcijas (piemēram, ketokonazolu, posakonazolu, itrakonazolu) vai HIV infekciju (piemēram, abakavīru, atazanavīru, kobicistātu, darunavīru, doletegravīru, efevirenzu, elvitegravīru, emtricitabīnu, rilpivirīnu vai ritonavīru), jo ir iespējamas citas alternatīvas ārstēšanas iespējas. Ja uzsākot ārstēšanu ar Adempas, Jūs jau lietojiet kādu no šīm zālēm, ārsts uzraudzīs Jūsu veselības stāvokli un var izlemt samazināt Adempas sākuma devu; - epilepsiju (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu); - depresiju (asinszāli); - transplantētu orgānu atgrūšanas profilaksei (ciklosporīnu A); - locītavu un muskuļu sāpes (niflumskābi); - vēzi (piemēram, erlotinibu, gefitinibu); - kuņģa slimības vai dedzināšanu pakrūtē (antacīdus, piemēram, alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu). Šie antacīdie līdzekļi jālieto vismaz divas stundas pirms vai vienu stundu pēc Adempas lietošanas; - sliktu dūšu, vemšanu (piemēram, granisetronu).
Smēķēšana Ja smēķējat, ieteicams atmest smēķēšanu, jo smēķēšana var samazināt šo tablešu efektivitāti. Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja smēķējat vai ja ārstēšanas laikā atmetat smēķēšanu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nelietojiet Adempas grūtniecības laikā. Ja ir iespējams, ka Jums var iestāties grūtniecība, šo tablešu lietošanas laikā izmantojiet efektīvu kontracepcijas metodi. Tiek rekomendēts katru mēnesi veikt grūtniecības testu. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Barošana ar krūti Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat barot bērnu ar krūti, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, jo šīs zāles var kaitēt bērnam. Zāļu lietošanas laikā Jums nevajadzētu barot bērnu ar krūti. Ārsts kopā ar Jums izlems, vai Jums jāpārtrauc barošana ar krūti vai ārstēšana ar Adempas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Adempas mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var izraisīt tādas blakusparādības kā reiboni. Pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas Jums jāpārliecinās par šo zāļu izraisītajām blakusparādībām (skatīt 4. punktu).
Adempas satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs tabletes, konsultējieties ar savu ārstu.
Adempas satur nātriju Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) devā, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
34

3. Kā lietot Adempas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārstēšanu drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts ar pieredzi HTEPH vai PAH ārstēšanā. Pirmajās ārstēšanas nedēļās ārstam vajadzēs Jums regulāri mērīt asinsspiedienu ik pēc noteikta laika perioda. Ir pieejami vairāki Adempas stiprumi, un ārsts pārliecināsies, ka lietojat piemērotu devu, ārstēšanas sākumā regulāri pārbaudot asinsspiedienu.
Sasmalcinātas tabletes Ja Jums ir grūtības norīt veselu tableti, konsultējieties ar ārstu par citiem Adempas lietošanas veidiem. Tableti var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai mīkstu pārtikas produktu, piemēram, ābolu biezeni tieši pirms lietošanas.
Deva Ieteicamā sākuma deva ir 1 mg tablete, ko lieto 3 reizes dienā 2 nedēļas. Tabletes jālieto 3 reizes dienā ar aptuveni 6 līdz 8 stundu intervālu starp devām. Tabletes var lietot ēdienreizes laikā vai tukšā dūšā. Tomēr, ja Jums ir nosliece uz zemu asinsspiedienu (hipotensiju), Jūs nedrīkstat Adempas lietošanu kopā ar ēdienu nomainīt ar Adempas lietošanu tukšā dūšā, jo tas var mainīt Jūsu reakciju pret Adempas.
Ārsts palielinās devu ik pēc 2 nedēļām līdz maksimālai devai 2,5 mg 3 reizes dienā (maksimālā dienas deva ir 7,5 mg), ja vien Jums neparādīsies blakusparādības vai ļoti zems asinsspiediens. Šādā gadījumā ārsts izrakstīs Jums lielāko Adempas devu, kuru lietojot jūtaties labi. Dažiem pacientiem var būt pietiekama mazāko devu lietošana trīs reizes dienā; ārsts noteiks Jums piemēroto devu.
Īpaši norādījumi pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem Jums jāizstāsta ārstam, ja Jums šobrīd ir vai kādreiz ir bijuši nieru vai aknu darbības traucējumi. Iespējams, ka jāpielāgo Jums nozīmētā deva. Ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas), Jūs nedrīkstat lietot Adempas.
65 gadus veci vai vecāki pacienti Ja Jums ir 65 gadi vai vairāk, nozīmējot Adempas devu, ārsts ievēros īpašu piesardzību, jo Jums var būt palielināts zema asinsspiediena risks.
Īpaši norādījumi pacientiem, kuri smēķē Jums ir jāpastāsta ārstam, ja sākat vai pārtraucat smēķēšanu. Jūsu devu var būt nepieciešams pielāgot.
Ja esat lietojis Adempas vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tabletes nekā noteikts un Jums rodas blakusparādības (skatīt 4. punktu), lūdzu, sazinieties ar ārstu. Ja Jums pazeminās asinsspiediens (kas var radīt reiboni), Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniskā palīdzība.
Ja esat aizmirsis lietot Adempas Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja izlaižat devu, lietojiet nākamo devu ieplānotajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Adempas Nepārtrauciet lietot šīs zāles, vispirms nekonsultējoties ar ārstu, jo šo zāļu lietošana aizkavē slimības progresēšanu. Ja esat pārtraucis ārstēšanu 3 dienas vai ilgāk, lūdzu, pirms atsākat zāļu lietošanu, pastāstiet to ārstam.
35

Ja Jūs pārejat no sildenafila vai tadalafila uz Adempas un otrādi  Ja Jūs pārtraucat sildenafila lietošanu, Jums jāgaida vismaz 24 stundas pirms Adempas
lietošanas  Ja Jūs pārtraucat tadalafila lietošanu, Jums jāgaida vismaz 48 stundas pirms Adempas lietošanas  Ja Jūs pārtraucat Adempas lietošanu, lai uzsāktu lietot tā sauktos PDE5 inhibitorus (piemēram,
sildenafilu vai tadalafilu), pēc pēdējās Adempas devas lietošanas jāgaida vismaz 24 stundas pirms lietot PDE5 inhibitoru.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Visnopietnākās blakusparādības ir:  asins atklepošana (hemoptīze) (bieža blakusparādība, var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem);  akūta plaušu asiņošana (plaušu hemorāģija), kas var radīt asins atklepošanu, tika novēroti
gadījumi ar letālu iznākumu (retāka blakusparādība, kas var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem). Ja rodas kāda no šīm blakusparādībām, nekavējoties sazinieties ar ārstu, jo Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniskā palīdzība.
Vispārējs iespējamo blakusparādību saraksts
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem - galvassāpes; - reibonis; - gremošanas traucējumi (dispepsija); - kāju/roku pietūkums (perifēra tūska); - caureja; - slikta dūša vai vemšana.
Bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem - kuņģa iekaisums (gastrīts); - kuņģa-zarnu trakta iekaisums (gastroenterīts); - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās (anēmija), kas izpaužas kā bāla ādas krāsa, vājums vai
elpas trūkums; - neregulāras, spēcīgas vai ātras sirdsdarbības sajūta (sirdsklauves); - zems asinsspiediens (hipotensija); - deguna asiņošana (epistaxis); - apgrūtināta elpošana caur degunu (nosprostots deguns); - sāpes vēderā - kuņģī vai zarnās (gastrointestinālas vai abdominālas sāpes); - dedzināšana aiz krūšu kaula (gastroezofageālā refluksa slimība); - apgrūtināta norīšana (disfāgija); - aizcietējums; - vēdera uzpūšanās (abdominālā distensija).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
36

5. Kā uzglabāt Adempas
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Adempas satur
- Aktīvā viela ir riociguats. Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 0,5 mg riociguata. Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1 mg riociguata. Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1,5 mg riociguata. Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 2 mg riociguata. Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg riociguata.
- Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, krospovidons (B tips), hipromeloze 5 cP, laktozes monohidrāts, magnija stearāts un nātrija laurilsulfāts (sīkāku informāciju par laktozi skatīt 2. punkta beigās). Apvalks: hidroksipropilceluloze, hipromeloze 3 cP, propilēnglikols (E 1520) un titāna dioksīds (E 171). Adempas 1 mg un 1,5 mg tabletes satur arī dzelteno dzelzs oksīdu (E 172). Adempas 2 mg un 2,5 mg tabletes satur arī sarkano dzelzs oksīdu (E 172).
Adempas ārējais izskats un iepakojums
Adempas ir apvalkotā tablete: Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes  0,5 mg tablete: baltas, apaļas, abpusēji izliektas 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu
vienā pusē un 0.5 un „R” atzīmi otrā pusē. Adempas 1 mg apvalkotās tabletes  1 mg tablete: gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta
simbolu vienā pusē un 1 un „R” atzīmi otrā pusē. Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes  1,5 mg tablete: dzeltenīgi oranžas, apaļas, abpusēji izliektas 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta
simbolu vienā pusē un 1.5 un „R” atzīmi otrā pusē. Adempas 2 mg apvalkotās tabletes  2 mg tablete: gaiši oranžas, apaļas, abpusēji izliektas 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta
simbolu vienā pusē un 2 un „R” atzīmi otrā pusē. Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes  2,5 mg tablete: sarkanīgi oranžas, apaļas, abpusēji izliektas 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta
simbolu vienā pusē un 2.5 un „R” atzīmi otrā pusē.
37

Ir pieejami šādi iepakojumi:  42 tabletes: divi caurspīdīgi blisteri ar dienu atzīmēm, katrā – 21 tablete.  84 tabletes: četri caurspīdīgi blisteri ar dienu atzīmēm, katrā – 21 tablete.  90 tabletes: pieci caurspīdīgi blisteri, katrā – 18 tabletes.  294 tabletes: četrpadsmit caurspīdīgi blisteri ar dienu atzīmēm, katrā – 21 tablete. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
Ražotājs Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België / Belgique / Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Teл.: + 359 2 819 37 37 info-msdbg@merck.com
Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel: + 370 5 2780247 msd_lietuva@merck.com
Luxembourg / Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tel/Tél: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com
Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: + 36 1 888-5300 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: + 45 4482 4000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) email@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999 000 (+ 31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: + 372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: + 47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

