Adcetris

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Adcetris

Stikla flakons, N1
Brentuximab vedotin

pCloud Premium
UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI

Maks. cenu diapazons

€ ar PVN

3839.52 €

Zāļu produkta identifikators

EU/1/12/794/001

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/12/794/001

Ražotājs

Takeda Italia Farmaceutici SpA, Italy

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

25-OCT-12

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

50 mg

Zāļu forma

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Takeda Pharma A/S, Denmark

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADCETRIS 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons satur 50 mg brentuksimaba vedotīna (brentuximab vedotin). Pēc sagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu), viens ml satur 5 mg brentuksimaba vedotīna (brentuximab vedotin).
ADCETRIS ir antivielas-zāļu konjugāts, kura sastāvā ietilpst monoklonālā antiviela, kas piesaistās pie CD30 antigēna (rekombinētais himēriskais imūnglobulīns G1 [IgG1], izveidots, izmantojot DNS rekombinantu tehnoloģiju Ķīnas kāmju olnīcu šūnās) kas kovalenti piesaistās antimikrotubulārai vielai monometilauristatīnam E (MMAE).
Palīgviela- ar zināmu iedarbību:
Katrs flakons satur apmēram 13,2 mg nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balts vai gandrīz balts pulvera gabals vai pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas ADCETRIS ir indicēts pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu CD30+ IV pakāpes Hodžkina limfomu (HL) kombinācijā ar doksorubicību, vinblastīnu un dakarbazīnu (AVD) (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
ADCETRIS ir indicēts CD30+ HL ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar paaugstinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc autologo cilmes šūnu transplantācijas (ASCT- autologous stem cell transplant) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
ADCETRIS ir indicēts recidivējošas vai refraktāras CD30+ Hodžkina limfomas (HL) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem:
1) pēc ASCT- vai 2) pēc vismaz divām iepriekšējām terapijām, kad ASCT vai ķīmijterapija ar vairākiem
līdzekļiem nav izmantojama.
2

ADCETRIS ir indicēts recidivējošas vai refraktāras sistēmiskas anaplastiskas lielšūnu limfomas (sALCL - systemic anaplastic large cell lymphoma) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem.
ADCETRIS ir indicēts CD30+ ādas T-šūnu limfomas (CTCL - cutaneous T-cell lymphoma) ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem pēc vismaz vienas iepriekšējas sistēmiskas terapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
ADCETRIS jāievada vēža ārstēšanas līdzekļu lietošanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Devas
Iepriekš neārstēta HL
Ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju (doksorubicīnu [A], vinblastīnu [V] un dakarbazīnu [D] [AVD]) ir 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs 1. un 15. dienā katrā 28 dienu ciklā, 6 ciklus (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Visiem pacientiem ar iepriekš neārstētu HL, kas saņem kombinēto terapiju kopš pirmās devas saņemšanas, ieteicama primāra profilakse ar augšanas faktora izmantošanu (G-CSF) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Skatīt zāļu aprakstus (ZA) ķīmijterapijas zālēm, kas vienlaicīgi ar ADCETRIS tiek lietotas pacientiem ar iepriekš neārstētu HL.
HL ar paaugstinātu recidīva vai progresēšanas risku
Ieteicamā deva ir 1,8 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām.
ADCETRIS terapija jāuzsāk pēc atlabšanas no ASCT, pamatojoties uz klīnisko novērtējumu. Šiem pacientiem jāsaņem līdz 16 ārstēšanas cikliem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Recidivējošs vai refraktārs HL
Ieteicamā deva ir 1,8 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām.
Ieteicamā ārstēšanas atsākšanas sākuma deva pacientiem , kuriem iepriekš novērota atbildes reakcija uz ADCETRIS terapiju, ir 1,8 mg/kg, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Alternatīvi terapiju var sākt ar pēdējo panesamo devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ārstēšanu jāturpina tikmēr, kamēr progresē slimība, vai parādās nepieļaujama toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem slimība stabilizējas vai novēro uzlabošanos, jāsaņem vismaz 8 ārstēšanas cikli līdz, maksimāli, 16 ārstēšanas cikliem (apmēram 1 gadu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Recidivējošs vai refraktārs sALCL
Ieteicamā deva ir 1,8 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām.
Ieteicamā ārstēšanas atsākšanas sākuma deva pacientiem, kuriem iepriekš novērota atbildes reakcija uz ADCETRIS terapiju, ir 1,8 mg/kg, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Alternatīvi terapiju var sākt ar pēdējo panesamo devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ārstēšanu jāturpina tikmēr, kamēr progresē slimība, vai parādās nepieļaujama toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).
3

Pacientiem, kuriem slimība stabilizējas vai novēro uzlabošanos, jāsaņem vismaz 8 ārstēšanas cikli līdz, maksimāli, 16 ārstēšanas cikliem (apmēram 1 gadu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

CTCL

Ieteicamā deva ir 1,8 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām.

Pacientiem ar CTCL jāsaņem līdz 16 ārstēšanas cikliem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vispārīgi

Ja pacienta svars pārsniedz 100 kg, devu aprēķina, ņemot vērā 100 kg ķermeņa masu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pirms katras šo zāļu devas ievadīšanas jākontrolē pilna asinsaina (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientus jānovēro infūzijas laikā un pēc infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana

Neitropēnija

Ja ārstēšanas laikā attīstās neitropēnija, to nepieciešams kontrolēt, atliekot devas ievadīšanu. Atbilstošos ieteikumus par devām skatīt turpmāk 1. tabulā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Dozēšanas ieteikumi neitropēnijas gadījumos

Monoterapija

Kombinētā terapija

Piezīme: Visiem

pacientiem, kas saņem

kombinēto terapiju, kopš

pirmās devas saņemšanas,

ieteicama primāra

profilakse ar G-CSF

Neitropēnijas smaguma pakāpe Dozēšanas grafika pielāgošana (simptomi un pazīmes [CTCAEa

Dozēšanas grafika pielāgošana

saīsinātais apraksts]) 1. pakāpe 1 (<LLN - 1500/mm3
<LLN – 1,5 x 109/l) vai
2. pakāpe (< 1500 - 1000/mm3 < 1,5 – 1,0 x 109/l)

Ārstēšanu turpina, nemainot devu un devu ievadīšanas grafiku

Ārstēšanu turpina, nemainot devu un devu ievadīšanas grafiku

3. pakāpe (< 1000 - 500/mm3 < 1,0 – 0,5 x 109/l) vai
4. pakāpe (< 500/mm3 < 0,5 x 109/l)

Pārtrauc zāļu ievadīšanu, līdz toksicitāte atgriežas līdz ≤ 2. pakāpei vai sākumstāvoklim, pēc tam ārstēšanu turpina ar tādu

Jāapsver G-CSF vai GMCSF sekojošos ārstēšanas ciklos pacientiem, kuriem
attīstās 3. pakāpes vai 4.

pašu devu un devu ievadīšanas pakāpes neitropēnija. grafikub. Jāapsver G-CSF vai

GM-CSF sekojošos ārstēšanas

ciklos pacientiem, kuriem

attīstās 3. vai 4. pakāpes

neitropēnija.

a.

Pakāpju sadalījums pamatojas uz Nacionālā Vēža institūta (NCI - National Cancer Institute) vispārējiem nevēlamo

blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE) v3.0; skatīt Neitrofilie leikocīti/granulocīti; LLN- lower limit of

normal = normas apakšējā robeža.

b.

Pacientiem, kuriem attīstās 3. vai 4. pakāpes limfopēnija, var turpināt ārstēšanu bez pārtraukuma.

4

Perifērā neiropātija

Ja ārstēšanas laikā pēkšņi parādās vai pasliktinās perifērā sensorā vai motorā neiropātija, skatīt atbilstošos ieteikumus par devām turpmāk 2. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

2. tabula. Dozēšanas ieteikumi, parādoties vai pasliktinoties perifērajai sensorai vai motorai neiropātijai

Monoterapija

Kombinētā terapija

Perifērās sensorās vai motorās

Devas un dozēšanas grafika

Devas un dozēšanas

neiropātijas smagums (simptomi un pazīmes [CTCAEa

pielāgošana

grafika pielāgošana

saīsinātais apraksts])

1. pakāpe (parestēze un/vai refleksu Ārstēšanu turpina, nemainot devu Ārstēšanu turpina,

zudums, bez funkciju zuduma)

un devu ievadīšanas grafiku

nemainot devu un devu

ievadīšanas grafiku

2. pakāpe (funkciju traucējumi,

Pārtrauc devu ievadīšanu, kamēr Samazina devu līdz

netraucējot ikdienas

toksicitāte atgriežas līdz ≤ 1.

0,9 mg/kg līdz maksimāli

dzīves aktivitātēm) vai pakāpei vai sākumstāvoklim, tad 90 mg reizi 2 nedēļās.

atsāk ārstēšanu ar samazinātu devu

1,2 mg/kg līdz maksimāli 120 mg

reizi 3 nedēļās

3. pakāpe (ikdienas dzīves aktivitāšu Pārtrauc devu ievadīšanu, kamēr Pārtrauc ārstēšanu ar

traucējumi)

toksicitāte atgriežas līdz ≤ 1.

ADCETRIS, kamēr

pakāpei vai sākumstāvoklim, tad toksicitāte atgriežas līdz

atsāk ārstēšanu ar samazinātu devu ≤ 2. pakāpei, tad atsāk

1,2 mg/kg reizi 3 nedēļās

ārstēšanu ar samazinātu

devu 0,9 mg/kg reizi 2

nedēļās.

4. pakāpe (sensorā neiropātija ar

Ārstēšanu pārtrauc

Ārstēšanu pārtrauc

invaliditāti vai dzīvībai

bīstama, vai paralīzi

izraisoša motorā

neiropātija)

a.

Pakāpju sadalījums pamatojas uz Nacionālā Vēža institūta (NCI) vispārējiem nevēlamo blakusparādību

terminoloģijas kritērijiem (CTCAE) v3.0; skatīt neiropātija: motorā; neiropātija: sensorā; un neiropātijas izraisītas

sāpes.

Īpašas pacientu populācijas

Nieru un aknu darbības traucējumi

Kombinētā terapija

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības. Nav klīnisko pētījumu datu par ADCETRIS lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna līmenis serumā ir ≥ 2,0 mg/dl un/vai kreatinīna klīrenss vai aprēķinātais kreatinīna klīrenss ir ≤ 40 ml/minūtē. Jāizvairās no ADCETRIS lietošanas kombinācijā ar ķīmijterapiju pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības. Ieteicamā sākuma deva pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ir 0,9 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Nav klīnisko pētījumu datu par ADCETRIS lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kam kopējais bilirubīna daudzums >1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (upper limit of normal - ULN) (ja vien nav Gilberta sindroms) vai aspartāta aminotransferāze (ASAT) vai alanīna aminotransferāze (ALAT) > 3 reizes pārsniedz ULN vai >5 reizes pārsniedz ULN, ja to paaugstināšanos var pamatoti attiecināt uz

5

HL klātbūtni aknās. Jāizvairās no ADCETRIS lietošanas kombinācijā ar ķīmijterapiju pacientiem ar mēreniem un smagiem aknu darbības traucējumiem.
Monoterapija
Ieteicamā sākuma deva pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ieteicamā sākuma deva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Ieteicamās devas pacientiem, kas ir 65 gadus veci un vecāki, ir tādas pašas kā pieaugušajiem. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.
Pediatriskā populācija
ADCETRIS drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Neklīniskos pētījumos novērots aizkrūts dziedzera izsīkums (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Ieteicamo ADCETRIS devu ievada infūziju veidā 30 minūtēs.
Ieteikumus par zāļu pagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
ADCETRIS nedrīkst ievadīt intravenozi strūklas veidā vai bolus injekcijas veidā. ADCETRIS jāievada, izmantojot tam paredzēto intravenozo sistēmu un to nedrīkst ievadīt maisījumā ar citām zālēm (skatīt 6.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Bleomicīna un ADCETRIS kombinēta lietošana izraisa plaušu toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija
Ārstēšana ar ADCETRIS var izsaukt Džona Kaninghema vīrusa (JCV- John Cunningham virus) reaktivācijas izraisītu progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) un nāvi. Par PML ziņots pacientiem, kas saņēma šo ārstēšanu pēc vairāku ķīmijterapijas kursu saņemšanas. PML ir reta un bieži letāla demielinizējoša centrālās nervu sistēmas slimība, kuru izraisa latenta JCV vīrusa reaktivācija.
Pacientus nepieciešams rūpīgi novērot, lai konstatētu jaunu vai esošo neiroloģisko, kognitīvo vai uzvedības pazīmju un simptomu parādīšanos vai pasliktināšanos, kas var liecināt par PML. ADCETRIS ievadīšana jāpārtrauc jebkādu aizdomu par PML gadījumā. Ieteicamais PML novērtējums ietver neirologa konsultāciju, smadzeņu magnētiskās rezonanses izmeklēšanu, izmantojot gadolīniju, cerebrospinālā šķidruma analīzes, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju JCV DNS konstatēšanai vai
6

smadzeņu biopsiju JCV apstiprināšanai. Negatīvi JCV polimerāzes ķēdes reakcijas (PCR) rezultāti neizslēdz PML. Ja alternatīva diagnoze nav noteikta, var tikt nodrošināta papildus novērošana vai novērtēšana. Ja PML diagnoze tiek apstiprināta, ADCETRIS devu ievadīšanu pilnībā jāpārtrauc.
Ārstam nepieciešams pievērst īpašu uzmanību simptomiem, kas liecina par PML, un kurus pacients var neievērot (piemēram, kognitīvie, neiroloģiskie vai psihiatriskie simptomi).
Pankreatīts
Akūts pankreatīts tika novērots pacientiem, kuri ārstēti ar ADCETRIS. Ir ziņots par letāliem gadījumiem.
Pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās jaunas vai nepastiprinās jau esošas sāpes vēderā, kas var liecināt par akūtu pankreatītu. Pacientu novērtēšana var ietvert fizikālu izmeklēšanu, laboratoriskās analīzes seruma amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšanai, vēdera dobuma izmeklēšanu, piemēram, ar ultraskaņu un citām atbilstošām diagnostiskas metodēm. Aizdomu gadījumā par akūtu pankreatītu jāņem vērā terapija ar ADCETRIS. Terapija ar ADCETRIS jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze.
Plaušu toksicitāte
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar ADCETRIS, ir ziņots par plaušu toksicitātes gadījumiem, tajā skaitā pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS) un atsevišķiem nāves gadījumiem. Lai gan nav noteikta cēloniskā saistība ar ADCETRIS, plaušu toksicitātes risku nevar izslēgt. Jaunu vai esošu plaušu simptomu saasināšanās gadījumā (piemēram, klepus, aizdusa), nekavējoši jāveic diagnostisks izvērtējums un jānozīmē attiecīga terapija. Nepieciešams apsvērt ADCETRIS lietošanas devas apturēšanu izvērtēšanas laikā un, kamēr nenovēro simptomātisku uzlabošanos.
Nopietnas infekcijas un oportūnistiskās infekcijas
Ziņots par nopietnām infekcijām, piemēram, pneimoniju, stafilokoku izraisītu bakterēmiju, sepsi/septisko šoku (ieskaitot letālos iznākumus), herpes zoster, citomegalovīrusu (CMV) (reaktivācija) un oportūnistiskām infekcijām, piemēram, Pneumocystis jiroveci pneimoniju vai mutes kandidozi pacientiem, ārstētiem ar ADCETRIS. Nepieciešama rūpīga pacientu novērošana ārstēšanas laikā, lai konstatētu iespējamās nopietnās vai oportūnistiskās infekcijas.
Ar infūziju saistītās reakcijas
Ziņotas gan tūlītējas, gan arī vēlīnas ar infūziju saistītas reakcijas (ISR), tai skaitā anafilaktiskas reakcijas.
Pacienti rūpīgi jānovēro infūzijas laikā un pēc infūzijas. Ja parādās anafilaktiska reakcija, ADCETRIS ievadīšana ir nekavējoties un pilnībā jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša medikamentoza ārstēšana.
Ja parādās ISR, infūzija jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša medikamentoza ārstēšana. Pēc simptomu novēršanas infūziju var atsākt, ievadot ar lēnāku ātrumu. Pacientiem, kuriem iepriekš novēroja ISR, pirms turpmākām infūzijām nepieciešams veikt atbilstošu premedikāciju. Premedikāciju var veikt ar paracetamolu, antihistamīna līdzekļiem un kortikosteroīdiem.
ISR ir biežākas un smagākas pacientiem, kuriem konstatētas antivielas pret brentuksimaba vedotīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Audzēja līzes sindroms
Lietojot ADCETRIS, ziņots par audzēja līzes sindromu (ALS). Audzēja līzes sindroma riska faktori ir strauji proliferējošs audzējs un liela audzēja slodze. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāārstē atbilstoši
7

labākajai medicīnas praksei. ALS terapija ietver agresīvu hidratāciju, nieru funkciju kontroli, elektrolītu noviržu koriģēšanu, paaugstinātās urīnskābes koncentrācijas novēršanu un simptomātisko ārstēšanu.
Perifērā neiropātija
ADCETRIS var izraisīt perifēro neiropātiju — gan sensoro, gan motoro. ADCETRIS ierosināto perifēro neiropātiju parasti izraisa šo zāļu kumulatīva iedarbība, un vairumā gadījumu tā ir atgriezeniska. Klīniskajos pētījumos vairumam pacientu novēroja simptomu izzušanu vai uzlabošanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas neiropātijas simptomi, piemēram, hipoestēzija, hiperestēzija, parestēzija, diskomforta, dedzinoša sajūtas, neiropātiskas sāpes vai vājums. Pacientiem, kuriem parādās no jauna vai pasliktinās jau esoša perifērā neiropātija, var būt nepieciešama ADCETRIS devas ievadīšanas atlikšana vai devas samazināšana, vai ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hematoloģiskā toksicitāte
ADCETRIS lietošana var izraisīt 3. vai 4. pakāpes anēmiju, trombocitopēniju un ilgstošu (≥ 1 nedēļu) 3. vai 4. pakāpes neitropēniju. Pirms katras devas ievadīšanas jākontrolē pilna asins aina. Ja attīstās 3. vai 4. pakāpes neitropēnija, skatīt 4.2. apakšpunktu.
Febrila neitropēnija
Ārstējot ar ADCETRIS, ziņots par febrilu neitropēniju (nezināmas izcelsmes drudzi bez klīniski vai mikrobioloģiski dokumentētas infekcijas ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu < 1,0 x 109/l, drudzi ≥ 38,5°C; atsauce CTCAE v3). Pirms katras zāļu devas ievadīšanas jākontrolē pilna asins aina. Ja attīstās febrila neitropēnija šie pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu drudzi un ārstētu atbilstoši labākajai medicīnas praksei.
Kombinētā terapijā ar AVD, lielāks vecums bija febrilas neitropēnijas rašanās riska faktors. Visiem pacientiem, kas saņem ADCETRIS kombinācijā ar AVD, neatkarīgi no vecuma, kopš pirmās devas saņemšanas, ieteicama primāra profilakse ar G-CSF
Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze
Lietojot ADCETRIS, ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS - Stevens-Johnson syndrome) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir bijuši ziņojumi par letāliem iznākumiem. Ja konstatēts SJS vai TEN, ārstēšana ar ADCETRIS jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša medikamentoza ārstēšana.
Kuņģa-zarnu trakta komplikācijas
Pacientiem, ko ārstē ar ADCETRIS, ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta komplikācijām, tai skaitā zarnu nosprostojumu, ileusu, enterokolītu, neitropēnisku kolītu, eroziju, čūlu, zarnu perforāciju un asiņošanu, dažos gadījumos ar letālu iznākumu. Ja rodas jauni kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumu simptomi vai tie pasliktinās, nekavējoties veiciet to diagnostisko novērtējumu un atbilstošu ārstēšanu.
Hepatotoksicitāte
Lietojot ADCETRIS, ir ziņots par hepatotoksicitāti alanīna aminotransferāzes (ALAT) un aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanās veidā. Ir novēroti arī smagi hepatotoksicitātes gadījumi ar letālu iznākumu. Iepriekšēja aknu slimība, blakusslimības un vienlaicīgi lietotas zāles arī var paaugstināt risku. Pirms terapijas sākšanas jāpārbauda aknu funkcija, un pacientiem, kuri saņem ADCETRIS, regulāri jānovēro aknu funkcija. Pacientiem, kuriem novēro hepatotoksicitāti, var būt nepieciešama vēlāka ADCETRIS lietošana, tā devas izmaiņas vai pārtraukšana.
8

Hiperglikēmija
Klīniskajos pētījumos pacientiem ar palielinātu ķermeņa masas indeksu (ĶMI) ar vai bez cukura diabēta anamnēzē ziņots par hiperglikēmiju. Tomēr, jebkuram pacientam, kuram konstatēta hiperglikēmija, rūpīgi jākontrolē glikozes līmenis serumā. Ja nepieciešams, jāārstē diabēts.
Nieru un aknu darbības traucējumi
Pieredze pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka monometilauristatīna E (MMAE) klīrensu var ietekmēt smagi nieru un aknu funkciju traucējumi, kā arī zemas seruma albumīna koncentrācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
CD30+ CTCL
CD30+ CTCL apakštipu, kas nav mycosis fungoides (MF) un primāra ādas anaplastiska lielšūnu limfoma (pcALCL - primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma), ārstēšanas efektivitāte nav skaidra, augstas ticamības pierādījumu trūkuma dēļ. Divos vienas grupas II fāzes pētījumos ar ADCETRIS, slimības aktivitāte tika novērota apakštipos Sezary sindromā (SS), limfomatoīdā papulozē (LyP) un jauktā CTCL histoloģijā. Šie dati norāda uz to, ka efektivitāti un drošumu var attiecināt uz citiem CD30+ CTCL apakštipiem. Tomēr, ADCETRIS lietojams piesardzīgi citiem CD30+ CTCL pacientiem pēc rūpīgas individuālas ieguvuma-riska izvērtēšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nātrija saturs palīgvielās
Šīs zāles satur 13,2 mg nātrija katrā flakonā, kas atbilst 0,7% no PVO (Pasaules Veselības organizācija) ieteiktās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem, kas ir 2 g nātrija.
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, ir skaidri jāreģistrē lietoto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbība ar zālēm, kuras tiek metabolizētas CYP3A4 ceļā (CYP3A4 inhibitori/induktori)
Brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar ketokonazolu, spēcīgu CYP3A4 un P-gp inhibitoru, palielina antimikrotubulārās vielas MMAE iedarbību par apmēram 73%, un neietekmē brentuksimaba vedotīna iedarbību plazmā. Tādējādi brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem var palielināt neitropēnijas sastopamību. Ja attīstās neitropēnija, skatīt 1. tabulu. Dozēšanas ieteikumi neitropēnijas gadījumos (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar rifampicīnu, spēcīgu CYP3A4 induktoru, nemainīja brentuksimaba vedotīna iedarbību plazmā. Lai gan FK dati ir ierobežoti, vienlaicīga rifampicīna lietošana samazināja analizējamo MMAE metabolītu koncentrāciju plazmā.
Brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar midazolamu, CYP3A4 substrātu, neietekmēja midazolama metabolismu, tādējādi nav sagaidāms, ka brentuksimaba vedotīns ietekmēs to zāļu iedarbību, kurus metabolizē CYP3A4 enzīmi.
Doksorubicīns, vinblastīns un dakarbazīns (AVD)
Attiecīgi ADC (antibody drug conjugate) un MMAE seruma un plazmas farmakokinētikas rādītāji pēc brentuksimaba vedotīna ievadīšanas kombinācijā ar AVD bija līdzīgi kā monoterapijā.
Vienlaicīga lietošana neietekmēja AVD koncentrāciju plazmā.
9

Bleomicīns
Nav veikti oficiāli zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumi ar brentuksimaba vedotīnu un bleomicīnu (B). I fāzes devas noteikšanas un drošuma pētījumā (SGN35-009), 11 no 25 pacientiem (44%), kas tika ārstēti ar brentuksimaba vedotīnu plusABVD, tika novērota nepieļaujama pulmonāra toksicitāte (ieskaitot 2 gadījumus ar letālu iznākumu). Lietojot brentuksimaba vedotīnu +AVD, netika novērota pulmonāra toksicitāte vai letāli gadījumi. Tādēļ, ADCETRIS un bleomicīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar ADCETRIS un 6 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto divas efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība
Nav datu par ADCETRIS lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
ADCETRIS nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien iespējamais ieguvums mātei neatsver iespējamo risku auglim. Ja grūtniecei nepieciešama ārstēšana ar šīm zālēm, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Skatīt turpmāko apakšpunktu par fertilitāti, kurā doti padomi sievietēm, kuru vīriešu dzimuma partneri tiek ārstēti ar ADCETRIS.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai brentuksimaba vedotīns vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam.
Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdaiņiem.
Lēmums pārtraukt krūts barošanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas jāpieņem izvērtējot krūts barošanas iespējamo risku bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Neklīniskajos pētījumos ārstēšana ar brentuksimaba vedotīnu izraisīja testikulāru toksicitāti, un var ietekmēt vīriešu fertilitāti. Pierādīts, ka MMAE piemīt aneugēniskas īpašības (aneuploīdijai līdzīgi hromosomu traucējumi) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar šīm zālēm ieteicams sasaldēt un uzglabāt spermas paraugu. Vīriešiem, kuri tiek ārstēti ar šīm zālēm, ieteicams atturēties no bērnu radīšanas ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas ievadīšanas.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADCETRIS var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (piem., reibonis), skatīt 4.8.apakšpunktu.
10

4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
ADCETRIS drošuma profils pamatojas uz pieejamajiem klīnisko pētījumu datiem, zāļu individuālās lietošanas programmu (Named Patient Program, NPP) un līdzšinējo pēcreģistrācijas pieredzi. Zemāk un 3. tabulā aprakstīto nevēlamo blakusparādību biežums tika noteikts, pamatojoties uz datiem no klīniskajiem pētījumiem.
Monoterapija
Kopējā datu apkopojumā par ADCETRIS monoterapiju HL, sALCL un CTCL pētījumos (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN-006, C25001 un C25007, skatīt 5.1. apakšpunktu) visbiežāk ziņotās blakusparādības (≥10%) bija infekcijas, perifēra sensora neiropātija, slikta dūša, nogurums, caureja, drudzis, augšējo elpceļu infekcija, neitropēnija, izsitumi, klepus, vemšana, artralģija, perifēra motora neiropātija, ar infūziju saistītas reakcijas, nieze, aizcietējums, aizdusa, samazināta ķermeņa masa, mialģija un sāpes vēderā.
Smagas, ar zāļu lietošanu saistītas blakusparādības tika novērotas 12% pacientu. Atsevišķu smagu blakusparādību biežums bija ≤1%.
Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana tika pārtraukta, novēroja 24% ar ADCETRIS ārstēto pacientu.
Drošuma dati pacientiem, kas tika ārstēti ar ADCETRIS (SGN35-006, skatīt 5.1. apakšpunktu) bija līdzīgi tiem, kas iegūti kombinētos galvenajos 2. fāzes pētījumos, izņemot perifēro motoro neiropātiju, kas tika novērota biežāk (28% pret 9% galvenajos 2. fāzes pētījumos) un galvenokārt bija 2.pakāpes. Šiem pacientiem biežāk tika novērota arī artralģija, 3.pakāpes anēmija un muguras sāpes, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika novēroti kombinētos galvenajos 2.fāzes pētījumos.
Dati par drošumu, kas iegūti par pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL, kuri nesaņēma autologo cilmes šūnu transplantātu un bija ārstēti ar ieteicamo devu 1,8 mg/kg ik pēc trim nedēļām vienas grupas 4. fāzes pētījumā (n=60). 1. fāzes devas kāpināšanas un klīniskās farmakoloģijas pētījumos (n = 15 pacienti) un NNP (n = 26 pacienti) (skatīt 5.1. apakšpunktu), atbilda drošuma profilam centrālajos klīniskajos pētījumos.
Kombinēta terapija
Drošuma informāciju par ķīmijterapijas zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar ADCETRIS (doksorubicīns, vinblastīns un dakarbazīns) pacientiem, kam nesen diagnosticēta HL, skatīt šo zāļu aprakstos.
ADCETRIS pētījumā, kā kombinētā terapijā ar AVD 662 pacientiem ar progresīvu iepriekš neārstētu HL (C25003), visbiežāk novērotās blakusparādības (≥10%) bija: neitropēnija, slikta dūša, aizcietējums, vemšana, nogurums, perifēra sensora neiropātija, caureja, drudzis, alopēcija, perifēra motora neiropātija, samazināta ķermeņa masa, sāpes vēderā, anēmija, stomatīts, febrila neitropēnija, kaulu sāpes, bezmiegs, samazināta ēstgriba, klepus, galvassāpes, artralģija, sāpes mugurā, aizdusa, mialģija, augšējo elpceļu infekcija, paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis.
36% pacientu, kas saņēma ADCETRIS kombinētā terapijā, tika novērotas smagas blakusparādības. Smagas blakusparādības, ko novēroja ≥3% pacientu ietvēra febrilu neitropēniju (17%), drudzi (6%) un neitropēniju (3%).
13% pacientu novēroto blakusparādību dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana. Blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana, ≥2% pacientu ietvēra perifēru sensoru neiropātiju, perifēru neiropātiju un perifēru motoru neiropātiju.
11

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā ADCETRIS nevēlamās blakusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un ieteicamajai terminoloģijai (skatīt 3. tabulu). Katrā orgānu sistēmu klasē nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā novērotās blakusparādības uzskaitītas to nopietnības samazinājuma secībā.
12

3. tabula. ADCETRIS nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži

Nevēlamās blakusparādības (monoterapija)
Infekcijaa, augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Herpes zoster, pneimonija, herpes simplex, mutes kandidoze

Retāk

Pneumocystis jiroveci pneimonija, stafilokoku izraisīta bakterēmija, citomegalovīrusa (CMV) infekcija vai reaktivācija, sepse/septisks šoks

Biežums nav zināms

Progresīva multifokāla leikoencefalopātija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija

Bieži Retāk

Anēmija, trombocitopēnija Febria neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi Retāk

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Bieži Retāk

Hiperglikēmija Audzēja sabrukšanas sindroms

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Perifēra sensora neiropātija, perifēra motora neiropātija

Bieži

Reibonis

Retāk

Demielinizējoša polineiropātija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži

Klepus, aizdusa
Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, sāpes vēderā

Reti

Akūts pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži Bieži Retāk

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes/aspartāta aminotransferāzes (ALAT/ASAT) līmenis
Izsitumia, nieze Alopēcija Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze

Nevēlamās blakusparādības (kombinēta terapija)
Infekcijaa, augšējo elpceļu infekcija Pneimonija, mutes kandidoze, sepse/septisks šoks, herpes simplex Herpes zoster, Pneumocystis jiroveci pneimonija
Neitropēniijaa , anēmija, febrila neitropēnija Trombicitopēnija
Anafilaktiska reakcija
Samazināta ēstgriba Hiperglikēmija Audzēja sabrukšanas sindroms
Perifēra sensora neiropātija, perifēra motora neiropātijaa , reibonis
Klepus, aizdusa
Slikta dūša, aizcietējums, vemšana, caureja, sāpes vēderā, stomatīts Akūts pankreatīts
Paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis Paaugstināts alanīna aminotransferāzes/aspartāta aminotransferāzes (ALAT/ASAT) līmenis
Alopēcija, izsitumi a Nieze Stīvensa-Džonsona sindromsb

13

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības (monoterapija)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija, mialģija

Bieži

Sāpes mugurā

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums, drudzis, ar infūziju saistītas reakcijasa

Bieži

Drebuļi

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Samazināta ķermeņa masa

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

a.

Atspoguļo vēlamo terminu apkopojumu.

b.

Toksiska epidermas nekrolīze netika novērota, lietojot kombinētu terapiju

Nevēlamās blakusparādības (kombinēta terapija)
Kaulu sāpes, artralģija, sāpes mugurā, mialģija
Nogurums, drudzis Ar infūziju saistītas reakcijasa , drebuļi. Samazināta ķermeņa masa Bezmiegs

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Neitropēnija un febrila neitropēnija

Monoterapija

Klīniskajos pētījumos neitropēnijas dēļ 14 % pacientu zāļu devas ievadīšanu atlika. Par 3. pakāpes neitropēniju tika ziņots 13 % pacientu un par 4. pakāpes neitropēniju tika ziņots 5% pacientu. Nevienam pacientam neitropēnijas dēļ nebija nepieciešama devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Šīs zāles var izraisīt smagu un ilgstošu (≥ 1 nedēļa) neitropēniju, kas var paaugstināt nopietnu infekciju attīstības risku pacientiem. Par febrilu neitropēniju ziņots 1% pacientu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Galvenā 2. fāzes pētījuma populācijā (SG035-0003 un SG035-0004), mediānais 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas ilgums bija ierobežots (1 nedēļa); 2% pacientu bija 4. pakāpes neitropēnija, kas ilga ≥ 7 dienas. Mazāk kā pusei pacientu galvenā 2. fāzes pētījuma populācijā ar 3. vai 4. pakāpes neitropēniju novēroja īslaicīgi saistītas infekcijas, un lielākā daļa no īslaicīgi saistītajām infekcijām bija 1. vai 2. pakāpes.

Kombinēta terapija

Klīniskajā pētījumā ADCETRIS, kā kombinētā terapija, 24% pacientu neitropēnija izraisīja devas aizkavēšanos. 3.pakāpes neitropēnija tika novērota 18% un 4.pakāpes neitropēnija tika novērota 47% pacientu. Neitropēnijas dēļ, diviem procentiem pacientu bija nepieciešama devas samazināšana un <1% pārtrauca lietot vienu no vairākām pētāmām zālēm.

Febrila neitropēnija tika novērota 21% pacientu, kas nesaņēma primāru profilaksi ar G-CSF (skatīt 4.2. apakšpunktu). 11% pacientu, kas saņēma primāru profilaksi ar G-CSF, tika novērota febrila neitropēnija.