38

Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com
France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67364224 msd_lv@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: + 351 214465700 inform_pt@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 40 21 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: + 421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: + 46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

39

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 0,5 mg riociguata (Riociguatum).
Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1 mg riociguata (Riociguatum).
Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1,5 mg riociguata (Riociguatum).
Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 2 mg riociguata (Riociguatum).
Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg riociguata (Riociguatum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību:
Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Katra 0,5 mg apvalkotā tablete satur 37,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Katra 1 mg apvalkotā tablete satur 37,2 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Katra 1,5 mg apvalkotā tablete satur 36,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Katra 2 mg apvalkotā tablete satur 36,3 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes Katra 2,5 mg apvalkotā tablete satur 35,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
0,5 mg tablete: baltas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 0.5 un „R” atzīmi otrā pusē. 1 mg tablete: gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 1 un „R” atzīmi otrā pusē.
2

1,5 mg tablete: dzeltenīgi oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 1.5 un „R” atzīmi otrā pusē. 2 mg tablete: gaiši oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 2 un „R” atzīmi otrā pusē. 2,5 mg tablete: sarkanīgi oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 2.5 un „R” atzīmi otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniska trombemboliska pulmonālā hipertensija (HTEPH)
Adempas ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem ar II-III funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas sekojošām slimībām:  neoperējamu HTEPH,  HTEPH, kas saglabājas vai recidivē pēc ķirurģiskas ārstēšanas, lai uzlabotu slodzes toleranci (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pulmonālā arteriālā hipertensija (PAH)
Adempas ir paredzēts lietošanai monoterapijā vai tās kombinācijā ar endotelīna receptoru antagonistiem slodzes tolerances uzlabošanai pieaugušiem pacientiem ar II-III funkcionālās klases pulmonālu arteriālu hipertensiju (PAH) pēc PVO klasifikācijas. Efektivitāte tika novērota pacientiem ar PAH, tai skaitā idiopātisku vai iedzimtu PAH vai PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts ar pieredzi HTEPH vai PAH ārstēšanā.
Devas
Devas palielināšana Ieteicamā sākuma deva ir 1 mg trīs reizes dienā 2 nedēļas. Tabletes jālieto trīs reizes dienā, ievērojot aptuveni 6 līdz 8 stundu intervālu starp devām (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Deva jāpalielina par 0,5 mg trīs reizes dienā ik pēc divām nedēļām līdz maksimālajai devai 2,5 mg trīs reizes dienā, ja sistoliskais asinsspiediens ir ≥ 95 mmHg un pacientam nav hipotensijas pazīmju vai simptomu. Dažiem PAH pacientiem 6 minūšu staigāšanas tests (6MWD–6-minute walk distance) pietiekami uzlabojas, lietojot 1,5 mg devu trīs reizes dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja sistoliskais asinsspiediens samazinās zem 95 mmHg, jāturpina lietot esošā deva, ja vien pacientam nav hipotensijas pazīmju vai simptomu. Ja devas palielināšanas laikā sistoliskais asinsspiediens samazinās zem 95 mmHg un pacientam novēro hipotensijas pazīmes vai simptomus, esošā deva jāsamazina par 0,5 mg trīs reizes dienā.
Uzturošā deva Jāturpina lietot izvēlētā individuālā deva, ja vien neparādās hipotensijas pazīmes un simptomi. Maksimālā kopējā dienas deva ir 7,5 mg, tas ir 2,5 mg 3 reizes dienā. Ja deva tiek izlaista, ārstēšana jāturpina, lietojot nākamo devu ieplānotajā laikā. Ja devas panesamība ir slikta, jebkurā laikā var apsvērt devas samazināšanu.
3

Uzturs Tabletes var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā. Pacientiem ar noslieci uz hipotensiju nerekomendē mainīt Adempas lietošanu tukšā dūšā uz lietošanu pēc ēšanas, jo, lietojot riociguatu ēšanas laikā, tā līmenis plazmā paaugstinās (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana Ja ārstēšana jāpārtrauc uz 3 dienām vai ilgāku laika periodu, atsāk ārstēšanu ar 1 mg trīs reizes dienā 2 nedēļas un turpina ārstēšanu ar iepriekš aprakstīto devas palielināšanas shēmu.
Pāreja no fosfodiesterāzes-5 (PDE5) inhibitoriem uz riociguatu un otrādi Sildenafila lietošana ir jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms riociguata lietošanas. Tadalafila lietošana ir jāpārtrauc vismaz 48 stundas pirms riociguata lietošanas. Riociguata lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms PDE5 inhibitora lietošanas. Ieteicams kontrolēt hipotensijas pazīmes un simptomus pēc jebkādas pārejas (skatīt 4.3., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas Izmantojot individuālu devas palielināšanu (IPD) ārstēšanas sākumā, devu iespējams pielāgot pacienta vajadzībām.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) pastāv paaugstināts hipotensijas risks, tāpēc individuālās devas palielināšanas laikā jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas) pētījumi nav veikti, tāpēc šiem pacientiem Adempas lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh klasifikācijas) konstatēta lielāka šo zāļu iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro individuālās devas palielināšanas laikā.
Nieru darbības traucējumi Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir nepietiekami, un nav datu par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Tāpēc Adempas lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80-30 ml/min) konstatēta lielāka šo zāļu iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pastāv lielāks hipotensijas risks, tāpēc individuālās devas palielināšanas laikā jāievēro īpaša piesardzība.
Pacienti, kuri lieto stabilas spēcīgu CYP / P glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP- breast cancer resistance protein) devas Uzsākot Adempas lietošanu pacientiem, kuri lieto stabilas spēcīgu CYP un P-gp / BCRP inhibitoru devas, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus (piem., ketokonazolu, posakonazolu, itrakonazolu) vai HIV proteāzes inhibitorus (piem., ritonavīru), jāapsver sākuma deva 0,5 mg trīs reizes dienā hipotensijas riska mazināšanai. Gan uzsākot terapiju, gan ārstēšanas laikā ir nepieciešams kontolēt hipotensijas pazīmes un simptomus. Ja pacientam rodas hipotensijas pazīmes vai simptomi, lietojot Adempas devu 1,0 mg vai lielāku, jāapsver devas samazināšana (skatīt 4.4. un 4.5.apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Riociguata drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Klīniskie dati nav pieejami. Neklīniskie dati uzrāda nevēlamu ietekmi uz augošiem kauliem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jāizvairās no riociguata lietošanas bērniem un pusaudžiem, kuriem turpinās augšana, kamēr nav pieejami sīkāki dati par šīs atradnes ietekmi.
4

Smēķētāji Aktīviem smēķētājiem jāiesaka atmest smēķēšanu, jo pastāv vājākas atbildes reakcijas risks. Riociguata koncentrācija plazmā smēķētājiem ir mazāka, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Smēķējošiem pacientiem vai pacientiem, kuri uzsāk smēķēšanu ārstēšanas laikā, var būt nepieciešama devas palielināšana līdz maksimālajai dienas devai – 2,5 mg trīs reizes dienā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuri atmet smēķēšanu, var būt nepieciešama devas samazināšana.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Sasmalcinātas tabletes Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Adempas tabletes var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai mīkstu uzturu, piemēram, ābolu biezeni tieši pirms lietošanas un lietot iekšķīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
- Vienlaicīga lietošana ar PDE-5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu) (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
- Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas). - Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Grūtniecība (skatīt 4.4., 4.5. un 4.6. apakšpunktu). - Vienlaicīga lietošana ar nitrātiem vai slāpekļa oksīda veidotājiem (piemēram, amilnitrītu)
jebkādā zāļu formā, tai skaitā rekreācijas (izklaides) vielām – tā sauktiem „poperiem” (skatīt 4.5. apakšpunktu). - Pacienti, kuriem ārstēšanas sākumā sistoliskais asinsspiediens ir < 95 mmHg.
- Pacienti ar pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (PH-IIP)
(skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Riociguats galvenokārt pētīts pulmonālās arteriālās hipertensijas pacientiem ar idiopātisku vai iedzimtu PAH un PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība. Riociguata citu PAH formu ārstēšanai nav pētīta, lietošana nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu). Hroniskas trombemboliskas pulmonālās hipertensijas gadījumā izvēles terapija ir pulmonālā endarterektomija, jo tai ir iespējams ārstējošs efekts. Atbilstoši vispārpieņemtai medicīnas praksei speciālistam jāizvērtē operācijas iespēja pirms riociguata terapijas uzsākšanas.
Pulmonāla venookluzīva slimība
Pulmonālie vazodilatatori var būtiski pasliktināt kardiovaskulāro stāvokli pacientiem ar pulmonālu venookluzīvu slimību (PVOS). Tāpēc riociguata lietošana šiem pacientiem nav ieteicama. Ja parādās plaušu tūskas pazīmes, jāapsver iespējama saistība ar PVOS un ārstēšana ar riociguatu jāpārtrauc.
Asiņošana no elpceļiem
Pulmonālās hipertensijas pacientiem ir paaugstināts elpceļu asiņošanas risks, īpaši pacientiem, kuri lieto antikoagulantus. Pacientus, kas lieto antikoagulantus, ieteicams rūpīgi uzraudzīt atbilstoši vispārpieņemtai praksei. Lietojot riociguatu, var palielināties nopietnu un letālu elpceļu asiņošanu risks, īpaši pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, nesenām nopietnām asins atklepošanas epizodēm, tai skaitā epizodēm, kuras tika ārstētas ar bronhiālo artēriju embolizāciju. Riociguatu nevajadzētu lietot pacientiem ar nopietnu asins atklepošanu anamnēzē vai pacientiem ar bronhiālo artēriju embolizāciju anamnēzē.
5

Elpceļu asiņošanas gadījumā ārstējošajam ārstam regulāri jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas ieguvuma/riska attiecība. Nopietna asiņošana radās 2,4% (12/490) pacientu riociguata lietotāju grupā salīdzinājumā ar 0/214 pacientiem placebo grupā. Nopietna asins atklepošana radās 1% (5/490) pacientu riociguata lietotāju grupā salīdzinājumā ar 0/214 pacientiem placebo grupā, tai skaitā bija viens letāls iznākums. Par nopietnas asiņošanas gadījumiem tika uzskatīti arī vagināla asiņošana 2 pacientiem, asiņošana katetera vietā 2 pacientiem un pa 1 gadījumam subdurāla hematoma, asins atvemšana un intraabdomināla hemorāģija.
Hipotensija
Riociguatam piemīt vazodilatatora īpašības, kas var izpausties kā asinsspiediena pazemināšanās. Pirms riociguata izrakstīšanas ārstam rūpīgi jāizvērtē, vai vazodilatācija nevēlami neietekmēs pacientus ar atsevišķām blakusslimībām (piemēram, pacientus, kas lieto antihipertensīvu terapiju, vai pacientus ar hipotensiju miera stāvoklī, hipovolēmiju, smagu kreisā kambara izejas trakta obstrukciju vai autonomās nervu sistēmas disfunkciju). Riociguatu nedrīkst lietot pacienti, kuriem sistoliskais asinsspiediens ir zemāks par 95 mmHg (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir augstāks hipotensijas risks. Tāpēc, nozīmējot riociguatu šiem pacientiem, jāievēro piesardzība.
Nieru darbības traucējumi
Ir ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), un nav datu par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, tāpēc šiem pacientiem riociguata lietošana nav ieteicama. Pivotālajos pētījumos tika iekļauti pacienti ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Šiem pacientiem riociguata iedarbība pastiprinās (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem ir hipotensijas risks, individuālās devas palielināšanas laikā jāievēro īpaša piesardzība.
Grūtniecība/kontracepcija
Adempas ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3.apakšpunktu). Tāpēc sieviešu dzimuma pacientēm, kurām ir iespējams grūtniecības risks, jālieto efektīva kontracepcijas metode. Tiek rekomendēts veikt grūtniecības testus katru mēnesi.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas) dati nav iegūti; šiem pacientiem riociguata lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atbilstoši FK datiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh klasifikācijas) konstatēja lielāku riociguata iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro individuālās devas palielināšanas laikā.
Klīniskā pieredze par riociguata lietošanu pacientiem ar paaugstinātu aknu aminotransferāžu koncentrāciju (> 3 x pārsniedz normas augšējo robežu (NAR)) vai palielinātu tiešā bilirubīna koncentrāciju (> 2 x pārsniedz NAR) pirms ārstēšanas uzsākšanas nav iegūta; šiem pacientiem riociguata lietošana nav ieteicama.
Smēķētāji
Smēķētājiem riociguata koncentrācija plazmā ir samazināta salīdzinājumā ar nesmēķētājiem. Pacientiem, kuri riociguata terapijas laikā uzsāk vai pārtrauc smēķēšanu, var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
6

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
 Vienlaicīga riociguata lietošana ar spēcīgiem vairāku citohroma P450 (CYP) grupas enzīmu un P-glikoproteīna (P-gp)/krūts vēža rezistences proteīna (BCRP–Breast Cancer Resistance Protein) inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazolu, posakonazolu, itrakonazolu) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru), jo izraisa izteikti palielinātu riociguata iedarbību (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
 Pacientiem, kuri lieto stabilas spēcīgu CYP un P-gp/BCRP devas, ieguvuma/riska attiecība ir jāizvērtē individuāli pirms Adempas nozīmēšanas. Hipotensijas riska mazināšanai ir jāapsver devas samazināšana un hipotensijas pazīmju un simptomu uzraudzība.
 Pacientiem, kuri lieto stabilu Adempas devu, nav ieteicama spēcīgu CYP un P-gp/BCRP lietošanas uzsākšana, jo ierobežotu datu dēļ nav pieejamas devas rekomendācijas.
 Vienlaicīga riociguata lietošana ar spēcīgiem CYP1A1 inhibitoriem, piemēram, tirozīna kināzes inhibitoru erlotinibu, un spēcīgiem P-glikoproteīna (P-gp)/krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) inhibitoriem, piemēram, imūnsupresīvu līdzekli A ciklosporīnu, var palielināt riociguata iedarbību (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Šīs zāles jālieto piesardzīgi. Jākontrolē asinsspiediens un jāapsver riociguata devas samazināšana.
Adempas satur laktozi
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Adempas satur nātriju
Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) devā, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Nitrāti Veicot klīnisku pētījumu, tika konstatēts, ka vislielākā Adempas deva (2,5 mg tabletes trīs reizes dienā) potencē sublingvāli 4 un 8 stundas pēc Adempas lietošanas lietota nitroglicerīna (0,4 mg) asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Tāpēc vienlaicīga Adempas lietošana ar nitrātiem vai slāpekļa oksīda veidotājiem (piemēram, amilnitrītu), jebkādā zāļu formā, tai skaitā rekreācijas (izklaides) vielām – tā sauktiem „poperiem”, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
PDE-5 inhibitori Preklīniskajos pētījumos ar dzīvnieku modeļiem tika konstatēta papildu asinsspiedienu pazeminoša iedarbība, kombinējot riociguatu ar sildenafilu vai vardenafilu. Palielinot devas, dažos gadījumos konstatēja lielāku nekā papildinošu ietekmi uz sistēmisko asinsspiedienu. Veicot mijiedarbības pilotpētījumu 7 pacientiem ar PAH, kas lietoja stabilu sildenafila devu (20 mg trīs reizes dienā), vienreizēju riociguata devu nozīmēšana (secīga 0,5 mg un 1 mg lietošana) izraisīja papildu hemodinamisko iedarbību. Šajā pētījumā netika pētītas devas, kas lielākas par 1 mg. 18 pacientiem ar PAH tika veikts 12 nedēļu ilgs kombinēts pētījums, kurā salīdzināja stabilas sildenafila devas (20 mg trīs reizes dienā) un riociguata (no 1,0 mg līdz 2,5 mg trīs reizes dienā) lietošanu ar sildenafila monoterapijas lietošanu. Ilgstošā šī pētījuma pagarinājumā (nekontrolētā) vienlaicīga sildenafila un riociguata lietošana radīja biežāku pētījuma pārtraukšanu, galvenokārt hipotensijas dēļ. Pierādījumi par zāļu kombinācijas labvēlīgu klīnisko iedarbību pētītajā populācijā netika iegūti. Vienlaicīga riociguata lietošana ar PDE-5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu) ir kontrindicēta (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).
7

RESPITE bija 24 nedēļu ilgs nekontrolēts pētījums, lai pētītu pāreju no PDE5 inhibitoriem uz riociguatu 61 pieaugušam PAH pacientam, kuru klīniskais stāvoklis bija stabilizēts ar PDE5 inhibitoriem. Visiem pacientiem bija III funkcionālā klase (pēc PVO klasifikācijas) un 82% pacientu saņēma pamata terapiju ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA). Lai veiktu pāreju no PDE5 inhibitoriem uz riociguatu, vidējais no terapijas brīvais laiks sildenafilam bija 1 diena un tadalafilam 3 dienas. Kopumā pētījumā novērotais drošuma profils bija salīdzināms ar galvenos pētījumos novēroto, kad pārejas periodā netika ziņots par nopietnām blakusparādībām. Sešiem pacientiem (10%) novēroja vismaz vienu klīnisku stāvokļa pasliktināšanās gadījumu, tai skaitā 2 nāves gadījumus, kas nebija saistīti ar pētāmajām zālēm. Izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli liecina par pozitīvu ietekmi atlasītajiem pacientiem, piemēram, 6MWD uzlabošanās (+ 31m), smadzeņu natriurētiskā peptīda (NT-proBNP) N-gala prohromonu līmenis (-347 pg / ml) un PVO FK I / II / III / IV,% (2/52/46/0), sirds indekss (+ 0,3 L / min / m2).
Varfarīns/fenprokumons Vienlaicīga ārstēšana ar riociguatu un varfarīnu neizraisīja papildu ietekmi uz protrombīna laiku. Tāpat nav paredzams, ka vienlaicīga riociguata un citu kumarīna atvasinājumu (piemēram, fenprokumona) lietošana ietekmēs protrombīna laiku. Pierādīts, ka in vivo nepastāv farmakokinētiskā mijiedarbība starp riociguatu un CYP2C9 substrātu varfarīnu.
Acetilsalicilskābe Riociguats nepotencēja acetilsalicilskābes radīto asins tecēšanas laika pagarināšanos, kā arī neietekmēja trombocītu agregāciju cilvēkiem.
Citu zāļu ietekme uz riociguatu
Riociguata klīrensu no organisma nodrošina oksidatīvais metabolisms, kuru galvenokārt veic citohroma P450 enzīmi (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), neizmainīta riociguata tieša ekskrēcija žultī/fēcēs un neizmainīta riociguata izdale caur nierēm glomerulārās filtrācijas ceļā.
Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP un P-gp / BCRP inhibitoriem
Ļoti aktīva pretretrovīrusu terapija (HAART- highly active antiretroviral therapy)
In vitro abakavīrs, rilpivirīns, efavirenzs, ritonavīrs, kobicistāts un elvitegravīrs inhibēja CYP1A1 un riociguata metabolismu, sākot ar abakavīru kā spēcīgāko inhibitoru. Kobicistāts, ritonavīrs, atazanavīrs un darunavīrs papildus tiek klasificēti kā CYP3A inhibitori. Turklāt ritonavīram novēroja P-gp inhibēšanu.
HAART (tai skaitā dažādas abakavīra, atazanavīra, kobicistāta, darunavīra, dolutegravīra, efavirenza, elvitegravīra, emtricitabīna, lamivudīna, rilpivirīna, ritonavīra un tenofovīra kombinācijas) ietekme uz riociguata iedarbību tika pētīta HIV pacientiem īpašā pētījumā. Vienlaicīga HAART kombināciju lietošana izraisīja riociguata vidējā AUC paaugstināšanos apmēram par 160% un vidējās Cmax paaugstināšanos apmēram par 20%. Drošuma profils, kas novērots HIV pacientiem, kuri lietoja vienu 0,5 mg riociguata devu kopā ar dažādām HIV zāļu kombinācijām HAART laikā, parasti bija salīdzināms ar citām pacientu grupām.
Lai mazinātu hipotensijas risku pacientiem, kuriem Adempas lietošana tiek uzsākta ar stabilām spēcīgu vairāku CYP (īpaši CYP1A1 un CYP3A4) un P-gp / BCRP inhibitoru devām, piemēram, kā norādīts HAART, jāapsver sākuma devas samazināšana. Šiem pacientiem ieteicams uzraudzīt hipotensijas pazīmes un simptomus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Pretsēnīšu līdzekļi
In vitro pierādīts, ka ketokonazols, kas klasificēts kā spēcīgs CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitors, ir CYP un P-gp / krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) inhibitors riociguata metabolismam un ekskrēcijai ( skatīt 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīga 400 mg ketokonazola lietošana
8