14

Smagas infekcijas un oportūnistiskās infekcijas
Monoterapija
Klīniskajos pētījumos smagas infekcijas un oportūnistiskas infekcijas tika novērotas 10 % pacientu, sepse vai septisks šoks tika novērots <1% pacientu. Oportūnistiskās infekcijas, par kurām tika ziņots visbiežāk, bija herpes zoster un herpes simplex.
Kombinēta terapija
ADCETRIS klīniskajā pētījumā, kā kombinētā terapija, 15% pacientu tika novērotas smagas infekcijas, ieskaitot oportūnistiskas infekcijas; sepse, neitropēniska sepse, septisks šoks vai bakterēmija tika novērota 4% pacientu. Visbiežāk novērotās oportūnistiskās infekcijas bija herpes viral infekcijas.
Perifērā neiropātija
Monoterapija
Klīniskajos pētījumos terapijas izraisīta neiropātija tika novērota 59% populācijas, perifērā motorā neiropātija tika novērota 14% pacientu. Perifērās neiropātijas dēļ terapija tika pārtraukta 15%, deva samazināta 15% un devas ievadīšana atlikta 17% pacientu. Pacientiem, kam novēroja perifēro neiropātiju, mediānais laiks līdz perifērās neiropātijas sākumam bija 12 nedēļas. Mediānais terapijas ilgums pacientiem, kam terapija tika pārtraukta perifērās neiropātijas dēļ, bija 12 cikli.
Perifērās neiropātijas pacientiem galvenos 2. fāzes pētījumos (SG035-0003 un SG035-0004) un randomizētos 3. fāzes monoterapijas pētījumos (SGN35-005 un C25001), mediānais novērošanas laiks no ārstēšanas beigām līdz pēdējam novērtējumam bija robežās starp 48,9 un 98 nedēļām. Pēdējā novērtējumā, vairumam pacientu (82-85%), kuriem konstatēja perifēro neiropātiju, novēroja perifērās neiropātijas simptomu uzlabošanos vai izzušanu. Mediānais laiks līdz visu parādību simptomu izzušanai vai uzlabojumam bija robežās no 16 līdz 23,4 nedēļām.
Pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL vai sALCL, kuri atkārtoti tika ārstēti ar ADCETRIS (SGN35-006), pēdējās novērtēšanas laikā vairumam pacientu (80%) bija arī perifērās neiropātijas simptomu uzlabošanās vai izzušana.
Kombinēta terapija
ADCETRIS klīniskajā pētījumā, kā kombinētā terapija, terapijas izraisīta neiropātija tika novērota 67% no populācijas; perifēra motora neiropātija tika novērota 11% pacientu. 7% pacientu perifērās neiropātijas dēļ nācās pārtraukt ārstēšanu, 21% samazināt devu un 1% pacientu aizkavēt devu. Pacientiem, kam novēroja perifēro neiropātiju, vidējais perifērās neiropātijas parādīšanās laiks bija 8 nedēļas. Pacienti, kas perifērās neiropātijas dēļ pārtrauca ārstēšanu, vidēji saņēma 8 ADCETRIS devas +AVD (A+AVD), pirms tika pārtraukta vienu vai vairāku zāļu lietošana.
Pacientiem, kam novēroja perifēro neiropātiju, vidējais atkārtotas pārbaudes laiks no ārstēšanas beigām līdz pēdējam novērtējumam, bija apmēram 91 nedēļa. Pēdējās novērtēšanas laikā vairumam pacientu (76%), kam novēroja perifēro neiropātiju, tika novērota perifērās neiropātijas simptomu izzušana vai uzlabošanās. Vidējais laiks no perifērās neiropātijas simptomu parādīšanās līdz to izzušanai vai uzlabojumam bija 10 nedēļas (no 0 nedēļas līdz 139 nedēļas).
Ar infūziju saistītas reakcijas
Monoterapija
ISR, tādas kā galvassāpes, izsitumi, sāpes mugurā, vemšana, drebuļi, slikta dūša, aizdusa, nieze un klepus bija ziņotas 13% pacientu. Tika ziņots par anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
15

Anafilaktiskas reakcijas simptomi var ietvert, bet neaprobežojas ar, nātreni, angioneirotisko tūsku, hipotensiju un bronhu spazmas..
Kombinēta terapija
ISR, tādas kā galvassāpes, izsitumi, sāpes mugurā, vemšana, drebuļi, slikta dūša, aizdusa, nieze, klepus, sāpes infūzijas vietā un drudzis bija ziņotas 9% pacientu. Tika ziņots par anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Anafilaktiskas reakcijas simptomi var ietvert, bet neaprobežojas ar nātreni, angioedēmu, hipotensiju un bronhu spazmām.
Imunogenitāte
Klīniskajos pētījumos, pacienti periodiski tika testēti, lai konstatētu antivielas pret brentuksimaba vedotīnu, izmantojot augstas jutības elektrohemiluminiscences imūnanalīzi. Biežāk ar infūziju saistītas reakcijas tika novērotas pacientiem ar antivielām pret brentuksimaba vedotīnu, nekā pacientiem, kam bija pārejoši pozitīvi vai negatīvi testu rezultāti.
Antivielu pret brentuksimaba vedotīnu klātbūtne nekorelēja ar klīniski nozīmīgu seruma brentuksimaba vedotīna koncentrāciju samazināšanos un nemazināja brentuksimaba vedotīna efektivitāti. Lai gan antivielu pret brentuksimaba vedotīnu klātbūtne nav obligāti saistīta ar ISR rašanos, tomēr lielāka ISR sastopamība tika novērota pacientiem, kuriem bija pastāvīgi pozitīvi antivielu pret zālēm (ADA - antidrug antibodies) rezultāti attiecībā pret pacientiem ar pārejoši pozitīvām ADA un tiem pacientiem, kuriem nekad netika konstatēta pozitīva ADA reakcija.
Pediatriskiem pacientiem ar apstiprinātām pozitīvām ADA bija paaugstināta brentuksimaba vedotīna klīrensa tendence. Neviens pacients vecumā <12 gadiem (0 no 11) un 2 pacienti vecumā ≥12 gadiem (2 no 23) nekļuva pastāvīgi ADA pozitīvs.
Pediatriskā populācija
Drošums tika vērtēts 1/2 fāzes pētījumā pediatriskiem pacientiem vecumā no 7 līdz 17 gadiem (n=36) ar recidivējošu vai refraktāru (r/r) HL vai sALCL (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šajā pētījumā 36 pacientiem netika ziņots par jauniem, ar drošumu saistītiem notikumiem.
Gados vecāki cilvēki
Monoterapija
Drošuma profils gados vecākiem cilvēkiem ir līdzīgs kā pieaugušiem pacientiem.
Kombinēta terapija
Gados vecākiem pacientiem (≥60 gadus veci; n=83 [13%]) nevēlamo blakusparādību novērošanas biežums visās ārstēšanas grupās bija līdzīgs. Gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar vispārējo pētījumā iesaistīto populāciju, tika novērotas vairāk smagas blakusparādības un devu izmaiņas (ieskaitot devas aizkavēšanos, samazināšanu un ārstēšanas pārtraukšanu). Vecums bija febrilas neitropēnijas rašanās riska faktors pacientiem abās ārstēšanas grupās. Gados vecākiem pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-CSF, retāk tika novērota neitropēnija un febrila neitropēnija, nekā tiem, kas nesaņēma primāru profilaksi ar G-CSF.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
16

4.9 Pārdozēšana
Antidots ADCETRIS pārdozēšanas gadījumos nav zināms. Pārdozēšanas gadījumos pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, īpaši neitropēnija, kā arī jānozīmē simptomātiska ārstēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC12
Darbības mehānisms
Brentuksimaba vedotīns ir zāļu-antivielu konjugāts (ADC- antibody drug conjugate), kas piegādā pretaudzēju līdzekli, kas izraisa apoptotisku šūnu bojāeju selektīvi CD30-ekspresējošās audzēja šūnās. Neklīniskie dati liecina, ka brentuksimaba vedotīna bioloģisko aktivitāti nodrošina vairāku stadiju process. Zāļu-antivielu konjugāta (ADC) piesaistīšanās šūnu virsmas CD30 receptoram ierosina ADC-CD30 kompleksa nonākšanu šūnā, kas pēc tam pārvietojas uz lizosomāliem kompartmentiem. Šūnas iekšienē proteolītiskās sadalīšanās rezultātā atbrīvojas MMAE aktīvais fragments. MMAE piesaistīšanās tubulīnam sagrauj mikrotubulu tīklojumu šūnu iekšienē, izraisot šūnas dalīšanās cikla apstāšanos un CD30-ekspresējošās audzēja šūnas apoptotisku bojāeju.
Klasiski HL, sALCL un CTCL apakštipi (ieskaitot MF un pcALCL) ekspresē CD30 kā antigēnu uz ļaundabīgo šūnu virsmas. Šī ekspresija ir neatkarīga no slimības stadijas, terapijas kārtas vai transplantācijas statusa. Šīs iezīmes padara CD30 par mērķi, uz ko iedarboties ar terapeitisku iejaukšanos. Tā kā brentuksimaba vedotīns mērķtiecīgi darbojas pret CD30, tas var būt efektīvs arī tad, ja ir rezistence pret ķīmijterapiju, jo sistemātiska CD30 ekspresija vērojama arī pacientiem, kuriem nav atbildes reakcijas uz ķīmijterapiju ar vairākiem līdzekļiem, neatkarīgi no tā, vai iepriekš ir vai nav bijusi transplantācija. Brentuksimaba vedotīna pret CD30 vērstais darbības mehānisms, CD30 sistemātiskā ekspresija klasiskas HL, sALCL un CD30+ CTCL gadījumā, terapeitiskais spektrs un klīniskie pierādījumi par CD30-pozitīvas ļaundabīgas slimības gadījumiem pēc vairākām ārstēšanas kārtām veido bioloģisko pamatojumu šo zāļu lietošanai pacientiem ar recidivējošu un refraktāru klasisko HL, sALCL, kuriem iepriekš ir vai nav veikta ACŠT un CD30+ CTCL pēc vismaz 1 iepriekšējas sistēmiskas ārstēšanas.
Nav izslēgta citu ar antivielām saistīto funkciju loma darbības mehānismā.
Farmakodinamiskā iedarbība
Sirds elektrofizioloģija
No 52 pacientiem, kuri saņēma 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotīna reizi 3 nedēļās 1. fāzes, vienas grupas atklātā, daudzcentru sirds drošuma pētījumā, novērtējami bija četrdesmit seši (46) pacienti ar CD30-ekspresējošām hemotoloģiskām ļaundabīgām slimībām. Primārais mērķis bija novērtēt brentuksimaba vedotīna ietekmi uz sirds kambaru repolarizāciju, un iepriekš noteiktajā primārajā analīzē tika novērtētas QTc intervāla izmaiņas vairākos laika posmos 1. ciklā, salīdzinot ar sākumstāvokli.
90% ticamības intervāla (TI) augstākā robeža ap aritmētiski vidējo ietekmi uz QTc bija < 10 msec visos 1. cikla un 3. cikla laika punktos pēc sākumstāvokļa. Šie dati norāda uz klīniski nozīmīga QT pagarināšanās trūkumu, ievadot brentuksimaba vedotīna devu 1,8 mg/kg reizi 3 nedēļās pacientiem ar CD30-ekspresējošām ļaundabīgām slimībām.
17

Klīniskā efektivitāte un drošums Hodžkina limfoma Pētījums C25003 ADCETRIS drošums un efektivitāte tika vērtēti randomizētā, atvērtā, 2 grupu, daudzcentru pētījumā ar 1334 pacientiem ar progresīvu iepriekš neārstētu HL, kombinācijā ar ķīmijterapiju (doksorubicīnu [A], vinblastīnu [V] un dakarbazīnu [D] [AVD]. Visiem pacientiem bija histoloģiski apstiprināta CD30-ekspresējoša slimība. Sešdesmit diviem procentiem pacientu bija ekstranodāli veidojumi. No 1334 pacientiem 664 pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti ADCETRIS +AVD grupā un 670 pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti ABVD (doksorubicīns [A], bleomicīns [B], vinblastīns [V] un dakarbazīns [D]) apakšgrupā un stratificēti pēc Starptautiskā prognožu faktora projekta (International Prognostic Factor Project – IPFP) riska faktoru skaita un reģiona. Katra 28 dienu cikla 1. un 15. dienā pacienti saņēma 1,2 mg/kg ADCETRIS intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs + doksorubicīnu 25 mg/m2 , vinblastīnu 6 mg/m2 un dakarbazīnu 375 mg/m2 . Vidēji tika saņemti 6 ārstēšanas cikli (no 1 līdz 6 cikliem). 4.tabulā norādīts pacientu un slimības raksturojuma kopsavilkums sākumstāvoklī. Netika konstatētas būtiskas atšķirības pacienta un slimības raksturojumā starp abām grupām.
18

4.tabula Pacientu un slimības raksturojumu kopsavilkums sākumstāvoklī 3. fāzes iepriekš neārstētas HL pētījumā

Pacienta raksturojums

ADCETRIS + AVD n=664

Vecuma mediāna, gadi (diapazons) Pacienti ≥ 65 gadus veci n (%) Dzimums, n (%)
ECOG stāvoklis, n (%) 0 1 2 Trūkst
Slimības raksturojums

35 gadi (18-82) 60 (9) 378 vīr. (57) 286 siev. (43)
376 (57) 260 (39) 28 (4) 0

Mediānais ilgums no HL diagnosticēšanas līdz pirmajai devai (diapazons)
Slimības stadijaa HL sākotnējā diagnozes brīdī, n (%)

0,92 mēn. (0,1-21,4)

III

237 (36)

IV

425 (64)

Nav piemērojams

1 (<1)

Trūkst

0

Ekstranodāli veidojumi diagnozes uzstādīšanas laikā, n (%)
IPFPb riska faktori, n (%)

411 (62)

0-1

141 (21)

2-3

354 (53)

4-7

169 (25)

Kaulu smadzeņu veidojumi diagnozes uzstādīšanas laikā vai iekļaujot pētījumā, n (%) B simptomia n (%)

147(22) 400 (60)

a Pēc Annas Arboras ( Ann Arbor ) stadiju klasifikācijas b IPFP - Starptautiskais prognožu faktora projekts (International Prognostic Factor Project)

ABVD n=670 37 gadi (18-83) 62 (9) 398 vīr. (59) 272 siev. (41)
378 (57) 263 (39) 27 (4) 2
0,89 mēn. (0,081,4)
246 (37) 421 (63) 1 (<1) 2 (<1) 416 (62)
141 (21) 351 (52) 178 (27) 151 (23)
381 (57)

Primārais pētījuma C25003 mērķa kritērijs bija Neatkarīgas pārskata organizācijas (Independent review facility – IRF) modificēts PFS (mPFS), kas tika definēts kā laiks no randomizēšanas līdz slimības progresēšanai, nāvei vai pierādījumam, ka ir nepilnīga atbildes reakcija (non-complete response -non-CR), pēc IRF pēc pirmās izvēles terapijas beigām, kam sekoja pretvēža terapija. Par modificētā notikuma laiku tika uzskatīts datums, kad pirmo reizi pēc pirmās izvēles terapijas pabeigšanas ar pilnīgu atbildes (CR) trūkumu, definēts kā Deauville vērtējums ≥ 3, veikta pirmā PET skenēšana. Pēc IRF mediānais modificētā PFS novērtējums netika sasniegts nevienā no terapijas apakšgrupām. Rezultāts ārstēšanai paredzētajā populācijā (intent-to-treat-ITT) uzrādīja statistiski ievērojamu uzlabojumu modificētajā PFS ADCETRIS + AVD grupā, ar stratificēto riska attiecību 0,770 (95% TI, 0,603; 0,983, p=0.035), norādot uz modificēta PFS gadījumu riska samazināšanu par 23% ADCETRIS + AVD grupā, salīdzinot ar ABVD grupu.

Iepriekš noteiktā mPFS apakšgrupas analīze pēc slimības stadijām norādīja, ka pacienti ar slimības 4.pakāpi guva lielāku efektu, salīdzinot ar ITT populāciju, nestratificētā riska attiecība no 0,71 (95% TI, 0,53; 0,96) savietojama ar modificēta PFS gadījumu riska samazināšanu par 29% ADCETRIS + AVD grupā, salīdzinot ar ABVD grupu. No ITT populācijas 846 pacientiem (64%) bija IV pakāpes slimības.

19

5.tabulā sniegti efektivitātes rezultāti no modificētā PFS un kopējās dzīvildzes (overall survival – OS) rādītāji ITT populācijā un pacientiem ar slimību 4.pakāpē.
5.tabula Efektivitātes rezultāti pacientiem ar iepriekš neārstētu HL un ārstētu ar 1,2 mg/kg ADCETRIS + AVD 28 dienu cikla 1. un 15.dienā (ITT un 4.pakāpe)

Ārstēšanai paredzētā populācija (ITT)

Pacienti ar slimību 4.pakāpē

ADCETRIS + AVD n=664

ABVD n=670

Stratificētā ADCETRIS riska attiecība + AVD un p-vērtība n=425

ABVD n=421

Nestratificētā riska
attiecība un p-vērtība

Gadījumu skaits (%)
IRF noteiktais mPFSa 2.gadā (%)

117 (18)
82,1 (95% TI [78,8, 85,0])

146 (22)
77,2 (95% TI
[73,7, 80,4])

77 (18) 102 (24)

0,71

0,77

(95% TI [0,53,

(95% TI [0,60,

0,96])

0,98])

82,0 (95% 75,3 (95%

p-

p-vērtība=0,035 TI [77,8, TI [70,6, vērtība=0,023

85,5]) 79,3])

Kopējā dzīvildzeb Nāves
gadījumu skaits (%)

28 (4)

39 (6)

0,73 (95% TI [0,45,
1,18]) p-vērtība=0,199

14 (3)

26 (6)

0,51 (95% TI [0,27,
0,97]) p-
vērtība=0,037

a Uz analīzes veikšanas brīdi, mediānais modificētā PFS pēcpārbaudes laiks abās grupās bija 24,6 mēneši.
b Dati no starpposma OS analīzes

1.attēls IRF noteikta modificēta dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem ar slimību (ADCETRIS + AVD pret ABVD)

1.0

0.8

Probability of m odified Progression-Free Survival

0.6

0.4 Log-rank test p-value: 0.035 Hazard ratio (95% CI): 0.770 ( 0.603, 0.983)
0.2 Num of events A+AVD: 117 ABVD: 146
A+AVD Censored ABVD Censored 0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52
Time (Months) from Randomization
Num ber of Patients-at-Risk A+AVD 664 637 623 600 541 528 513 493 463 439 347 328 309 196 185 169 96 85 77 26 24 21 4 4 4 0 0
ABVD 670 636 626 593 521 490 474 459 432 413 326 306 292 177 164 153 76 66 62 16 13 12 1 1 1 0 0

20

2.attēls IRF noteikta modificēta dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem ar slimību 4. pakāpē (ADCETRIS + AVD pret ABVD)
1.0

0.8

Probability of modifie d Progre ssion-Fre e Survival

0.6

0.4 Log-rank test p-value: 0.023 Hazard ratio (95% CI): 0.711 ( 0.529, 0.956)
0.2 Num of events A+AVD: 77 ABVD: 102

A+AVD Censored

0.0

ABVD Censored

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52

Number of Patients-at-Risk

Time (Months) from Randomiz ation

A+AVD 425 411 403 384 345 334 326 317 301 286 227 215 205 131 124 113 65 57 53 16 15 13 2 2 2 0 0

ABVD 421 402 396 376 325 302 293 285 269 256 207 195 186 107 99 93 48 41 38 11 8 7 0 0 0 0 0

Citi sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji, ieskaitot CR rādītāju un ORR randomizēšanas shēmas beigās, CR rādītāju pirmās izvēles terapijas beigās un negatīva PET rādītāju 2.cikla beigās, atbildes ilgumu (duration of response-DOR), pilnīgas remisijas ilgumu (duration of complete remission-DOCR), dzīvildzi bez slimības (disease-free survival-DFS) un dzīvildzi bez blakusparādībām (event-free survival-EFS), bija ar tendenci par labu ADCETRIS + AVD grupai gan ITT populācijā, gan pacientiem ar slimību 4.pakāpē.
Iepriekš IRF noteiktā modificēta PFS apakšgrupas analīze tika veikta ņemot vērā vecumu, reģionu, vēža stadiju sākumstāvoklī, ekstranodālus veidojumus sākumstāvoklī, IPFP riska faktoru skaitus, B simptomus sākumstāvoklī, 2.cikla PET novērtējumus, 2.cikla PET Deauville vērtējumu un alternatīvu pirmās izvēles zāļu saņemšanu (AFM). Analīze konsekventi uzrādīja rezultātus par labu pacientiem, kas saņēma ADCETRIS + AVD salīdzinot ar pacientiem, kas vairums apakšgrupās saņēma ABVD. Efektivitāte gados vecākiem pacientiem (pacienti ≥ 60 gadus veci) [n=186][RA (riska attiecība)=1,00, 95% TI (0,58, 1,72)] un ≥ 65 gadus veciem [n=122][RA=1,01, 95% TI (0,53, 1,94)] un pacientiem, kam nebija ekstranodāli veidojumi (n=445)[RA=1,04, 95% TI (0,67, 1,62)], bija bez klīniski nozīmīgas atšķirības starp abām grupām.
IRF noteiktā post-hoc apakšgrupu analīze modificētajam PFS pacientiem ar slimību 4.pakāpē tika veikta ņemot vērā vecumu, reģionu, ekstranodālu veidojumu skaitu sākumstāvoklī, IPFP riska faktoru skaitu, B simptomus sākumstāvoklī, ECOG statusu sākumstāvoklī un dzimumu. Analīze konsekventi uzrādīja rezultātus par labu pacientiem, kas saņēma ADCETRIS + AVD salīdzinot ar pacientiem, kas vairums apakšgrupās saņēma ABVD. Pacientiem ar slimību 4.pakāpē, kam novērota ekstranodāla slimība ([n=722] [RA=0,69, 95% TI (0,50; 0,94]) tika novērots mPFS ieguvums (par katru IRF). Pacientiem ar slimību 4.pakāpē, kam netika novērota ekstranodāla slimība, nav novērots ieguvums analīzes laikā ([n=85] [RA=1,49, 95% TI (0,51; 4,31].). Šīs atrades nozīmīgums 4. pakāpes HL pacientiem, kuriem nav ekstranodāla slimība, nav konstatēts maza pacientu skaita un maza epizožu skaita dēļ (14 epizodes). Gados vecākiem pacientiem ar slimību 4.pakāpē A+AVD grupā (pacienti ≥ 60 gadus veci [n=118] [RA=0,80, 95% TI (0,42; 1,53)] un ≥ 65 gadus veciem [n=78] [RA=0,78, 95% TI (0,36; 1,67)]) tika novērots lielāks ieguvums salīdzinot ar gados vecākiem pacientiem ITT populācijā.
Mazāk nekā 33% pacientu, kas ITT populācijā tika ārstēti ar ADCETRIS + AVD saņēma sekojošu glābšanas ķīmijterapiju (n=66) un augstas devas ķīmijterapiju, un transplantātu (n=36) salīdzinot ar tiem, kas tika ārstēti ar ABVD (attiecīgi n=99 un n=54). Pacientu populācijā, ar slimību 4.pakāpē, mazāk nekā 35% pacientu, kas tika ārstēti ar ADCETRIS + AVD, saņēma sekojošu glābšanas ķīmijterapiju (n=45) salīdzinot ar tiem, kas tika ārstēti ar ABVD (n=69), un par 22 % mazāk pacientu,
21

kas tika ārstēti ar ADCETRIS + AVD, saņēma augstas devas ķīmijterapiju un transplantātu (n=29), salīdzinot ar tiem, kas tika ārstēti ar ABVD (n=37). Eiropas vēža izpētes un ārstniecības organizācijas, Dzīves kvalitāte 30-jautājumu aptauja (EORTC-QLQ-C30) neuzrādīja klīniski nozīmīgu starpību starp abām grupām gan ITT populācijā, gan pacientu ar slimības 4.pakāpi populācijā. Pētījums SGN35-005 ADCETRIS drošums un efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā 2 grupu daudzcentru pētījumā 329 pacientiem ar HL un palielinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc ASCT. Pacienti ar zināmu cerebrālu/meningeālu saslimšanu, ieskaitot PML slimības vēsturē, tika izslēgti no pētījuma. Skatīt 6. tabulu ar pacientu raksturojumiem. No 329 pacientiem, 165 pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti terapijas grupā, bet 164 pacienti — placebo grupā. Pētījumā pirmo devu pacientiem vajadzēja saņemt pēc atlabšanas no ASCT (starp 30.–45. dienu pēc ASCT). Pacienti tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS vai atbilstošu placebo, ievadot intravenozi vismaz 30 minūšu laikā ik pēc 3 nedēļām līdz pat 16 ārstēšanās cikliem. Piemērotajiem pacientiem bija jābūt vismaz vienam no sekojošiem riska faktoriem:
• HL, kas bija refraktāra pirmās izvēles terapijai; • recidivējoša vai progresējoša HL, kas attīstījusies < 12 mēnešus pēc pirmās izvēles terapijas
beigām; • ekstranodāla izplatība recidīva laikā pirms ASCT, ieskaitot ekstranodālu izplatību ar • mezglainām masām tuvu esošajos dzīvībai svarīgos orgānos.
22

6. tabula. Pacientu un slimības sākumstāvokļa raksturojuma kopsavilkums 3. fāzes HL pēc ASCT pētījumā

Pacientu raksturojums

ADCETRIS grupa

n = 165

Vecuma mediāna, gadi (diapazons)

33 gadi (18–71)

Dzimums

76 vīr. (46 %)/89 siev. (54 %)

ECOG stāvoklis

0

87 (53 %)

1

77 (47 %)

2

1 (1 %)

Slimības raksturojums

Mediānais iepriekš veikto ķīmijterapijas kursu skaits (diapazons)

2 (2–8)

Mediānais ilgums no HL diagnosticēšanas līdz pirmajai devai (diapazons)

18,7 mēn. (6,1–204,0)

Slimības stadija HL sākotnējā diagnozes brīdī

I stadija

1 (1 %)

II stadija

73 (44 %)

III stadija

48 (29 %)

IV stadija

43 (26 %)

Nav zināms

0

PET skenēšanas rādītāji pirms ASCT

FDG-AVID

64 (39 %)

FDG-negatīva Nav veikta

56 (34 %) 45 (27 %)

Ekstranodāli veidojumi recidīva laikā pirms ASCT B simptomia

54 (33 %) 47 (28 %)

Labākā atbilde uz glābšanas terapiju pirms ASCTb

Pilnīga atbildes reakcija Daļēja atbildes reakcija

61 (37 %) 57 (35 %)

Stabila slimība

47 (28 %)

HL stāvoklis pēc pirmās izvēles standarta ķīmijterapijas b
Refraktāra

99 (60 %)

Recidīvs pēc < 12 mēnešiem

53 (32 %)

Recidīvs pēc ≥ 12 mēnešiem

13 (8 %)

a Refraktārai slimībai, vai progresēšana vai recidīvs pēc pirmās izvēles terapijas.

b Stratifikācijas faktori randomizējot.

Placebo n = 164 32 gadi (18–76) 97 vīr. (59 %)/67 siev. (41 %)
97 (59 %) 67 (41 %)
0
2 (2–7)
18,8 mēn. (7,4–180,8)
5 (3 %) 61 (37 %) 45 (27 %) 51 (31 %) 2 (1 %)
51 (31 %) 57 (35 %) 56 (34 %) 53 (32 %)
40 (24 %)
62 (38 %) 56 (34 %) 46 (28 %)
97 (59 %) 54 (33 %) 13 (8 %)

Efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā. Primārais PFS gala uzstādījums tika sasniegts un uzrādīja atšķirību mediānajā PFS par 18,8 mēnešiem par labu terapijas grupai.

23

7. tabula. Efektivitātes rādītāji pacientiem ar HL un palielinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc ASCT, kas saņēma 1,8 mg/kg ADCETRIS ik pēc 3 nedēļām

Dzīvildze bez slimības progresēšanasa

ADCETRIS grupa

Placebo

Stratificētā riska

n = 165

n = 164

attiecība

Mediānais rādītājs, IRF noteikts

42,9 mēneši

24,1 mēneši

0,57

(95 % TI [30,4; 42,9]) (95 % TI [11,5; -])

(95 % TI [0,40; 0,81])

Stratificētais log-rank

tests p-0,001

Mediānais rādītājs, pētnieka noteikts

Netika sasniegts (95 % TI [26,4; -])

15,8 mēneši (95 % TI [8,5; -])

0,5 (95 % TI [0,36; 0,70 ])b

Kopējā dzīvildze

28 (17)

Nāves gadījumu skaits (%)

25 (15)

1,15

(95 % TI [0,67; 1,97 ])

a

Uz primārās analīzes brīdi, mediānais pārbaudes laiks abām grupām bija 30 mēneši (diapazons, 0 līdz 50).

b

Stratificētais log-rank tests netika veikts, lai noteiktu PFS uz vienu pētnieku.

Iepriekš norādītās apakšgrupas PFS analīze pēc IRF tika veikta pēc pacienta labākās atbildes reakcijas uz glābšanas terapiju pirms ASCT, HL stāvokļa pēc pirmās izvēles terapijas, vecuma, dzimuma, sākotnējās ķermeņa masas, sākotnējā ECOG stāvokļa, terapiju skaita pirms ASCT, ģeogrāfiskās atrašanās vietas, PET stāvokļa pirms ASCT, B simptomu stāvokļa pēc pirmās izvēles terapijas neveiksmes un pirms ASCT ekstranodālās slimības stāvokļa. Analīze konsekventi norādīja uz ieguvumu pacientiem, kas lietoja ADCETRIS, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo, izņemot pacientus, kas ir ≥ 65 gadus veci (n = 8).

Starp terapijas grupu un placebo nenovēroja dzīves kvalitātes atšķirības. Medicīnisko resursu izmantošanas (MRI) analīze norādīja, ka, ADCETRIS grupā salīdzinot ar placebo, pacientiem ar HL un palielinātu recidīva risku, hospitalizāciju skaits, pacientu vizīšu skaits uz poliklīnikām, kā arī pacientu un aprūpētāju kavēto darba dienu/citu aktivitāšu skaits bija zemāks.

Aktualizētā analīze, kas tika veikta 3 gadus pēc pārbaudes, norādīja uz nepārtrauktu PFS uzlabošanos pēc IRF (Riska attiecība = 0,58 [95 % TI (0,41; 0,81)].

Post-hoc riska faktoru analīze

Post-hoc analīze tika veikta, lai novērtētu palielināta riska ietekmi (riska faktoru skaita) uz klīnisko ieguvumu (8. tabula). Zīmīgākie šo analīžu riska faktori bija:
• HL, kas radusies pirms < 12 mēnešiem, vai HL, kas bija refraktāra pret pirmās izvēles terapiju; • labākā daļējas remisijas vai SN atbilde pret pašu nesenāko glābjošo ārstēšanu, kā noteikts
klīniskajā pētījumā un/vai PET skenēšana; • ekstranodāla slimība recidīva laikā pirms ASCT; • B simptomi recidīva laikā pirms ASCT; • divas vai vairākas iepriekšējas glābjošās terapijas.

Šo post-hoc analīžu rezultāti norāda uz palielinātu klīnisko ieguvumu pacientiem ar diviem vai vairākiem riska faktoriem, bet nav starpības, ņemot vērā individuālos riska faktorus. Nav novērots ieguvums, runājot par PFS vai OS, pacientiem ar vienu riska faktoru recidīvam vai progresēšanai.

24

8. tabula. PFS kopsavilkums pēc IRF un OS (kopējā dzīvildze) pēc riska faktoru skaita 3. fāzes HL pētījumā pēc ASCT

PFS, IRF noteikts

Riska faktoru skaits

Riska faktoru skaits

Riska faktoru skaits

=1

≥2

≥3

ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo

n = 21

n = 28 n = 144

n =136

n = 82

n = 84

Pacientu

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

skaits ar

slimības

progresēšanu vai nāvi a

(%)

Stratificētā

1,65

riska

(95 % TI [0,60; 4,55])b

0,49 (95 % TI [0,34; 0,71])

0,43 (95 % TI [0,27; 0,68])

attiecība

Kopējā dzīvildze

Riska faktoru skaits

Riska faktoru skaits

Riska faktoru skaits

=1

≥2

≥3

ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo

n = 21

n = 28 n = 144

n = 136

n = 82

n = 84

Nāves

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

gadījumu

skaitsc (%)

Stratificētā

7,94

0,94

0,92

riska

(95 % TI [0,93; 68,06])b (95 % TI [0,53; 1,67])

(95 % TI [0,45; 1,88])

attiecība

a Nāve bez iepriekšējas slimības progresēšanas vai vairāk kā vienu nokavētu novērtējuma vizīti. b Rezultāti no nestratificētas analīzes. c Nāve jebkāda iemesla dēļ.

Atjaunotās analīzes laikā (3 gadus pēc pārbaudes) pacientiem ar 2 vai vairāk riska faktoriem PFS riska attiecība, IRF noteikta, bija 0,49 (95 % TI [0,34; 0,71]) un PFS riska attiecība, pētnieka noteikta, bija 0,41 (95 % TI [0,29; 0,58]) (skatīt 3. un 4. attēlu).

25

3. attēls. Kaplan-Meier PFS līkne, IRF noteikta, pacientiem ar ≥ 2 riska faktoriem
4. attēls. Kaplan-Meier PFS līkne, pētnieka noteikta, pacientiem ar ≥ 2 riska faktoriem
Pētījums SG035-0003 ADCETRIS monoterapijas drošums un efektivitāte tika novērtēta pivotālā, atklātā, vienas grupas, daudzcentru pētījumā 102 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Hodžkina limfomu (HL). Skatīt turpmāk 9. tabulu, kurā apkopots pacientu un slimības raksturojums sākumstāvoklī.
26

9. tabula. Pacientu un slimības raksturojumu kopsavilkums recidivējošas vai refraktāras Hodžkina limfomas (HL) 2. fāzes pētījuma sākumstāvoklī

Pacientu raksturojums

n = 102

Vecuma mediāna, gadi (diapazons) Dzimums
ECOG stāvoklis 0 1
Pirms ASCT
Pirms ķīmijterapijas kursiem Laiks no autologo cilmes šūnu transplantācijas (ASCT) līdz pirmajam pēctransplantācijas recidīvam Histoloģiski apstiprināta CD30-ekspresējoša slimība Slimības raksturojums

31 gads (15-77) 48 vīr. (47%)/54 siev. (53%)
42 (41%) 60 (59%) 102 (100%) 3,5 (1-13) 6,7 mēneši (0-131)
102 (100%)

Primāri refraktāra pret pirmās izvēles ārstēšanua

72 (71%)

Refraktāra pret pašu nesenāko ārstēšanu

43 (42%)

B simptomi sākumstāvoklī

35 (33%)

III stadija sākotnējās diagnozes brīdī

27 (26%)

IV stadija sākotnējās diagnozes brīdī

20 (20%)

a. Primāri refraktāra Hodžkina limfoma (HL) ir definēta kā nespēja panākt pilnīgu remisiju vai slimības progresēšana 3

mēnešu laikā pēc pirmās izvēles ārstēšanas pabeigšanas.