vienu reizi dienā izraisīja vidējo AUC paaugstināšanos par 150% (līdz 370%) un vidējo Cmax paugstināšanos par 46%. Terminālais eliminācijas pusperiods palielinājās no 7,3 līdz 9,2 stundām un kopējais ķermeņa klīrenss samazinājās no 6,1 līdz 2,4 L / h.
Lai mazinātu hipotensijas risku pacientiem, kuriem Adempas lietošana tiek uzsākta ar stabilām spēcīgu vairāku CYP (īpaši CYP1A1 un CYP3A4) un P-gp / BCRP inhibitoru devām, piemēram, ketokonazolu, posakonazolu vai itrakonazolu, jāapsver sākuma devas samazināšana. Šiem pacientiem ieteicams uzraudzīt hipotensijas pazīmes un simptomus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar citiem CYP un P-gp/BCRP inhibitoriem
Zāles, kas spēcīgi inhibē P-gp/BCRP, piemēram, imūnsupresīvais līdzeklis ciklosporīns A, jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
UDP-glikoziltransferāzes (UGT) 1A1 un 1A9 inhibitori var palielināt riociguata metabolīta M-1, kas ir farmakoloģiski aktīva viela (farmakoloģiskā aktivitāte: no 10 līdz 3 reizēm vājāks nekā riociguats), iedarbību. Lai šīs vielas varētu lietot vienlaicīgi, tiek rekomendēta devas titrēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
In vitro pētot rekombinantās CYP izoformas, konstatēts, ka visefektīvāk riociguata galvenā metabolīta veidošanos katalizē CYP1A1. Tirozīna kināzes inhibitoru grupa pieder pie spēcīgiem CYP1A1 inhibitoriem, un erlotinibs un gefitinibs uzrāda visspēcīgāko inhibējošo darbību in vitro. Tāpēc savstarpējas zāļu mijiedarbības rezultātā, notiekot CYP1A1 inhibīcijai, var palielināties riociguata iedarbība, īpaši smēķētājiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Spēcīgi CYP1A1 inhibitori jālieto, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas paaugstina kuņģa pH
Riociguatam pazeminās šķīdība vidē ar neitrālu pH salīdzinājumā ar skābu vidi. Lietojot vienlaicīgi zāles, kas palielina augšējā kuņģa-zarnu trakta pH, var samazināties perorālā biopieejamība.
Vienlaicīgi lietojot antacīdu alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu, riociguata vidējais AUC samazinājās par 34% un vidējais Cmax–par 56% (skatīt 4.2. apakšpunktu). Antacīdi jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 1 stundu pēc riociguata lietošanas.
Vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 induktoriem
Bosentāns, kas ir vidēji spēcīgs CYP3A4 induktors, PAH pacientiem izraisīja riociguata līdzsvara koncentrācijas samazināšanos plazmā par 27% (skatīt 4.1. un 5.1. apakšpunktu). Lai lietotu vienlaicīgi ar bosentānu, tiek rekomendēta devas titrēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Riociguata vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram., fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai asinszāli) arī var samazināt riociguata koncentrāciju plazmā. Lai lietotu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, tiek rekomendēta devas titrēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Smēķēšana
Cigarešu smēķētājiem riociguata iedarbība samazinās par 50-60% (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem ieteicams atmest smēķēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Riociguata ietekme uz citām zālēm
Riociguats un tā galvenais metabolīts ir spēcīgi CYP1A1 inhibitori in vitro. Tāpēc nevar izslēgt klīniski būtisku savstarpēju zāļu mijiedarbību ar zālēm, kuru klīrensā būtiska loma ir CYP1A1 nodrošinātai biotransformācijai, piemēram, erlotinibu vai granisetronu.
9

Riociguats un tā galvenais metabolīts terapeitiskās plazmas koncentrācijās in vitro nedarbojas kā galveno CYP izoformu (tai skaitā CYP3A4) vai transporta sistēmu (piemēram, P-gp/BCRP) inhibitori vai induktori.
Adempas terapijas laikā nav pieļaujama grūtniecība (skatīt 4.3.apakšpunktu). Riociguatam (2,5 mg trīs reizes dienā) nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz levonorgestrelu un etinilestradiolu saturošu kombinēto kontracepcijas līdzekļu līmeni plazmā, lietojot tos vienlaikus veselām sievietēm. Ņemot vērā šo pētījumu, kā arī to, ka riociguats nav neviena atbilstoša metaboliskā enzīma inducētājs, nav paredzama farmakokinētiskā mijiedarbība ar citiem hormonālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/ Kontracepcija
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Adempas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Dati par riociguata lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti un placentārās barjeras šķērsošanu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc Adempas ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tiek rekomendēts katru mēnesi veikt grūtniecības testu.
Barošana ar krūti
Dati par riociguata lietošanu krūts barošanas laikā nav pieejami. Dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka riociguats izdalās pienā. Tā kā ir nopietnu blakusparādību rašanās risks zīdaiņiem, Adempas nav ieteicams barošanas ar krūti laikā. Nevar izslēgt risku bērnam, kas tiek barots ar krūti. Terapijas laikā ar šīm zālēm barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.
Fertilitāte
Cilvēkiem nav veikti īpaši pētījumi, lai izvērtētu riociguata ietekmi uz fertilitāti. Reproduktivitātes toksicitātes pētījumā žurkām konstatēja samazinātu sēklinieku masu, bet ietekme uz fertilitāti netika konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atradnes nozīme cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Adempas mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ziņots par reiboni, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas pacientiem vajadzētu pārliecināties par savu reakciju pēc šo zāļu lietošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Adempas drošumu izvērtēja III fāzes pētījumos vairāk nekā 681 pacientam ar HTEPH un PAH, kas saņēma vismaz vienu riociguata devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Vairums nevēlamo blakusparādību izraisīja gludo muskuļu šūnu relaksācija asinsvados vai kuņģazarnu traktā.
Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja visbiežāk un kuras novēroja ≥ 10% pacientu Adempas terapijas grupā (līdz 2,5 mg trīs reizes dienā), bija galvassāpes, reibonis, dispepsija, perifēra tūska, slikta dūša, caureja un vemšana.
10

HTEPH un PAH pacientiem, kuri lietoja Adempas, novērota nopietna asins atklepošana un plaušu asiņošana, tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Konstatētais HTEPH un PAH pacientu Adempas lietošanas drošuma profils ir līdzīgs, tāpēc nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas 12 un 16 nedēļas ilgajos placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos, ir apvienotas un kopējais sastopamības biežums attēlots turpmākajā tabulā (skatīt 1. tabulu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmākajā tabulā, atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam, uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Adempas. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz <1/ 1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja Adempas III fāzes pētījumos

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis Galvassāpes

Gastroenterīts
Anēmija (tai skaitā atbilstošie laboratorijas rādītāji)

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Sirdsklauves
Hipotensija
Asins atklepošana Deguna asiņošana

Plaušu asiņošana*

kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Dispepsija
Caureja Slikta dūša
Vemšana

Vispārēji traucējumi Perifēra tūska

Aizlikts deguns
Gastrīts Gastroezofageālā refluksa slimība Disfāgija Sāpes kuņģa-zarnu traktā un sāpes vēderā Aizcietējumi Vēdera uzpūšanās

un reakcijas ievadīšanas vietā

* nekontrolētos ilgstošos pētījumu pagarinājumos ziņots par letālu plaušu asiņošanu

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

11

4.9. Pārdozēšana
Ziņots par nejaušu pārdozēšanu, lietojot kopējās riociguata dienas devas no 9 līdz 25 mg 2 līdz 32 dienas ilgi. Novērotās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas blakusparādībām pēc mazāku devu lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pārdozēšanas gadījumā pēc nepieciešamības jālieto standarta simptomātiska terapija. Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva kardiovaskulārās sistēmas atbalsta terapija. Ņemot vērā izteikto saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, nav paredzams, ka riociguatu no organisma varētu izdalīt ar dialīzes palīdzību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Antihipertensīvi līdzekļi (antihipertensīvi līdzekļi pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai) ATĶ kods: C02KX05
Darbības mehānisms
Riociguats ir šķīstošās guanilātciklāzes (sGC – soluble guanylate cyclase) – kadiopulmonālās sistēmas enzīma, un slāpekļa oksīda (NO – nitric oxide) receptora stimulētājs. NO piesaistās sGC, enzīms katalizē cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMF) signālmolekulas sintēzi. Intracelulārajam cGMF ir būtiska loma asinsvadu tonusa, proliferācijas, fibrozes un iekaisuma procesu regulācijā. Pulmonālā hipertensija ir saistīta ar endotēlija disfunkciju, traucētu NO sintēzi un nepietiekamu NO-sGC-cGMF ceļa stimulāciju. Riociguatam piemīt divējāda darbība. Tas palielina sGC jutību pret endogēno NO, stabilizējot NO-sGC saistīšanos. Riociguats arī neatkarīgi no NO tieši stimulē sGC. Riociguats atjauno NO-sGC-cGMF ceļu un palielina cGMF veidošanos.
Farmakodinamiskā iedarbība
Riociguats atjauno NO-sGC-cGMF ceļu, kas būtiski uzlabo plaušu asinsvadu hemodinamiku un palielina slodzes toleranci. Pastāv tieša saistība starp riociguata plazmas koncentrāciju un hemodinamikas rādītājiem, piemēram, sistēmisko un plaušu asinsvadu pretestību, sistolisko asinsspiedienu un sirds izsviedi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Efektivitāte HTEPH pacientiem
261 pieaugušam pacientam ar neoperējamu hronisku trombembolisku pulmonālo hipertensiju (HTEPH) (72%) vai HTEPH, kas saglabājusies vai recidivējusi pēc pulmonālas endarterektomijas (PEA; 28%), tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, daudznacionāls, placebo kontrolēts, III fāzes pētījums (CHEST-1). Pirmo 8 nedēļu laikā riociguata devu palielināja ik pēc 2 nedēļām atbilstoši pacienta sistoliskajam asinsspiedienam un hipotensijas pazīmēm vai simptomiem līdz optimālai individuālai devai (diapazonā no 0,5 mg līdz 2,5 mg trīs reizes dienā), ko pēc tam saglabāja nemainīgu nākamās 8 nedēļas. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija izmaiņas 6 minūšu staigāšanas testā (6MWD–6-minute walk distance) pēdējā vizītē (16. nedēļa) salīdzinājumā ar sākuma stāvokli, kas koriģēts attiecībā pret placebo. Pēdējā vizītē konstatētais 6MWD palielinājums pacientiem riociguata grupā bija 46 m (95% ticamības intervāls (TI): no 25 m līdz 67 m; p< 0,0001) salīdzinājumā ar placebo. Rezultāti bija konsekventi galvenajās izvērtētajās apakšgrupās (ITT analīze, skatīt 2. tabulu).
12

2. tabula. Riociguata ietekme uz 6MWD pētījuma CHEST-1 pēdējā vizītē

Visu pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs (m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

Riociguats (n=173) 342 [82] 39

Placebo (n=88)
356 [75] -6

[79]

[84]

46 no 25 līdz 67 [< 0,0001]

FC III pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs (m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

Riociguats (n=107) 326 [81] 38
[75] 56
no 29 līdz 83

Placebo (n=60)
345 [73] -17
[95]

FC II pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

Riociguats (n=55) 387 [59] 45

Placebo (n=25)
386 [64] 20

[82]

[51]

25 no -10 līdz 61

Neoperējamo pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI

Riociguats (n=121) 335 [83] 44

Placebo (n=68)
351 [75] -8

[84]

[88]

54 No 29 līdz 79

HTEPH pēc PEA pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] atšķirība, koriģēta pret placebo (m)
95% TI

Riociguats (n=52) 360 [78] 27 [68]

27 no-10 līdz 63

Placebo (n=20)
374 [72] 1,8 [73]

Slodzes tolerances uzlabošanās kombinējās ar vairāku klīniski nozīmīgu sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos. Šīs atradnes bija saskaņā ar citiem hemodinamikas rādītāju uzlabojumiem.

13

3. tabula. Riociguata ietekme uz PVR, NT-proBNP un funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas pētījuma CHEST-1 pēdējā vizītē

PVR Sākotnējā stāvokļa rādītājs (dyn·s·cm-5)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (dyn·s·cm-5)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (dyn·s·cm-5) 95% TI, [p vērtība]
NT-proBNP
Sākotnējā stāvokļa rādītājs
(ng/l)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (ng/l) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (ng/l) 95% TI, [p vērtība]
Izmaiņas funkcionālajā klasē pēc PVO klasifikācijas
Uzlabošanās
Stabila Pasliktināšanās p vērtība PVR= pulmonālā vaskulārā rezistence

Riociguats (n=151) 790,7

Placebo (n=82) 779,3

[431,6] -225,7

[400,9] 23,1

[247,5]

-246,4

[273,5]

no -303,3 līdz -189,5 [< 0,0001]

Riociguats

Placebo

(n=150)

(n=73)

1508,3

1705,8

[2337,8]

[2567,2]

-290,7

76,4

[1716,9]

[1446,6]

-444,0 no -843,0 līdz -45,0 [< 0,0001]

Riociguats

Placebo

(n=173)

(n=87)

57 (32,9%)

13 (14,9%)

107 (61,8%)

68 (78,2%)

9 (5,2%)

6 (6,9%)

0,0026

Nevēlami notikumi, kuru dēļ tika pārtraukta terapija, vienlīdz bieži radās abās terapijas grupās (riociguata individuālās devas palielināšana (IPD) 1,0-2,5 mg 2,9%; placebo 2,3%).

Ilgstoša ārstēšana

Atklātā pētījuma pagarinājumā (CHEST-2) tika iekļauti 237 pacienti, kas bija pabeiguši CHEST-1. Pētījumā CHEST-2 visi pacienti saņēma individuāli pielāgotu riociguata devu līdz 2,5 mg trīs reizes dienā. Vidējās izmaiņas 6 minūšu staigāšanas testā pētījuma CHEST-2 (28 nedēļas pētījumos CHEST-1 + CHEST-2) 12. nedēļā (pēdējais novērojums līdz 12. nedēļai) salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija 57 m grupā, kas iepriekš lietoja 1,0-2,5 mg riociguata, un 43 m grupā, kas iepriekš lietoja placebo. Uzlabojums 6 minūšu staigāšanas testā saglabājās 2 gadus pētījumā CHEST-2. Vidējās izmaiņas kopumā (N=237) bija 57 m pēc 6 mēnešiem (n=218), 51 m pēc 9 mēnešiem (n=219), 52 m pēc 12 mēnešiem (n=209) un 48 m pēc 24 mēnešiem (n=193).

Dzīvildzes varbūtība pēc 1 gada bija 97%, pēc 2 gadiem – 93% un pēc 3 gadiem – 89%. Dzīvildze pacientiem ar II funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas sākuma stāvoklī pēc 1, 2 un 3 gadiem bija atbilstoši 97%, 94% un 90% un ar III funkcionālo klasi bija atbilstoši 97%, 93% un 88%.

Efektivitāte PAH pacientiem

443 pieaugušiem pacientiem ar PAH tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, daudznacionāls, placebo kontrolēts, III fāzes pētījums (PATENT-1) (individuāla riociguata devas palielināšana līdz 2,5 mg trīs reizes dienā: n=254, placebo: n=126, riociguata devas palielināšana līdz „fiksētai” 1,5 mg devai (izpētes devas grupa, netika veikta statistiskā analīze; n=63)). Pacienti vai nu iepriekš nebija saņēmuši

14

nekādu ārstēšanu (50%), vai arī iepriekš bija ārstēti ar ERA (43%) vai prostaciklīna analogu (inhalējamu, perorālu vai subkutānu; 7%), un viņiem bija diagnosticēta idiopātiska vai iedzimta PAH (63,4%), PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība (25,1%) un iedzimta sirds slimība (7,9%). Pirmo 8 nedēļu laikā riociguata devu palielināja ik pēc 2 nedēļām atbilstoši pacienta sistoliskajam asinsspiedienam un hipotensijas pazīmēm vai simptomiem līdz optimālai individuālai devai (diapazonā no 0,5 mg līdz 2,5 mg trīs reizes dienā), ko pēc tam saglabāja nemainīgu nākamās 4 nedēļas. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija izmaiņas 6MWD pēdējā vizītē (12. nedēļa) salīdzinājuma ar sākuma stāvokli, kas koriģēts attiecībā pret placebo. Pēdējā vizītē 6MWD pieaugums grupā, kur izmantoja individuālo devas palielināšanu (IPD), bija 36 m (95% TI: no 20 m līdz 52 m; p0,0001) salīdzinājumā ar placebo. Pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu (n=189), pieaugums bija 38 m, bet pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu–36 m (ITT analīze, skatīt 4. tabulu). Veicot apakšgrupu izpētes analīzi, iepriekš ar ERA ārstētiem pacientiem (n=167) konstatēja uzlabošanos par 26 m (95% TI: no 5 m līdz 46 m) un iepriekš ar prostaciklīna analogiem ārstētiem pacientiem (n=27)–uzlabošanos par 101 m (95% TI: no 27 m līdz 176 m).
15

4. tabula. Riociguata ietekme uz 6MWD pētījuma PATENT-1 pēdējā vizītē

Visu pacientu populācija

Riociguata IPD
(n=254)

Placebo (n=126)

Sākotnējāstāvokļa rādītājs(m)

361

368

[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

[68]

[75]

30

-6

[66]

[86]

36 no 20 līdz 52 [< 0,0001]

FC III pacientu populācija

Riociguata IPD
(n=140)

Placebo (n=58)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)

338

347

[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar [ sākotnējo rādītāju (m)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

[70]

[78]

31

-27

[64]

[98]

58 no 35 līdz 81

FC II pacientu populācija

Riociguata IPD
(n=108)

Placebo (n=60)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI, [p vērtība]

392

393

[51]

[61]

29

19

[69]

[63]

10 no -11 līdz 31

Iepriekš neārstētu pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (m) [SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m) 95% TI
Iepriekš ārstētu pacientu populācija
Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m) [SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

Riociguata IPD
(n=123) 370 [66] 32

Placebo (n=66)
360 [80] -6

[74]

[88]

38 no 14 līdz 62

Riociguata

Placebo

IPD

(n=60)

(n=131)

353

376

[69]

[68]

27

-5

16

Riociguata devas fiksēta
palielināšana (FP) (n=63) 363
[67] 31
[79]
Riociguata devas fiksēta
palielināšana (FP) (n=39) 351
[68] 29
[94]
Riociguata devas fiksēta
palielināšana (FP) (n=19) 378 [64] 43
[50]
Riociguata FP (n=32)
347 [72] 49
[47]
Riociguata FP (n=31)
380 [57] 12

sākotnējo rādītāju (m)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)
95% TI

[58]

[83]

36 no 15 līdz 56

[100]

Slodzes tolerances uzlabošanās kombinējās ar konsekventu vairāku klīniski nozīmīgu sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos. Šī atradne atbilda vēl citu hemodinamikas rādītāju uzlabojumam (skatīt
5. tabulu).