Astoņpadsmit (18) pacienti (18%) saņēma 16 ADCETRIS terapijas ciklus; mediānais saņemto ciklu skaits bija 9 (robežās no 1 līdz 16).

Ārstēšanas ar ADCETRIS atbildes reakciju novērtēja Neatkarīga pārskata organizācija (IRF), izmantojot Rediģētos atbildes reakcijas kritērijus ļaundabīgās limfomas pacientiem (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). Atbildes reakcija uz ārstēšanu tika vērtēta, izmantojot krūšu, kakla, vēdera un iegurņa spirāles datortomogrāfiju, pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) un klīniskos datus. Atbildes reakcijas novērtējumi tika veikti 2., 4., 7., 10., 13., un 16. ciklā, kā arī 4. un 7. Ciklā, izmantojot PET.

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) pēc IRF novērtējuma bija 75 % (76 no 102 pacientiem ārstēšanai paredzētajā [ITT] grupā), un audzēja samazināšanās tika panākta 94% pacientu. Pilnīga remisija (CR- complete remission) bija 33 % (34 no 102 pacientiem ITT grupā). Mediānā kopējā dzīvildze (OS- overall survival) bija 40,5 mēneši (mediānais novērošanas laiks) (laiks līdz nāvei vai pēdējām kontaktam) no pirmās devas ievadīšanas bija 35,1 mēnesis (diapazons 1,8 līdz 72,9+ mēneši). Aprēķinātais kopējās dzīvildzes rādītājs piektajā gadā bija 41 % (95 % TI [31 %, 51 %]). Pētnieka novērtējums kopumā atbilda neatkarīgo skenēšanas izmeklējumu novērtējumam. No ārstētajiem pacientiem 8 pacienti ar atbildes reakciju saņēma alogēno cilmes šūnu transplantātu (SCT). Sīkāki efektivitātes rezultāti apkopoti 10. tabulā.

27

10. tabula. Efektivitātes rezultāti recidivējošas vai refraktāras Hodžkina limfomas pacientiem, lietojot ADCETRIS 1,8 mg/kg reizi 3 nedēļās

Vislabākā klīniskā atbildes reakcija (n = 102 )
Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (pilnīga remisija (CR- Complete remission) + daļēja remisija (PRPartial remission))

Neatkarīga pārskata organizācija (IRF) n (%)
76 (75)

95 % TI 64,9; 82,6

Pilnīga remisija (CR)

34 (33)

24,3; 43,4

Daļēja remisija (PR)

42 (41)

NI

Slimības kontroles rādītājs (CR + PR + SN)

98 (96)

90,3; 98,9

Atbildes reakcijas ilgums

Mediānais rādītājs, IRF noteikts

95% TI

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs
(pilnīga remisija (CR) + daļēja remisija (PR))a

6,7 mēneši

3,6; 14,8

Pilnīga remisija (CR)

27,9 mēneši

10,8; nebija novērtējams (NE)b

Kopējā dzīvildze

95 % TI

Mediāna

40,5 mēneši

28,7; 61,9

Aprēķinātais 5 gadu OS rādītājs

41 %

31 %, 51 %

a.

Atbildes reakcijas ilguma (DOR) diapazons bija no 1,2+ mēnešiem līdz 43+ mēnešiem un mediānais novērošanas

laiks no pirmās devas ievadīšanas pacientiem, kuri sasniedza objektīvo atbildes reakciju (OR-objective response) pēc

IRF novērtējuma, bija 9,0 mēneši.

b.

Nebija novērtējams.

Pētnieciska katra pacienta analīze liecināja, ka aptuveni 64% pacientu ar HL, kas tika ārstēti ar ADCETRIS klīniskajā pētījumā SG935-0003, bija novērojama klīniska uzlabošanās, konstatējot ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) salīdzinājumā ar visnesenāko pirmās izvēles ārstēšanu.

No 35 pacientiem (33 %), kuriem novēroja B simptomus sākumstāvoklī, 27 pacientiem (77 %) konstatēja visu B simptomu izzušanu mediāni 0,7 mēnešu laikā sākot no ADCETRIS lietošanas.

Dati par HL pacientiem, kas nav cilmes šūnu transplantācijas (SCT) kandidāti

Pētījums C25007

4.fāzes vienas grupas pētījums tika veikts pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL (n=60), kas iepriekš saņēmuši vismaz vienu ķīmijterapijas shēmu un ārstēšanas uzsākšanas brīdī ar ADCETRIS netika uzskatīti par SCT vai vairāku sastāvdaļu ķīmijterapijas kandidātiem. Mediānais ciklu skaits bija 7 (robežās no 1 līdz 16 cikliem). Pacienti tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS ik pēc 3 nedēļām. Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) pēc IRF novērtējuma ITT grupā bija 50 % (95 % TI, 37; 63%). Labākā kopējā atbilde CR tika novērota 7 pacientiem (12%); PR tika novērota 23 pacientiem (38%). No šiem 30 pacientiem, mediānais atbildes laiks, kas tika definēts, kā laiks no pirmās devas lietošanas līdz pirmajam PR vai CR, bija 6 nedēļas (robežās no 5 līdz 39 nedēļām). Mediānais laiks līdz labākajai kopējai atbildei, kas tika definēta, kā laiks no pirmās devas lietošanas līdz klīniski labākajai atbildei CR vai PR, bija 11 nedēļas (robežās no 5 līdz 60 nedēļām). Divdesmit astoņi pacienti (47%) pēc mediāni 7 ārstēšanas cikliem ar ADCETRIS (robežās no 4 līdz 16 cikliem) saņēma SCT. 32 pacienti (53%), kuri nesaņēma turpmāk SCT, arī saņēma mediāni 7 ārstēšanas ciklus ar ADCETRIS (robežās no 1 līdz 16 cikliem).

No pētījumā iesaistītiem 60 pacientiem, 49 pacienti (82%) saņēma > 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju un 11 pacienti (18%) saņēma 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju. Pēc IRF novērtējuma, ORR rādītājs pacientu grupā, kas saņēma > 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju bija 51 % (95 % TI,
28

[36%; 66%]) un pacientu grupā, kas saņēma 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju bija 45 % (95 % TI, [17%; 77%]). Pacientu grupā, kas saņēma > 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju, labākā kopējā atbilde CR tika novērota 6 pacientiem (12%); PR tika novērota 19 pacientiem (39%). Pacientu grupā, kas saņēma 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju CR tika novērota 1 pacientiem (9%); PR tika novērota 4 pacientiem (36%). No 49 pacientiem, kas saņēma > 1 iepriekšējas ārstēšanas kursu, 22 pacienti (45%) saņēma sekojošu SCT; no 11 pacientiem, kas saņēma 1 iepriekšēju ārstēšanu, 6 pacienti (55%) saņēma sekojošu SCT. Tika apkopoti arī dati par pacientiem (n = 15) 1. fāzes devas kāpināšanas un klīniskās farmakoloģijas pētījumos, un par pacientiem (n = 26) NPP, kuriem bija recidivējoša vai refraktāra HL, nebija veikta ASC, un kas tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS ik pēc 3 nedēļām. Sākotnējais pacientu raksturojums liecināja par vairākām neveiksmīgām iepriekšējām ķīmijterapijas shēmām (mediāna 3, diapazons no 1 līdz 7) pirms pirmās ADCETRIS lietošanas reizes. Piecdesmit deviņiem procentiem (59 %) pacientu sākotnējās diagnozes uzstādīšanas laikā bija slimība progresējošā stadijā (III vai IV pakāpē). Šī 1. fāzes pētījuma un NPP rezultāti liecina, ka pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL, kam iepriekš nav veikta ASCT, var panākt klīniski nozīmīgu atbildes reakciju, uz ko norāda objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (pētnieka vērtējumā) 54 % un pilnīgas remisijas rādītājs 22 % pēc vidēji 5 ADCETRIS cikliem. Pētījums SGN35-006 (atkārtotas ārstēšanas pētījums) Atkārtotas ārstēšanas efektivitāte pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija (CR vai PR) uz ADCETRIS terapiju, tika vērtēta 2. fāzes atklātā, daudzcentru pētījumā. 20 pacienti ar recidivējošu vai refraktāru HL saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,8 mg/kg, bet viens pacients saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,2 mg/kg, ko ievadīja intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Mediānais ciklu skaits bija 7 (diapazonā no 2 līdz 37 cikliem). No 20 vērtējamiem pacientiem ar HL, 6 pacienti (30 %) sasniedza CR un 6 pacienti (30 %) sasniedza PR ar ADCETRIS atkārtoto ārstēšanu, ORR esot 60 %. Mediānais atbildes reakcijas ilgums attiecīgi bija 9,2 un 9,4 mēneši pacientiem, kuri sasniedza OR (CR+PR) un CR.
Sistēmiska anaplastiska lielšūnu limfoma Pētījums SG035-0004 ADCETRIS monoterapijas drošums un efektivitāte tika novērtēta atklātā, vienas grupas, daudzcentru pētījumā 58 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru sistēmisko anaplastisko lielšūnu limfomu (sALCL). Skatīt turpmāk 11. tabulu, kurā apkopoti pacientu un slimību raksturojumi sākumstāvoklī.
29

11. tabula. Pacientu un slimības raksturojumu kopsavilkums recidivējošas vai refraktāras sistēmiskas anaplastiskas lielšūnu limfomas (sALCL) 2. fāzes pētījuma sākumstāvoklī

Pacientu raksturojums

n = 58

Vecuma mediāna, gadi (diapazons) Dzimums ECOG stāvoklisa
0 1
Pirms cilmes šūnu transplantācijas (ASCT) Pirms ķīmijterapijas kursiem (diapazons) Histoloģiski apstiprināta CD30-ekspresējoša slimība Anaplastiskas limfomas kināzes (ALK)-negatīva slimība Slimības raksturojums

52 gadi (14-76) 33 vīr. (57 %)/25 siev. (43 %)
19 (33 %) 38 (66 %) 15 (26 %)
2 (1-6) 57 (98 %) 42 (72 %)

Primāri refraktāra pret pirmās izvēles ārstēšanub

36 (62 %)

Refraktāra pret pašu nesenāko ārstēšanu

29 (50 %)

Recidivējoša pēc pašas nesenākās ārstēšanas

29 (50 %)

B simptomi sākumstāvoklī

17 (29 %)

III stadija sākotnējā diagnozes brīdī

8 (14 %)

IV stadija sākotnējās diagnozes brīdī

21 (36 %)

a. Vienam pacientam ECOG stāvoklis sākumstāvoklī bija 2, kas bija protokolā aizliegts un tika uzskatīts par

neatbilstošu pētījuma iekļaušanas kritērijiem.

b. Primāri refraktāra anaplastiskā lielšūnu limfoma (sALCL) ir definēta kā nespēja panākt pilnīgu remisiju vai slimības

progresēšana 3 mēnešu laikā pēc pirmās izvēles ārstēšanas pabeigšanas.

Laika mediāna no sākotnējās anaplastisko lielšūnu limfomas (sALCL) diagnozes noteikšanas līdz pirmajai ADCETRIS devas ievadīšanai bija 16,8 mēneši.

Desmit (10) pacienti (17 %) saņēma 16 ADCETRIS terapijas ciklus; mediānais saņemto ciklu skaits bija 7 (robežas no 1 līdz 16).

Ārstēšanas ar ADCETRIS atbildes reakciju novērtēja Neatkarīga pārskata organizācija (IRF), izmantojot Rediģētos atbildes reakcijas kritērijus ļaundabīgās limfomas pacientiem (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). Atbildes reakcija uz ārstēšanu tika vērtēta, izmantojot krūšu, kakla, vēdera un iegurņa spirāles datortomogrāfiju, pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) un klīniskos datus. Atbildes reakcijas novērtējumi tika veikti 2., 4., 7., 10., 13., un 16. ciklā, kā arī 4. un 7. ciklā, izmantojot PET.

Objektīvā atbildes reakcija (ORR) pēc IRF novērtējuma bija 86 % (50 no 58 pacientiem ITT grupā). Pilnīga remisija (CR) tika konstatēta 59 % (34 no 58 pacientiem ITT grupā), un audzēja samazināšanās (jebkādā pakāpē) tika panākta 97 % pacientu. Aprēķinātā kopējā dzīvildze pēc 5 gadiem bija 60 % (95% TI [47%, 73%]). Novērošanas laika mediāna (laiks līdz nāvei vai pēdējām kontaktam) no pirmās devas lietošanas bija 71,4 mēneši. Pētnieka novērtējums kopumā atbilda neatkarīgo skenēšanas izmeklējumu novērtējumam. No ārstētajiem pacientiem 9 pacienti ar atbildes reakciju saņēma alogēno cilmes šūnu transplantu (SCT) un 9 pacienti ar atbildes reakciju saņēma autologo cilmes šūnu transplantu (SCT). Sīkāki efektivitātes rezultāti apkopoti 12. tabulā un 5. attēlā.

30

12. tabula. Efektivitātes rezultāti recidivējošas vai refraktāras anaplastiskās lielšūnu limfomas (sALCL) pacientiem, lietojot ADCETRIS 1,8 mg/kg reizi 3 nedēļās

Vislabākā klīniskā atbildes reakcija (N = 58 )
Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (pilnīga remisija (CR) + daļēja remisija (PR))
Pilnīga remisija (CR) Daļēja remisija (PR) Slimības kontroles rādītājs (CR + PR + SN) Atbildes reakcijas ilgums
Objektīvās atbildes reakcija (pilnīga remisija (CR) + daļēja remisija (PR))a Pilnīga remisija (CR)

Neatkarīga pārskata organizācija (IRF) N (%)
50 (86)
34 (59) 16 (28) 52 (90)
Mediānas rādītājs, IRF noteikts 13,2
26,3

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Mediānas rādītājs, IRF noteikts

95 %TI
74,6; 93,9
44,9; 71,4 NI
78,8; 96,1
95 % TI
5,7; 26,3
13,2; nebija novērtējams (NE)b
95 % TI

Mediānas rādītājs

14,6

6,9; 20,6

Kopējā dzīvildze Mediānas rādītājs

Mediānas rādītājs Netika panākta

95 % TI 21,3, NEb

a.

Atbildes reakcijas ilguma (DOR) diapazons bija no 0,1+ mēnešiem līdz 39,1+ mēnešiem un novērošanas laika

mediānas rādītājs no pirmās devas ievadīšanas pacientiem, kuri sasniedza objektīvo atbildes reakciju (OR) pēc IRF

novērtējuma, bija 15,5 mēneši.

b.

Nebija novērtējams.

5. attēls. Kaplan-Meier OS līkne

Pētnieciska katra pacienta analīze liecināja, ka aptuveni 69 % pacientu ar sALCL, kas tika ārstēti ar ADCETRIS klīniskajā pētījumā SG035-0004, bija novērojama klīniska uzlabošanās, konstatējot ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS), salīdzinot ar visnesenāko pirmās izvēles ārstēšanu.
31

No 17 pacientiem (29 %), kuriem novēroja B simptomus sākumstāvoklī, 14 pacientiem (82 %) konstatēja visu B simptomu izzušanu mediāni 0,7 mēnešu laikā pēc ADCETRIS lietošanas uzsākšanas. Pētījums SGN35-006 (atkārtotas ārstēšanas pētījums) Atkārtotas ārstēšanas efektivitāte pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija (CR vai PR) uz ADCETRIS terapiju, tika vērtēta 2. fāzes atklātā, daudzcentru pētījumā. Septiņi pacienti ar recidivējošu sALCL saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,8 mg/kg, bet viens pacients saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Mediānais ciklu skaits bija 8,5 (diapazonā no 2 līdz 30 cikliem). No astoņiem sALCL pacientiem trīs tika ārstēti atkārtoti — kopā 11 atkārtotas ārstēšanas epizodes. Atkārtotas ārstēšanas ar ADCETRIS rezultātā bija 6 CR (55 %) un 4 PR (36 %), ORR esot 91 %. Mediānais atbildes reakcijas ilgums attiecīgi bija 8,8 un 12,3 mēneši pacientiem, kuri sasniedza OR (CR+PR) un CR. Ādas T-šūnu limfoma Pētījums C25001 ADCETRIS monoterapijas efektivitāte un drošums tika vērtēts galvenajā 3. fāzes atklātā, randomizētā, daudzcentru pētījumā 128 pacientiem ar histoloģiski apstiprinātu CD30+ CTCL. Kā CD30 pozitīvs tika uzskatīts, ja ≥10% ir mērķa limfoīdo šūnu demonstrējoša membrāna, ir citoplazmatiska un/vai Goldži iekrāsošanās, pamatojoties uz imunohistoķīmijas analīzi (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Pacienti ar Mycosis fungoides (MF) vai primāru ādas anaplastisku lielšūnu limfomu (pcALCLprimary cutaneous anaplastic large cell lymphoma) tika uzskatīti par piemērotiem pētījumam. Pacienti tika stratificēti pēc šiem slimību tipiem un randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu ADCETRIS vai pēc ārsta izvēles metotreksātu vai beksarotēnu. Pacienti ar pcALCL iepriekš saņēma vai nu staru terapiju vai vismaz vienu iepriekšēju sistēmisku ārstēšanu un MF pacienti saņēma vismaz vienu iepriekšēju sistēmisku ārstēšanu. Pacienti ar vienlaicīgi esošu sistēmisku ALCL, Sezary sindromu un citu ne-Hodžkina limfomu (izņemot limfomatoīdo papulozi [LyP]) tika izslēgti no pētījuma. Pacienti tika ārstēti, intravenozi ievadot 1,8 mg/kg ADCETRIS 30 minūtes ilgi, katru trešo nedēļu līdz 16 cikliem vai pēc ārsta izvēles līdz 48 nedēļām. Mediānais ciklu skaits bija apmēram 12 cikli ADCETRIS grupā. Grupā, kurā lietoja zāles pēc ārsta izvēles, mediānais ārstēšanas ilgums (ciklu skaits) pacientiem, kas lietoja beksarotēnu bija apmēram 16nedēļas (5,5 cikli) un 11 nedēļas (3 cikli) pacientiem, kas lietoja metotreksātu. 13. tabulā ir kopsavilkums par pacientu un slimības raksturojumu sākuma stāvoklī.
32

13. tabula: Pacientu un slimības raksturojuma sākuma stāvoklī kopsavilkums 3.fāzes CTCL pētījumā (ITT populācija)

Pacientu raksturojums

ADCETRIS n = 64

Mediānais vecums (diapazons)
Pacienti ≥ 65 gadus veci n (%) Dzimums n (%)

62 gadi (22-83) 28 (44%)
33 vīr. (52%)/31 siev. (48%)

ECOG statuss n (%)

0

43 (67)

1

18 (28)

2

3 (5)

Slimības raksturojums

Mediānais iepriekšējo terapiju skaits (diapazons)

4 (0-13)

Mediānais terapiju, kas saistītas ar ādu, skaits (diapazons)

1 (0-6)

Mediānais sistēmisko terapiju skaits (diapazons)

2 (0-11)

MF, n (%)

48 (75)

Agrīns (IA-IIA) Progresīvs (IIB-IVBa) pcALCL, n (%)

15 (31) 32 (67) 16 (25)

Tikai āda

9 (56)

Ar ādu nesaistītas slimības

7 (44)

a Vienam pacientam katrā grupā bija nepilnīgi dati un tie nav iekļauti tabulā.

Ārsta izvēle (Metotreksāts vai
beksarotēns) n= 64
58,5 gadi (22-83) 24 (38%)
37 vīr. (58%)/27 siev. (42%)
46 (72) 16 (25) 2 (3)
3,5 (1-15)
1 (0-9)
2 (1-8)
49 (77) 18 (37) 30 (61) 15 (23) 11 (73) 4 (27)

ITT populācijā visbiežākās ar ādu saistītās iepriekšējās terapijas bija staru terapija (64%), fototerapija (48%) un ārīga steroīdu lietošana (17%). ITT populācijā visbiežākās iepriekšējās sistēmiskās terapijas bija ķīmijterapija (71%), imūnterapija (43%) un beksarotēna lietošana (38%).

Primārie mērķa kritēriji bija objektīvas atbildes reakcijas līmenis, kas saglabājas vismaz 4 mēnešus (ORR4 -Objective response rate) (ilgums no pirmās atbildes reakcijas līdz pēdējai atbildei ≥ 4 mēnešiem), ko noteica, izmantojot neatkarīgu Global Response Score (GRS) vērtējumu, un kas sastāv no ādas stāvokļa novērtējuma (dažāda smaguma pakāpes izvērtēšanas palīglīdzeklis (modified severity weighted assessment tool- mSWAT) kā novērtējis pētnieks), mezglu un viscerālās radiogrāfijas izvērtējuma un cirkulējošo Sezary šūnu noteikšanas (Olsen 2011). 14. tabulā iekļauti ORR4 rezultāti un citi svarīgākie sekundārie mērķa kritēriji.

33

14. tabula: Efektivitātes rezultāti CTCL pacientiem, kas tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS katras 3 nedēļas (ITT populācija)

ADCETRIS

Ārsta izvēle

(n=64)

(Metotreksāts vai

beksarotēns)

n=64

Objektīvās atbildes reakcijas līmenis, kas saglabājās vismaz 4 mēnešus (ORR4) pēc IRF

n (%)

36 (56,3)

8 (12,5)

Procentuālā atšķirība (95% TI)

43,8 (29,1, 58.4)

p-vērtība

<0,001

Pilnīga atbildes reakcija (CR) pēc IRF

n (%)

10 (15,6)

1 (1,6)

Procentuālā atšķirība (95% TI) Pielāgotā p-vērtībaa

14.1 (-4,0, 31,5) 0,0046

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) pēc IRF

Vidējais (mēneši)

16,7

3,5

Riska attiecība

0,270

95% TI

(0,17, 0,43)

Pielāgotā p-vērtībaa

<0,001

a Aprēķināts no svērtās Holmsa procedūras

Iepriekš noteiktās ORR4 apakšgrupas analīzes pēc IRF tika veiktas ar pacientu CTCL apakštipu, ārstu izvēlēto ārstēšanu, ECOG statusu sākuma stāvoklī, vecumu, dzimumu un ģeogrāfisko reģionu. Analīzes uzrādīja konsekventu noslieci uz ieguvumu pacientiem, kas saņēma ADCETRIS salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma zāles pēc ārsta izvēles. ORR4 bija 50% un 75% ADCETRIS grupā pret attiecīgi 10,2% un 20% pēc ārsta izvēles grupā MF un pcALCL .

Nozīmīgas atšķirības dzīves kvalitātē (novērtēts ar EuroQol piecu dimensiju aptauju [EQ-5D] un vēža terapijas vispārējā funkcionālā novērtējumā Functional Assessment of Cancer Therapy-General [FACT-G]) starp terapijas grupām netika novērotas.

ADCETRIS drošums un efektivitāte tika pētīta divos papildus atklātos pētījumos ar 108 pacientiem ar CD30+ CTCL recidīvu (iekļauti MF un pcALCL, kā arī SS, Lyp un jauktas CTCL histoloģijas pacienti), neatkarīgi no CD30 izteiktības pakāpes. Pacienti tika ārstēti intravenozi, ievadot ADCETRIS 1,8 mg/kg vairāk nekā 30 minūtes ilgi katras 3 nedēļas līdz 16 cikliem. Šajos pētījumos iegūtie drošuma un efektivitātes rezultāti atbilst rezultātiem, kas iegūti C25001 pētījumā. Kopējais MF atbildes līmenis bija 54-66%; pcALCL, 67%; SS, 50%; LyP, 92%; un jaukta CTCL histoloģija, 82 85%.

Pediatriskā populācija

ADCETRIS drošums, farmakokinētika un pretaudzēju iedarbība 36 pediatriskiem pacientiem (vecumā no 7 līdz 17 gadiem) ar r/r HL vai sALCL (bērni vecumā no 7 līdz 11 gadiem, n=12 un pusaudži vecumā no 12 līdz 17 gadiem, n=24) tika vērtēta 1/2 fāzes atklātā, viena līdzekļa, daudzcentru, devas palielināšanas pētījumā (C25002). Pētījuma 1. fāzē vērtēja drošuma profilu (skatīt 4.8. apakšpunktu), noteica maksimālo panesamo devu (MTD - maximum tolerated dose) pediatriskiem pacientiem un/vai ieteicamo devu 2. fāzes pētījumā (RP2D - recommended phase 2 dose), un vērtēja ADCETRIS farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). 1. fāzes pētījumā tika iekļauti 3 r/r HL pacienti, ka tika ārstēti ar 1,4 mg/kg, un 9 pacienti (7 r/r HL un 2 sALCL), kas tika ārstēti ar 1,8 mg/kg. MTD netika sasniegta. RP2D tika noteikta 1,8 mg/kg. Pētījumā kopumā 16 pacienti ar r/r HL un 17 pacienti ar sALCL, no kuriem 10 bija recidīvs pirmo reizi, tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS. Labāko kopējo atbildes reakcijas rādītāju (ORR - overall response rate) pēc Neatkarīgas pārskata organizācijas (IRF independent review facility) novērtējuma analizēja abās pētījuma fāzēs, izmantojot RP2D. No šiem 33 pacientiem, kuri saņēma RP2D, 32 bija novērtējama atbildes reakcija. ORR bija 47% pacientiem ar r/r HL, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, 53% pacientiem ar r/r sALCL un 60% sALCL

34

pacientiem pirmā recidīva gadījumā. Astoņi HL pacienti un 9 sALCL pacienti turpināja saņemt SCT pēc terapijas ar ADCETRIS.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar ADCETRIS vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās Hodžkina limfomas ārstēšanā un anaplastiskas lielšūnu limfomas ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Šīs zāles ir reģistrētas saskaņā ar tā dēvēto “apstiprinājumu ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbauda jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjaunina šo zāļu aprakstu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Monoterapija
Brentuksimaba vedotīna farmakokinētika tika pētīta 1. fāzes pētījumā un analizējot populācijas farmakokinētikas datus 314 pacientiem. Visos klīniskajos pētījumos brentuksimaba vedotīns tika ievadīts intravenozas infūzijas veidā.
Maksimālās brentuksimaba vedotīna zāļu-antivielas konjugāta (ADC) koncentrācijas parasti tika novērotas infūzijas beigās vai paņemot paraugu tuvu infūzijas beigām. Multieksponenciāla zāļu-antivielas konjugāta (ADC) seruma koncentrāciju samazināšanās tika novērota ar apmēram 46 dienas ilgu terminālo pusperiodu. Iedarbība bija apmēram proporcionāla devai. Minimāla līdz neakumulējoša ADC tika novērota, ievadot vairākas devas ik pa 3 nedēļām, saskaņā ar sagaidāmo terminālo pusperiodu. Parastā ADC Cmax un AUC pēc vienas 1,8 mg/kg devas ievadīšanas 1. fāzes pētījumā bija aptuveni attiecīgi 31,98 μg/ml un 79,41 μg/ml x dienā.
Brentuksimaba vedotīna nozīmīgākais metabolīts ir monometilauristatīns E (MMAE). Mediānas rādītājs MMAE Cmax, AUC un Tmax pēc vienas 1,8 mg/kg ADC 1. fāzes pētījumā bija attiecīgi apmēram 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dienā un 2,09 dienas. Monometilauristatīna E (MMAE) iedarbība pēc vairāku brentuksimaba vedotīna devu ievadīšanas samazinājās par apmēram 50 %- 80 % no pirmās devas iedarbības, novērojot turpmākās devas. MMAE tiek tālāk metabolizēts par vienlīdz spēcīgu metabolītu; tomēr tā iedarbība ir vairākkārt mazāka par MMAE metabolītu. Tādējādi ir maz ticams, ka tam ir būtiska ietekme uz MMAE sistēmisko iedarbību.
Pirmajā ciklā izteiktāka MMAE iedarbība bija saistīta ar neitrofilo leikocītu skaita absolūtu samazinājumu.
Kombinēta terapija
ADCETRIS farmakokinētika kombinācijā ar AVD tika vērtēta vienā 3.fāzes pētījumā 661 pacientam. Populācijas farmakokinētikas analīze norādīja, ka ADCETRIS farmakokinētika kombinācijā ar AVD atbilsta monoterapijas farmakokinētikai.
Pēc vairāku devu, intravenozu 1,2 mg/kg brentuksimaba vedotīna infūziju ievadīšanas katru otro nedēļu, maksimālā ADC koncentrācija serumā tika novērota tuvāk infūzijas beigām un eliminācija uzrādīja multi-eksponenciālu kritumu ar t1/2z apmēram 4 līdz 5 dienas. Maksimālā MMAE koncentrācija plazmā tika novērota apmēram 2 dienas pēc infūzijas beigām un uzrādīja mono-eksponenciālu kritumu ar t1/2z apmēram 3 līdz 4 dienas.
Pēc vairāku devu, intravenozu 1,2 mg/kg brentuksimaba vedotīna infūziju ievadīšanas katru otro nedēļu, ADC un MMAE zemākās koncentrācijas līdzsvara stāvoklis tika sasniegts līdz 3.ciklam. Kad līdzsvara stāvoklis sasniegts, ADC FK laika gaitā nemainījās. ADC uzkrāšanās (kā novērtēts ar AUC14D starp 1. un 3. ciklu) bija 1,27 reizes lielāka. MMAE koncentrācija (kā novērtēts ar AUC14D starp 1. un 3. ciklu) laika gaitā samazinājās par apmēram 50%.
35

Izkliede
In vitro monometilauristatīna E (MMAE) piesaiste cilvēka seruma plazmas proteīniem bija robežās no 68 līdz 82 %. Maz iespējams, ka MMAE var aizstāt vai tikt aizstāts ar zālēm, kas ievērojami piesaista proteīnus. In vitro MMAE darbojās kā P-gp substrāts un klīniskajās koncentrācijās nebija P-gp inhibitors.
Cilvēkiem ADC vidējais (vidējais aritmētiskais) izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija apmēram 6-10 l. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētiku, sagaidāmais tipiskais centrālais šķietamais MMAE izkliedes tilpums bija 35,5 l.
Biotransformācija
Sagaidāms, ka ADC tiks katabolizēts tāpat kā olbaltumvielas, veidojot aminoskābes, kuras pēc tam tiks pārstrādātas vai eliminētas.
Cilvēku un dzīvnieku in vivo dati liecina, ka tikai neliela no brentuksimaba vedotīna izdalītā MMAE daļa tiek metabolizēta. MMAE metabolītu koncentrācijas cilvēka plazmā nav noteiktas. Vismaz viena MMAE metabolīta aktivitāte ir pierādīta in vitro.
MMAE ir CYP3A4 un, iespējams, CYP2D6 substrāts. In vitro dati norāda, ka primārais MMAE metabolisms norisinās oksidācijas veidā, izmantojot CYP3A4/5. In vitro veiktie cilvēka aknu mikrosomu pētījumi norāda, ka MMAE inhibē CYP3A4/5 tikai koncentrācijas, kas ir daudz augstākās nekā klīniskajā lietošanā sasniegtās. MMAE neinhibē citas izoformas.
MMAE neinducē nozīmīgākos CYP450 enzīmus primārās cilvēka aknu šūnu kultūrās.
Eliminācija
ADC tiek eliminēts kataboliski, ar sagaidāmo tipisko klīrensu (CL) un eliminācijas pusperiodu attiecīgi 1,5 l/dienā un 4-6 dienas.
MMAE elimināciju ierobežo tā izdalīšanās ātrums no ADC; parastais šķietamais klīrenss (CL) un MMAE eliminācijas pusperiods attiecīgi bija 19,99 l/dienā un 3-4 dienas.
Pacientiem, kuri saņēma brentuksimaba vedotīnu 1,8 mg/kg, tika veikts pētījums par izvadīšanu no organisma. Apmēram 24% no kopējā ADC sastāvā ievadītā MMAE (ievadot brentuksimaba vedotīna infūziju) tika konstatēts urīnā un fēcēs 1 nedēļu ilgā periodā. Apmēram 72% no konstatētā MMAE, tika atrasti fēcēs. Mazāks MMAE apjoms (28%) tika izdalīts ar urīnu.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Populācijas farmakokinētikas (FK) analīze liecina, ka seruma albumīna koncentrācija ir būtiska MMAE klīrensa kovariance. Analīze liecina, ka MMAE klīrenss bija divas reizes zemāks pacientiem ar zemu seruma albumīna koncentrāciju, proti, <3,0 g/dl, salīdzinot ar pacientiem, kuriem seruma albumīna koncentrācijas bija normas robežās.
Aknu darbības traucējumi
Pētījumā novērtēta brentuksimaba vedotīna un MMAE farmakokinētika (FK) pēc 1,2 mg/kg ADCETRIS ievadīšanas pacientiem ar viegliem (A pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas, n = 1), vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas, n = 5) un smagiem (C pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas, n = 1) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar normālu aknu darbību MMAE iedarbība palielinājās apmēram 2,3 reizes (90% TI 1,27-4,12 reizes), salīdzinot ar pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
36