5. tabula. Riociguata ietekme uz PVR un NT-proBNP pētījuma PATENT-1 pēdējā vizītē

PVR Sākotnējā stāvokļa rādītājs (dyn·s·cm-5)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju PVR (dyn·s·cm-5)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo (dyn·s·cm-5) 95% TI, [p vērtība]
NT-proBNP
Sākotnējā stāvokļa rādītājs
ng/l)
[SD] Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (ng/l)
[SD] Atšķirība, koriģēta pret placebo
(ng/l) 95% TI, [p vērtība] Izmaiņas funkcionālajā klasē pēc
PVO klasifikācijas Uzlabošanās
Stabila Pasliktināšanās p vērtība

Riociguata IPD (n=232) 791
[452,6] -223

Placebo (n=107)
834,1
[476,7] -8,9

[260,1] -225,7

[316,6]

no-281,4 līdz-170,1 [< 0,0001]

Riociguata IPD

Placebo

(n=228)

(n=106)

1026,7

1228,1

[1799,2] -197,9

[1774,9] 232,4

[1721,3]

[1011,1]

-431,8 no -781,5 līdz -82,1 [< 0,0001]

Riociguata IPD

Placebo

(n=254)

(n=125)

53 (20,9%)

18 (14,4%)

192 (75,6%)

89 (71,2%)

9 (3,6%)

18 (14,4%)

0,0033

Riociguata FP (n=58) 847,8
[548,2] -167,8
[320,2]
Riociguata FP (n=54) 1189,7
[1404,7] -471,5
[913,0]
Riociguata FP (n=63)
15 (23,8%) 43 (68,3%) 5 (7,9%)

Pacientiem riociguata grupā laiks līdz klīniskai pasliktināšanai bija būtiski ilgāks salīdzinājumā ar pacientiem placebo grupā (p = 0,0046; stratificēts log-ranga tests) (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Riociguata ietekme uz klīniskās pasliktināšanās gadījumiem pētījumā PATENT-1

Klīniskās pasliktināšanās gadījumi
Pacienti ar klīnisku pasliktināšanos Nāve Hospitalizācija PH dēļ 6MWD samazināšanās PH dēļ Nepārtraukta funkcionālās klases
pasliktināšanās PH dēļ Jaunas PH terapijas uzsākšana

Riociguata IPD (n=254) 3 (1,2%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 0
1 (0,4%)

Placebo (n=126) 8 (6,3%) 3 (2,4%) 4 (3,2%) 2 (1,6%) 1 (0,8%)
5 (4,0%)

Riociguata FP (n=63)
2 (3,2%)* 1 (1,6%)
0 1 (1,6%)
0
1 (1,6%)

17

Pacientiem riociguata grupā novēroja būtisku Borg CR 10 dispnojas skalas uzlabojumu (vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli (SD): riociguats -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).
Nevēlami notikumi, kuru dēļ tika pārtraukta terapija, retāk radās abās riociguata terapijas grupās nekā placebo grupā (riociguata IPD 1,0-2,5 mg 3,1%; riociguata FP 1,6%; placebo 7,1%).
Ilgstoša ārstēšana
Atklātā pētījuma pagarinājumā (PATENT-2) tika iekļauti 396 pacienti, kas pētījuma beigu datumā bija pabeiguši pētījumu PATENT-1. Pētījumā PATENT-2 visi pacienti saņēma individuālu riociguata devu līdz 2,5 mg trīs reizes dienā. Vidējās izmaiņas 6 minūšu staigāšanas testā pētījuma PATENT-2 (24 nedēļas pētījumos PATENT-1 + PATENT-2) 12. nedēļā (pēdējais novērojums līdz 12. nedēļai) salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija 52 m grupā, kas iepriekš lietoja 1,0-2,5 mg riociguata, 45 m grupā, kas iepriekš lietoja placebo, un 52 m grupā, kas iepriekš lietoja 1,0-1,5 mg riociguata. Uzlabojums 6 minūšu staigāšanas testā saglabājās 2 gadus pētījumā PATENT-2. Vidējās izmaiņas kopumā (N=396) bija 56 m pēc 6 mēnešiem (n=366), 52 m pēc 9 mēnešiem (n=354), 50 m pēc 12 mēnešiem (n=351) un 46 m pēc 24 mēnešiem (n=316).
Dzīvildzes iespējamība pēc 1 gada bija 97%, pēc 2 gadiem – 93% un pēc 3 gadiem – 88%. Dzīvildze pacientiem ar II funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas sākuma stāvoklī pēc 1, 2 un 3 gadiem bija atbilstoši 98%, 96% un 93% un ar III funkcionālo klasi bija atbilstoši 96%, 91% un 84%.
Pacienti ar pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (PH-IIP)
Randomizētais, dubultmaskētais, placebo kontrolētais II fāzes klīniskais pētījums (RISE-IIP), kurā bija jānosaka riociguata lietošanas efektivitāte un drošums pacientiem ar simptomātisku pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (PH-IIP), tika agri pārtraukts, jo pacientiem, kuri saņēma riociguatu, novēroja paaugstinātu mirstības un nopietnu nevēlamo blakusparādību risku un efektivitātes trūkumu. Pacientu, kuri saņēma riocigatu, nomira vairāk (11% vs 4%), un galvenajā fāzē novēroja nopietnas blakusparādības (37% vs 23%). Ilgstošā pētījuma pagarinājuma laikā pacientu, kuri pārgāja no placebo grupas uz riociguata grupu (21%), nomira vairāk salīdzinājumā ar tiem, kuri turpināja pētījumu riociguata grupā (3%).
Tāpēc riociguats ir kontrindicēts pacientiem ar pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Adempas vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās pulmonālās hipertensijas ārstēšanai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Riociguatam ir augsta absolūtā biopieejamība (94%). Riociguats strauji uzsūcas un sasniedz maksimālo koncentrāciju (Cmax) no 1 līdz 1,5 stundām pēc tabletes lietošanas. Lietošana ēšanas laikā neietekmē riociguata AUC. Cmax nedaudz samazinājās (35%).
Sasmalcinātas Adempas tabletes biopieejamība (AUC un Cmax), lietojot iekšķīgi, suspendējot ābolu biezenī vai ūdenī, salīdzinot ar veselas tabletes lietošanu, ir līdzīga (skatīt 4.2. apakšpunktu).
18

Izkliede
Cilvēkam novēro izteiktu saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām aptuveni 95% apmērā, saistīšanās notiek galvenokārt ar seruma albumīnu un alfa 1 skābo glikoproteīnu. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir vidēji liels – 30 l.
Biotransformācija
Riociguata galvenais biotransformācijas ceļš ir N-demetilēšanās, ko katalizē CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 un CYP2J2, izveidojot galveno aktīvo cirkulējošo metabolītu M-1 (farmakoloģiskā aktivitāte: no 10 līdz 3 reizēm vājāks nekā riociguats), kas vēlāk tiek metabolizēts līdz farmakoloģiski neaktīvajam N-glikuronīdam. CYP1A1 katalizē riociguata galvenā metabolīta veidošanos aknās un plaušās, un, kā zināms, to var inducēt policikliskie aromātiskie ogļūdeņraži, kas, piemēram, ir sastopami cigarešu dūmos.
Eliminācija
Viss riociguats (neizmanīta zāļu viela un metabolīti) izdalās gan caur nierēm (33-45%), gan žulti/fēcēm (48-59%). Aptuveni 4-19% no ievadītās riociguata devas izdalās neizmainītā veidā caur nierēm. Aptuveni 9-44% ievadītās riociguata devas tika konstatēta neizmainītā veidā fēcēs. Atbilstoši in vitro datiem, riociguats un tā galvenie metabolīti it transportolbaltumvielu P-gp (P-glikoproteīna) un BCRP (krūts vēža rezistences proteīna) substrāti. Ņemot vērā sistēmisko klīrensu 3-6 l/h, riociguatu var uzskatīt par zālēm ar lēnu klīrensu. Veselām personām eliminācijas pusperiods ir aptuveni 7 stundas, bet pacientiem – 12 stundas.
Linearitāte
Riociguatam piemīt lineāra farmakokinētika, lietojot devas no 0,5 līdz 2,5 mg. Riociguata iedarbības (AUC) atšķirības dažādām personām (CV) visās devu grupās ir aptuveni 60%.
Īpašas pacientu grupas
Dzimums Farmakokinētiskie dati neliecina par būtiskām riociguata iedarbības atšķirībām dažādiem dzimumiem.
Pediatriskā populācija Pediatriskiem pacientiem nav veikti pētījumi, lai izvērtētu riociguata farmakokinētiku.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) novēroja lielākas plazmas koncentrācijas nekā jaunākiem pacientiem – vidējās AUC vērtības gados vecākiem pacientiem bija aptuveni par 40% lielākas, galvenokārt samazinātā (šķietamā) kopējā un renālā klīrensa dēļ.
Atšķirības starp etniskajām grupām Farmakokinētiskie dati neliecina par būtiskām atšķirībām starp etniskajām grupām.
Atšķirības pacientiem ar dažādu ķermeņa masu Farmakokinētiskie dati neliecina par būtiskām riociguata iedarbības atšķirībām pacientiem ar dažādu ķermeņa masu.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar cirozi (nesmēķētājiem) un viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child Pugh klasifikācijas) riociguata vidējais AUC palielinājās par 35% salīdzinājumā ar veselu personu kontroles grupu. Pacientiem ar cirozi (nesmēķētājiem) un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh klasifikācijas) riociguata vidējais AUC palielinājās par 51%
19

salīdzinājumā ar veselu personu kontroles grupu. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas) nav pieejami.
Pētījumos netika iekļauti pacienti, kuru ALAT > 3 x pārsniedza NAR un bilirubīns > 2 x pārsniedza NAR (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Kopumā vidējās riociguata iedarbības vērtības, kas koriģētas attiecībā pret devu un ķermeņa masu, bija lielākas personām ar nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar personām ar normālu nieru funkciju. Atbilstošās galvenā metabolīta vērtības bija augstākas personām ar nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veselām personām. Nesmēķējošām personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 80-50 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss < 50-30 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem riociguata plazmas koncentrācija (AUC) palielinājās par attiecīgi 53%, 139% vai 54%. Dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min ir nepietiekami, un nav datu par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Ņemot vērā izteikto riociguata saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, nav paredzams, ka to no organisma varētu izdalīt ar dialīzes palīdzību.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, vienreizēju devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Atkārtotu devu pētījumos novēroto iedarbību radīja galvenokārt riociguata pārmērīgā farmakodinamiskā aktivitāte (hemodinamiskā iedarbība un ietekme uz gludo muskuļu relaksāciju).
Augošām juvenīlām un nenobriedušām žurkām novēroja ietekmi uz kaulu veidošanos. Juvenīlām žurkām konstatēja trabekulāro kaulaudu sabiezēšanos un kaulu metafīžu un diafīžu hiperostozi un remodelāciju, bet nenobriedušām žurkām konstatēja vispārēju kaulu masas pieaugumu. Šādu iedarbību nenovēroja pieaugušām žurkām.
Fertilitātes pētījumā žurkām, lietojot devas, kas aptuveni 7 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkam, konstatēja sēklinieku masas samazināšanos, bet nekonstatēja ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitāti. Novēroja vidēji izteiktu placentārās barjeras šķērsošanu. Attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem konstatēta riociguata reproduktīvā toksicitāte. Lietojot devas, kas mātītei aptuveni 7 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkam (2,5 mg trīs reizes dienā), žurkām konstatēja palielinātu sirds malformāciju skaitu, kā arī samazinātu augļu skaitu agrīnas resorbcijas dēļ. Trušiem ar sākotnēju sistēmisko iedarbību, kas aptuveni 3 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam (2,5 mg trīs reizes dienā), novēroja abortus un augļa toksicitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols:
mikrokristāliskā celuloze krospovidons (B tips) hipromeloze 5 cP magnija stearāts laktozes monohidrāts nātrija laurilsulfāts
20