Nieru darbības traucējumi
Pētījumā novērtēta brentuksimaba vedotīna un MMAE farmakokinētika (FK) pēc 1,2 mg/kg ADCETRIS ievadīšanas pacientiem ar viegliem (n = 4), vidēji smagiem (n = 3) un smagiem (n = 3) nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar normālu nieru darbību MMAE iedarbība palielinājās apmēram 1,9 reizes (90% TI 0,85-4,21 reizes), salīdzinot ar pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ietekmi nenovēroja.
Gados vecāki pacienti
Brentuksimaba vedotīna farmakokinētika šajā populācijā tika vērtēta vairākos pētījumos, ieskaitot datus par 380 pacientiem vecumā līdz 87 gadiem (34 pacienti bija ≥65-<75 un 17 pacienti ≥75 gadus veci). Turklāt, brentuksimaba vedotīna farmakokinētika kombinācijā ar AVD populācijā tika novērtēta, ieskaitot datus par 661 pacientu vecumā līdz 82 gadiem (42 pacienti bija ≥65-<75 un 17 pacienti ≥75 gadus veci). Katrā analīzē tika pētīta vecuma ietekme uz farmakokinētiku. Vecums brentuksimaba farmakokinētiku nozīmīgi neietekmēja.
Pediatriskā populācija
Brentuksimaba vedotīna ADC un MMAE farmakokinētiku pēc 30 minūšu ilgas intravenozas brentuksimaba vedotīna infūzijas devas 1,4 mg/kg vai 1,8 mg/kg, kas ievadīta ik pa 3 nedēļām, vērtēja 1/2 fāzes klīniskajā pētījumā 36 pediatriskiem pacientiem (vecumā no 7 līdz 17 gadiem) ar r/r HL un sALCL (bērni vecumā no 7 līdz 11 gadiem, n=12 un pusaudži vecumā no 12 līdz 17 gadiem, n=24) (skatīt 5.1. apakšpunktu). ADC Cmax parasti novēroja infūzijas beigās vai, ņemot paraugu, neilgi pirms infūzijas beigām. Novēroja multieksponenciālu ADC koncentrācijas līmeņa pazemināšanos serumā ar terminālo eliminācijas pusperiodu aptuveni 4 – 5 dienas. Iedarbība bija aptuveni proporcionāla devai ar tendenci novērot zemāku ADC iedarbību gados jaunākiem pētījuma dalībniekiem/dalībniekiem ar mazāku ķermeņa masu. ADC AUC mediāna bērniem un pusaudžiem šajā pētījumā bija aptuveni attiecīgi par 14% un 3% zemāka nekā pieaugušiem pacientiem, kamēr MMAE iedarbība bija attiecīgi par 53% zemāka un par 13% augstāka nekā pieaugušiem pacientiem. ADC Cmax un AUC mediāna pēc vienas 1,8 mg/kg devas bija attiecīgi 29,8 µg/ml un 67,9 µg*dienā/ml pacientiem vecumā <12 gadiem un attiecīgi 34,4 µg/ml un 77,8 µg*dienā/ml pacientiem vecumā ≥12 gadi. MMAE Cmax, AUC, un Tmax mediāna pēc vienas 1,8 mg/kg devas bija attiecīgi 3,73 ng/ml, 17,3 ng*dienā/ml un 1,92 dienas pacientiem vecumā <12 gadiem un attiecīgi 6,33 ng/ml, 42,3 ng*dienā/ml un 1,82 dienas pacientiem vecumā ≥12 gadi. Pediatriskiem pacientiem ar apstiprinātām pozitīvām ADA bija paaugstināta brentuksimaba vedotīna klīrensa tendence. Neviens pacients vecumā <12 gadiem (0 no 11) un 2 pacienti vecumā ≥12 gadi (2 no 23) nekļuva pastāvīgi ADA pozitīvi.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Žurkām veiktajos kaulu smadzeņu mikrokodolu pētījumos in vivo MMAE tika konstatētas aneugēniskas īpašības (aneuploīdijai līdzīgi hromosomu traucējumi). Šie rezultāti saskanēja ar MMAE farmakoloģisko iedarbību uz šūnu mitotisko aparātu (mikrotubulu tīklojuma sagraušana).
Brentuksimaba vedotīna ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti nav pētīta. Tomēr atkārtotu devu toksicitātes pētījumi žurkām liecina par iespējamu negatīvu brentuksimaba vedotīna ietekmi uz vīriešu reproduktīvo funkciju un fertilitāti. Sēklinieku atrofija un deģenerācija bija daļēji atgriezeniska pēc 16 nedēļu ilga perioda, kurā ārstēšana netika veikta.
Brentuksimaba vedotīns izraisīja embriju-augļu letalitāti grūsnām žurkām.
Neklīniskajos pētījumos tika novērots limfoīdo audu izsīkums un aizkrūts dziedzera masas samazinājums, kas atbilst no brentuksimaba vedotīna izdalītā MMAE izraisītajai farmakoloģiskajai mikrotubulu sagraušanai.
37

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Citronskābes monohidrāts (pH līmeņa pielāgošanai) Nātrija citrāta dihidrāts (pH līmeņa pielāgošanai) α,α-trehalozes dihidrāts Polisorbāts 80
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas 6.6. apakšpunktā.
6.3. Uzglabāšanas laiks
4 gadi.
No mikrobioloģijas viedokļa zāles pēc sagatavošanas/ atšķaidīšanas ir jālieto nekavējoties. Tomēr ir pierādīta ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas apstākļos 24 stundu garumā 2°C-8°C temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
I klases stikla flakons ar butilkaučuka aizbāzni un alumīnija/plastmasas uzspiežamu vāciņu, kas satur 50 mg pulvera.
Iepakojumā 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Vispārēji piesardzības pasākumi
Jāievēro noteikumi par pareizu rīkošanos ar pretaudzēju zālēm un to iznīcināšanu.
Rīkojoties ar šīm zālēm, jāievēro atbilstoši aseptikas noteikumi.
Norādījumi par sagatavošanu
Katrā flakonā vienreizējai lietošanai jāpievieno 10,5 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu galīgo koncentrāciju 5 mg/ml. Katrs flakons satur 10% virspildījumu, nodrošinot 55 mg ADCETRIS flakonā un kopējo sagatavoto tilpumu 11 ml.
1. Vērsiet strūklu pret flakona sieniņām, nevis tieši pret pulvera masu. 2. Viegli paskaliniet flakonu, lai veicinātu izšķīšanu. NEKRATĪT. 3. Pagatavotais šķīdums flakonā ir dzidrs līdz viegli opalescējošs šķīdums bez krāsas, kura galīgā
pH vērtība ir 6,6.
38

4. Pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, lai konstatētu, vai tajā nav svešķermeņu un/vai krāsas pārmaiņu. Ja konstatēta kāda no minētajām pazīmēm, zāles jāiznīcina.
Šķīduma infūzijām pagatavošana
No flakona(–iem) jāpaņem atbilstošais daudzums pagatavotā ADCETRIS un jāpievieno infūziju maisam ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, lai iegūtu galīgo ADCETRIS koncentrāciju 0,4–1,2 mg/ml. Ieteicamais atšķaidīšanai izmantotā šķīduma tilpums ir 150 ml. Jau pagatavoto ADCETRIS var atšķaidīt arī ar 5 % dekstrozes šķīdumu injekcijām vai Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām.
Uzmanīgi apgrieziet maisu, lai sajauktu ADCETRIS saturošo šķīdumu. NESAKRATĪT.
Pēc atšķaidīšanai paredzētā daudzuma paņemšanas flakonā atlikusī daļa jāiznīcina saskaņā ar vietējām prasībām.
Nepievienojiet citas zāles pagatavotajam ADCETRIS šķīdumam infūzijām vai intravenozo infūziju komplektam. Infūziju līnija pēc lietošanas jāizskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, 5 % dekstrozes šķīdumu injekcijām vai Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām.
Pēc atšķaidīšanas nekavējoties ievadiet ADCETRIS šķīduma infūzijas veidā ar ieteikto infūzijas ātrumu.
Kopējais uzglabāšanas laiks no pagatavošanas līdz infūzijai nedrīkst pārsniegt 24 stundas.
Devas apjoma noteikšana

Turpmāk atšķaidāmās kopējās ADCETRIS devas (ml) aprēķināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu):

ADCETRIS deva (mg/kg) x pacienta ķermeņa svars (kg) Atšķaidītā flakona koncentrācija (5 mg/ml)

= Kopējā ADCETRIS deva (ml) turpmākai atšķaidīšanai

Piezīme: ja pacienta ķermeņa masa pārsniedz 100 kg, deva jāaprēķina uz 100 kg ķermeņa masu. Maksimālā ieteicamā deva ir 180 mg.

Nepieciešamā ADCETRIS flakonu kopējā skaita aprēķins:

Kopējā ievadāmā ADCETRIS deva (ml) Kopējais flakoma tilpums (10 ml/flakons)

= Nepieciešamo ADCETRIS flakonu skaits

39

15. tabula. Aprēķinu piemēri pacientiem ar ķermeņa masu robežās no 60 kg līdz 120 kg, kuri saņem ADCETRIS ieteicamo devu 1,8 mg/kg

Pacienta Kopējā deva = masa Pacienta masas

Kopējais atšķaidāmais tilpumsb = kopējā deva

Nepieciešamo flakonu skaits =

(kg)

reizinājums ar

dalīta ar atšķaidītā flakona kopējais atšķaidāmais

ieteicamo devu [1,8 mg/kga])

koncentrāciju [5 mg/ml])

tilpums dalīts ar flakona kopējo tilpumu

[10 m/flakons])

60 kg 108 mg

21,6 ml

2,16 flakoni

80 kg 144 mg

28,8 ml

2,88 flakoni

100 kg 180 mg

36 ml

3,6 flakoni

120 kgc 180 mg d

36 ml

3,6 flakoni

a. Samazinātas devas aprēķināšanai izmantojiet 1,2 mg/kg. b. Jāizšķīdina 150 ml atšķaidītāja un jāievada 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās. c. Ja pacienta svars pārsniedz 100 kg, deva jāaprēķina uz 100 kg ķermeņa masas.

d. Maksimālā ieteicamā deva ir 180 mg.

16. tabula. Aprēķinu piemēri pacientiem ar ķermeņa masu robežās no 60 kg līdz 120 kg, kuri saņem ADCETRIS ieteicamo devu 1,2 mg/kg kombinētā terapijā vai kad nepieciešama samazināta deva

Pacienta Kopējā deva = masa Pacienta masas

Kopējais atšķaidāmais tilpumsb = kopējā deva

Nepieciešamo flakonu skaits =

(kg)

reizinājums ar

dalīta ar atšķaidītā flakona kopējais atšķaidāmais

ieteicamo devu [1,2 mg/kga])

koncentrāciju [5 mg/mL])

tilpums dalīts ar flakona kopējo tilpumu

[10 ml/flakons])

60 kg 72 mg

14,4 ml

1,44 flakoni

80 kg 96 mg

19,2 ml

1,92 flakoni

100 kg 120 mg

24 ml

2,4 flakoni

120 kgc 120 mg d

24 ml

2,4 flakoni

a Samazinātas devas aprēķināšanai izmantojiet 0,9 mg/kg. b Jāizšķīdina 150 ml atšķaidītāja un jāievada 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās. c Ja pacienta svars pārsniedz 100 kg, deva jāaprēķina uz 100 kg ķermeņa masas. d Maksimālā ieteicamā deva kombinētā terapijā ir 120 mg.

Iznīcināšana

ADCETRIS paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURSEU/1/12/794/001

40

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012.gada 25. oktobris Pēdējais pārreģistrācijas datums: 2018.gada 10. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
41

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN
RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS
PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM
42

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukums un adrese
Piramal Healthcare UK Ltd. Earls Road, Grangemouth Stirlingshire, Scotland FK3 8XG Lielbritānija
Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Šveice
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Austrija
Delpharm Novara S.r.l. Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Itālija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
43

Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM

Tā kā šī ir reģistrācija ar nosacījumiem un saskaņā ar EK Regulas Nr. 726/2004 14. panta 7. punktu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāpabeidz šādi pasākumi:

Apraksts
Jāsniedz rezultāti par notiekošo zāļu lietošanas novērojumu - pēcreģistrācijas drošuma pētījumu HL un sALCL- pacientu populācijās (pētījums MA25101).

Izpildes termiņš Pētījuma galīgais ziņojums: 31.12.2020.

Veikt vienas grupas pētījumu tādā pašā pacientu populācijā kā sALCL populācija, izpētot atbildes reakcijas rādītāju, ilgumu, (otras) autologo cilmes šūnu transplantācijas rādītāju, kā arī datus apakšpopulācijās (tai skaitā, bet ne obligāti aprobežojoties ar, ALK stāvokli un vecumu), pamatojoties uz protokolu, kas saskaņots ar CHMP (C25006).

Pētījuma galīgais ziņojums: 2021. gada pirmais kvartāls

44

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADCETRIS 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Brentuximab vedotin
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 50 mg brentuksimaba vedotīna Katrs flakons pēc pagatavošanas satur 5 mg/ml brentuksimaba vedotīna
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: citronskābes monohidrāts, nātrija citrāta dihidrāts, α,α-trehalozes dihidrāts, polisorbāts 80 Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(I) Intravenozai ievadīšanai pēc šķīduma pagatavošanas un atšķaidīšanas Izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
47

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī Nesasaldēt Flakons jāuzglabā ārējā iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Tikai vienreizējai lietošanai
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/12/794/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
48

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADCETRIS 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Brentuximab vedotin i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS Intravenozai ievadīšanai pēc šķīduma pagatavošanas un atšķaidīšanas 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 50 mg 6. CITA
49

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
50

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Adcetris 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Brentuximab vedotin
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Adcetris un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Adcetris lietošanas 3. Kā Adcetris tiek lietots 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Adcetris 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Adcetris un kādam nolūkam tās lieto
Adcetris satur aktīvo vielu brentuksimaba vedotīnu, pretvēža līdzekli, kas izgatavots no monoklonālas antivielas, kas saistīta ar vēža šūnas iznīcinošu vielu. Monoklonāla antiviela šo vielu nogādā vēža šūnās. Monoklonāla antiviela ir olbaltumviela, kura atpazīst noteiktas vēža šūnas.
Klasiskā Hodžkina limfoma uz šūnu virsmas veido specifiskas olbaltumvielas, kuras ir atšķirīgas no neklasiskās Hodžkina limfomas.
Adcetris lieto pacientu ar progresīvu klasisku Hodžkina limfomu ārstēšanai, kas iepriekš ārstēšanu nav saņēmuši. Adcetris Jums tiks lietots kopā ar doksorubicīnu, vinblastīnu un dakarbazīnu, kas ir citi ķīmijterapijas līdzekļi Hodžkina limfomas ārstēšanai.
Adcetris lieto arī, lai mazinātu iespēju, ka klasiskā Hodžkina limfoma atgriezīsies pēc autologo cilmes šūnu transplantācijas pacientiem ar noteiktiem riska faktoriem.
Adcetris lieto vienu pašu klasiskās Hodžkina limfomas ārstēšanā, kura: - atkārtojas vai nereaģē uz Jūsu paša veselo cilmes šūnu ievadīšanu infūzijas veidā Jūsu
organismā (autologo cilmes šūnu transplantācija), vai - atkārtojas vai nekad nav reaģējusi uz vismaz divām iepriekšējām terapijām, vai ja Jūs nevarat
saņemt papildu kombinēto terapiju vēža ārstēšanai, vai ja Jums nevar transplantēt cilmes šūnas.
Adcetris lieto, lai ārstētu sistēmisko anaplastisko lielšūnu limfomu, kura konstatējama Jūsu limfmezglos un/vai citās organisma daļās, un kurai raksturīga: - nereaģēšana uz cita veida pretvēža ārstēšanu vai - atkārtojas pēc iepriekšējas pretvēža ārstēšanas.
Gan Hodžkina limfoma, gan anaplastiskā lielšūnu limfoma ir balto asins šūnu vēža veids.
51

Adcetris lieto ādas T-šūnu limfomas (CTCL) ārstēšanai pacientiem, kas iepriekš saņēmuši vismaz vienas zāles, kuras cirkulē asinsritē.
CTCL ir noteiktu balto asins šūnu, ko sauc par T-šūnām, vēzis, kas galvenokārt skar ādu. Adcetris lieto CTCL ārstēšanai, kuras gadījumā uz šūnu virsmas atrodas specifiska veida olbaltumvielas.
2. Kas Jums jāzina pirms Adcetris lietošanas
Nelietojiet Adcetris šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret brentuksimaba vedotīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja pašlaik lietojat pretvēža zāles - bleomicīnu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirmo reizi lietojot šīs zāles un ārstēšanas kursa laikā, pastāstiet ārstam, ja Jums ir: - apjukums, domāšanas traucējumi, atmiņas zudums, neskaidra redze vai redzes zudums, spēku
samazināšanās, samazināta jutība vai kontrole vienā rokā vai kājā, izmaiņas gaitā vai līdzsvara zudums, jo šie simptomi var liecināt par nopietnu un iespējami letālu smadzeņu slimību progresējošo multifokālo leikoencefalopātiju (PML). Ja novērojat šos simptomus pirms ārstēšanas ar šīm zālēm, nekavējoties pastāstiet savam ārstam par jebkādām šo simptomu izmaiņām. Jums jāinformē arī savu partneri vai aprūpētāju par savu ārstēšanu, jo viņi var novērot simptomus, par kuriem Jūs varat nenojaust; - stipras un nepārejošas sāpes vēderā, ar vai bez sliktas dūšas un vemšanas, jo tie var būt smaga un, iespējams, letāla stāvokļa, ko sauc par pankreatītu (aizkuņģa dziedzera iekaisums) simptomi; - parādās vai pastiprinās elpas trūkums vai klepus, jo šie simptomi var liecināt par nopietnu un potenciāli nāvējošu plaušu komplikāciju (plaušu toksicitāti); - ja lietojat vai iepriekš lietojāt zāles, kas var iedarboties uz imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai zāles, kas nomāc imūno sistēmu; - ja Jums ir vai varētu būt infekcija. Dažas infekcijas var būt nopietnas, un tās var izraisīt vīrusi, baktērijas vai citi cēloņi, kuri var apdraudēt dzīvību. - konstatējat svilpšanai līdzīgu skaņu elpošanas laikā (sēkšanu)/apgrūtinātu elpošanu, nātreni, izsitumus vai tūsku (ar infūziju saistītas reakcijas pazīmes). Sīkāku informāciju skatīt 4. punktā “Ar infūziju saistītās reakcijas”; - ja Jums sagādā problēmas ādas jutības izmaiņas, īpaši rokās vai kājās, piemēram, nejutīgums, durstīšana, dedzināšanas sajūta, sāpes, nepatīkama sajūta vai vājums (neiropātija); - galvassāpes, noguruma sajūta, reibonis, bālums (mazasinība) vai neparasta asiņošana vai zilumi zemādā, ilgāka nekā parasti asiņošana pēc asins parauga paņemšanas, kā arī smaganu asiņošana (samazināts trombocītu skaits asinīs - trombocitopēnija); - rodas drebuļi vai trīce, vai siltuma sajūta. Tad ir jāizmēra ķermeņa temperatūra, jo Jums var būt drudzis. Drudzis kopā ar zemu balto asins šūnu skaitu var būt nopietnas infekcijas pazīme; - reibonis, reta urinēšana, apjukums, vemšana, slikta dūša, tūska, elpas trūkums vai sirds ritma traucējumi (tas var liecināt par iespējamu dzīvībai bīstamu komplikāciju – audzēja līzes sindromu); - gripai līdzīgi simptomi, kam seko sāpīgi sarkani vai purpura krāsas izsitumi, kas izplatās un čulgas ieskaitot plašu ādas atdalīšanos, kas var būt dzīvībai bīstama (tās var būt nopietnas ādas reakcijas, pazīstamas kā Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze); - no jauna novēro vai pasliktinās sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, aizcietējums, jo šie simptomi var liecināt par nopietnām un potenciāli nāvējošām kuņģa vai zarnu komplikācijām (kuņģa-zarnu trakta komplikācijas); - patoloģiskas izmaiņas aknu analīžu rezultātos, jo tās var būt saistītas ar nopietnu un potenciāli nāvējošu aknu bojājumu (hepatotoksicitāti). Aknu slimība un citas slimības, kas bija pirms Adcetris lietošanas, un atsevišķas zāles, ko Jūs pašlaik lietojat, var palielināt aknu bojājumu risku;
52

- noguruma sajūta, bieža urinēšana, pastiprinātas slāpes, palielināta ēstgriba ar neparedzētu svara zudumu vai aizkaitināmība (pārmērīgi augsts glikozes saturs asinīs);
- nieru vai aknu darbības traucējumi.
Lai pārliecinātos, vai Jūs varat droši lietot šīs zāles, ārsts Jums veiks regulāras asins analīzes.
Citas zāles un Adcetris
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz augu valsts izcelsmes zālēm un citām zālēm, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Jums un Jūsu partnerim ārstēšanas laikā ar šīm zālēm jālieto divas efektīvas kontracepcijas metodes. Sievietēm jāturpina lietot kontracepcija 6 mēnešus pēc pēdējās Adcetris devas ievadīšanas.
Šīs zāles nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad pēc Jūsu un Jūsu ārsta domām, iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku nedzimušajam bērnam.
Ja Jums iestājusies grūtniecība, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms un šo zāļu lietošanas laikā svarīgi ir konsultēties ar ārstu.
Ja barojat bērnu ar krūti, Jums nepieciešams apspriesties ar savu ārstu, vai Jūs drīkstat lietot šīs zāles.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar šīm zālēm, vīriešiem ieteicams sasaldēt un uzglabāt spermas paraugu. Vīriešiem ieteicams atturēties no bērnu radīšanas ārstēšanas laikā ar šīm zālēm un 6 mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas ievadīšanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ārstēšana ar šīm zālēm var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Ja Jums ārstēšanas laikā ir slikta pašsajūta, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Adcetris satur nātriju
Šīs zāles satur 13,2 mg nātrija (vārāmā/galda sāls galvenā sastāvdaļa) katrā flakonā. Tas atbilst 0,7% no ieteicamās maksimālās nātrija diennakts devas pieaugušajiem.
3. Kā Adcetris tiek lietots
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai, kuri Jums veic infūziju.
Deva un biežums
Šo zāļu deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa svara. Parastā Adcetris deva lietojot to kombinācijā ar citām ķīmijterapijas zālēm ir 1,2 mg/kg ievadot reizi 2 nedēļās 6 mēnešus. Citas ķīmijterapijas zāles ir doksorubicīns, vinblastīns un dakarbazīns. Papildus informāciju par šo zāļu lietošanu un iedarbību skatīt šo zāļu lietošanas instrukcijās. Pēc pirmās Adcetris devas kombinācijā ar ķīmijterapiju, ārsts var Jums arī nozīmēt zāles, kas pasargās no neitropēnijas (samazina baltos asins ķermenīšus) rašanās vai mazinās iespējamās neitropēnijas, kas var palielināt infekcijas rašanās risku, smagumu. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi, jo ārsts, iespējams, samazinās sākuma devu līdz 0,9 mg/kg vai var ieteikt nelietot Adcetris.
Parastā Adcetris deva, lietojot to vienu pašu, ir 1,8 mg/kg, ievadot reizi 3 nedēļās, ne ilgāk kā vienu gadu. Jūsu ārsts var samazināt sākuma devu līdz 1,2 mg/kg, ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi.
53

Adcetris lieto tikai pieaugušajiem. To nedrīkst lietot bērniem.
Kā Adcetris ievada
Šīs zāles ievada vēnā (intravenozi) infūzijas veidā. Tās ievada ārsts vai medmāsa 30 minūšu laikā. Ārsts vai medmāsa Jūs arī novēros infūzijas laikā un pēc tās Jūsu ārsts vai medmāsa.
Ja Jums ir kādi citi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ar infūziju saistītās reakcijas
Šīs grupas zāles (monoklonālās antivielas) var izraisīt ar infūziju saistītas reakcijas, piemēram: - izsitumus, - elpas trūkumu, - apgrūtinātu elpošanu, - klepu, - saspīlējumu krūšu kurvī, - drudzi, - sāpes mugurā, - drebuļus, - galvassāpes, - sliktu dūšu vai vemšanu.
Ar infūziju saistītās reakcijas pret šīm zālēm var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem.
Parasti šāda veida reakcijas norisinās dažu minūšu līdz dažu stundu laikā pēc infūzijas beigām. Tomēr šādas reakcijas var arī attīsties vēlāk nekā dažu stundu laikā pēc infūzijas pabeigšanas, taču tas ir retāk sastopams. Ar infūziju saistītās reakcijas var būt nopietnas vai pat letālas (pazīstamas kā anafilaktiskās reakcijas). Nav zināms, cik bieži ar infūziju saistītās reakcijas šīm zālēm ir būtiskas vai letālas.
Jums var ievadīt citas zāles, piemēram, - antihistamīna līdzekļus, kortikosteroīdus vai paracetamolu, lai palīdzētu mazināt iepriekš aprakstītās reakcijas, ja Jums šādas reakcijas tika novērotas agrāk, saņemot šāda veida zāles.
Ja domājat, ka Jums agrāk ir bijusi līdzīga reakcija, pastāstiet par to savam ārstam PIRMS šo zāļu ievadīšanas. Ja Jums rodas ar infūziju saistītas reakcijas (kā norādīts iepriekš), ārsts var pārtraukt šo zāļu ievadīšanu un uzsākt simptomātisko ārstēšanu. Ja infūzijas ievadīšana tiek atsākta, ārsts var paildzināt infūzijas ievadīšanas laiku, lai Jums tā būtu vieglāk panesama.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja konstatējat kādu no turpmāk minētajiem simptomiem, jo daži no tiem var liecināt par nopietnu vai iespējami letālu stāvokli: - progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) simptomi, piemēram, apjukums,
domāšanas traucējumi, atmiņas zudums, neskaidra redze vai redzes zudums, spēku samazināšanās, samazināta jutība vai kontrole vienā rokā vai kājā, izmaiņas gaitā vai līdzsvara zudums (sīkāku informāciju skatīt 2. punktā) (skar mazāk kā 1 no 100 cilvēkiem); - aizkuņģa dziedzera iekaisuma (pankreatīta) simptomi, piemēram, spēcīgas un nepārejošas sāpes vēderā, ar vai bez sliktas dūšas un vemšanas (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem); - elpas trūkums vai klepus (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem);
54

- gripai līdzīgi simptomi, kam seko sāpīgi sarkani vai purpura krāsas izsitumi, kas izplatās un čulgas, ieskaitot plašu ādas atdalīšanos, kas var būt dzīvībai bīstama (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem);
- sajūtu vai jutības, īpaši ādas jutības izmaiņas, nejutīgums, durstīšana, diskomforts, dedzinoša sajūta, vājums vai sāpes kājās vai rokās (neiropātija, var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem);
- vājuma sajūta (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem); - aizcietējums (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem); - caureja, vemšana (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem); - drebuļi vai trīce (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem); - noguruma sajūta, bieža urinēšana, pastiprinātas slāpes, palielināta ēstgriba ar neparedzētu svara
zudumu un aizkaitināmība (tās var būt palielināta glikozes satura asinīs pazīmes, kas var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem); - neparasta asiņošana vai zilumi zemādā, ilgāka nekā parasti asiņošana pēc asins parauga noņemšanas, kā arī smaganu asiņošana (tās var būt samazināta trombocītu skaita asinīs pazīmes, kas var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem); - galvassāpes, reibonis, bālums (tās var būt mazasinības pazīmes, kas var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem).
Jums var būt šādas blakusparādības.
Sekojošās blakusparādības novērotas lietojot Adcetris vienu pašu:
Ļoti bieži sastopamās blakusparādības (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - samazināts balto asins šūnu skaits, - augšējo elpceļu infekcija, - svara samazināšanās, - infekcija, - slikta dūša, - sāpes vēderā, - nieze, - sāpes muskuļos, - sāpes vai sāpīgums locītavās, locītavu tūska.
Bieži sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - pneimonija, - sūrstoši, krēmkrāsas - dzelteni, piepacelti izsitumi mutē (piena sēnīte), - samazināts asins plātnīšu (trombocītu) skaits, - reibonis, - ūdeņaini pūslīši (čulgas), kas var niezēt vai pārklāties ar kreveli, - paaugstināts cukura līmenis asinīs, - paaugstināts aknu enzīmu līmenis, - neparasts matu zudums vai mati kļūst plānāki.
Retāk sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): - audzēja sabrukšanas sindroms - iespējami dzīvību apdraudošs stāvoklis, kad Jums var būt
reibonis, samazināta urinēšana, apjukums, vemšana, nelabums, tūska, elpas trūkums vai sirds ritma traucējumi; - jauna vai recidivējoša citomegalovīrusa (CMV) infekcija; - asins infekcija (sepse) un/vai septiskais šoks (dzīvībai bīstama sepses forma);Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze – reta, smaga slimība, kad iespējami gripai līdzīgi simptomi, kam seko sāpīgi sarkani vai purpura krāsas izsitumi, kas izplatās, un čulgas, ieskaitot plašu ādas atdalīšanos. - samazināts balto asins šūnu skaits ar drudzi; - nervu un nervu apvalku bojājums (demielinizējoša polineiropātija).
55

Sekojošās blakusparādības novērotas lietojot Adcetris kombinācijā ar ķīmijterapijas zālēm:
Ļoti bieži sastopamās blakusparādības (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - samazināts balto asins šūnu skaits, - samazināts asins trombocītu skaits, - samazināts balto asins šūnu skaits ar drudzi, - ķermeņa masas samazināšanās, - infekcija, - slikta dūša, - sāpes vēderā, - neparasts matu zudums vai tie kļūst plānāki, - sāpes muskuļos, - sāpes vai sāpīgums locītavās, locītavu pietūkums, - reibonis, - paaugstināts aknu enzīmu līmenis, - samazināta ēstgriba, - nespēja gulēt, - kaulu sāpes, - iekaisusi vai jēla mute.
Bieži sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - infekcija asinīs (sepse) un/vai septisks šoks (dzīvību apdraudoša sepses forma); - pneimonija, - ūdeņaini pūslīši (čulgas), kas var niezēt vai pārklāties ar kreveli, - sūrstoši, krēmkrāsas - dzelteni, piepacelti izsitumi mutē (piena sēnīte), - nieze, - paaugstināts cukura līmenis asinīs,
Retāk sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): - audzēja sabrukšanas sindroms - iespējami dzīvību apdraudošs stāvoklis, kad Jums var būt
reibonis, samazināta urinēšana, apjukums, vemšana, nelabums, tūska, elpas trūkums vai sirds ritma traucējumi; - Stīvensa-Džonsona sindroms – reta, smaga slimība, kad iespējami gripai līdzīgi simptomi, kam seko sāpīgi sarkani vai purpura krāsas izsitumi, kas izplatās, un čulgas, ieskaitot plašu ādas atdalīšanos. - jauna vai recidivējoša citomegalovīrusa (CMV) infekcija
Ja esat gados vecāks pacients (≥65 gadus vecs) Jums iespējams novērot smagas blakusparādības biežāk.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Adcetris
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona marķējuma un kastītes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neatvērtie flakoni: Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonus oriģinālajā iepakojumā, lai tos pasargātu no gaismas.
56

Pagatavotais/ atšķaidītais šķīdums: izlietot nekavējoties pēc atšķaidīšanas vai uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C) un izlietot 24 stundu laikā.
Nelietojiet šīs zāles, ja pirms lietošanas ievērojat jebkādas nogulsnes vai krāsas maiņu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Šīs zāles iznīcinās ārsts vai medmāsa. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Adcetris satur

- Aktīvā viela ir brentuksimaba vedotīns. Katrs flakons satur 50 mg brentuksimaba vedotīna. Pēc pagatavošanas katrs šķīduma mL satur 5 mg Adcetris.
- Citas sastāvdaļas ir citronskābes monohidrāts, nātrija citrāta dihidrāts, α,α-trehalozes dihidrāts un polisorbāts 80. Sīkākai informācijai par nātrija saturu skatīt 2. punktu.

Adcetris ārējais izskats un iepakojums

Adcetris ir balts vai gandrīz balts pulvera gabals vai pulveris stikla flakonā infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Katrā Adcetris iepakojumā ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

Ražotājs

Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Austrija

Delpharm Novara S.r.l. Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium Tel/Tél: +32 2 464 06 11 takeda-belgium@takeda.com

Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 lt-info@takeda.com

България Такеда България Тел.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium Tel/Tél: +32 2 464 06 11 takeda-belgium@takeda.com

57

Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: + 420 234 722 722
Danmark Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 11 11
Deutschland Takeda GmbH Tel: 0800 825 3325 medinfo@takeda.de
Eesti Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669
Ελλάδα TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε Tηλ: +30 210 6387800 gr.info@takeda.com
España Takeda Farmacéutica España S.A Tel: +34 917 14 99 00 spain@takeda.com
France Takeda France Tel. +33 1 46 25 16 16
Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96
Ireland Takeda Products Ireland Limited Tel: +44 (0)1628 537 900
Ísland Vistor hf. tel: +354 535 7000 vistor@vistor.is
Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601
Κύπρος A. POTAMITIS MEDICARE LTD Tηλ: +357 22583333 info@potamitismedicare.com

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel: +361 2707030
Malta Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601
Nederland Takeda Nederland bv Tel: +31 23 56 68 777 nl.medical.info@takeda.com
Norge Takeda Nycomed AS Tlf: +47 6676 3030 infonorge@takeda.com
Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50
Polska Takeda Polska Sp. z o.o tel. + 48 22 608 13 00
Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457
România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91
Slovenija Takeda GmbH, Podružnica Slovenija Tel: + 386 (0) 59 082 480
Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600
Suomi/Finland Takeda Oy Tel. +358 20 746 5000 infoposti@takeda.com
Sverige Takeda Pharma AB Tel: +46 8 731 28 00 infosweden@takeda.com
58

Latvija Takeda Latvia SIA Tel.: +371 67840082

United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: +44 (0)1628 537 900

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Šīs zāles ir reģistrētas ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz reizi gadā pārbaudīs visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu lietošanas instrukciju.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.

Norādījumi par sagatavošanu
Katrā flakonā vienreizējai lietošanai jāpievieno 10,5 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu galīgo koncentrāciju 5 mg/ml. Katrs flakons satur 10% virspildījumu, nodrošinot 55 mg Adcetris flakonā un kopējo sagatavoto tilpumu 11 ml.
1. Vērsiet strūklu pret flakona sieniņām, nevis tieši pret pulvera masu. 2. Viegli paskaliniet flakonu, lai veicinātu izšķīšanu. NEKRATĪT. 3. Pagatavotais šķīdums flakonā ir dzidrs līdz viegli opalescējošs šķīdums bez krāsas, kura galīgā
pH vērtība ir 6,6. 4. Pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, lai konstatētu, vai tajā nav svešķermeņu un/vai krāsas
pārmaiņu. Ja konstatēta kāda no minētajām pazīmēm, zāles jāiznīcina.
Šķīduma infūzijām pagatavošana
No flakona(–iem) jāpaņem atbilstošais daudzums pagatavotā Adcetris un jāpievieno infūziju maisam ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, lai iegūtu galīgo Adcetris koncentrāciju 0,4– 1,2 mg/ml. Ieteicamais atšķaidīšanai izmantotā šķīduma tilpums ir 150 ml. Jau pagatavoto Adcetris var atšķaidīt arī ar 5 % dekstrozes šķīdumu injekcijām vai Ringera laktāta šķīdumu injekcijām.
Uzmanīgi apgrieziet maisu, lai sajauktu Adcetris saturošo šķīdumu. NESAKRATĪT.
Pēc atšķaidīšanai paredzētā daudzuma paņemšanas flakonā atlikusī daļa jāiznīcina saskaņā ar vietējām prasībām.
Nepievienojiet citas zāles pagatavotajam Adcetris šķīdumam infūzijām vai intravenozo infūziju komplektam. Infūziju līnija pēc lietošanas jāizskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, 5 % dekstrozes šķīdumu injekcijām vai Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām.
Pēc atšķaidīšanas nekavējoties ievadiet Adcetris šķīduma infūzijas veidā ar ieteikto infūzijas ātrumu.
Kopējais uzglabāšanas laiks no pagatavošanas līdz infūzijai nedrīkst pārsniegt 24 stundas.