Apvalks:
hidroksipropilceluloze hipromeloze 3 cP propilēnglikols (E 1520) titāna dioksīds (E 171) dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) (tikai 1 mg, 1,5 mg, 2 mg un 2,5 mg tabletēm) sarkanais dzelzs oksīds (E 172) (tikai 2 mg un 2,5 mg tabletēm)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PP/alumīnija folijas blisters. Iepakojuma lielumi: 42, 84, 90 vai 294 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/907/001 EU/1/13/907/002 EU/1/13/907/003 EU/1/13/907/016
Adempas 1 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/907/004 EU/1/13/907/005 EU/1/13/907/006 EU/1/13/907/017
21

Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/907/007 EU/1/13/907/008 EU/1/13/907/009 EU/1/13/907/018 Adempas 2 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/907/010 EU/1/13/907/011 EU/1/13/907/012 EU/1/13/907/019 Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/907/013 EU/1/13/907/014 EU/1/13/907/015 EU/1/13/907/020 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 27. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2019.gada 18.janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
22

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
23

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
24

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes Riociguatum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg vai 2,5 mg riociguata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 42 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 294 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
27

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
Bayer (logotips)
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
Adempas 0,5 mg – iepakojums ar 42 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/001 Adempas 0,5 mg – iepakojums ar 84 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/002 Adempas 0,5 mg – iepakojums ar 90 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/003 Adempas 0,5 mg – iepakojums ar 294 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/016 Adempas 1 mg – iepakojums ar 42 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/004 Adempas 1 mg – iepakojums ar 84 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/005 Adempas 1 mg – iepakojums ar 90 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/006 Adempas 1 mg – iepakojums ar 294 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/017 Adempas 1,5 mg – iepakojums ar 42 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/007 Adempas 1,5 mg – iepakojums ar 84 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/008 Adempas 1,5 mg – iepakojums ar 90 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/009 Adempas 1,5 mg – iepakojums ar 294 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/018 Adempas 2 mg – iepakojums ar 42 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/010 Adempas 2 mg – iepakojums ar 84 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/011 Adempas 2 mg – iepakojums ar 90 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/012 Adempas 2 mg – iepakojums ar 294 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/019 Adempas 2,5 mg – iepakojums ar 42 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/013 Adempas 2,5 mg – iepakojums ar 84 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/014 Adempas 2,5 mg – iepakojums ar 90 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/015 Adempas 2,5 mg – iepakojums ar 294 apvalkotām tabletēm – EU/1/13/907/020
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
28

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Adempas 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg vai 2,5 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERS – IEPAKOJUMI AR 42, 84, 90, 294 APVALKOTĀM TABLETĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Adempas 0,5 mg tabletes Adempas 1 mg tabletes Adempas 1,5 mg tabletes Adempas 2 mg tabletes Adempas 2,5 mg tabletes Riociguatum
2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logotips)
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot
5. CITA P O T C Pk S Sv
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes
Riociguats (Riociguatum)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Adempas un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Adempas lietošanas 3. Kā lietot Adempas 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Adempas 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Adempas un kādam nolūkam to lieto
Adempas satur aktīvo vielu riociguatu. Riociguats ir zāļu veids, ko sauc par guanilātciklāzes (sGC) stimulatoru. Tas darbojas, paplašinot plaušu artērijas (asinsvadus, kas savieno sirdi ar plaušām), atvieglojot sirdij asins sūknēšanu cauri plaušām. Adempas var lietot pieaugušajiem, lai ārstētu noteikta tipa pulmonālo hipertensiju, kas ir stāvoklis, kad plaušu asinsvadi kļūst šaurāki un sirdij ir grūtāk caur tiem suknēt asinis, un tā rezultātā asinsvados paaugstinās spiediens. Tā kā sirdij ir jāstrādā vairāk nekā parasti, cilvēki ar pulmonālo hipertensiju sajūt nogurumu, reiboni un elpas trūkumu. Paplašinot sašaurinātās artērijas, Adempas uzlabo Jūsu spēju nodarboties ar fiziskām aktivitātēm.
Adempas lieto kādam no diviem pulmonālās hipertensijas tipiem:
 hroniska trombemboliska pulmonāla hipertensija (HTEPH); HTEPH gadījumā plaušu asinsvadi ir nosprostoti vai sašaurināti asins trombu dēļ. Adempas var lietot pacientiem ar HTEPH, kurus nevar operēt, vai pacientiem pēc operācijas, kuriem saglabājas vai atjaunojas paaugstināts asinsspiediens plaušās.
 noteikta tipa pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH). PAH gadījumā plaušu asinsvadu sieniņas kļūst plānākas un asinsvadi sašaurinās. Adempas var lietot tikai noteikta tipa PAH gadījumā, piemēram, ideopātiskai PAH (PAH cēlonis nav zināms),
iedzimtai PAH vai PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība. Jūsu ārsts to pārbaudīs. Adempas var lietot vienu pašu vai kopā ar citām noteiktām zālēm, ko izmanto PAH
ārstēšanā.
32

2. Kas Jums jāzina pirms Adempas lietošanas
Nelietojiet Adempas šādos gadījumos: - ja Jūs lietojat noteiktas zāles, ko sauc par PDE-5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu,
tadalafilu, vardenafilu). Šīs zāles izmanto, lai ārstētu augstu asinsspiedienu plaušu artērijās (PAH) vai erektilo disfunkciju; - ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas); - ja Jums ir alerģija pret riociguatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs esat grūtniece; - ja Jūs lietojat nitrātus vai slāpekļa oksīda veidotājus, (piemēram amilnitrītu) jebkādā zāļu formā, zāles, ko izmanto, lai ārstētu augstu asinsspiedienu, sāpes krūtīs vai sirds slimības. Tas attiecas arī uz rekreācijas (izklaides) vielām” – tā sauktajiem „poperiem”; - ja Jums ir zems asinsspiediens (sistoliskais asinsspiediens mazāks nekā 95 mmHg) pirms pirmreizējas šo zāļu terapijas uzsākšanas; - ja Jums ir paaugstināts asinsspiediens plaušu asinsvados saistībā ar nezināmas izcelsmes plaušu rētošanos (idiopātiska pulmonāla pneimonija). Ja kāds no iepriekš minētajiem punktiem attiecas ar Jums, nelietojiet Adempas un vispirms konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Adempas lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja: - Jums nesen ir bijusi nopietna asiņošana no plaušām vai Jums ir veikta ārstēšana, lai novērstu
asins atklepošanu (bronhiālo artēriju embolizācija); - Jūs lietojat asinis šķidrinošas zāles (antikoagulantus), jo tās var izraisīt plaušu asiņošanu. Ārsts
Jūs regulāri uzraudzīs; - šo zāļu lietošanas laikā Jums ir elpas trūkums – to var izraisīt šķidruma uzkrāšanās plaušās.
Šādā gadījumā konsultējieties ar ārstu; - Jums ir jebkādi zema asinsspiediena (hipotensijas) simptomi, piemēram, reibonis, vājums vai
ģībonis, vai, ja lietojiet zāles asinsspiediena pazemināšanai, zāles, kas izraisa urinācijas palielināšanos, vai, ja Jums ir problēmas ar sirdi vai asinsriti. Ārsts var izlemt kontrolēt asinsspiedienu. Ja esat vecāks par 65 gadiem, Jums ir paaugstināts zema asinsspiediena līmeņa risks; - Jūs lietojiet zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai (piemēram, ketokonazolu, posakonazolu, itrakonazolu) vai zāles HIV infekcijas ārstēšanai (piemēram, abakavīru, atazanavīru, kobicistātu, darunavīru, doletegravīru, efevirenzu, elvitegravīru, emtricitabīnu, lamivudīnu, rilpivirīnu, ritonavīru, tenofovīru). Jūsu ārsts uzraudzīs Jūsu veselības stāvokli un var izlemt samazināt Adempas sākuma devu; - Jums ir nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vai ja Jums tiek veikta dialīze, jo nav ieteicama šo zāļu lietošana; - Jums ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi (aknu bojājums, B klase pēc Child Pugh klasifikācijas); - Jūs uzsākat vai pārstājat smēķēt šo zāļu lietošanas laikā, jo tas var ietekmēt riociguata līmeni Jūsu asinīs.
Adempas Jums nozīmēs tikai īpaša veida plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai, skatīt 1.punktu. Nav pieredzes Adempas lietošanā, ārstējot citu veidu PAH. Nerekomendē lietot Adempas citu PAH veidu gadījumā. Jūsu ārsts pārbaudīs, vai Adempas ir Jums piemērots.
Bērni un pusaudži Ir jāizvairās no Adempas lietošanas bērniem un pusaudžiem (vecumā līdz 18 gadiem), jo nav pētīta zāļu efektivitāte un drošums šajā vecuma grupā.
33