59

Iznīcināšana Adcetris paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
60

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADCETRIS 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons satur 50 mg brentuksimaba vedotīna (brentuximab vedotin). Pēc sagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu), viens ml satur 5 mg brentuksimaba vedotīna (brentuximab vedotin).
ADCETRIS ir antivielas-zāļu konjugāts, kura sastāvā ietilpst monoklonālā antiviela, kas piesaistās pie CD30 antigēna (rekombinētais himēriskais imūnglobulīns G1 [IgG1], izveidots, izmantojot DNS rekombinantu tehnoloģiju Ķīnas kāmju olnīcu šūnās) kas kovalenti piesaistās antimikrotubulārai vielai monometilauristatīnam E (MMAE).
Palīgviela- ar zināmu iedarbību:
Katrs flakons satur apmēram 13,2 mg nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balts vai gandrīz balts pulvera gabals vai pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas ADCETRIS ir indicēts pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu CD30+ IV pakāpes Hodžkina limfomu (HL) kombinācijā ar doksorubicību, vinblastīnu un dakarbazīnu (AVD) (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
ADCETRIS ir indicēts CD30+ HL ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar paaugstinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc autologo cilmes šūnu transplantācijas (ASCT- autologous stem cell transplant) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
ADCETRIS ir indicēts recidivējošas vai refraktāras CD30+ Hodžkina limfomas (HL) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem:
1) pēc ASCT- vai 2) pēc vismaz divām iepriekšējām terapijām, kad ASCT vai ķīmijterapija ar vairākiem
līdzekļiem nav izmantojama.
2

ADCETRIS ir indicēts recidivējošas vai refraktāras sistēmiskas anaplastiskas lielšūnu limfomas (sALCL - systemic anaplastic large cell lymphoma) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem.
ADCETRIS ir indicēts CD30+ ādas T-šūnu limfomas (CTCL - cutaneous T-cell lymphoma) ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem pēc vismaz vienas iepriekšējas sistēmiskas terapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
ADCETRIS jāievada vēža ārstēšanas līdzekļu lietošanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Devas
Iepriekš neārstēta HL
Ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju (doksorubicīnu [A], vinblastīnu [V] un dakarbazīnu [D] [AVD]) ir 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs 1. un 15. dienā katrā 28 dienu ciklā, 6 ciklus (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Visiem pacientiem ar iepriekš neārstētu HL, kas saņem kombinēto terapiju kopš pirmās devas saņemšanas, ieteicama primāra profilakse ar augšanas faktora izmantošanu (G-CSF) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Skatīt zāļu aprakstus (ZA) ķīmijterapijas zālēm, kas vienlaicīgi ar ADCETRIS tiek lietotas pacientiem ar iepriekš neārstētu HL.
HL ar paaugstinātu recidīva vai progresēšanas risku
Ieteicamā deva ir 1,8 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām.
ADCETRIS terapija jāuzsāk pēc atlabšanas no ASCT, pamatojoties uz klīnisko novērtējumu. Šiem pacientiem jāsaņem līdz 16 ārstēšanas cikliem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Recidivējošs vai refraktārs HL
Ieteicamā deva ir 1,8 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām.
Ieteicamā ārstēšanas atsākšanas sākuma deva pacientiem , kuriem iepriekš novērota atbildes reakcija uz ADCETRIS terapiju, ir 1,8 mg/kg, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Alternatīvi terapiju var sākt ar pēdējo panesamo devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ārstēšanu jāturpina tikmēr, kamēr progresē slimība, vai parādās nepieļaujama toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem slimība stabilizējas vai novēro uzlabošanos, jāsaņem vismaz 8 ārstēšanas cikli līdz, maksimāli, 16 ārstēšanas cikliem (apmēram 1 gadu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Recidivējošs vai refraktārs sALCL
Ieteicamā deva ir 1,8 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām.
Ieteicamā ārstēšanas atsākšanas sākuma deva pacientiem, kuriem iepriekš novērota atbildes reakcija uz ADCETRIS terapiju, ir 1,8 mg/kg, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Alternatīvi terapiju var sākt ar pēdējo panesamo devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ārstēšanu jāturpina tikmēr, kamēr progresē slimība, vai parādās nepieļaujama toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).
3

Pacientiem, kuriem slimība stabilizējas vai novēro uzlabošanos, jāsaņem vismaz 8 ārstēšanas cikli līdz, maksimāli, 16 ārstēšanas cikliem (apmēram 1 gadu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

CTCL

Ieteicamā deva ir 1,8 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām.

Pacientiem ar CTCL jāsaņem līdz 16 ārstēšanas cikliem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vispārīgi

Ja pacienta svars pārsniedz 100 kg, devu aprēķina, ņemot vērā 100 kg ķermeņa masu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pirms katras šo zāļu devas ievadīšanas jākontrolē pilna asinsaina (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientus jānovēro infūzijas laikā un pēc infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana

Neitropēnija

Ja ārstēšanas laikā attīstās neitropēnija, to nepieciešams kontrolēt, atliekot devas ievadīšanu. Atbilstošos ieteikumus par devām skatīt turpmāk 1. tabulā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Dozēšanas ieteikumi neitropēnijas gadījumos

Monoterapija

Kombinētā terapija

Piezīme: Visiem

pacientiem, kas saņem

kombinēto terapiju, kopš

pirmās devas saņemšanas,

ieteicama primāra

profilakse ar G-CSF

Neitropēnijas smaguma pakāpe Dozēšanas grafika pielāgošana (simptomi un pazīmes [CTCAEa

Dozēšanas grafika pielāgošana

saīsinātais apraksts]) 1. pakāpe 1 (<LLN - 1500/mm3
<LLN – 1,5 x 109/l) vai
2. pakāpe (< 1500 - 1000/mm3 < 1,5 – 1,0 x 109/l)

Ārstēšanu turpina, nemainot devu un devu ievadīšanas grafiku

Ārstēšanu turpina, nemainot devu un devu ievadīšanas grafiku

3. pakāpe (< 1000 - 500/mm3 < 1,0 – 0,5 x 109/l) vai
4. pakāpe (< 500/mm3 < 0,5 x 109/l)

Pārtrauc zāļu ievadīšanu, līdz toksicitāte atgriežas līdz ≤ 2. pakāpei vai sākumstāvoklim, pēc tam ārstēšanu turpina ar tādu

Jāapsver G-CSF vai GMCSF sekojošos ārstēšanas ciklos pacientiem, kuriem
attīstās 3. pakāpes vai 4.

pašu devu un devu ievadīšanas pakāpes neitropēnija. grafikub. Jāapsver G-CSF vai

GM-CSF sekojošos ārstēšanas

ciklos pacientiem, kuriem

attīstās 3. vai 4. pakāpes

neitropēnija.

a.

Pakāpju sadalījums pamatojas uz Nacionālā Vēža institūta (NCI - National Cancer Institute) vispārējiem nevēlamo

blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE) v3.0; skatīt Neitrofilie leikocīti/granulocīti; LLN- lower limit of

normal = normas apakšējā robeža.

b.

Pacientiem, kuriem attīstās 3. vai 4. pakāpes limfopēnija, var turpināt ārstēšanu bez pārtraukuma.

4

Perifērā neiropātija

Ja ārstēšanas laikā pēkšņi parādās vai pasliktinās perifērā sensorā vai motorā neiropātija, skatīt atbilstošos ieteikumus par devām turpmāk 2. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

2. tabula. Dozēšanas ieteikumi, parādoties vai pasliktinoties perifērajai sensorai vai motorai neiropātijai

Monoterapija

Kombinētā terapija

Perifērās sensorās vai motorās

Devas un dozēšanas grafika

Devas un dozēšanas

neiropātijas smagums (simptomi un pazīmes [CTCAEa

pielāgošana

grafika pielāgošana

saīsinātais apraksts])

1. pakāpe (parestēze un/vai refleksu Ārstēšanu turpina, nemainot devu Ārstēšanu turpina,

zudums, bez funkciju zuduma)

un devu ievadīšanas grafiku

nemainot devu un devu

ievadīšanas grafiku

2. pakāpe (funkciju traucējumi,

Pārtrauc devu ievadīšanu, kamēr Samazina devu līdz

netraucējot ikdienas

toksicitāte atgriežas līdz ≤ 1.

0,9 mg/kg līdz maksimāli

dzīves aktivitātēm) vai pakāpei vai sākumstāvoklim, tad 90 mg reizi 2 nedēļās.

atsāk ārstēšanu ar samazinātu devu

1,2 mg/kg līdz maksimāli 120 mg

reizi 3 nedēļās

3. pakāpe (ikdienas dzīves aktivitāšu Pārtrauc devu ievadīšanu, kamēr Pārtrauc ārstēšanu ar

traucējumi)

toksicitāte atgriežas līdz ≤ 1.

ADCETRIS, kamēr

pakāpei vai sākumstāvoklim, tad toksicitāte atgriežas līdz

atsāk ārstēšanu ar samazinātu devu ≤ 2. pakāpei, tad atsāk

1,2 mg/kg reizi 3 nedēļās

ārstēšanu ar samazinātu

devu 0,9 mg/kg reizi 2

nedēļās.

4. pakāpe (sensorā neiropātija ar

Ārstēšanu pārtrauc

Ārstēšanu pārtrauc

invaliditāti vai dzīvībai

bīstama, vai paralīzi

izraisoša motorā

neiropātija)

a.

Pakāpju sadalījums pamatojas uz Nacionālā Vēža institūta (NCI) vispārējiem nevēlamo blakusparādību

terminoloģijas kritērijiem (CTCAE) v3.0; skatīt neiropātija: motorā; neiropātija: sensorā; un neiropātijas izraisītas

sāpes.

Īpašas pacientu populācijas

Nieru un aknu darbības traucējumi

Kombinētā terapija

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības. Nav klīnisko pētījumu datu par ADCETRIS lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna līmenis serumā ir ≥ 2,0 mg/dl un/vai kreatinīna klīrenss vai aprēķinātais kreatinīna klīrenss ir ≤ 40 ml/minūtē. Jāizvairās no ADCETRIS lietošanas kombinācijā ar ķīmijterapiju pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības. Ieteicamā sākuma deva pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ir 0,9 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Nav klīnisko pētījumu datu par ADCETRIS lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kam kopējais bilirubīna daudzums >1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (upper limit of normal - ULN) (ja vien nav Gilberta sindroms) vai aspartāta aminotransferāze (ASAT) vai alanīna aminotransferāze (ALAT) > 3 reizes pārsniedz ULN vai >5 reizes pārsniedz ULN, ja to paaugstināšanos var pamatoti attiecināt uz

5

HL klātbūtni aknās. Jāizvairās no ADCETRIS lietošanas kombinācijā ar ķīmijterapiju pacientiem ar mēreniem un smagiem aknu darbības traucējumiem.
Monoterapija
Ieteicamā sākuma deva pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ieteicamā sākuma deva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Ieteicamās devas pacientiem, kas ir 65 gadus veci un vecāki, ir tādas pašas kā pieaugušajiem. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.
Pediatriskā populācija
ADCETRIS drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Neklīniskos pētījumos novērots aizkrūts dziedzera izsīkums (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Ieteicamo ADCETRIS devu ievada infūziju veidā 30 minūtēs.
Ieteikumus par zāļu pagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
ADCETRIS nedrīkst ievadīt intravenozi strūklas veidā vai bolus injekcijas veidā. ADCETRIS jāievada, izmantojot tam paredzēto intravenozo sistēmu un to nedrīkst ievadīt maisījumā ar citām zālēm (skatīt 6.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Bleomicīna un ADCETRIS kombinēta lietošana izraisa plaušu toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija
Ārstēšana ar ADCETRIS var izsaukt Džona Kaninghema vīrusa (JCV- John Cunningham virus) reaktivācijas izraisītu progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) un nāvi. Par PML ziņots pacientiem, kas saņēma šo ārstēšanu pēc vairāku ķīmijterapijas kursu saņemšanas. PML ir reta un bieži letāla demielinizējoša centrālās nervu sistēmas slimība, kuru izraisa latenta JCV vīrusa reaktivācija.
Pacientus nepieciešams rūpīgi novērot, lai konstatētu jaunu vai esošo neiroloģisko, kognitīvo vai uzvedības pazīmju un simptomu parādīšanos vai pasliktināšanos, kas var liecināt par PML. ADCETRIS ievadīšana jāpārtrauc jebkādu aizdomu par PML gadījumā. Ieteicamais PML novērtējums ietver neirologa konsultāciju, smadzeņu magnētiskās rezonanses izmeklēšanu, izmantojot gadolīniju, cerebrospinālā šķidruma analīzes, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju JCV DNS konstatēšanai vai
6

smadzeņu biopsiju JCV apstiprināšanai. Negatīvi JCV polimerāzes ķēdes reakcijas (PCR) rezultāti neizslēdz PML. Ja alternatīva diagnoze nav noteikta, var tikt nodrošināta papildus novērošana vai novērtēšana. Ja PML diagnoze tiek apstiprināta, ADCETRIS devu ievadīšanu pilnībā jāpārtrauc.
Ārstam nepieciešams pievērst īpašu uzmanību simptomiem, kas liecina par PML, un kurus pacients var neievērot (piemēram, kognitīvie, neiroloģiskie vai psihiatriskie simptomi).
Pankreatīts
Akūts pankreatīts tika novērots pacientiem, kuri ārstēti ar ADCETRIS. Ir ziņots par letāliem gadījumiem.
Pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās jaunas vai nepastiprinās jau esošas sāpes vēderā, kas var liecināt par akūtu pankreatītu. Pacientu novērtēšana var ietvert fizikālu izmeklēšanu, laboratoriskās analīzes seruma amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšanai, vēdera dobuma izmeklēšanu, piemēram, ar ultraskaņu un citām atbilstošām diagnostiskas metodēm. Aizdomu gadījumā par akūtu pankreatītu jāņem vērā terapija ar ADCETRIS. Terapija ar ADCETRIS jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze.
Plaušu toksicitāte
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar ADCETRIS, ir ziņots par plaušu toksicitātes gadījumiem, tajā skaitā pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS) un atsevišķiem nāves gadījumiem. Lai gan nav noteikta cēloniskā saistība ar ADCETRIS, plaušu toksicitātes risku nevar izslēgt. Jaunu vai esošu plaušu simptomu saasināšanās gadījumā (piemēram, klepus, aizdusa), nekavējoši jāveic diagnostisks izvērtējums un jānozīmē attiecīga terapija. Nepieciešams apsvērt ADCETRIS lietošanas devas apturēšanu izvērtēšanas laikā un, kamēr nenovēro simptomātisku uzlabošanos.
Nopietnas infekcijas un oportūnistiskās infekcijas
Ziņots par nopietnām infekcijām, piemēram, pneimoniju, stafilokoku izraisītu bakterēmiju, sepsi/septisko šoku (ieskaitot letālos iznākumus), herpes zoster, citomegalovīrusu (CMV) (reaktivācija) un oportūnistiskām infekcijām, piemēram, Pneumocystis jiroveci pneimoniju vai mutes kandidozi pacientiem, ārstētiem ar ADCETRIS. Nepieciešama rūpīga pacientu novērošana ārstēšanas laikā, lai konstatētu iespējamās nopietnās vai oportūnistiskās infekcijas.
Ar infūziju saistītās reakcijas
Ziņotas gan tūlītējas, gan arī vēlīnas ar infūziju saistītas reakcijas (ISR), tai skaitā anafilaktiskas reakcijas.
Pacienti rūpīgi jānovēro infūzijas laikā un pēc infūzijas. Ja parādās anafilaktiska reakcija, ADCETRIS ievadīšana ir nekavējoties un pilnībā jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša medikamentoza ārstēšana.
Ja parādās ISR, infūzija jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša medikamentoza ārstēšana. Pēc simptomu novēršanas infūziju var atsākt, ievadot ar lēnāku ātrumu. Pacientiem, kuriem iepriekš novēroja ISR, pirms turpmākām infūzijām nepieciešams veikt atbilstošu premedikāciju. Premedikāciju var veikt ar paracetamolu, antihistamīna līdzekļiem un kortikosteroīdiem.
ISR ir biežākas un smagākas pacientiem, kuriem konstatētas antivielas pret brentuksimaba vedotīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Audzēja līzes sindroms
Lietojot ADCETRIS, ziņots par audzēja līzes sindromu (ALS). Audzēja līzes sindroma riska faktori ir strauji proliferējošs audzējs un liela audzēja slodze. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāārstē atbilstoši
7

labākajai medicīnas praksei. ALS terapija ietver agresīvu hidratāciju, nieru funkciju kontroli, elektrolītu noviržu koriģēšanu, paaugstinātās urīnskābes koncentrācijas novēršanu un simptomātisko ārstēšanu.
Perifērā neiropātija
ADCETRIS var izraisīt perifēro neiropātiju — gan sensoro, gan motoro. ADCETRIS ierosināto perifēro neiropātiju parasti izraisa šo zāļu kumulatīva iedarbība, un vairumā gadījumu tā ir atgriezeniska. Klīniskajos pētījumos vairumam pacientu novēroja simptomu izzušanu vai uzlabošanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas neiropātijas simptomi, piemēram, hipoestēzija, hiperestēzija, parestēzija, diskomforta, dedzinoša sajūtas, neiropātiskas sāpes vai vājums. Pacientiem, kuriem parādās no jauna vai pasliktinās jau esoša perifērā neiropātija, var būt nepieciešama ADCETRIS devas ievadīšanas atlikšana vai devas samazināšana, vai ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hematoloģiskā toksicitāte
ADCETRIS lietošana var izraisīt 3. vai 4. pakāpes anēmiju, trombocitopēniju un ilgstošu (≥ 1 nedēļu) 3. vai 4. pakāpes neitropēniju. Pirms katras devas ievadīšanas jākontrolē pilna asins aina. Ja attīstās 3. vai 4. pakāpes neitropēnija, skatīt 4.2. apakšpunktu.
Febrila neitropēnija
Ārstējot ar ADCETRIS, ziņots par febrilu neitropēniju (nezināmas izcelsmes drudzi bez klīniski vai mikrobioloģiski dokumentētas infekcijas ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu < 1,0 x 109/l, drudzi ≥ 38,5°C; atsauce CTCAE v3). Pirms katras zāļu devas ievadīšanas jākontrolē pilna asins aina. Ja attīstās febrila neitropēnija šie pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu drudzi un ārstētu atbilstoši labākajai medicīnas praksei.
Kombinētā terapijā ar AVD, lielāks vecums bija febrilas neitropēnijas rašanās riska faktors. Visiem pacientiem, kas saņem ADCETRIS kombinācijā ar AVD, neatkarīgi no vecuma, kopš pirmās devas saņemšanas, ieteicama primāra profilakse ar G-CSF
Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze
Lietojot ADCETRIS, ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS - Stevens-Johnson syndrome) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir bijuši ziņojumi par letāliem iznākumiem. Ja konstatēts SJS vai TEN, ārstēšana ar ADCETRIS jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša medikamentoza ārstēšana.
Kuņģa-zarnu trakta komplikācijas
Pacientiem, ko ārstē ar ADCETRIS, ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta komplikācijām, tai skaitā zarnu nosprostojumu, ileusu, enterokolītu, neitropēnisku kolītu, eroziju, čūlu, zarnu perforāciju un asiņošanu, dažos gadījumos ar letālu iznākumu. Ja rodas jauni kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumu simptomi vai tie pasliktinās, nekavējoties veiciet to diagnostisko novērtējumu un atbilstošu ārstēšanu.
Hepatotoksicitāte
Lietojot ADCETRIS, ir ziņots par hepatotoksicitāti alanīna aminotransferāzes (ALAT) un aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanās veidā. Ir novēroti arī smagi hepatotoksicitātes gadījumi ar letālu iznākumu. Iepriekšēja aknu slimība, blakusslimības un vienlaicīgi lietotas zāles arī var paaugstināt risku. Pirms terapijas sākšanas jāpārbauda aknu funkcija, un pacientiem, kuri saņem ADCETRIS, regulāri jānovēro aknu funkcija. Pacientiem, kuriem novēro hepatotoksicitāti, var būt nepieciešama vēlāka ADCETRIS lietošana, tā devas izmaiņas vai pārtraukšana.
8

Hiperglikēmija
Klīniskajos pētījumos pacientiem ar palielinātu ķermeņa masas indeksu (ĶMI) ar vai bez cukura diabēta anamnēzē ziņots par hiperglikēmiju. Tomēr, jebkuram pacientam, kuram konstatēta hiperglikēmija, rūpīgi jākontrolē glikozes līmenis serumā. Ja nepieciešams, jāārstē diabēts.
Nieru un aknu darbības traucējumi
Pieredze pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka monometilauristatīna E (MMAE) klīrensu var ietekmēt smagi nieru un aknu funkciju traucējumi, kā arī zemas seruma albumīna koncentrācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
CD30+ CTCL
CD30+ CTCL apakštipu, kas nav mycosis fungoides (MF) un primāra ādas anaplastiska lielšūnu limfoma (pcALCL - primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma), ārstēšanas efektivitāte nav skaidra, augstas ticamības pierādījumu trūkuma dēļ. Divos vienas grupas II fāzes pētījumos ar ADCETRIS, slimības aktivitāte tika novērota apakštipos Sezary sindromā (SS), limfomatoīdā papulozē (LyP) un jauktā CTCL histoloģijā. Šie dati norāda uz to, ka efektivitāti un drošumu var attiecināt uz citiem CD30+ CTCL apakštipiem. Tomēr, ADCETRIS lietojams piesardzīgi citiem CD30+ CTCL pacientiem pēc rūpīgas individuālas ieguvuma-riska izvērtēšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nātrija saturs palīgvielās
Šīs zāles satur 13,2 mg nātrija katrā flakonā, kas atbilst 0,7% no PVO (Pasaules Veselības organizācija) ieteiktās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem, kas ir 2 g nātrija.
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, ir skaidri jāreģistrē lietoto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbība ar zālēm, kuras tiek metabolizētas CYP3A4 ceļā (CYP3A4 inhibitori/induktori)
Brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar ketokonazolu, spēcīgu CYP3A4 un P-gp inhibitoru, palielina antimikrotubulārās vielas MMAE iedarbību par apmēram 73%, un neietekmē brentuksimaba vedotīna iedarbību plazmā. Tādējādi brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem var palielināt neitropēnijas sastopamību. Ja attīstās neitropēnija, skatīt 1. tabulu. Dozēšanas ieteikumi neitropēnijas gadījumos (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar rifampicīnu, spēcīgu CYP3A4 induktoru, nemainīja brentuksimaba vedotīna iedarbību plazmā. Lai gan FK dati ir ierobežoti, vienlaicīga rifampicīna lietošana samazināja analizējamo MMAE metabolītu koncentrāciju plazmā.
Brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar midazolamu, CYP3A4 substrātu, neietekmēja midazolama metabolismu, tādējādi nav sagaidāms, ka brentuksimaba vedotīns ietekmēs to zāļu iedarbību, kurus metabolizē CYP3A4 enzīmi.
Doksorubicīns, vinblastīns un dakarbazīns (AVD)
Attiecīgi ADC (antibody drug conjugate) un MMAE seruma un plazmas farmakokinētikas rādītāji pēc brentuksimaba vedotīna ievadīšanas kombinācijā ar AVD bija līdzīgi kā monoterapijā.
Vienlaicīga lietošana neietekmēja AVD koncentrāciju plazmā.
9

Bleomicīns
Nav veikti oficiāli zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumi ar brentuksimaba vedotīnu un bleomicīnu (B). I fāzes devas noteikšanas un drošuma pētījumā (SGN35-009), 11 no 25 pacientiem (44%), kas tika ārstēti ar brentuksimaba vedotīnu plusABVD, tika novērota nepieļaujama pulmonāra toksicitāte (ieskaitot 2 gadījumus ar letālu iznākumu). Lietojot brentuksimaba vedotīnu +AVD, netika novērota pulmonāra toksicitāte vai letāli gadījumi. Tādēļ, ADCETRIS un bleomicīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar ADCETRIS un 6 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto divas efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība
Nav datu par ADCETRIS lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
ADCETRIS nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien iespējamais ieguvums mātei neatsver iespējamo risku auglim. Ja grūtniecei nepieciešama ārstēšana ar šīm zālēm, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Skatīt turpmāko apakšpunktu par fertilitāti, kurā doti padomi sievietēm, kuru vīriešu dzimuma partneri tiek ārstēti ar ADCETRIS.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai brentuksimaba vedotīns vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam.
Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdaiņiem.
Lēmums pārtraukt krūts barošanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas jāpieņem izvērtējot krūts barošanas iespējamo risku bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Neklīniskajos pētījumos ārstēšana ar brentuksimaba vedotīnu izraisīja testikulāru toksicitāti, un var ietekmēt vīriešu fertilitāti. Pierādīts, ka MMAE piemīt aneugēniskas īpašības (aneuploīdijai līdzīgi hromosomu traucējumi) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar šīm zālēm ieteicams sasaldēt un uzglabāt spermas paraugu. Vīriešiem, kuri tiek ārstēti ar šīm zālēm, ieteicams atturēties no bērnu radīšanas ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas ievadīšanas.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADCETRIS var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (piem., reibonis), skatīt 4.8.apakšpunktu.
10

4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
ADCETRIS drošuma profils pamatojas uz pieejamajiem klīnisko pētījumu datiem, zāļu individuālās lietošanas programmu (Named Patient Program, NPP) un līdzšinējo pēcreģistrācijas pieredzi. Zemāk un 3. tabulā aprakstīto nevēlamo blakusparādību biežums tika noteikts, pamatojoties uz datiem no klīniskajiem pētījumiem.
Monoterapija
Kopējā datu apkopojumā par ADCETRIS monoterapiju HL, sALCL un CTCL pētījumos (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN-006, C25001 un C25007, skatīt 5.1. apakšpunktu) visbiežāk ziņotās blakusparādības (≥10%) bija infekcijas, perifēra sensora neiropātija, slikta dūša, nogurums, caureja, drudzis, augšējo elpceļu infekcija, neitropēnija, izsitumi, klepus, vemšana, artralģija, perifēra motora neiropātija, ar infūziju saistītas reakcijas, nieze, aizcietējums, aizdusa, samazināta ķermeņa masa, mialģija un sāpes vēderā.
Smagas, ar zāļu lietošanu saistītas blakusparādības tika novērotas 12% pacientu. Atsevišķu smagu blakusparādību biežums bija ≤1%.
Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana tika pārtraukta, novēroja 24% ar ADCETRIS ārstēto pacientu.
Drošuma dati pacientiem, kas tika ārstēti ar ADCETRIS (SGN35-006, skatīt 5.1. apakšpunktu) bija līdzīgi tiem, kas iegūti kombinētos galvenajos 2. fāzes pētījumos, izņemot perifēro motoro neiropātiju, kas tika novērota biežāk (28% pret 9% galvenajos 2. fāzes pētījumos) un galvenokārt bija 2.pakāpes. Šiem pacientiem biežāk tika novērota arī artralģija, 3.pakāpes anēmija un muguras sāpes, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika novēroti kombinētos galvenajos 2.fāzes pētījumos.
Dati par drošumu, kas iegūti par pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL, kuri nesaņēma autologo cilmes šūnu transplantātu un bija ārstēti ar ieteicamo devu 1,8 mg/kg ik pēc trim nedēļām vienas grupas 4. fāzes pētījumā (n=60). 1. fāzes devas kāpināšanas un klīniskās farmakoloģijas pētījumos (n = 15 pacienti) un NNP (n = 26 pacienti) (skatīt 5.1. apakšpunktu), atbilda drošuma profilam centrālajos klīniskajos pētījumos.
Kombinēta terapija
Drošuma informāciju par ķīmijterapijas zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar ADCETRIS (doksorubicīns, vinblastīns un dakarbazīns) pacientiem, kam nesen diagnosticēta HL, skatīt šo zāļu aprakstos.
ADCETRIS pētījumā, kā kombinētā terapijā ar AVD 662 pacientiem ar progresīvu iepriekš neārstētu HL (C25003), visbiežāk novērotās blakusparādības (≥10%) bija: neitropēnija, slikta dūša, aizcietējums, vemšana, nogurums, perifēra sensora neiropātija, caureja, drudzis, alopēcija, perifēra motora neiropātija, samazināta ķermeņa masa, sāpes vēderā, anēmija, stomatīts, febrila neitropēnija, kaulu sāpes, bezmiegs, samazināta ēstgriba, klepus, galvassāpes, artralģija, sāpes mugurā, aizdusa, mialģija, augšējo elpceļu infekcija, paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis.
36% pacientu, kas saņēma ADCETRIS kombinētā terapijā, tika novērotas smagas blakusparādības. Smagas blakusparādības, ko novēroja ≥3% pacientu ietvēra febrilu neitropēniju (17%), drudzi (6%) un neitropēniju (3%).
13% pacientu novēroto blakusparādību dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana. Blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana, ≥2% pacientu ietvēra perifēru sensoru neiropātiju, perifēru neiropātiju un perifēru motoru neiropātiju.
11

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā ADCETRIS nevēlamās blakusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un ieteicamajai terminoloģijai (skatīt 3. tabulu). Katrā orgānu sistēmu klasē nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā novērotās blakusparādības uzskaitītas to nopietnības samazinājuma secībā.
12

3. tabula. ADCETRIS nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži

Nevēlamās blakusparādības (monoterapija)
Infekcijaa, augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Herpes zoster, pneimonija, herpes simplex, mutes kandidoze

Retāk

Pneumocystis jiroveci pneimonija, stafilokoku izraisīta bakterēmija, citomegalovīrusa (CMV) infekcija vai reaktivācija, sepse/septisks šoks

Biežums nav zināms

Progresīva multifokāla leikoencefalopātija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija

Bieži Retāk

Anēmija, trombocitopēnija Febria neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi Retāk

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Bieži Retāk

Hiperglikēmija Audzēja sabrukšanas sindroms

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Perifēra sensora neiropātija, perifēra motora neiropātija

Bieži

Reibonis

Retāk

Demielinizējoša polineiropātija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži

Klepus, aizdusa
Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, sāpes vēderā

Reti

Akūts pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži Bieži Retāk

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes/aspartāta aminotransferāzes (ALAT/ASAT) līmenis
Izsitumia, nieze Alopēcija Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze

Nevēlamās blakusparādības (kombinēta terapija)
Infekcijaa, augšējo elpceļu infekcija Pneimonija, mutes kandidoze, sepse/septisks šoks, herpes simplex Herpes zoster, Pneumocystis jiroveci pneimonija
Neitropēniijaa , anēmija, febrila neitropēnija Trombicitopēnija
Anafilaktiska reakcija
Samazināta ēstgriba Hiperglikēmija Audzēja sabrukšanas sindroms
Perifēra sensora neiropātija, perifēra motora neiropātijaa , reibonis
Klepus, aizdusa
Slikta dūša, aizcietējums, vemšana, caureja, sāpes vēderā, stomatīts Akūts pankreatīts
Paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis Paaugstināts alanīna aminotransferāzes/aspartāta aminotransferāzes (ALAT/ASAT) līmenis
Alopēcija, izsitumi a Nieze Stīvensa-Džonsona sindromsb

13

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības (monoterapija)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija, mialģija

Bieži

Sāpes mugurā

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums, drudzis, ar infūziju saistītas reakcijasa

Bieži

Drebuļi

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Samazināta ķermeņa masa

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

a.

Atspoguļo vēlamo terminu apkopojumu.

b.

Toksiska epidermas nekrolīze netika novērota, lietojot kombinētu terapiju

Nevēlamās blakusparādības (kombinēta terapija)
Kaulu sāpes, artralģija, sāpes mugurā, mialģija
Nogurums, drudzis Ar infūziju saistītas reakcijasa , drebuļi. Samazināta ķermeņa masa Bezmiegs

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Neitropēnija un febrila neitropēnija

Monoterapija

Klīniskajos pētījumos neitropēnijas dēļ 14 % pacientu zāļu devas ievadīšanu atlika. Par 3. pakāpes neitropēniju tika ziņots 13 % pacientu un par 4. pakāpes neitropēniju tika ziņots 5% pacientu. Nevienam pacientam neitropēnijas dēļ nebija nepieciešama devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Šīs zāles var izraisīt smagu un ilgstošu (≥ 1 nedēļa) neitropēniju, kas var paaugstināt nopietnu infekciju attīstības risku pacientiem. Par febrilu neitropēniju ziņots 1% pacientu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Galvenā 2. fāzes pētījuma populācijā (SG035-0003 un SG035-0004), mediānais 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas ilgums bija ierobežots (1 nedēļa); 2% pacientu bija 4. pakāpes neitropēnija, kas ilga ≥ 7 dienas. Mazāk kā pusei pacientu galvenā 2. fāzes pētījuma populācijā ar 3. vai 4. pakāpes neitropēniju novēroja īslaicīgi saistītas infekcijas, un lielākā daļa no īslaicīgi saistītajām infekcijām bija 1. vai 2. pakāpes.

Kombinēta terapija

Klīniskajā pētījumā ADCETRIS, kā kombinētā terapija, 24% pacientu neitropēnija izraisīja devas aizkavēšanos. 3.pakāpes neitropēnija tika novērota 18% un 4.pakāpes neitropēnija tika novērota 47% pacientu. Neitropēnijas dēļ, diviem procentiem pacientu bija nepieciešama devas samazināšana un <1% pārtrauca lietot vienu no vairākām pētāmām zālēm.

Febrila neitropēnija tika novērota 21% pacientu, kas nesaņēma primāru profilaksi ar G-CSF (skatīt 4.2. apakšpunktu). 11% pacientu, kas saņēma primāru profilaksi ar G-CSF, tika novērota febrila neitropēnija.

14

Smagas infekcijas un oportūnistiskās infekcijas
Monoterapija
Klīniskajos pētījumos smagas infekcijas un oportūnistiskas infekcijas tika novērotas 10 % pacientu, sepse vai septisks šoks tika novērots <1% pacientu. Oportūnistiskās infekcijas, par kurām tika ziņots visbiežāk, bija herpes zoster un herpes simplex.
Kombinēta terapija
ADCETRIS klīniskajā pētījumā, kā kombinētā terapija, 15% pacientu tika novērotas smagas infekcijas, ieskaitot oportūnistiskas infekcijas; sepse, neitropēniska sepse, septisks šoks vai bakterēmija tika novērota 4% pacientu. Visbiežāk novērotās oportūnistiskās infekcijas bija herpes viral infekcijas.
Perifērā neiropātija
Monoterapija
Klīniskajos pētījumos terapijas izraisīta neiropātija tika novērota 59% populācijas, perifērā motorā neiropātija tika novērota 14% pacientu. Perifērās neiropātijas dēļ terapija tika pārtraukta 15%, deva samazināta 15% un devas ievadīšana atlikta 17% pacientu. Pacientiem, kam novēroja perifēro neiropātiju, mediānais laiks līdz perifērās neiropātijas sākumam bija 12 nedēļas. Mediānais terapijas ilgums pacientiem, kam terapija tika pārtraukta perifērās neiropātijas dēļ, bija 12 cikli.
Perifērās neiropātijas pacientiem galvenos 2. fāzes pētījumos (SG035-0003 un SG035-0004) un randomizētos 3. fāzes monoterapijas pētījumos (SGN35-005 un C25001), mediānais novērošanas laiks no ārstēšanas beigām līdz pēdējam novērtējumam bija robežās starp 48,9 un 98 nedēļām. Pēdējā novērtējumā, vairumam pacientu (82-85%), kuriem konstatēja perifēro neiropātiju, novēroja perifērās neiropātijas simptomu uzlabošanos vai izzušanu. Mediānais laiks līdz visu parādību simptomu izzušanai vai uzlabojumam bija robežās no 16 līdz 23,4 nedēļām.
Pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL vai sALCL, kuri atkārtoti tika ārstēti ar ADCETRIS (SGN35-006), pēdējās novērtēšanas laikā vairumam pacientu (80%) bija arī perifērās neiropātijas simptomu uzlabošanās vai izzušana.
Kombinēta terapija
ADCETRIS klīniskajā pētījumā, kā kombinētā terapija, terapijas izraisīta neiropātija tika novērota 67% no populācijas; perifēra motora neiropātija tika novērota 11% pacientu. 7% pacientu perifērās neiropātijas dēļ nācās pārtraukt ārstēšanu, 21% samazināt devu un 1% pacientu aizkavēt devu. Pacientiem, kam novēroja perifēro neiropātiju, vidējais perifērās neiropātijas parādīšanās laiks bija 8 nedēļas. Pacienti, kas perifērās neiropātijas dēļ pārtrauca ārstēšanu, vidēji saņēma 8 ADCETRIS devas +AVD (A+AVD), pirms tika pārtraukta vienu vai vairāku zāļu lietošana.
Pacientiem, kam novēroja perifēro neiropātiju, vidējais atkārtotas pārbaudes laiks no ārstēšanas beigām līdz pēdējam novērtējumam, bija apmēram 91 nedēļa. Pēdējās novērtēšanas laikā vairumam pacientu (76%), kam novēroja perifēro neiropātiju, tika novērota perifērās neiropātijas simptomu izzušana vai uzlabošanās. Vidējais laiks no perifērās neiropātijas simptomu parādīšanās līdz to izzušanai vai uzlabojumam bija 10 nedēļas (no 0 nedēļas līdz 139 nedēļas).
Ar infūziju saistītas reakcijas
Monoterapija
ISR, tādas kā galvassāpes, izsitumi, sāpes mugurā, vemšana, drebuļi, slikta dūša, aizdusa, nieze un klepus bija ziņotas 13% pacientu. Tika ziņots par anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
15

Anafilaktiskas reakcijas simptomi var ietvert, bet neaprobežojas ar, nātreni, angioneirotisko tūsku, hipotensiju un bronhu spazmas..
Kombinēta terapija
ISR, tādas kā galvassāpes, izsitumi, sāpes mugurā, vemšana, drebuļi, slikta dūša, aizdusa, nieze, klepus, sāpes infūzijas vietā un drudzis bija ziņotas 9% pacientu. Tika ziņots par anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Anafilaktiskas reakcijas simptomi var ietvert, bet neaprobežojas ar nātreni, angioedēmu, hipotensiju un bronhu spazmām.
Imunogenitāte
Klīniskajos pētījumos, pacienti periodiski tika testēti, lai konstatētu antivielas pret brentuksimaba vedotīnu, izmantojot augstas jutības elektrohemiluminiscences imūnanalīzi. Biežāk ar infūziju saistītas reakcijas tika novērotas pacientiem ar antivielām pret brentuksimaba vedotīnu, nekā pacientiem, kam bija pārejoši pozitīvi vai negatīvi testu rezultāti.
Antivielu pret brentuksimaba vedotīnu klātbūtne nekorelēja ar klīniski nozīmīgu seruma brentuksimaba vedotīna koncentrāciju samazināšanos un nemazināja brentuksimaba vedotīna efektivitāti. Lai gan antivielu pret brentuksimaba vedotīnu klātbūtne nav obligāti saistīta ar ISR rašanos, tomēr lielāka ISR sastopamība tika novērota pacientiem, kuriem bija pastāvīgi pozitīvi antivielu pret zālēm (ADA - antidrug antibodies) rezultāti attiecībā pret pacientiem ar pārejoši pozitīvām ADA un tiem pacientiem, kuriem nekad netika konstatēta pozitīva ADA reakcija.
Pediatriskiem pacientiem ar apstiprinātām pozitīvām ADA bija paaugstināta brentuksimaba vedotīna klīrensa tendence. Neviens pacients vecumā <12 gadiem (0 no 11) un 2 pacienti vecumā ≥12 gadiem (2 no 23) nekļuva pastāvīgi ADA pozitīvs.
Pediatriskā populācija
Drošums tika vērtēts 1/2 fāzes pētījumā pediatriskiem pacientiem vecumā no 7 līdz 17 gadiem (n=36) ar recidivējošu vai refraktāru (r/r) HL vai sALCL (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šajā pētījumā 36 pacientiem netika ziņots par jauniem, ar drošumu saistītiem notikumiem.
Gados vecāki cilvēki
Monoterapija
Drošuma profils gados vecākiem cilvēkiem ir līdzīgs kā pieaugušiem pacientiem.
Kombinēta terapija
Gados vecākiem pacientiem (≥60 gadus veci; n=83 [13%]) nevēlamo blakusparādību novērošanas biežums visās ārstēšanas grupās bija līdzīgs. Gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar vispārējo pētījumā iesaistīto populāciju, tika novērotas vairāk smagas blakusparādības un devu izmaiņas (ieskaitot devas aizkavēšanos, samazināšanu un ārstēšanas pārtraukšanu). Vecums bija febrilas neitropēnijas rašanās riska faktors pacientiem abās ārstēšanas grupās. Gados vecākiem pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-CSF, retāk tika novērota neitropēnija un febrila neitropēnija, nekā tiem, kas nesaņēma primāru profilaksi ar G-CSF.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
16

4.9 Pārdozēšana
Antidots ADCETRIS pārdozēšanas gadījumos nav zināms. Pārdozēšanas gadījumos pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, īpaši neitropēnija, kā arī jānozīmē simptomātiska ārstēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC12
Darbības mehānisms
Brentuksimaba vedotīns ir zāļu-antivielu konjugāts (ADC- antibody drug conjugate), kas piegādā pretaudzēju līdzekli, kas izraisa apoptotisku šūnu bojāeju selektīvi CD30-ekspresējošās audzēja šūnās. Neklīniskie dati liecina, ka brentuksimaba vedotīna bioloģisko aktivitāti nodrošina vairāku stadiju process. Zāļu-antivielu konjugāta (ADC) piesaistīšanās šūnu virsmas CD30 receptoram ierosina ADC-CD30 kompleksa nonākšanu šūnā, kas pēc tam pārvietojas uz lizosomāliem kompartmentiem. Šūnas iekšienē proteolītiskās sadalīšanās rezultātā atbrīvojas MMAE aktīvais fragments. MMAE piesaistīšanās tubulīnam sagrauj mikrotubulu tīklojumu šūnu iekšienē, izraisot šūnas dalīšanās cikla apstāšanos un CD30-ekspresējošās audzēja šūnas apoptotisku bojāeju.
Klasiski HL, sALCL un CTCL apakštipi (ieskaitot MF un pcALCL) ekspresē CD30 kā antigēnu uz ļaundabīgo šūnu virsmas. Šī ekspresija ir neatkarīga no slimības stadijas, terapijas kārtas vai transplantācijas statusa. Šīs iezīmes padara CD30 par mērķi, uz ko iedarboties ar terapeitisku iejaukšanos. Tā kā brentuksimaba vedotīns mērķtiecīgi darbojas pret CD30, tas var būt efektīvs arī tad, ja ir rezistence pret ķīmijterapiju, jo sistemātiska CD30 ekspresija vērojama arī pacientiem, kuriem nav atbildes reakcijas uz ķīmijterapiju ar vairākiem līdzekļiem, neatkarīgi no tā, vai iepriekš ir vai nav bijusi transplantācija. Brentuksimaba vedotīna pret CD30 vērstais darbības mehānisms, CD30 sistemātiskā ekspresija klasiskas HL, sALCL un CD30+ CTCL gadījumā, terapeitiskais spektrs un klīniskie pierādījumi par CD30-pozitīvas ļaundabīgas slimības gadījumiem pēc vairākām ārstēšanas kārtām veido bioloģisko pamatojumu šo zāļu lietošanai pacientiem ar recidivējošu un refraktāru klasisko HL, sALCL, kuriem iepriekš ir vai nav veikta ACŠT un CD30+ CTCL pēc vismaz 1 iepriekšējas sistēmiskas ārstēšanas.
Nav izslēgta citu ar antivielām saistīto funkciju loma darbības mehānismā.
Farmakodinamiskā iedarbība
Sirds elektrofizioloģija
No 52 pacientiem, kuri saņēma 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotīna reizi 3 nedēļās 1. fāzes, vienas grupas atklātā, daudzcentru sirds drošuma pētījumā, novērtējami bija četrdesmit seši (46) pacienti ar CD30-ekspresējošām hemotoloģiskām ļaundabīgām slimībām. Primārais mērķis bija novērtēt brentuksimaba vedotīna ietekmi uz sirds kambaru repolarizāciju, un iepriekš noteiktajā primārajā analīzē tika novērtētas QTc intervāla izmaiņas vairākos laika posmos 1. ciklā, salīdzinot ar sākumstāvokli.
90% ticamības intervāla (TI) augstākā robeža ap aritmētiski vidējo ietekmi uz QTc bija < 10 msec visos 1. cikla un 3. cikla laika punktos pēc sākumstāvokļa. Šie dati norāda uz klīniski nozīmīga QT pagarināšanās trūkumu, ievadot brentuksimaba vedotīna devu 1,8 mg/kg reizi 3 nedēļās pacientiem ar CD30-ekspresējošām ļaundabīgām slimībām.
17

Klīniskā efektivitāte un drošums Hodžkina limfoma Pētījums C25003 ADCETRIS drošums un efektivitāte tika vērtēti randomizētā, atvērtā, 2 grupu, daudzcentru pētījumā ar 1334 pacientiem ar progresīvu iepriekš neārstētu HL, kombinācijā ar ķīmijterapiju (doksorubicīnu [A], vinblastīnu [V] un dakarbazīnu [D] [AVD]. Visiem pacientiem bija histoloģiski apstiprināta CD30-ekspresējoša slimība. Sešdesmit diviem procentiem pacientu bija ekstranodāli veidojumi. No 1334 pacientiem 664 pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti ADCETRIS +AVD grupā un 670 pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti ABVD (doksorubicīns [A], bleomicīns [B], vinblastīns [V] un dakarbazīns [D]) apakšgrupā un stratificēti pēc Starptautiskā prognožu faktora projekta (International Prognostic Factor Project – IPFP) riska faktoru skaita un reģiona. Katra 28 dienu cikla 1. un 15. dienā pacienti saņēma 1,2 mg/kg ADCETRIS intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs + doksorubicīnu 25 mg/m2 , vinblastīnu 6 mg/m2 un dakarbazīnu 375 mg/m2 . Vidēji tika saņemti 6 ārstēšanas cikli (no 1 līdz 6 cikliem). 4.tabulā norādīts pacientu un slimības raksturojuma kopsavilkums sākumstāvoklī. Netika konstatētas būtiskas atšķirības pacienta un slimības raksturojumā starp abām grupām.
18

4.tabula Pacientu un slimības raksturojumu kopsavilkums sākumstāvoklī 3. fāzes iepriekš neārstētas HL pētījumā

Pacienta raksturojums

ADCETRIS + AVD n=664

Vecuma mediāna, gadi (diapazons) Pacienti ≥ 65 gadus veci n (%) Dzimums, n (%)
ECOG stāvoklis, n (%) 0 1 2 Trūkst
Slimības raksturojums

35 gadi (18-82) 60 (9) 378 vīr. (57) 286 siev. (43)
376 (57) 260 (39) 28 (4) 0

Mediānais ilgums no HL diagnosticēšanas līdz pirmajai devai (diapazons)
Slimības stadijaa HL sākotnējā diagnozes brīdī, n (%)

0,92 mēn. (0,1-21,4)

III

237 (36)

IV

425 (64)

Nav piemērojams

1 (<1)

Trūkst

0

Ekstranodāli veidojumi diagnozes uzstādīšanas laikā, n (%)
IPFPb riska faktori, n (%)

411 (62)

0-1

141 (21)

2-3

354 (53)

4-7

169 (25)

Kaulu smadzeņu veidojumi diagnozes uzstādīšanas laikā vai iekļaujot pētījumā, n (%) B simptomia n (%)

147(22) 400 (60)

a Pēc Annas Arboras ( Ann Arbor ) stadiju klasifikācijas b IPFP - Starptautiskais prognožu faktora projekts (International Prognostic Factor Project)

ABVD n=670 37 gadi (18-83) 62 (9) 398 vīr. (59) 272 siev. (41)
378 (57) 263 (39) 27 (4) 2
0,89 mēn. (0,081,4)
246 (37) 421 (63) 1 (<1) 2 (<1) 416 (62)
141 (21) 351 (52) 178 (27) 151 (23)
381 (57)

Primārais pētījuma C25003 mērķa kritērijs bija Neatkarīgas pārskata organizācijas (Independent review facility – IRF) modificēts PFS (mPFS), kas tika definēts kā laiks no randomizēšanas līdz slimības progresēšanai, nāvei vai pierādījumam, ka ir nepilnīga atbildes reakcija (non-complete response -non-CR), pēc IRF pēc pirmās izvēles terapijas beigām, kam sekoja pretvēža terapija. Par modificētā notikuma laiku tika uzskatīts datums, kad pirmo reizi pēc pirmās izvēles terapijas pabeigšanas ar pilnīgu atbildes (CR) trūkumu, definēts kā Deauville vērtējums ≥ 3, veikta pirmā PET skenēšana. Pēc IRF mediānais modificētā PFS novērtējums netika sasniegts nevienā no terapijas apakšgrupām. Rezultāts ārstēšanai paredzētajā populācijā (intent-to-treat-ITT) uzrādīja statistiski ievērojamu uzlabojumu modificētajā PFS ADCETRIS + AVD grupā, ar stratificēto riska attiecību 0,770 (95% TI, 0,603; 0,983, p=0.035), norādot uz modificēta PFS gadījumu riska samazināšanu par 23% ADCETRIS + AVD grupā, salīdzinot ar ABVD grupu.

Iepriekš noteiktā mPFS apakšgrupas analīze pēc slimības stadijām norādīja, ka pacienti ar slimības 4.pakāpi guva lielāku efektu, salīdzinot ar ITT populāciju, nestratificētā riska attiecība no 0,71 (95% TI, 0,53; 0,96) savietojama ar modificēta PFS gadījumu riska samazināšanu par 29% ADCETRIS + AVD grupā, salīdzinot ar ABVD grupu. No ITT populācijas 846 pacientiem (64%) bija IV pakāpes slimības.

19

5.tabulā sniegti efektivitātes rezultāti no modificētā PFS un kopējās dzīvildzes (overall survival – OS) rādītāji ITT populācijā un pacientiem ar slimību 4.pakāpē.
5.tabula Efektivitātes rezultāti pacientiem ar iepriekš neārstētu HL un ārstētu ar 1,2 mg/kg ADCETRIS + AVD 28 dienu cikla 1. un 15.dienā (ITT un 4.pakāpe)

Ārstēšanai paredzētā populācija (ITT)

Pacienti ar slimību 4.pakāpē

ADCETRIS + AVD n=664

ABVD n=670

Stratificētā ADCETRIS riska attiecība + AVD un p-vērtība n=425

ABVD n=421

Nestratificētā riska
attiecība un p-vērtība

Gadījumu skaits (%)
IRF noteiktais mPFSa 2.gadā (%)

117 (18)
82,1 (95% TI [78,8, 85,0])

146 (22)
77,2 (95% TI
[73,7, 80,4])

77 (18) 102 (24)

0,71

0,77

(95% TI [0,53,

(95% TI [0,60,

0,96])

0,98])

82,0 (95% 75,3 (95%

p-

p-vērtība=0,035 TI [77,8, TI [70,6, vērtība=0,023

85,5]) 79,3])

Kopējā dzīvildzeb Nāves
gadījumu skaits (%)

28 (4)

39 (6)

0,73 (95% TI [0,45,
1,18]) p-vērtība=0,199

14 (3)

26 (6)

0,51 (95% TI [0,27,
0,97]) p-
vērtība=0,037

a Uz analīzes veikšanas brīdi, mediānais modificētā PFS pēcpārbaudes laiks abās grupās bija 24,6 mēneši.
b Dati no starpposma OS analīzes

1.attēls IRF noteikta modificēta dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem ar slimību (ADCETRIS + AVD pret ABVD)

1.0

0.8

Probability of m odified Progression-Free Survival

0.6

0.4 Log-rank test p-value: 0.035 Hazard ratio (95% CI): 0.770 ( 0.603, 0.983)
0.2 Num of events A+AVD: 117 ABVD: 146
A+AVD Censored ABVD Censored 0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52
Time (Months) from Randomization
Num ber of Patients-at-Risk A+AVD 664 637 623 600 541 528 513 493 463 439 347 328 309 196 185 169 96 85 77 26 24 21 4 4 4 0 0
ABVD 670 636 626 593 521 490 474 459 432 413 326 306 292 177 164 153 76 66 62 16 13 12 1 1 1 0 0

20

2.attēls IRF noteikta modificēta dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem ar slimību 4. pakāpē (ADCETRIS + AVD pret ABVD)
1.0

0.8

Probability of modifie d Progre ssion-Fre e Survival

0.6

0.4 Log-rank test p-value: 0.023 Hazard ratio (95% CI): 0.711 ( 0.529, 0.956)
0.2 Num of events A+AVD: 77 ABVD: 102

A+AVD Censored

0.0

ABVD Censored

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52

Number of Patients-at-Risk

Time (Months) from Randomiz ation

A+AVD 425 411 403 384 345 334 326 317 301 286 227 215 205 131 124 113 65 57 53 16 15 13 2 2 2 0 0

ABVD 421 402 396 376 325 302 293 285 269 256 207 195 186 107 99 93 48 41 38 11 8 7 0 0 0 0 0

Citi sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji, ieskaitot CR rādītāju un ORR randomizēšanas shēmas beigās, CR rādītāju pirmās izvēles terapijas beigās un negatīva PET rādītāju 2.cikla beigās, atbildes ilgumu (duration of response-DOR), pilnīgas remisijas ilgumu (duration of complete remission-DOCR), dzīvildzi bez slimības (disease-free survival-DFS) un dzīvildzi bez blakusparādībām (event-free survival-EFS), bija ar tendenci par labu ADCETRIS + AVD grupai gan ITT populācijā, gan pacientiem ar slimību 4.pakāpē.
Iepriekš IRF noteiktā modificēta PFS apakšgrupas analīze tika veikta ņemot vērā vecumu, reģionu, vēža stadiju sākumstāvoklī, ekstranodālus veidojumus sākumstāvoklī, IPFP riska faktoru skaitus, B simptomus sākumstāvoklī, 2.cikla PET novērtējumus, 2.cikla PET Deauville vērtējumu un alternatīvu pirmās izvēles zāļu saņemšanu (AFM). Analīze konsekventi uzrādīja rezultātus par labu pacientiem, kas saņēma ADCETRIS + AVD salīdzinot ar pacientiem, kas vairums apakšgrupās saņēma ABVD. Efektivitāte gados vecākiem pacientiem (pacienti ≥ 60 gadus veci) [n=186][RA (riska attiecība)=1,00, 95% TI (0,58, 1,72)] un ≥ 65 gadus veciem [n=122][RA=1,01, 95% TI (0,53, 1,94)] un pacientiem, kam nebija ekstranodāli veidojumi (n=445)[RA=1,04, 95% TI (0,67, 1,62)], bija bez klīniski nozīmīgas atšķirības starp abām grupām.
IRF noteiktā post-hoc apakšgrupu analīze modificētajam PFS pacientiem ar slimību 4.pakāpē tika veikta ņemot vērā vecumu, reģionu, ekstranodālu veidojumu skaitu sākumstāvoklī, IPFP riska faktoru skaitu, B simptomus sākumstāvoklī, ECOG statusu sākumstāvoklī un dzimumu. Analīze konsekventi uzrādīja rezultātus par labu pacientiem, kas saņēma ADCETRIS + AVD salīdzinot ar pacientiem, kas vairums apakšgrupās saņēma ABVD. Pacientiem ar slimību 4.pakāpē, kam novērota ekstranodāla slimība ([n=722] [RA=0,69, 95% TI (0,50; 0,94]) tika novērots mPFS ieguvums (par katru IRF). Pacientiem ar slimību 4.pakāpē, kam netika novērota ekstranodāla slimība, nav novērots ieguvums analīzes laikā ([n=85] [RA=1,49, 95% TI (0,51; 4,31].). Šīs atrades nozīmīgums 4. pakāpes HL pacientiem, kuriem nav ekstranodāla slimība, nav konstatēts maza pacientu skaita un maza epizožu skaita dēļ (14 epizodes). Gados vecākiem pacientiem ar slimību 4.pakāpē A+AVD grupā (pacienti ≥ 60 gadus veci [n=118] [RA=0,80, 95% TI (0,42; 1,53)] un ≥ 65 gadus veciem [n=78] [RA=0,78, 95% TI (0,36; 1,67)]) tika novērots lielāks ieguvums salīdzinot ar gados vecākiem pacientiem ITT populācijā.
Mazāk nekā 33% pacientu, kas ITT populācijā tika ārstēti ar ADCETRIS + AVD saņēma sekojošu glābšanas ķīmijterapiju (n=66) un augstas devas ķīmijterapiju, un transplantātu (n=36) salīdzinot ar tiem, kas tika ārstēti ar ABVD (attiecīgi n=99 un n=54). Pacientu populācijā, ar slimību 4.pakāpē, mazāk nekā 35% pacientu, kas tika ārstēti ar ADCETRIS + AVD, saņēma sekojošu glābšanas ķīmijterapiju (n=45) salīdzinot ar tiem, kas tika ārstēti ar ABVD (n=69), un par 22 % mazāk pacientu,
21

kas tika ārstēti ar ADCETRIS + AVD, saņēma augstas devas ķīmijterapiju un transplantātu (n=29), salīdzinot ar tiem, kas tika ārstēti ar ABVD (n=37). Eiropas vēža izpētes un ārstniecības organizācijas, Dzīves kvalitāte 30-jautājumu aptauja (EORTC-QLQ-C30) neuzrādīja klīniski nozīmīgu starpību starp abām grupām gan ITT populācijā, gan pacientu ar slimības 4.pakāpi populācijā. Pētījums SGN35-005 ADCETRIS drošums un efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā 2 grupu daudzcentru pētījumā 329 pacientiem ar HL un palielinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc ASCT. Pacienti ar zināmu cerebrālu/meningeālu saslimšanu, ieskaitot PML slimības vēsturē, tika izslēgti no pētījuma. Skatīt 6. tabulu ar pacientu raksturojumiem. No 329 pacientiem, 165 pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti terapijas grupā, bet 164 pacienti — placebo grupā. Pētījumā pirmo devu pacientiem vajadzēja saņemt pēc atlabšanas no ASCT (starp 30.–45. dienu pēc ASCT). Pacienti tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS vai atbilstošu placebo, ievadot intravenozi vismaz 30 minūšu laikā ik pēc 3 nedēļām līdz pat 16 ārstēšanās cikliem. Piemērotajiem pacientiem bija jābūt vismaz vienam no sekojošiem riska faktoriem:
• HL, kas bija refraktāra pirmās izvēles terapijai; • recidivējoša vai progresējoša HL, kas attīstījusies < 12 mēnešus pēc pirmās izvēles terapijas
beigām; • ekstranodāla izplatība recidīva laikā pirms ASCT, ieskaitot ekstranodālu izplatību ar • mezglainām masām tuvu esošajos dzīvībai svarīgos orgānos.
22

6. tabula. Pacientu un slimības sākumstāvokļa raksturojuma kopsavilkums 3. fāzes HL pēc ASCT pētījumā

Pacientu raksturojums

ADCETRIS grupa

n = 165

Vecuma mediāna, gadi (diapazons)

33 gadi (18–71)

Dzimums

76 vīr. (46 %)/89 siev. (54 %)

ECOG stāvoklis

0

87 (53 %)

1

77 (47 %)

2

1 (1 %)

Slimības raksturojums

Mediānais iepriekš veikto ķīmijterapijas kursu skaits (diapazons)

2 (2–8)

Mediānais ilgums no HL diagnosticēšanas līdz pirmajai devai (diapazons)

18,7 mēn. (6,1–204,0)

Slimības stadija HL sākotnējā diagnozes brīdī

I stadija

1 (1 %)

II stadija

73 (44 %)

III stadija

48 (29 %)

IV stadija

43 (26 %)

Nav zināms

0

PET skenēšanas rādītāji pirms ASCT

FDG-AVID

64 (39 %)

FDG-negatīva Nav veikta

56 (34 %) 45 (27 %)

Ekstranodāli veidojumi recidīva laikā pirms ASCT B simptomia

54 (33 %) 47 (28 %)

Labākā atbilde uz glābšanas terapiju pirms ASCTb

Pilnīga atbildes reakcija Daļēja atbildes reakcija

61 (37 %) 57 (35 %)

Stabila slimība

47 (28 %)

HL stāvoklis pēc pirmās izvēles standarta ķīmijterapijas b
Refraktāra

99 (60 %)

Recidīvs pēc < 12 mēnešiem

53 (32 %)

Recidīvs pēc ≥ 12 mēnešiem

13 (8 %)

a Refraktārai slimībai, vai progresēšana vai recidīvs pēc pirmās izvēles terapijas.

b Stratifikācijas faktori randomizējot.

Placebo n = 164 32 gadi (18–76) 97 vīr. (59 %)/67 siev. (41 %)
97 (59 %) 67 (41 %)
0
2 (2–7)
18,8 mēn. (7,4–180,8)
5 (3 %) 61 (37 %) 45 (27 %) 51 (31 %) 2 (1 %)
51 (31 %) 57 (35 %) 56 (34 %) 53 (32 %)
40 (24 %)
62 (38 %) 56 (34 %) 46 (28 %)
97 (59 %) 54 (33 %) 13 (8 %)

Efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā. Primārais PFS gala uzstādījums tika sasniegts un uzrādīja atšķirību mediānajā PFS par 18,8 mēnešiem par labu terapijas grupai.

23

7. tabula. Efektivitātes rādītāji pacientiem ar HL un palielinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc ASCT, kas saņēma 1,8 mg/kg ADCETRIS ik pēc 3 nedēļām

Dzīvildze bez slimības progresēšanasa

ADCETRIS grupa

Placebo

Stratificētā riska

n = 165

n = 164

attiecība

Mediānais rādītājs, IRF noteikts

42,9 mēneši

24,1 mēneši

0,57

(95 % TI [30,4; 42,9]) (95 % TI [11,5; -])

(95 % TI [0,40; 0,81])

Stratificētais log-rank

tests p-0,001

Mediānais rādītājs, pētnieka noteikts

Netika sasniegts (95 % TI [26,4; -])

15,8 mēneši (95 % TI [8,5; -])

0,5 (95 % TI [0,36; 0,70 ])b

Kopējā dzīvildze

28 (17)

Nāves gadījumu skaits (%)

25 (15)

1,15

(95 % TI [0,67; 1,97 ])

a

Uz primārās analīzes brīdi, mediānais pārbaudes laiks abām grupām bija 30 mēneši (diapazons, 0 līdz 50).

b

Stratificētais log-rank tests netika veikts, lai noteiktu PFS uz vienu pētnieku.

Iepriekš norādītās apakšgrupas PFS analīze pēc IRF tika veikta pēc pacienta labākās atbildes reakcijas uz glābšanas terapiju pirms ASCT, HL stāvokļa pēc pirmās izvēles terapijas, vecuma, dzimuma, sākotnējās ķermeņa masas, sākotnējā ECOG stāvokļa, terapiju skaita pirms ASCT, ģeogrāfiskās atrašanās vietas, PET stāvokļa pirms ASCT, B simptomu stāvokļa pēc pirmās izvēles terapijas neveiksmes un pirms ASCT ekstranodālās slimības stāvokļa. Analīze konsekventi norādīja uz ieguvumu pacientiem, kas lietoja ADCETRIS, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo, izņemot pacientus, kas ir ≥ 65 gadus veci (n = 8).

Starp terapijas grupu un placebo nenovēroja dzīves kvalitātes atšķirības. Medicīnisko resursu izmantošanas (MRI) analīze norādīja, ka, ADCETRIS grupā salīdzinot ar placebo, pacientiem ar HL un palielinātu recidīva risku, hospitalizāciju skaits, pacientu vizīšu skaits uz poliklīnikām, kā arī pacientu un aprūpētāju kavēto darba dienu/citu aktivitāšu skaits bija zemāks.

Aktualizētā analīze, kas tika veikta 3 gadus pēc pārbaudes, norādīja uz nepārtrauktu PFS uzlabošanos pēc IRF (Riska attiecība = 0,58 [95 % TI (0,41; 0,81)].

Post-hoc riska faktoru analīze

Post-hoc analīze tika veikta, lai novērtētu palielināta riska ietekmi (riska faktoru skaita) uz klīnisko ieguvumu (8. tabula). Zīmīgākie šo analīžu riska faktori bija:
• HL, kas radusies pirms < 12 mēnešiem, vai HL, kas bija refraktāra pret pirmās izvēles terapiju; • labākā daļējas remisijas vai SN atbilde pret pašu nesenāko glābjošo ārstēšanu, kā noteikts
klīniskajā pētījumā un/vai PET skenēšana; • ekstranodāla slimība recidīva laikā pirms ASCT; • B simptomi recidīva laikā pirms ASCT; • divas vai vairākas iepriekšējas glābjošās terapijas.

Šo post-hoc analīžu rezultāti norāda uz palielinātu klīnisko ieguvumu pacientiem ar diviem vai vairākiem riska faktoriem, bet nav starpības, ņemot vērā individuālos riska faktorus. Nav novērots ieguvums, runājot par PFS vai OS, pacientiem ar vienu riska faktoru recidīvam vai progresēšanai.

24

8. tabula. PFS kopsavilkums pēc IRF un OS (kopējā dzīvildze) pēc riska faktoru skaita 3. fāzes HL pētījumā pēc ASCT

PFS, IRF noteikts

Riska faktoru skaits

Riska faktoru skaits

Riska faktoru skaits

=1

≥2

≥3

ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo

n = 21

n = 28 n = 144

n =136

n = 82

n = 84

Pacientu

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

skaits ar

slimības

progresēšanu vai nāvi a

(%)

Stratificētā

1,65

riska

(95 % TI [0,60; 4,55])b

0,49 (95 % TI [0,34; 0,71])

0,43 (95 % TI [0,27; 0,68])

attiecība

Kopējā dzīvildze

Riska faktoru skaits

Riska faktoru skaits

Riska faktoru skaits

=1

≥2

≥3

ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo

n = 21

n = 28 n = 144

n = 136

n = 82

n = 84

Nāves

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

gadījumu

skaitsc (%)

Stratificētā

7,94

0,94

0,92

riska

(95 % TI [0,93; 68,06])b (95 % TI [0,53; 1,67])

(95 % TI [0,45; 1,88])

attiecība

a Nāve bez iepriekšējas slimības progresēšanas vai vairāk kā vienu nokavētu novērtējuma vizīti. b Rezultāti no nestratificētas analīzes. c Nāve jebkāda iemesla dēļ.

Atjaunotās analīzes laikā (3 gadus pēc pārbaudes) pacientiem ar 2 vai vairāk riska faktoriem PFS riska attiecība, IRF noteikta, bija 0,49 (95 % TI [0,34; 0,71]) un PFS riska attiecība, pētnieka noteikta, bija 0,41 (95 % TI [0,29; 0,58]) (skatīt 3. un 4. attēlu).

25

3. attēls. Kaplan-Meier PFS līkne, IRF noteikta, pacientiem ar ≥ 2 riska faktoriem
4. attēls. Kaplan-Meier PFS līkne, pētnieka noteikta, pacientiem ar ≥ 2 riska faktoriem
Pētījums SG035-0003 ADCETRIS monoterapijas drošums un efektivitāte tika novērtēta pivotālā, atklātā, vienas grupas, daudzcentru pētījumā 102 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Hodžkina limfomu (HL). Skatīt turpmāk 9. tabulu, kurā apkopots pacientu un slimības raksturojums sākumstāvoklī.
26

9. tabula. Pacientu un slimības raksturojumu kopsavilkums recidivējošas vai refraktāras Hodžkina limfomas (HL) 2. fāzes pētījuma sākumstāvoklī

Pacientu raksturojums

n = 102

Vecuma mediāna, gadi (diapazons) Dzimums
ECOG stāvoklis 0 1
Pirms ASCT
Pirms ķīmijterapijas kursiem Laiks no autologo cilmes šūnu transplantācijas (ASCT) līdz pirmajam pēctransplantācijas recidīvam Histoloģiski apstiprināta CD30-ekspresējoša slimība Slimības raksturojums

31 gads (15-77) 48 vīr. (47%)/54 siev. (53%)
42 (41%) 60 (59%) 102 (100%) 3,5 (1-13) 6,7 mēneši (0-131)
102 (100%)

Primāri refraktāra pret pirmās izvēles ārstēšanua

72 (71%)

Refraktāra pret pašu nesenāko ārstēšanu

43 (42%)

B simptomi sākumstāvoklī

35 (33%)

III stadija sākotnējās diagnozes brīdī

27 (26%)

IV stadija sākotnējās diagnozes brīdī

20 (20%)

a. Primāri refraktāra Hodžkina limfoma (HL) ir definēta kā nespēja panākt pilnīgu remisiju vai slimības progresēšana 3

mēnešu laikā pēc pirmās izvēles ārstēšanas pabeigšanas.