Citas zāles un Adempas Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, it īpaši, lai ārstētu: - augstu asinsspiedienu vai sirds slimību (piemēram, nitrātus un amilnitrītu) jebkādā zāļu formā,
jo Jūs nedrīkstat tās lietot kopā ar Adempas; - augstu asinsspiedienu plaušu asinsvados (pulmonālās artērijās), jo Jūs nedrīkstat lietot dažas no
šīm zālēm (sildenafilu un tadalafilu) kopā ar Adempas. Jūs drīkstat lietot citas zāles, kas paredzētas augsta asinsspiediena ārstēšanai plaušu asinsvados (PAH), piemēram, bosentānu un iloprostu, bet izstāstiet par to ārstam. - erektilo disfunkciju (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu), jo Jūs nedrīkstat tās lietot kopā ar Adempas; - sēnīšu infekcijas (piemēram, ketokonazolu, posakonazolu, itrakonazolu) vai HIV infekciju (piemēram, abakavīru, atazanavīru, kobicistātu, darunavīru, doletegravīru, efevirenzu, elvitegravīru, emtricitabīnu, rilpivirīnu vai ritonavīru), jo ir iespējamas citas alternatīvas ārstēšanas iespējas. Ja uzsākot ārstēšanu ar Adempas, Jūs jau lietojiet kādu no šīm zālēm, ārsts uzraudzīs Jūsu veselības stāvokli un var izlemt samazināt Adempas sākuma devu; - epilepsiju (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu); - depresiju (asinszāli); - transplantētu orgānu atgrūšanas profilaksei (ciklosporīnu A); - locītavu un muskuļu sāpes (niflumskābi); - vēzi (piemēram, erlotinibu, gefitinibu); - kuņģa slimības vai dedzināšanu pakrūtē (antacīdus, piemēram, alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu). Šie antacīdie līdzekļi jālieto vismaz divas stundas pirms vai vienu stundu pēc Adempas lietošanas; - sliktu dūšu, vemšanu (piemēram, granisetronu).
Smēķēšana Ja smēķējat, ieteicams atmest smēķēšanu, jo smēķēšana var samazināt šo tablešu efektivitāti. Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja smēķējat vai ja ārstēšanas laikā atmetat smēķēšanu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nelietojiet Adempas grūtniecības laikā. Ja ir iespējams, ka Jums var iestāties grūtniecība, šo tablešu lietošanas laikā izmantojiet efektīvu kontracepcijas metodi. Tiek rekomendēts katru mēnesi veikt grūtniecības testu. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Barošana ar krūti Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat barot bērnu ar krūti, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, jo šīs zāles var kaitēt bērnam. Zāļu lietošanas laikā Jums nevajadzētu barot bērnu ar krūti. Ārsts kopā ar Jums izlems, vai Jums jāpārtrauc barošana ar krūti vai ārstēšana ar Adempas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Adempas mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var izraisīt tādas blakusparādības kā reiboni. Pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas Jums jāpārliecinās par šo zāļu izraisītajām blakusparādībām (skatīt 4. punktu).
Adempas satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs tabletes, konsultējieties ar savu ārstu.
Adempas satur nātriju Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) devā, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
34

3. Kā lietot Adempas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārstēšanu drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts ar pieredzi HTEPH vai PAH ārstēšanā. Pirmajās ārstēšanas nedēļās ārstam vajadzēs Jums regulāri mērīt asinsspiedienu ik pēc noteikta laika perioda. Ir pieejami vairāki Adempas stiprumi, un ārsts pārliecināsies, ka lietojat piemērotu devu, ārstēšanas sākumā regulāri pārbaudot asinsspiedienu.
Sasmalcinātas tabletes Ja Jums ir grūtības norīt veselu tableti, konsultējieties ar ārstu par citiem Adempas lietošanas veidiem. Tableti var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai mīkstu pārtikas produktu, piemēram, ābolu biezeni tieši pirms lietošanas.
Deva Ieteicamā sākuma deva ir 1 mg tablete, ko lieto 3 reizes dienā 2 nedēļas. Tabletes jālieto 3 reizes dienā ar aptuveni 6 līdz 8 stundu intervālu starp devām. Tabletes var lietot ēdienreizes laikā vai tukšā dūšā. Tomēr, ja Jums ir nosliece uz zemu asinsspiedienu (hipotensiju), Jūs nedrīkstat Adempas lietošanu kopā ar ēdienu nomainīt ar Adempas lietošanu tukšā dūšā, jo tas var mainīt Jūsu reakciju pret Adempas.
Ārsts palielinās devu ik pēc 2 nedēļām līdz maksimālai devai 2,5 mg 3 reizes dienā (maksimālā dienas deva ir 7,5 mg), ja vien Jums neparādīsies blakusparādības vai ļoti zems asinsspiediens. Šādā gadījumā ārsts izrakstīs Jums lielāko Adempas devu, kuru lietojot jūtaties labi. Dažiem pacientiem var būt pietiekama mazāko devu lietošana trīs reizes dienā; ārsts noteiks Jums piemēroto devu.
Īpaši norādījumi pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem Jums jāizstāsta ārstam, ja Jums šobrīd ir vai kādreiz ir bijuši nieru vai aknu darbības traucējumi. Iespējams, ka jāpielāgo Jums nozīmētā deva. Ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas), Jūs nedrīkstat lietot Adempas.
65 gadus veci vai vecāki pacienti Ja Jums ir 65 gadi vai vairāk, nozīmējot Adempas devu, ārsts ievēros īpašu piesardzību, jo Jums var būt palielināts zema asinsspiediena risks.
Īpaši norādījumi pacientiem, kuri smēķē Jums ir jāpastāsta ārstam, ja sākat vai pārtraucat smēķēšanu. Jūsu devu var būt nepieciešams pielāgot.
Ja esat lietojis Adempas vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tabletes nekā noteikts un Jums rodas blakusparādības (skatīt 4. punktu), lūdzu, sazinieties ar ārstu. Ja Jums pazeminās asinsspiediens (kas var radīt reiboni), Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniskā palīdzība.
Ja esat aizmirsis lietot Adempas Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja izlaižat devu, lietojiet nākamo devu ieplānotajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Adempas Nepārtrauciet lietot šīs zāles, vispirms nekonsultējoties ar ārstu, jo šo zāļu lietošana aizkavē slimības progresēšanu. Ja esat pārtraucis ārstēšanu 3 dienas vai ilgāk, lūdzu, pirms atsākat zāļu lietošanu, pastāstiet to ārstam.
35

Ja Jūs pārejat no sildenafila vai tadalafila uz Adempas un otrādi  Ja Jūs pārtraucat sildenafila lietošanu, Jums jāgaida vismaz 24 stundas pirms Adempas
lietošanas  Ja Jūs pārtraucat tadalafila lietošanu, Jums jāgaida vismaz 48 stundas pirms Adempas lietošanas  Ja Jūs pārtraucat Adempas lietošanu, lai uzsāktu lietot tā sauktos PDE5 inhibitorus (piemēram,
sildenafilu vai tadalafilu), pēc pēdējās Adempas devas lietošanas jāgaida vismaz 24 stundas pirms lietot PDE5 inhibitoru.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Visnopietnākās blakusparādības ir:  asins atklepošana (hemoptīze) (bieža blakusparādība, var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem);  akūta plaušu asiņošana (plaušu hemorāģija), kas var radīt asins atklepošanu, tika novēroti
gadījumi ar letālu iznākumu (retāka blakusparādība, kas var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem). Ja rodas kāda no šīm blakusparādībām, nekavējoties sazinieties ar ārstu, jo Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniskā palīdzība.
Vispārējs iespējamo blakusparādību saraksts
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem - galvassāpes; - reibonis; - gremošanas traucējumi (dispepsija); - kāju/roku pietūkums (perifēra tūska); - caureja; - slikta dūša vai vemšana.
Bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem - kuņģa iekaisums (gastrīts); - kuņģa-zarnu trakta iekaisums (gastroenterīts); - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās (anēmija), kas izpaužas kā bāla ādas krāsa, vājums vai
elpas trūkums; - neregulāras, spēcīgas vai ātras sirdsdarbības sajūta (sirdsklauves); - zems asinsspiediens (hipotensija); - deguna asiņošana (epistaxis); - apgrūtināta elpošana caur degunu (nosprostots deguns); - sāpes vēderā - kuņģī vai zarnās (gastrointestinālas vai abdominālas sāpes); - dedzināšana aiz krūšu kaula (gastroezofageālā refluksa slimība); - apgrūtināta norīšana (disfāgija); - aizcietējums; - vēdera uzpūšanās (abdominālā distensija).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
36

5. Kā uzglabāt Adempas
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Adempas satur
- Aktīvā viela ir riociguats. Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 0,5 mg riociguata. Adempas 1 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1 mg riociguata. Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1,5 mg riociguata. Adempas 2 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 2 mg riociguata. Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg riociguata.
- Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, krospovidons (B tips), hipromeloze 5 cP, laktozes monohidrāts, magnija stearāts un nātrija laurilsulfāts (sīkāku informāciju par laktozi skatīt 2. punkta beigās). Apvalks: hidroksipropilceluloze, hipromeloze 3 cP, propilēnglikols (E 1520) un titāna dioksīds (E 171). Adempas 1 mg un 1,5 mg tabletes satur arī dzelteno dzelzs oksīdu (E 172). Adempas 2 mg un 2,5 mg tabletes satur arī sarkano dzelzs oksīdu (E 172).
Adempas ārējais izskats un iepakojums
Adempas ir apvalkotā tablete: Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes  0,5 mg tablete: baltas, apaļas, abpusēji izliektas 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu
vienā pusē un 0.5 un „R” atzīmi otrā pusē. Adempas 1 mg apvalkotās tabletes  1 mg tablete: gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta
simbolu vienā pusē un 1 un „R” atzīmi otrā pusē. Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes  1,5 mg tablete: dzeltenīgi oranžas, apaļas, abpusēji izliektas 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta
simbolu vienā pusē un 1.5 un „R” atzīmi otrā pusē. Adempas 2 mg apvalkotās tabletes  2 mg tablete: gaiši oranžas, apaļas, abpusēji izliektas 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta
simbolu vienā pusē un 2 un „R” atzīmi otrā pusē. Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes  2,5 mg tablete: sarkanīgi oranžas, apaļas, abpusēji izliektas 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta
simbolu vienā pusē un 2.5 un „R” atzīmi otrā pusē.
37

Ir pieejami šādi iepakojumi:  42 tabletes: divi caurspīdīgi blisteri ar dienu atzīmēm, katrā – 21 tablete.  84 tabletes: četri caurspīdīgi blisteri ar dienu atzīmēm, katrā – 21 tablete.  90 tabletes: pieci caurspīdīgi blisteri, katrā – 18 tabletes.  294 tabletes: četrpadsmit caurspīdīgi blisteri ar dienu atzīmēm, katrā – 21 tablete. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
Ražotājs Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België / Belgique / Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Teл.: + 359 2 819 37 37 info-msdbg@merck.com
Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel: + 370 5 2780247 msd_lietuva@merck.com
Luxembourg / Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tel/Tél: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com
Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: + 36 1 888-5300 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: + 45 4482 4000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) email@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999 000 (+ 31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: + 372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: + 47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

38

Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com
France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67364224 msd_lv@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: + 351 214465700 inform_pt@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 40 21 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: + 421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: + 46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

39