Astoņpadsmit (18) pacienti (18%) saņēma 16 ADCETRIS terapijas ciklus; mediānais saņemto ciklu skaits bija 9 (robežās no 1 līdz 16).

Ārstēšanas ar ADCETRIS atbildes reakciju novērtēja Neatkarīga pārskata organizācija (IRF), izmantojot Rediģētos atbildes reakcijas kritērijus ļaundabīgās limfomas pacientiem (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). Atbildes reakcija uz ārstēšanu tika vērtēta, izmantojot krūšu, kakla, vēdera un iegurņa spirāles datortomogrāfiju, pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) un klīniskos datus. Atbildes reakcijas novērtējumi tika veikti 2., 4., 7., 10., 13., un 16. ciklā, kā arī 4. un 7. Ciklā, izmantojot PET.

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) pēc IRF novērtējuma bija 75 % (76 no 102 pacientiem ārstēšanai paredzētajā [ITT] grupā), un audzēja samazināšanās tika panākta 94% pacientu. Pilnīga remisija (CR- complete remission) bija 33 % (34 no 102 pacientiem ITT grupā). Mediānā kopējā dzīvildze (OS- overall survival) bija 40,5 mēneši (mediānais novērošanas laiks) (laiks līdz nāvei vai pēdējām kontaktam) no pirmās devas ievadīšanas bija 35,1 mēnesis (diapazons 1,8 līdz 72,9+ mēneši). Aprēķinātais kopējās dzīvildzes rādītājs piektajā gadā bija 41 % (95 % TI [31 %, 51 %]). Pētnieka novērtējums kopumā atbilda neatkarīgo skenēšanas izmeklējumu novērtējumam. No ārstētajiem pacientiem 8 pacienti ar atbildes reakciju saņēma alogēno cilmes šūnu transplantātu (SCT). Sīkāki efektivitātes rezultāti apkopoti 10. tabulā.

27

10. tabula. Efektivitātes rezultāti recidivējošas vai refraktāras Hodžkina limfomas pacientiem, lietojot ADCETRIS 1,8 mg/kg reizi 3 nedēļās

Vislabākā klīniskā atbildes reakcija (n = 102 )
Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (pilnīga remisija (CR- Complete remission) + daļēja remisija (PRPartial remission))

Neatkarīga pārskata organizācija (IRF) n (%)
76 (75)

95 % TI 64,9; 82,6

Pilnīga remisija (CR)

34 (33)

24,3; 43,4

Daļēja remisija (PR)

42 (41)

NI

Slimības kontroles rādītājs (CR + PR + SN)

98 (96)

90,3; 98,9

Atbildes reakcijas ilgums

Mediānais rādītājs, IRF noteikts

95% TI

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs
(pilnīga remisija (CR) + daļēja remisija (PR))a

6,7 mēneši

3,6; 14,8

Pilnīga remisija (CR)

27,9 mēneši

10,8; nebija novērtējams (NE)b

Kopējā dzīvildze

95 % TI

Mediāna

40,5 mēneši

28,7; 61,9

Aprēķinātais 5 gadu OS rādītājs

41 %

31 %, 51 %

a.

Atbildes reakcijas ilguma (DOR) diapazons bija no 1,2+ mēnešiem līdz 43+ mēnešiem un mediānais novērošanas

laiks no pirmās devas ievadīšanas pacientiem, kuri sasniedza objektīvo atbildes reakciju (OR-objective response) pēc

IRF novērtējuma, bija 9,0 mēneši.

b.

Nebija novērtējams.

Pētnieciska katra pacienta analīze liecināja, ka aptuveni 64% pacientu ar HL, kas tika ārstēti ar ADCETRIS klīniskajā pētījumā SG935-0003, bija novērojama klīniska uzlabošanās, konstatējot ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) salīdzinājumā ar visnesenāko pirmās izvēles ārstēšanu.

No 35 pacientiem (33 %), kuriem novēroja B simptomus sākumstāvoklī, 27 pacientiem (77 %) konstatēja visu B simptomu izzušanu mediāni 0,7 mēnešu laikā sākot no ADCETRIS lietošanas.

Dati par HL pacientiem, kas nav cilmes šūnu transplantācijas (SCT) kandidāti

Pētījums C25007

4.fāzes vienas grupas pētījums tika veikts pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL (n=60), kas iepriekš saņēmuši vismaz vienu ķīmijterapijas shēmu un ārstēšanas uzsākšanas brīdī ar ADCETRIS netika uzskatīti par SCT vai vairāku sastāvdaļu ķīmijterapijas kandidātiem. Mediānais ciklu skaits bija 7 (robežās no 1 līdz 16 cikliem). Pacienti tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS ik pēc 3 nedēļām. Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) pēc IRF novērtējuma ITT grupā bija 50 % (95 % TI, 37; 63%). Labākā kopējā atbilde CR tika novērota 7 pacientiem (12%); PR tika novērota 23 pacientiem (38%). No šiem 30 pacientiem, mediānais atbildes laiks, kas tika definēts, kā laiks no pirmās devas lietošanas līdz pirmajam PR vai CR, bija 6 nedēļas (robežās no 5 līdz 39 nedēļām). Mediānais laiks līdz labākajai kopējai atbildei, kas tika definēta, kā laiks no pirmās devas lietošanas līdz klīniski labākajai atbildei CR vai PR, bija 11 nedēļas (robežās no 5 līdz 60 nedēļām). Divdesmit astoņi pacienti (47%) pēc mediāni 7 ārstēšanas cikliem ar ADCETRIS (robežās no 4 līdz 16 cikliem) saņēma SCT. 32 pacienti (53%), kuri nesaņēma turpmāk SCT, arī saņēma mediāni 7 ārstēšanas ciklus ar ADCETRIS (robežās no 1 līdz 16 cikliem).

No pētījumā iesaistītiem 60 pacientiem, 49 pacienti (82%) saņēma > 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju un 11 pacienti (18%) saņēma 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju. Pēc IRF novērtējuma, ORR rādītājs pacientu grupā, kas saņēma > 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju bija 51 % (95 % TI,
28

[36%; 66%]) un pacientu grupā, kas saņēma 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju bija 45 % (95 % TI, [17%; 77%]). Pacientu grupā, kas saņēma > 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju, labākā kopējā atbilde CR tika novērota 6 pacientiem (12%); PR tika novērota 19 pacientiem (39%). Pacientu grupā, kas saņēma 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju CR tika novērota 1 pacientiem (9%); PR tika novērota 4 pacientiem (36%). No 49 pacientiem, kas saņēma > 1 iepriekšējas ārstēšanas kursu, 22 pacienti (45%) saņēma sekojošu SCT; no 11 pacientiem, kas saņēma 1 iepriekšēju ārstēšanu, 6 pacienti (55%) saņēma sekojošu SCT. Tika apkopoti arī dati par pacientiem (n = 15) 1. fāzes devas kāpināšanas un klīniskās farmakoloģijas pētījumos, un par pacientiem (n = 26) NPP, kuriem bija recidivējoša vai refraktāra HL, nebija veikta ASC, un kas tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS ik pēc 3 nedēļām. Sākotnējais pacientu raksturojums liecināja par vairākām neveiksmīgām iepriekšējām ķīmijterapijas shēmām (mediāna 3, diapazons no 1 līdz 7) pirms pirmās ADCETRIS lietošanas reizes. Piecdesmit deviņiem procentiem (59 %) pacientu sākotnējās diagnozes uzstādīšanas laikā bija slimība progresējošā stadijā (III vai IV pakāpē). Šī 1. fāzes pētījuma un NPP rezultāti liecina, ka pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL, kam iepriekš nav veikta ASCT, var panākt klīniski nozīmīgu atbildes reakciju, uz ko norāda objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (pētnieka vērtējumā) 54 % un pilnīgas remisijas rādītājs 22 % pēc vidēji 5 ADCETRIS cikliem. Pētījums SGN35-006 (atkārtotas ārstēšanas pētījums) Atkārtotas ārstēšanas efektivitāte pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija (CR vai PR) uz ADCETRIS terapiju, tika vērtēta 2. fāzes atklātā, daudzcentru pētījumā. 20 pacienti ar recidivējošu vai refraktāru HL saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,8 mg/kg, bet viens pacients saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,2 mg/kg, ko ievadīja intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Mediānais ciklu skaits bija 7 (diapazonā no 2 līdz 37 cikliem). No 20 vērtējamiem pacientiem ar HL, 6 pacienti (30 %) sasniedza CR un 6 pacienti (30 %) sasniedza PR ar ADCETRIS atkārtoto ārstēšanu, ORR esot 60 %. Mediānais atbildes reakcijas ilgums attiecīgi bija 9,2 un 9,4 mēneši pacientiem, kuri sasniedza OR (CR+PR) un CR.
Sistēmiska anaplastiska lielšūnu limfoma Pētījums SG035-0004 ADCETRIS monoterapijas drošums un efektivitāte tika novērtēta atklātā, vienas grupas, daudzcentru pētījumā 58 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru sistēmisko anaplastisko lielšūnu limfomu (sALCL). Skatīt turpmāk 11. tabulu, kurā apkopoti pacientu un slimību raksturojumi sākumstāvoklī.
29

11. tabula. Pacientu un slimības raksturojumu kopsavilkums recidivējošas vai refraktāras sistēmiskas anaplastiskas lielšūnu limfomas (sALCL) 2. fāzes pētījuma sākumstāvoklī

Pacientu raksturojums

n = 58

Vecuma mediāna, gadi (diapazons) Dzimums ECOG stāvoklisa
0 1
Pirms cilmes šūnu transplantācijas (ASCT) Pirms ķīmijterapijas kursiem (diapazons) Histoloģiski apstiprināta CD30-ekspresējoša slimība Anaplastiskas limfomas kināzes (ALK)-negatīva slimība Slimības raksturojums

52 gadi (14-76) 33 vīr. (57 %)/25 siev. (43 %)
19 (33 %) 38 (66 %) 15 (26 %)
2 (1-6) 57 (98 %) 42 (72 %)

Primāri refraktāra pret pirmās izvēles ārstēšanub

36 (62 %)

Refraktāra pret pašu nesenāko ārstēšanu

29 (50 %)

Recidivējoša pēc pašas nesenākās ārstēšanas

29 (50 %)

B simptomi sākumstāvoklī

17 (29 %)

III stadija sākotnējā diagnozes brīdī

8 (14 %)

IV stadija sākotnējās diagnozes brīdī

21 (36 %)

a. Vienam pacientam ECOG stāvoklis sākumstāvoklī bija 2, kas bija protokolā aizliegts un tika uzskatīts par

neatbilstošu pētījuma iekļaušanas kritērijiem.

b. Primāri refraktāra anaplastiskā lielšūnu limfoma (sALCL) ir definēta kā nespēja panākt pilnīgu remisiju vai slimības

progresēšana 3 mēnešu laikā pēc pirmās izvēles ārstēšanas pabeigšanas.

Laika mediāna no sākotnējās anaplastisko lielšūnu limfomas (sALCL) diagnozes noteikšanas līdz pirmajai ADCETRIS devas ievadīšanai bija 16,8 mēneši.

Desmit (10) pacienti (17 %) saņēma 16 ADCETRIS terapijas ciklus; mediānais saņemto ciklu skaits bija 7 (robežas no 1 līdz 16).

Ārstēšanas ar ADCETRIS atbildes reakciju novērtēja Neatkarīga pārskata organizācija (IRF), izmantojot Rediģētos atbildes reakcijas kritērijus ļaundabīgās limfomas pacientiem (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). Atbildes reakcija uz ārstēšanu tika vērtēta, izmantojot krūšu, kakla, vēdera un iegurņa spirāles datortomogrāfiju, pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) un klīniskos datus. Atbildes reakcijas novērtējumi tika veikti 2., 4., 7., 10., 13., un 16. ciklā, kā arī 4. un 7. ciklā, izmantojot PET.

Objektīvā atbildes reakcija (ORR) pēc IRF novērtējuma bija 86 % (50 no 58 pacientiem ITT grupā). Pilnīga remisija (CR) tika konstatēta 59 % (34 no 58 pacientiem ITT grupā), un audzēja samazināšanās (jebkādā pakāpē) tika panākta 97 % pacientu. Aprēķinātā kopējā dzīvildze pēc 5 gadiem bija 60 % (95% TI [47%, 73%]). Novērošanas laika mediāna (laiks līdz nāvei vai pēdējām kontaktam) no pirmās devas lietošanas bija 71,4 mēneši. Pētnieka novērtējums kopumā atbilda neatkarīgo skenēšanas izmeklējumu novērtējumam. No ārstētajiem pacientiem 9 pacienti ar atbildes reakciju saņēma alogēno cilmes šūnu transplantu (SCT) un 9 pacienti ar atbildes reakciju saņēma autologo cilmes šūnu transplantu (SCT). Sīkāki efektivitātes rezultāti apkopoti 12. tabulā un 5. attēlā.

30

12. tabula. Efektivitātes rezultāti recidivējošas vai refraktāras anaplastiskās lielšūnu limfomas (sALCL) pacientiem, lietojot ADCETRIS 1,8 mg/kg reizi 3 nedēļās

Vislabākā klīniskā atbildes reakcija (N = 58 )
Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (pilnīga remisija (CR) + daļēja remisija (PR))
Pilnīga remisija (CR) Daļēja remisija (PR) Slimības kontroles rādītājs (CR + PR + SN) Atbildes reakcijas ilgums
Objektīvās atbildes reakcija (pilnīga remisija (CR) + daļēja remisija (PR))a Pilnīga remisija (CR)

Neatkarīga pārskata organizācija (IRF) N (%)
50 (86)
34 (59) 16 (28) 52 (90)
Mediānas rādītājs, IRF noteikts 13,2
26,3

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Mediānas rādītājs, IRF noteikts

95 %TI
74,6; 93,9
44,9; 71,4 NI
78,8; 96,1
95 % TI
5,7; 26,3
13,2; nebija novērtējams (NE)b
95 % TI

Mediānas rādītājs

14,6

6,9; 20,6

Kopējā dzīvildze Mediānas rādītājs

Mediānas rādītājs Netika panākta

95 % TI 21,3, NEb

a.

Atbildes reakcijas ilguma (DOR) diapazons bija no 0,1+ mēnešiem līdz 39,1+ mēnešiem un novērošanas laika

mediānas rādītājs no pirmās devas ievadīšanas pacientiem, kuri sasniedza objektīvo atbildes reakciju (OR) pēc IRF

novērtējuma, bija 15,5 mēneši.

b.

Nebija novērtējams.

5. attēls. Kaplan-Meier OS līkne

Pētnieciska katra pacienta analīze liecināja, ka aptuveni 69 % pacientu ar sALCL, kas tika ārstēti ar ADCETRIS klīniskajā pētījumā SG035-0004, bija novērojama klīniska uzlabošanās, konstatējot ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS), salīdzinot ar visnesenāko pirmās izvēles ārstēšanu.
31

No 17 pacientiem (29 %), kuriem novēroja B simptomus sākumstāvoklī, 14 pacientiem (82 %) konstatēja visu B simptomu izzušanu mediāni 0,7 mēnešu laikā pēc ADCETRIS lietošanas uzsākšanas. Pētījums SGN35-006 (atkārtotas ārstēšanas pētījums) Atkārtotas ārstēšanas efektivitāte pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija (CR vai PR) uz ADCETRIS terapiju, tika vērtēta 2. fāzes atklātā, daudzcentru pētījumā. Septiņi pacienti ar recidivējošu sALCL saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,8 mg/kg, bet viens pacients saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Mediānais ciklu skaits bija 8,5 (diapazonā no 2 līdz 30 cikliem). No astoņiem sALCL pacientiem trīs tika ārstēti atkārtoti — kopā 11 atkārtotas ārstēšanas epizodes. Atkārtotas ārstēšanas ar ADCETRIS rezultātā bija 6 CR (55 %) un 4 PR (36 %), ORR esot 91 %. Mediānais atbildes reakcijas ilgums attiecīgi bija 8,8 un 12,3 mēneši pacientiem, kuri sasniedza OR (CR+PR) un CR. Ādas T-šūnu limfoma Pētījums C25001 ADCETRIS monoterapijas efektivitāte un drošums tika vērtēts galvenajā 3. fāzes atklātā, randomizētā, daudzcentru pētījumā 128 pacientiem ar histoloģiski apstiprinātu CD30+ CTCL. Kā CD30 pozitīvs tika uzskatīts, ja ≥10% ir mērķa limfoīdo šūnu demonstrējoša membrāna, ir citoplazmatiska un/vai Goldži iekrāsošanās, pamatojoties uz imunohistoķīmijas analīzi (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Pacienti ar Mycosis fungoides (MF) vai primāru ādas anaplastisku lielšūnu limfomu (pcALCLprimary cutaneous anaplastic large cell lymphoma) tika uzskatīti par piemērotiem pētījumam. Pacienti tika stratificēti pēc šiem slimību tipiem un randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu ADCETRIS vai pēc ārsta izvēles metotreksātu vai beksarotēnu. Pacienti ar pcALCL iepriekš saņēma vai nu staru terapiju vai vismaz vienu iepriekšēju sistēmisku ārstēšanu un MF pacienti saņēma vismaz vienu iepriekšēju sistēmisku ārstēšanu. Pacienti ar vienlaicīgi esošu sistēmisku ALCL, Sezary sindromu un citu ne-Hodžkina limfomu (izņemot limfomatoīdo papulozi [LyP]) tika izslēgti no pētījuma. Pacienti tika ārstēti, intravenozi ievadot 1,8 mg/kg ADCETRIS 30 minūtes ilgi, katru trešo nedēļu līdz 16 cikliem vai pēc ārsta izvēles līdz 48 nedēļām. Mediānais ciklu skaits bija apmēram 12 cikli ADCETRIS grupā. Grupā, kurā lietoja zāles pēc ārsta izvēles, mediānais ārstēšanas ilgums (ciklu skaits) pacientiem, kas lietoja beksarotēnu bija apmēram 16nedēļas (5,5 cikli) un 11 nedēļas (3 cikli) pacientiem, kas lietoja metotreksātu. 13. tabulā ir kopsavilkums par pacientu un slimības raksturojumu sākuma stāvoklī.
32

13. tabula: Pacientu un slimības raksturojuma sākuma stāvoklī kopsavilkums 3.fāzes CTCL pētījumā (ITT populācija)

Pacientu raksturojums

ADCETRIS n = 64

Mediānais vecums (diapazons)
Pacienti ≥ 65 gadus veci n (%) Dzimums n (%)

62 gadi (22-83) 28 (44%)
33 vīr. (52%)/31 siev. (48%)

ECOG statuss n (%)

0

43 (67)

1

18 (28)

2

3 (5)

Slimības raksturojums

Mediānais iepriekšējo terapiju skaits (diapazons)

4 (0-13)

Mediānais terapiju, kas saistītas ar ādu, skaits (diapazons)

1 (0-6)

Mediānais sistēmisko terapiju skaits (diapazons)

2 (0-11)

MF, n (%)

48 (75)

Agrīns (IA-IIA) Progresīvs (IIB-IVBa) pcALCL, n (%)

15 (31) 32 (67) 16 (25)

Tikai āda

9 (56)

Ar ādu nesaistītas slimības

7 (44)

a Vienam pacientam katrā grupā bija nepilnīgi dati un tie nav iekļauti tabulā.

Ārsta izvēle (Metotreksāts vai
beksarotēns) n= 64
58,5 gadi (22-83) 24 (38%)
37 vīr. (58%)/27 siev. (42%)
46 (72) 16 (25) 2 (3)
3,5 (1-15)
1 (0-9)
2 (1-8)
49 (77) 18 (37) 30 (61) 15 (23) 11 (73) 4 (27)

ITT populācijā visbiežākās ar ādu saistītās iepriekšējās terapijas bija staru terapija (64%), fototerapija (48%) un ārīga steroīdu lietošana (17%). ITT populācijā visbiežākās iepriekšējās sistēmiskās terapijas bija ķīmijterapija (71%), imūnterapija (43%) un beksarotēna lietošana (38%).

Primārie mērķa kritēriji bija objektīvas atbildes reakcijas līmenis, kas saglabājas vismaz 4 mēnešus (ORR4 -Objective response rate) (ilgums no pirmās atbildes reakcijas līdz pēdējai atbildei ≥ 4 mēnešiem), ko noteica, izmantojot neatkarīgu Global Response Score (GRS) vērtējumu, un kas sastāv no ādas stāvokļa novērtējuma (dažāda smaguma pakāpes izvērtēšanas palīglīdzeklis (modified severity weighted assessment tool- mSWAT) kā novērtējis pētnieks), mezglu un viscerālās radiogrāfijas izvērtējuma un cirkulējošo Sezary šūnu noteikšanas (Olsen 2011). 14. tabulā iekļauti ORR4 rezultāti un citi svarīgākie sekundārie mērķa kritēriji.

33

14. tabula: Efektivitātes rezultāti CTCL pacientiem, kas tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS katras 3 nedēļas (ITT populācija)

ADCETRIS

Ārsta izvēle

(n=64)

(Metotreksāts vai

beksarotēns)

n=64

Objektīvās atbildes reakcijas līmenis, kas saglabājās vismaz 4 mēnešus (ORR4) pēc IRF

n (%)

36 (56,3)

8 (12,5)

Procentuālā atšķirība (95% TI)

43,8 (29,1, 58.4)

p-vērtība

<0,001

Pilnīga atbildes reakcija (CR) pēc IRF

n (%)

10 (15,6)

1 (1,6)

Procentuālā atšķirība (95% TI) Pielāgotā p-vērtībaa

14.1 (-4,0, 31,5) 0,0046

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) pēc IRF

Vidējais (mēneši)

16,7

3,5

Riska attiecība

0,270

95% TI

(0,17, 0,43)

Pielāgotā p-vērtībaa

<0,001

a Aprēķināts no svērtās Holmsa procedūras

Iepriekš noteiktās ORR4 apakšgrupas analīzes pēc IRF tika veiktas ar pacientu CTCL apakštipu, ārstu izvēlēto ārstēšanu, ECOG statusu sākuma stāvoklī, vecumu, dzimumu un ģeogrāfisko reģionu. Analīzes uzrādīja konsekventu noslieci uz ieguvumu pacientiem, kas saņēma ADCETRIS salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma zāles pēc ārsta izvēles. ORR4 bija 50% un 75% ADCETRIS grupā pret attiecīgi 10,2% un 20% pēc ārsta izvēles grupā MF un pcALCL .

Nozīmīgas atšķirības dzīves kvalitātē (novērtēts ar EuroQol piecu dimensiju aptauju [EQ-5D] un vēža terapijas vispārējā funkcionālā novērtējumā Functional Assessment of Cancer Therapy-General [FACT-G]) starp terapijas grupām netika novērotas.

ADCETRIS drošums un efektivitāte tika pētīta divos papildus atklātos pētījumos ar 108 pacientiem ar CD30+ CTCL recidīvu (iekļauti MF un pcALCL, kā arī SS, Lyp un jauktas CTCL histoloģijas pacienti), neatkarīgi no CD30 izteiktības pakāpes. Pacienti tika ārstēti intravenozi, ievadot ADCETRIS 1,8 mg/kg vairāk nekā 30 minūtes ilgi katras 3 nedēļas līdz 16 cikliem. Šajos pētījumos iegūtie drošuma un efektivitātes rezultāti atbilst rezultātiem, kas iegūti C25001 pētījumā. Kopējais MF atbildes līmenis bija 54-66%; pcALCL, 67%; SS, 50%; LyP, 92%; un jaukta CTCL histoloģija, 82 85%.

Pediatriskā populācija

ADCETRIS drošums, farmakokinētika un pretaudzēju iedarbība 36 pediatriskiem pacientiem (vecumā no 7 līdz 17 gadiem) ar r/r HL vai sALCL (bērni vecumā no 7 līdz 11 gadiem, n=12 un pusaudži vecumā no 12 līdz 17 gadiem, n=24) tika vērtēta 1/2 fāzes atklātā, viena līdzekļa, daudzcentru, devas palielināšanas pētījumā (C25002). Pētījuma 1. fāzē vērtēja drošuma profilu (skatīt 4.8. apakšpunktu), noteica maksimālo panesamo devu (MTD - maximum tolerated dose) pediatriskiem pacientiem un/vai ieteicamo devu 2. fāzes pētījumā (RP2D - recommended phase 2 dose), un vērtēja ADCETRIS farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). 1. fāzes pētījumā tika iekļauti 3 r/r HL pacienti, ka tika ārstēti ar 1,4 mg/kg, un 9 pacienti (7 r/r HL un 2 sALCL), kas tika ārstēti ar 1,8 mg/kg. MTD netika sasniegta. RP2D tika noteikta 1,8 mg/kg. Pētījumā kopumā 16 pacienti ar r/r HL un 17 pacienti ar sALCL, no kuriem 10 bija recidīvs pirmo reizi, tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS. Labāko kopējo atbildes reakcijas rādītāju (ORR - overall response rate) pēc Neatkarīgas pārskata organizācijas (IRF independent review facility) novērtējuma analizēja abās pētījuma fāzēs, izmantojot RP2D. No šiem 33 pacientiem, kuri saņēma RP2D, 32 bija novērtējama atbildes reakcija. ORR bija 47% pacientiem ar r/r HL, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, 53% pacientiem ar r/r sALCL un 60% sALCL

34

pacientiem pirmā recidīva gadījumā. Astoņi HL pacienti un 9 sALCL pacienti turpināja saņemt SCT pēc terapijas ar ADCETRIS.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar ADCETRIS vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās Hodžkina limfomas ārstēšanā un anaplastiskas lielšūnu limfomas ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Šīs zāles ir reģistrētas saskaņā ar tā dēvēto “apstiprinājumu ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbauda jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjaunina šo zāļu aprakstu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Monoterapija
Brentuksimaba vedotīna farmakokinētika tika pētīta 1. fāzes pētījumā un analizējot populācijas farmakokinētikas datus 314 pacientiem. Visos klīniskajos pētījumos brentuksimaba vedotīns tika ievadīts intravenozas infūzijas veidā.
Maksimālās brentuksimaba vedotīna zāļu-antivielas konjugāta (ADC) koncentrācijas parasti tika novērotas infūzijas beigās vai paņemot paraugu tuvu infūzijas beigām. Multieksponenciāla zāļu-antivielas konjugāta (ADC) seruma koncentrāciju samazināšanās tika novērota ar apmēram 46 dienas ilgu terminālo pusperiodu. Iedarbība bija apmēram proporcionāla devai. Minimāla līdz neakumulējoša ADC tika novērota, ievadot vairākas devas ik pa 3 nedēļām, saskaņā ar sagaidāmo terminālo pusperiodu. Parastā ADC Cmax un AUC pēc vienas 1,8 mg/kg devas ievadīšanas 1. fāzes pētījumā bija aptuveni attiecīgi 31,98 μg/ml un 79,41 μg/ml x dienā.
Brentuksimaba vedotīna nozīmīgākais metabolīts ir monometilauristatīns E (MMAE). Mediānas rādītājs MMAE Cmax, AUC un Tmax pēc vienas 1,8 mg/kg ADC 1. fāzes pētījumā bija attiecīgi apmēram 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dienā un 2,09 dienas. Monometilauristatīna E (MMAE) iedarbība pēc vairāku brentuksimaba vedotīna devu ievadīšanas samazinājās par apmēram 50 %- 80 % no pirmās devas iedarbības, novērojot turpmākās devas. MMAE tiek tālāk metabolizēts par vienlīdz spēcīgu metabolītu; tomēr tā iedarbība ir vairākkārt mazāka par MMAE metabolītu. Tādējādi ir maz ticams, ka tam ir būtiska ietekme uz MMAE sistēmisko iedarbību.
Pirmajā ciklā izteiktāka MMAE iedarbība bija saistīta ar neitrofilo leikocītu skaita absolūtu samazinājumu.
Kombinēta terapija
ADCETRIS farmakokinētika kombinācijā ar AVD tika vērtēta vienā 3.fāzes pētījumā 661 pacientam. Populācijas farmakokinētikas analīze norādīja, ka ADCETRIS farmakokinētika kombinācijā ar AVD atbilsta monoterapijas farmakokinētikai.
Pēc vairāku devu, intravenozu 1,2 mg/kg brentuksimaba vedotīna infūziju ievadīšanas katru otro nedēļu, maksimālā ADC koncentrācija serumā tika novērota tuvāk infūzijas beigām un eliminācija uzrādīja multi-eksponenciālu kritumu ar t1/2z apmēram 4 līdz 5 dienas. Maksimālā MMAE koncentrācija plazmā tika novērota apmēram 2 dienas pēc infūzijas beigām un uzrādīja mono-eksponenciālu kritumu ar t1/2z apmēram 3 līdz 4 dienas.
Pēc vairāku devu, intravenozu 1,2 mg/kg brentuksimaba vedotīna infūziju ievadīšanas katru otro nedēļu, ADC un MMAE zemākās koncentrācijas līdzsvara stāvoklis tika sasniegts līdz 3.ciklam. Kad līdzsvara stāvoklis sasniegts, ADC FK laika gaitā nemainījās. ADC uzkrāšanās (kā novērtēts ar AUC14D starp 1. un 3. ciklu) bija 1,27 reizes lielāka. MMAE koncentrācija (kā novērtēts ar AUC14D starp 1. un 3. ciklu) laika gaitā samazinājās par apmēram 50%.
35

Izkliede
In vitro monometilauristatīna E (MMAE) piesaiste cilvēka seruma plazmas proteīniem bija robežās no 68 līdz 82 %. Maz iespējams, ka MMAE var aizstāt vai tikt aizstāts ar zālēm, kas ievērojami piesaista proteīnus. In vitro MMAE darbojās kā P-gp substrāts un klīniskajās koncentrācijās nebija P-gp inhibitors.
Cilvēkiem ADC vidējais (vidējais aritmētiskais) izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija apmēram 6-10 l. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētiku, sagaidāmais tipiskais centrālais šķietamais MMAE izkliedes tilpums bija 35,5 l.
Biotransformācija
Sagaidāms, ka ADC tiks katabolizēts tāpat kā olbaltumvielas, veidojot aminoskābes, kuras pēc tam tiks pārstrādātas vai eliminētas.
Cilvēku un dzīvnieku in vivo dati liecina, ka tikai neliela no brentuksimaba vedotīna izdalītā MMAE daļa tiek metabolizēta. MMAE metabolītu koncentrācijas cilvēka plazmā nav noteiktas. Vismaz viena MMAE metabolīta aktivitāte ir pierādīta in vitro.
MMAE ir CYP3A4 un, iespējams, CYP2D6 substrāts. In vitro dati norāda, ka primārais MMAE metabolisms norisinās oksidācijas veidā, izmantojot CYP3A4/5. In vitro veiktie cilvēka aknu mikrosomu pētījumi norāda, ka MMAE inhibē CYP3A4/5 tikai koncentrācijas, kas ir daudz augstākās nekā klīniskajā lietošanā sasniegtās. MMAE neinhibē citas izoformas.
MMAE neinducē nozīmīgākos CYP450 enzīmus primārās cilvēka aknu šūnu kultūrās.
Eliminācija
ADC tiek eliminēts kataboliski, ar sagaidāmo tipisko klīrensu (CL) un eliminācijas pusperiodu attiecīgi 1,5 l/dienā un 4-6 dienas.
MMAE elimināciju ierobežo tā izdalīšanās ātrums no ADC; parastais šķietamais klīrenss (CL) un MMAE eliminācijas pusperiods attiecīgi bija 19,99 l/dienā un 3-4 dienas.
Pacientiem, kuri saņēma brentuksimaba vedotīnu 1,8 mg/kg, tika veikts pētījums par izvadīšanu no organisma. Apmēram 24% no kopējā ADC sastāvā ievadītā MMAE (ievadot brentuksimaba vedotīna infūziju) tika konstatēts urīnā un fēcēs 1 nedēļu ilgā periodā. Apmēram 72% no konstatētā MMAE, tika atrasti fēcēs. Mazāks MMAE apjoms (28%) tika izdalīts ar urīnu.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Populācijas farmakokinētikas (FK) analīze liecina, ka seruma albumīna koncentrācija ir būtiska MMAE klīrensa kovariance. Analīze liecina, ka MMAE klīrenss bija divas reizes zemāks pacientiem ar zemu seruma albumīna koncentrāciju, proti, <3,0 g/dl, salīdzinot ar pacientiem, kuriem seruma albumīna koncentrācijas bija normas robežās.
Aknu darbības traucējumi
Pētījumā novērtēta brentuksimaba vedotīna un MMAE farmakokinētika (FK) pēc 1,2 mg/kg ADCETRIS ievadīšanas pacientiem ar viegliem (A pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas, n = 1), vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas, n = 5) un smagiem (C pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas, n = 1) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar normālu aknu darbību MMAE iedarbība palielinājās apmēram 2,3 reizes (90% TI 1,27-4,12 reizes), salīdzinot ar pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
36

Nieru darbības traucējumi
Pētījumā novērtēta brentuksimaba vedotīna un MMAE farmakokinētika (FK) pēc 1,2 mg/kg ADCETRIS ievadīšanas pacientiem ar viegliem (n = 4), vidēji smagiem (n = 3) un smagiem (n = 3) nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar normālu nieru darbību MMAE iedarbība palielinājās apmēram 1,9 reizes (90% TI 0,85-4,21 reizes), salīdzinot ar pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ietekmi nenovēroja.
Gados vecāki pacienti
Brentuksimaba vedotīna farmakokinētika šajā populācijā tika vērtēta vairākos pētījumos, ieskaitot datus par 380 pacientiem vecumā līdz 87 gadiem (34 pacienti bija ≥65-<75 un 17 pacienti ≥75 gadus veci). Turklāt, brentuksimaba vedotīna farmakokinētika kombinācijā ar AVD populācijā tika novērtēta, ieskaitot datus par 661 pacientu vecumā līdz 82 gadiem (42 pacienti bija ≥65-<75 un 17 pacienti ≥75 gadus veci). Katrā analīzē tika pētīta vecuma ietekme uz farmakokinētiku. Vecums brentuksimaba farmakokinētiku nozīmīgi neietekmēja.
Pediatriskā populācija
Brentuksimaba vedotīna ADC un MMAE farmakokinētiku pēc 30 minūšu ilgas intravenozas brentuksimaba vedotīna infūzijas devas 1,4 mg/kg vai 1,8 mg/kg, kas ievadīta ik pa 3 nedēļām, vērtēja 1/2 fāzes klīniskajā pētījumā 36 pediatriskiem pacientiem (vecumā no 7 līdz 17 gadiem) ar r/r HL un sALCL (bērni vecumā no 7 līdz 11 gadiem, n=12 un pusaudži vecumā no 12 līdz 17 gadiem, n=24) (skatīt 5.1. apakšpunktu). ADC Cmax parasti novēroja infūzijas beigās vai, ņemot paraugu, neilgi pirms infūzijas beigām. Novēroja multieksponenciālu ADC koncentrācijas līmeņa pazemināšanos serumā ar terminālo eliminācijas pusperiodu aptuveni 4 – 5 dienas. Iedarbība bija aptuveni proporcionāla devai ar tendenci novērot zemāku ADC iedarbību gados jaunākiem pētījuma dalībniekiem/dalībniekiem ar mazāku ķermeņa masu. ADC AUC mediāna bērniem un pusaudžiem šajā pētījumā bija aptuveni attiecīgi par 14% un 3% zemāka nekā pieaugušiem pacientiem, kamēr MMAE iedarbība bija attiecīgi par 53% zemāka un par 13% augstāka nekā pieaugušiem pacientiem. ADC Cmax un AUC mediāna pēc vienas 1,8 mg/kg devas bija attiecīgi 29,8 µg/ml un 67,9 µg*dienā/ml pacientiem vecumā <12 gadiem un attiecīgi 34,4 µg/ml un 77,8 µg*dienā/ml pacientiem vecumā ≥12 gadi. MMAE Cmax, AUC, un Tmax mediāna pēc vienas 1,8 mg/kg devas bija attiecīgi 3,73 ng/ml, 17,3 ng*dienā/ml un 1,92 dienas pacientiem vecumā <12 gadiem un attiecīgi 6,33 ng/ml, 42,3 ng*dienā/ml un 1,82 dienas pacientiem vecumā ≥12 gadi. Pediatriskiem pacientiem ar apstiprinātām pozitīvām ADA bija paaugstināta brentuksimaba vedotīna klīrensa tendence. Neviens pacients vecumā <12 gadiem (0 no 11) un 2 pacienti vecumā ≥12 gadi (2 no 23) nekļuva pastāvīgi ADA pozitīvi.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Žurkām veiktajos kaulu smadzeņu mikrokodolu pētījumos in vivo MMAE tika konstatētas aneugēniskas īpašības (aneuploīdijai līdzīgi hromosomu traucējumi). Šie rezultāti saskanēja ar MMAE farmakoloģisko iedarbību uz šūnu mitotisko aparātu (mikrotubulu tīklojuma sagraušana).
Brentuksimaba vedotīna ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti nav pētīta. Tomēr atkārtotu devu toksicitātes pētījumi žurkām liecina par iespējamu negatīvu brentuksimaba vedotīna ietekmi uz vīriešu reproduktīvo funkciju un fertilitāti. Sēklinieku atrofija un deģenerācija bija daļēji atgriezeniska pēc 16 nedēļu ilga perioda, kurā ārstēšana netika veikta.
Brentuksimaba vedotīns izraisīja embriju-augļu letalitāti grūsnām žurkām.
Neklīniskajos pētījumos tika novērots limfoīdo audu izsīkums un aizkrūts dziedzera masas samazinājums, kas atbilst no brentuksimaba vedotīna izdalītā MMAE izraisītajai farmakoloģiskajai mikrotubulu sagraušanai.
37

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Citronskābes monohidrāts (pH līmeņa pielāgošanai) Nātrija citrāta dihidrāts (pH līmeņa pielāgošanai) α,α-trehalozes dihidrāts Polisorbāts 80
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas 6.6. apakšpunktā.
6.3. Uzglabāšanas laiks
4 gadi.
No mikrobioloģijas viedokļa zāles pēc sagatavošanas/ atšķaidīšanas ir jālieto nekavējoties. Tomēr ir pierādīta ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas apstākļos 24 stundu garumā 2°C-8°C temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
I klases stikla flakons ar butilkaučuka aizbāzni un alumīnija/plastmasas uzspiežamu vāciņu, kas satur 50 mg pulvera.
Iepakojumā 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Vispārēji piesardzības pasākumi
Jāievēro noteikumi par pareizu rīkošanos ar pretaudzēju zālēm un to iznīcināšanu.
Rīkojoties ar šīm zālēm, jāievēro atbilstoši aseptikas noteikumi.
Norādījumi par sagatavošanu
Katrā flakonā vienreizējai lietošanai jāpievieno 10,5 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu galīgo koncentrāciju 5 mg/ml. Katrs flakons satur 10% virspildījumu, nodrošinot 55 mg ADCETRIS flakonā un kopējo sagatavoto tilpumu 11 ml.
1. Vērsiet strūklu pret flakona sieniņām, nevis tieši pret pulvera masu. 2. Viegli paskaliniet flakonu, lai veicinātu izšķīšanu. NEKRATĪT. 3. Pagatavotais šķīdums flakonā ir dzidrs līdz viegli opalescējošs šķīdums bez krāsas, kura galīgā
pH vērtība ir 6,6.
38

4. Pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, lai konstatētu, vai tajā nav svešķermeņu un/vai krāsas pārmaiņu. Ja konstatēta kāda no minētajām pazīmēm, zāles jāiznīcina.
Šķīduma infūzijām pagatavošana
No flakona(–iem) jāpaņem atbilstošais daudzums pagatavotā ADCETRIS un jāpievieno infūziju maisam ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, lai iegūtu galīgo ADCETRIS koncentrāciju 0,4–1,2 mg/ml. Ieteicamais atšķaidīšanai izmantotā šķīduma tilpums ir 150 ml. Jau pagatavoto ADCETRIS var atšķaidīt arī ar 5 % dekstrozes šķīdumu injekcijām vai Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām.
Uzmanīgi apgrieziet maisu, lai sajauktu ADCETRIS saturošo šķīdumu. NESAKRATĪT.
Pēc atšķaidīšanai paredzētā daudzuma paņemšanas flakonā atlikusī daļa jāiznīcina saskaņā ar vietējām prasībām.
Nepievienojiet citas zāles pagatavotajam ADCETRIS šķīdumam infūzijām vai intravenozo infūziju komplektam. Infūziju līnija pēc lietošanas jāizskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, 5 % dekstrozes šķīdumu injekcijām vai Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām.
Pēc atšķaidīšanas nekavējoties ievadiet ADCETRIS šķīduma infūzijas veidā ar ieteikto infūzijas ātrumu.
Kopējais uzglabāšanas laiks no pagatavošanas līdz infūzijai nedrīkst pārsniegt 24 stundas.
Devas apjoma noteikšana

Turpmāk atšķaidāmās kopējās ADCETRIS devas (ml) aprēķināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu):

ADCETRIS deva (mg/kg) x pacienta ķermeņa svars (kg) Atšķaidītā flakona koncentrācija (5 mg/ml)

= Kopējā ADCETRIS deva (ml) turpmākai atšķaidīšanai

Piezīme: ja pacienta ķermeņa masa pārsniedz 100 kg, deva jāaprēķina uz 100 kg ķermeņa masu. Maksimālā ieteicamā deva ir 180 mg.

Nepieciešamā ADCETRIS flakonu kopējā skaita aprēķins:

Kopējā ievadāmā ADCETRIS deva (ml) Kopējais flakoma tilpums (10 ml/flakons)

= Nepieciešamo ADCETRIS flakonu skaits

39

15. tabula. Aprēķinu piemēri pacientiem ar ķermeņa masu robežās no 60 kg līdz 120 kg, kuri saņem ADCETRIS ieteicamo devu 1,8 mg/kg

Pacienta Kopējā deva = masa Pacienta masas

Kopējais atšķaidāmais tilpumsb = kopējā deva

Nepieciešamo flakonu skaits =

(kg)

reizinājums ar

dalīta ar atšķaidītā flakona kopējais atšķaidāmais

ieteicamo devu [1,8 mg/kga])

koncentrāciju [5 mg/ml])

tilpums dalīts ar flakona kopējo tilpumu

[10 m/flakons])

60 kg 108 mg

21,6 ml

2,16 flakoni

80 kg 144 mg

28,8 ml

2,88 flakoni

100 kg 180 mg

36 ml

3,6 flakoni

120 kgc 180 mg d

36 ml

3,6 flakoni

a. Samazinātas devas aprēķināšanai izmantojiet 1,2 mg/kg. b. Jāizšķīdina 150 ml atšķaidītāja un jāievada 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās. c. Ja pacienta svars pārsniedz 100 kg, deva jāaprēķina uz 100 kg ķermeņa masas.

d. Maksimālā ieteicamā deva ir 180 mg.

16. tabula. Aprēķinu piemēri pacientiem ar ķermeņa masu robežās no 60 kg līdz 120 kg, kuri saņem ADCETRIS ieteicamo devu 1,2 mg/kg kombinētā terapijā vai kad nepieciešama samazināta deva

Pacienta Kopējā deva = masa Pacienta masas

Kopējais atšķaidāmais tilpumsb = kopējā deva

Nepieciešamo flakonu skaits =

(kg)

reizinājums ar

dalīta ar atšķaidītā flakona kopējais atšķaidāmais

ieteicamo devu [1,2 mg/kga])

koncentrāciju [5 mg/mL])

tilpums dalīts ar flakona kopējo tilpumu

[10 ml/flakons])

60 kg 72 mg

14,4 ml

1,44 flakoni

80 kg 96 mg

19,2 ml

1,92 flakoni

100 kg 120 mg

24 ml

2,4 flakoni

120 kgc 120 mg d

24 ml

2,4 flakoni

a Samazinātas devas aprēķināšanai izmantojiet 0,9 mg/kg. b Jāizšķīdina 150 ml atšķaidītāja un jāievada 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās. c Ja pacienta svars pārsniedz 100 kg, deva jāaprēķina uz 100 kg ķermeņa masas. d Maksimālā ieteicamā deva kombinētā terapijā ir 120 mg.

Iznīcināšana

ADCETRIS paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURSEU/1/12/794/001

40

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012.gada 25. oktobris Pēdējais pārreģistrācijas datums: 2018.gada 10. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
41

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN
RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS
PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM
42

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukums un adrese
Piramal Healthcare UK Ltd. Earls Road, Grangemouth Stirlingshire, Scotland FK3 8XG Lielbritānija
Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Šveice
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Austrija
Delpharm Novara S.r.l. Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Itālija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
43

Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM

Tā kā šī ir reģistrācija ar nosacījumiem un saskaņā ar EK Regulas Nr. 726/2004 14. panta 7. punktu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāpabeidz šādi pasākumi:

Apraksts
Jāsniedz rezultāti par notiekošo zāļu lietošanas novērojumu - pēcreģistrācijas drošuma pētījumu HL un sALCL- pacientu populācijās (pētījums MA25101).

Izpildes termiņš Pētījuma galīgais ziņojums: 31.12.2020.

Veikt vienas grupas pētījumu tādā pašā pacientu populācijā kā sALCL populācija, izpētot atbildes reakcijas rādītāju, ilgumu, (otras) autologo cilmes šūnu transplantācijas rādītāju, kā arī datus apakšpopulācijās (tai skaitā, bet ne obligāti aprobežojoties ar, ALK stāvokli un vecumu), pamatojoties uz protokolu, kas saskaņots ar CHMP (C25006).

Pētījuma galīgais ziņojums: 2021. gada pirmais kvartāls

44

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADCETRIS 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Brentuximab vedotin
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 50 mg brentuksimaba vedotīna Katrs flakons pēc pagatavošanas satur 5 mg/ml brentuksimaba vedotīna
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: citronskābes monohidrāts, nātrija citrāta dihidrāts, α,α-trehalozes dihidrāts, polisorbāts 80 Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(I) Intravenozai ievadīšanai pēc šķīduma pagatavošanas un atšķaidīšanas Izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
47

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī Nesasaldēt Flakons jāuzglabā ārējā iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Tikai vienreizējai lietošanai
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/12/794/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
48

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ADCETRIS 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Brentuximab vedotin i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS Intravenozai ievadīšanai pēc šķīduma pagatavošanas un atšķaidīšanas 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 50 mg 6. CITA
49

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
50

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Adcetris 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Brentuximab vedotin
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Adcetris un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Adcetris lietošanas 3. Kā Adcetris tiek lietots 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Adcetris 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Adcetris un kādam nolūkam tās lieto
Adcetris satur aktīvo vielu brentuksimaba vedotīnu, pretvēža līdzekli, kas izgatavots no monoklonālas antivielas, kas saistīta ar vēža šūnas iznīcinošu vielu. Monoklonāla antiviela šo vielu nogādā vēža šūnās. Monoklonāla antiviela ir olbaltumviela, kura atpazīst noteiktas vēža šūnas.
Klasiskā Hodžkina limfoma uz šūnu virsmas veido specifiskas olbaltumvielas, kuras ir atšķirīgas no neklasiskās Hodžkina limfomas.
Adcetris lieto pacientu ar progresīvu klasisku Hodžkina limfomu ārstēšanai, kas iepriekš ārstēšanu nav saņēmuši. Adcetris Jums tiks lietots kopā ar doksorubicīnu, vinblastīnu un dakarbazīnu, kas ir citi ķīmijterapijas līdzekļi Hodžkina limfomas ārstēšanai.
Adcetris lieto arī, lai mazinātu iespēju, ka klasiskā Hodžkina limfoma atgriezīsies pēc autologo cilmes šūnu transplantācijas pacientiem ar noteiktiem riska faktoriem.
Adcetris lieto vienu pašu klasiskās Hodžkina limfomas ārstēšanā, kura: - atkārtojas vai nereaģē uz Jūsu paša veselo cilmes šūnu ievadīšanu infūzijas veidā Jūsu
organismā (autologo cilmes šūnu transplantācija), vai - atkārtojas vai nekad nav reaģējusi uz vismaz divām iepriekšējām terapijām, vai ja Jūs nevarat
saņemt papildu kombinēto terapiju vēža ārstēšanai, vai ja Jums nevar transplantēt cilmes šūnas.
Adcetris lieto, lai ārstētu sistēmisko anaplastisko lielšūnu limfomu, kura konstatējama Jūsu limfmezglos un/vai citās organisma daļās, un kurai raksturīga: - nereaģēšana uz cita veida pretvēža ārstēšanu vai - atkārtojas pēc iepriekšējas pretvēža ārstēšanas.
Gan Hodžkina limfoma, gan anaplastiskā lielšūnu limfoma ir balto asins šūnu vēža veids.
51

Adcetris lieto ādas T-šūnu limfomas (CTCL) ārstēšanai pacientiem, kas iepriekš saņēmuši vismaz vienas zāles, kuras cirkulē asinsritē.
CTCL ir noteiktu balto asins šūnu, ko sauc par T-šūnām, vēzis, kas galvenokārt skar ādu. Adcetris lieto CTCL ārstēšanai, kuras gadījumā uz šūnu virsmas atrodas specifiska veida olbaltumvielas.
2. Kas Jums jāzina pirms Adcetris lietošanas
Nelietojiet Adcetris šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret brentuksimaba vedotīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja pašlaik lietojat pretvēža zāles - bleomicīnu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirmo reizi lietojot šīs zāles un ārstēšanas kursa laikā, pastāstiet ārstam, ja Jums ir: - apjukums, domāšanas traucējumi, atmiņas zudums, neskaidra redze vai redzes zudums, spēku
samazināšanās, samazināta jutība vai kontrole vienā rokā vai kājā, izmaiņas gaitā vai līdzsvara zudums, jo šie simptomi var liecināt par nopietnu un iespējami letālu smadzeņu slimību progresējošo multifokālo leikoencefalopātiju (PML). Ja novērojat šos simptomus pirms ārstēšanas ar šīm zālēm, nekavējoties pastāstiet savam ārstam par jebkādām šo simptomu izmaiņām. Jums jāinformē arī savu partneri vai aprūpētāju par savu ārstēšanu, jo viņi var novērot simptomus, par kuriem Jūs varat nenojaust; - stipras un nepārejošas sāpes vēderā, ar vai bez sliktas dūšas un vemšanas, jo tie var būt smaga un, iespējams, letāla stāvokļa, ko sauc par pankreatītu (aizkuņģa dziedzera iekaisums) simptomi; - parādās vai pastiprinās elpas trūkums vai klepus, jo šie simptomi var liecināt par nopietnu un potenciāli nāvējošu plaušu komplikāciju (plaušu toksicitāti); - ja lietojat vai iepriekš lietojāt zāles, kas var iedarboties uz imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai zāles, kas nomāc imūno sistēmu; - ja Jums ir vai varētu būt infekcija. Dažas infekcijas var būt nopietnas, un tās var izraisīt vīrusi, baktērijas vai citi cēloņi, kuri var apdraudēt dzīvību. - konstatējat svilpšanai līdzīgu skaņu elpošanas laikā (sēkšanu)/apgrūtinātu elpošanu, nātreni, izsitumus vai tūsku (ar infūziju saistītas reakcijas pazīmes). Sīkāku informāciju skatīt 4. punktā “Ar infūziju saistītās reakcijas”; - ja Jums sagādā problēmas ādas jutības izmaiņas, īpaši rokās vai kājās, piemēram, nejutīgums, durstīšana, dedzināšanas sajūta, sāpes, nepatīkama sajūta vai vājums (neiropātija); - galvassāpes, noguruma sajūta, reibonis, bālums (mazasinība) vai neparasta asiņošana vai zilumi zemādā, ilgāka nekā parasti asiņošana pēc asins parauga paņemšanas, kā arī smaganu asiņošana (samazināts trombocītu skaits asinīs - trombocitopēnija); - rodas drebuļi vai trīce, vai siltuma sajūta. Tad ir jāizmēra ķermeņa temperatūra, jo Jums var būt drudzis. Drudzis kopā ar zemu balto asins šūnu skaitu var būt nopietnas infekcijas pazīme; - reibonis, reta urinēšana, apjukums, vemšana, slikta dūša, tūska, elpas trūkums vai sirds ritma traucējumi (tas var liecināt par iespējamu dzīvībai bīstamu komplikāciju – audzēja līzes sindromu); - gripai līdzīgi simptomi, kam seko sāpīgi sarkani vai purpura krāsas izsitumi, kas izplatās un čulgas ieskaitot plašu ādas atdalīšanos, kas var būt dzīvībai bīstama (tās var būt nopietnas ādas reakcijas, pazīstamas kā Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze); - no jauna novēro vai pasliktinās sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, aizcietējums, jo šie simptomi var liecināt par nopietnām un potenciāli nāvējošām kuņģa vai zarnu komplikācijām (kuņģa-zarnu trakta komplikācijas); - patoloģiskas izmaiņas aknu analīžu rezultātos, jo tās var būt saistītas ar nopietnu un potenciāli nāvējošu aknu bojājumu (hepatotoksicitāti). Aknu slimība un citas slimības, kas bija pirms Adcetris lietošanas, un atsevišķas zāles, ko Jūs pašlaik lietojat, var palielināt aknu bojājumu risku;
52

- noguruma sajūta, bieža urinēšana, pastiprinātas slāpes, palielināta ēstgriba ar neparedzētu svara zudumu vai aizkaitināmība (pārmērīgi augsts glikozes saturs asinīs);
- nieru vai aknu darbības traucējumi.
Lai pārliecinātos, vai Jūs varat droši lietot šīs zāles, ārsts Jums veiks regulāras asins analīzes.
Citas zāles un Adcetris
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz augu valsts izcelsmes zālēm un citām zālēm, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Jums un Jūsu partnerim ārstēšanas laikā ar šīm zālēm jālieto divas efektīvas kontracepcijas metodes. Sievietēm jāturpina lietot kontracepcija 6 mēnešus pēc pēdējās Adcetris devas ievadīšanas.
Šīs zāles nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad pēc Jūsu un Jūsu ārsta domām, iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku nedzimušajam bērnam.
Ja Jums iestājusies grūtniecība, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms un šo zāļu lietošanas laikā svarīgi ir konsultēties ar ārstu.
Ja barojat bērnu ar krūti, Jums nepieciešams apspriesties ar savu ārstu, vai Jūs drīkstat lietot šīs zāles.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar šīm zālēm, vīriešiem ieteicams sasaldēt un uzglabāt spermas paraugu. Vīriešiem ieteicams atturēties no bērnu radīšanas ārstēšanas laikā ar šīm zālēm un 6 mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas ievadīšanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ārstēšana ar šīm zālēm var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Ja Jums ārstēšanas laikā ir slikta pašsajūta, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Adcetris satur nātriju
Šīs zāles satur 13,2 mg nātrija (vārāmā/galda sāls galvenā sastāvdaļa) katrā flakonā. Tas atbilst 0,7% no ieteicamās maksimālās nātrija diennakts devas pieaugušajiem.
3. Kā Adcetris tiek lietots
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai, kuri Jums veic infūziju.
Deva un biežums
Šo zāļu deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa svara. Parastā Adcetris deva lietojot to kombinācijā ar citām ķīmijterapijas zālēm ir 1,2 mg/kg ievadot reizi 2 nedēļās 6 mēnešus. Citas ķīmijterapijas zāles ir doksorubicīns, vinblastīns un dakarbazīns. Papildus informāciju par šo zāļu lietošanu un iedarbību skatīt šo zāļu lietošanas instrukcijās. Pēc pirmās Adcetris devas kombinācijā ar ķīmijterapiju, ārsts var Jums arī nozīmēt zāles, kas pasargās no neitropēnijas (samazina baltos asins ķermenīšus) rašanās vai mazinās iespējamās neitropēnijas, kas var palielināt infekcijas rašanās risku, smagumu. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi, jo ārsts, iespējams, samazinās sākuma devu līdz 0,9 mg/kg vai var ieteikt nelietot Adcetris.
Parastā Adcetris deva, lietojot to vienu pašu, ir 1,8 mg/kg, ievadot reizi 3 nedēļās, ne ilgāk kā vienu gadu. Jūsu ārsts var samazināt sākuma devu līdz 1,2 mg/kg, ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi.
53

Adcetris lieto tikai pieaugušajiem. To nedrīkst lietot bērniem.
Kā Adcetris ievada
Šīs zāles ievada vēnā (intravenozi) infūzijas veidā. Tās ievada ārsts vai medmāsa 30 minūšu laikā. Ārsts vai medmāsa Jūs arī novēros infūzijas laikā un pēc tās Jūsu ārsts vai medmāsa.
Ja Jums ir kādi citi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ar infūziju saistītās reakcijas
Šīs grupas zāles (monoklonālās antivielas) var izraisīt ar infūziju saistītas reakcijas, piemēram: - izsitumus, - elpas trūkumu, - apgrūtinātu elpošanu, - klepu, - saspīlējumu krūšu kurvī, - drudzi, - sāpes mugurā, - drebuļus, - galvassāpes, - sliktu dūšu vai vemšanu.
Ar infūziju saistītās reakcijas pret šīm zālēm var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem.
Parasti šāda veida reakcijas norisinās dažu minūšu līdz dažu stundu laikā pēc infūzijas beigām. Tomēr šādas reakcijas var arī attīsties vēlāk nekā dažu stundu laikā pēc infūzijas pabeigšanas, taču tas ir retāk sastopams. Ar infūziju saistītās reakcijas var būt nopietnas vai pat letālas (pazīstamas kā anafilaktiskās reakcijas). Nav zināms, cik bieži ar infūziju saistītās reakcijas šīm zālēm ir būtiskas vai letālas.
Jums var ievadīt citas zāles, piemēram, - antihistamīna līdzekļus, kortikosteroīdus vai paracetamolu, lai palīdzētu mazināt iepriekš aprakstītās reakcijas, ja Jums šādas reakcijas tika novērotas agrāk, saņemot šāda veida zāles.
Ja domājat, ka Jums agrāk ir bijusi līdzīga reakcija, pastāstiet par to savam ārstam PIRMS šo zāļu ievadīšanas. Ja Jums rodas ar infūziju saistītas reakcijas (kā norādīts iepriekš), ārsts var pārtraukt šo zāļu ievadīšanu un uzsākt simptomātisko ārstēšanu. Ja infūzijas ievadīšana tiek atsākta, ārsts var paildzināt infūzijas ievadīšanas laiku, lai Jums tā būtu vieglāk panesama.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja konstatējat kādu no turpmāk minētajiem simptomiem, jo daži no tiem var liecināt par nopietnu vai iespējami letālu stāvokli: - progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) simptomi, piemēram, apjukums,
domāšanas traucējumi, atmiņas zudums, neskaidra redze vai redzes zudums, spēku samazināšanās, samazināta jutība vai kontrole vienā rokā vai kājā, izmaiņas gaitā vai līdzsvara zudums (sīkāku informāciju skatīt 2. punktā) (skar mazāk kā 1 no 100 cilvēkiem); - aizkuņģa dziedzera iekaisuma (pankreatīta) simptomi, piemēram, spēcīgas un nepārejošas sāpes vēderā, ar vai bez sliktas dūšas un vemšanas (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem); - elpas trūkums vai klepus (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem);
54

- gripai līdzīgi simptomi, kam seko sāpīgi sarkani vai purpura krāsas izsitumi, kas izplatās un čulgas, ieskaitot plašu ādas atdalīšanos, kas var būt dzīvībai bīstama (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem);
- sajūtu vai jutības, īpaši ādas jutības izmaiņas, nejutīgums, durstīšana, diskomforts, dedzinoša sajūta, vājums vai sāpes kājās vai rokās (neiropātija, var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem);
- vājuma sajūta (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem); - aizcietējums (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem); - caureja, vemšana (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem); - drebuļi vai trīce (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem); - noguruma sajūta, bieža urinēšana, pastiprinātas slāpes, palielināta ēstgriba ar neparedzētu svara
zudumu un aizkaitināmība (tās var būt palielināta glikozes satura asinīs pazīmes, kas var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem); - neparasta asiņošana vai zilumi zemādā, ilgāka nekā parasti asiņošana pēc asins parauga noņemšanas, kā arī smaganu asiņošana (tās var būt samazināta trombocītu skaita asinīs pazīmes, kas var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem); - galvassāpes, reibonis, bālums (tās var būt mazasinības pazīmes, kas var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem).
Jums var būt šādas blakusparādības.
Sekojošās blakusparādības novērotas lietojot Adcetris vienu pašu:
Ļoti bieži sastopamās blakusparādības (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - samazināts balto asins šūnu skaits, - augšējo elpceļu infekcija, - svara samazināšanās, - infekcija, - slikta dūša, - sāpes vēderā, - nieze, - sāpes muskuļos, - sāpes vai sāpīgums locītavās, locītavu tūska.
Bieži sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - pneimonija, - sūrstoši, krēmkrāsas - dzelteni, piepacelti izsitumi mutē (piena sēnīte), - samazināts asins plātnīšu (trombocītu) skaits, - reibonis, - ūdeņaini pūslīši (čulgas), kas var niezēt vai pārklāties ar kreveli, - paaugstināts cukura līmenis asinīs, - paaugstināts aknu enzīmu līmenis, - neparasts matu zudums vai mati kļūst plānāki.
Retāk sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): - audzēja sabrukšanas sindroms - iespējami dzīvību apdraudošs stāvoklis, kad Jums var būt
reibonis, samazināta urinēšana, apjukums, vemšana, nelabums, tūska, elpas trūkums vai sirds ritma traucējumi; - jauna vai recidivējoša citomegalovīrusa (CMV) infekcija; - asins infekcija (sepse) un/vai septiskais šoks (dzīvībai bīstama sepses forma);Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze – reta, smaga slimība, kad iespējami gripai līdzīgi simptomi, kam seko sāpīgi sarkani vai purpura krāsas izsitumi, kas izplatās, un čulgas, ieskaitot plašu ādas atdalīšanos. - samazināts balto asins šūnu skaits ar drudzi; - nervu un nervu apvalku bojājums (demielinizējoša polineiropātija).
55

Sekojošās blakusparādības novērotas lietojot Adcetris kombinācijā ar ķīmijterapijas zālēm:
Ļoti bieži sastopamās blakusparādības (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - samazināts balto asins šūnu skaits, - samazināts asins trombocītu skaits, - samazināts balto asins šūnu skaits ar drudzi, - ķermeņa masas samazināšanās, - infekcija, - slikta dūša, - sāpes vēderā, - neparasts matu zudums vai tie kļūst plānāki, - sāpes muskuļos, - sāpes vai sāpīgums locītavās, locītavu pietūkums, - reibonis, - paaugstināts aknu enzīmu līmenis, - samazināta ēstgriba, - nespēja gulēt, - kaulu sāpes, - iekaisusi vai jēla mute.
Bieži sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - infekcija asinīs (sepse) un/vai septisks šoks (dzīvību apdraudoša sepses forma); - pneimonija, - ūdeņaini pūslīši (čulgas), kas var niezēt vai pārklāties ar kreveli, - sūrstoši, krēmkrāsas - dzelteni, piepacelti izsitumi mutē (piena sēnīte), - nieze, - paaugstināts cukura līmenis asinīs,
Retāk sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): - audzēja sabrukšanas sindroms - iespējami dzīvību apdraudošs stāvoklis, kad Jums var būt
reibonis, samazināta urinēšana, apjukums, vemšana, nelabums, tūska, elpas trūkums vai sirds ritma traucējumi; - Stīvensa-Džonsona sindroms – reta, smaga slimība, kad iespējami gripai līdzīgi simptomi, kam seko sāpīgi sarkani vai purpura krāsas izsitumi, kas izplatās, un čulgas, ieskaitot plašu ādas atdalīšanos. - jauna vai recidivējoša citomegalovīrusa (CMV) infekcija
Ja esat gados vecāks pacients (≥65 gadus vecs) Jums iespējams novērot smagas blakusparādības biežāk.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Adcetris
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona marķējuma un kastītes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neatvērtie flakoni: Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonus oriģinālajā iepakojumā, lai tos pasargātu no gaismas.
56

Pagatavotais/ atšķaidītais šķīdums: izlietot nekavējoties pēc atšķaidīšanas vai uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C) un izlietot 24 stundu laikā.
Nelietojiet šīs zāles, ja pirms lietošanas ievērojat jebkādas nogulsnes vai krāsas maiņu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Šīs zāles iznīcinās ārsts vai medmāsa. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Adcetris satur

- Aktīvā viela ir brentuksimaba vedotīns. Katrs flakons satur 50 mg brentuksimaba vedotīna. Pēc pagatavošanas katrs šķīduma mL satur 5 mg Adcetris.
- Citas sastāvdaļas ir citronskābes monohidrāts, nātrija citrāta dihidrāts, α,α-trehalozes dihidrāts un polisorbāts 80. Sīkākai informācijai par nātrija saturu skatīt 2. punktu.

Adcetris ārējais izskats un iepakojums

Adcetris ir balts vai gandrīz balts pulvera gabals vai pulveris stikla flakonā infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Katrā Adcetris iepakojumā ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dānija

Ražotājs

Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Austrija

Delpharm Novara S.r.l. Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium Tel/Tél: +32 2 464 06 11 takeda-belgium@takeda.com

Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 lt-info@takeda.com

България Такеда България Тел.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium Tel/Tél: +32 2 464 06 11 takeda-belgium@takeda.com

57

Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: + 420 234 722 722
Danmark Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 11 11
Deutschland Takeda GmbH Tel: 0800 825 3325 medinfo@takeda.de
Eesti Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669
Ελλάδα TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε Tηλ: +30 210 6387800 gr.info@takeda.com
España Takeda Farmacéutica España S.A Tel: +34 917 14 99 00 spain@takeda.com
France Takeda France Tel. +33 1 46 25 16 16
Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96
Ireland Takeda Products Ireland Limited Tel: +44 (0)1628 537 900
Ísland Vistor hf. tel: +354 535 7000 vistor@vistor.is
Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601
Κύπρος A. POTAMITIS MEDICARE LTD Tηλ: +357 22583333 info@potamitismedicare.com

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel: +361 2707030
Malta Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601
Nederland Takeda Nederland bv Tel: +31 23 56 68 777 nl.medical.info@takeda.com
Norge Takeda Nycomed AS Tlf: +47 6676 3030 infonorge@takeda.com
Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50
Polska Takeda Polska Sp. z o.o tel. + 48 22 608 13 00
Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457
România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91
Slovenija Takeda GmbH, Podružnica Slovenija Tel: + 386 (0) 59 082 480
Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600
Suomi/Finland Takeda Oy Tel. +358 20 746 5000 infoposti@takeda.com
Sverige Takeda Pharma AB Tel: +46 8 731 28 00 infosweden@takeda.com
58

Latvija Takeda Latvia SIA Tel.: +371 67840082

United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: +44 (0)1628 537 900

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Šīs zāles ir reģistrētas ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz reizi gadā pārbaudīs visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu lietošanas instrukciju.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.

Norādījumi par sagatavošanu
Katrā flakonā vienreizējai lietošanai jāpievieno 10,5 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu galīgo koncentrāciju 5 mg/ml. Katrs flakons satur 10% virspildījumu, nodrošinot 55 mg Adcetris flakonā un kopējo sagatavoto tilpumu 11 ml.
1. Vērsiet strūklu pret flakona sieniņām, nevis tieši pret pulvera masu. 2. Viegli paskaliniet flakonu, lai veicinātu izšķīšanu. NEKRATĪT. 3. Pagatavotais šķīdums flakonā ir dzidrs līdz viegli opalescējošs šķīdums bez krāsas, kura galīgā
pH vērtība ir 6,6. 4. Pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, lai konstatētu, vai tajā nav svešķermeņu un/vai krāsas
pārmaiņu. Ja konstatēta kāda no minētajām pazīmēm, zāles jāiznīcina.
Šķīduma infūzijām pagatavošana
No flakona(–iem) jāpaņem atbilstošais daudzums pagatavotā Adcetris un jāpievieno infūziju maisam ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, lai iegūtu galīgo Adcetris koncentrāciju 0,4– 1,2 mg/ml. Ieteicamais atšķaidīšanai izmantotā šķīduma tilpums ir 150 ml. Jau pagatavoto Adcetris var atšķaidīt arī ar 5 % dekstrozes šķīdumu injekcijām vai Ringera laktāta šķīdumu injekcijām.
Uzmanīgi apgrieziet maisu, lai sajauktu Adcetris saturošo šķīdumu. NESAKRATĪT.
Pēc atšķaidīšanai paredzētā daudzuma paņemšanas flakonā atlikusī daļa jāiznīcina saskaņā ar vietējām prasībām.
Nepievienojiet citas zāles pagatavotajam Adcetris šķīdumam infūzijām vai intravenozo infūziju komplektam. Infūziju līnija pēc lietošanas jāizskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, 5 % dekstrozes šķīdumu injekcijām vai Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām.
Pēc atšķaidīšanas nekavējoties ievadiet Adcetris šķīduma infūzijas veidā ar ieteikto infūzijas ātrumu.
Kopējais uzglabāšanas laiks no pagatavošanas līdz infūzijai nedrīkst pārsniegt 24 stundas.

59

Iznīcināšana Adcetris paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
60