Zydelig

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zydelig 100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 100 mg idelalisiba (idelalisib).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 0,1 mg saulrieta dzeltenā FCF (E110) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete.
Oranža, ovālas formas apvalkotā tablete 9,7 mm x 6,0 mm izmērā ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „100” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Zydelig ir paredzēts lietošanai kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu) pieaugušiem pacientiem ar hronisku limfoleikozi (HLL): • kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), vai • kā pirmās izvēles terapija 17p delēcijas vai TP53 mutācijas gadījumā pacientiem, kuri nav
piemēroti jebkura cita veida terapijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zydelig ir paredzēts lietošanai monoterapijas veidā pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu (FL), kas ir refraktāra pret divām iepriekšējās izvēles terapijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Zydelig jāveic ārstam ar pieredzi pretvēža terapijā.
Devas Ieteicamā deva ir 150 mg idelalisiba divas reizes dienā. Ārstēšana jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Ja pacients nokavē Zydelig devas lietošanu 6 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam izlaistā deva jālieto, cik ātri vien iespējams un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam grafikam. Ja pacients nokavē devas lietošanu, un ir pagājušas vairāk nekā 6 stundas, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam grafikam.
2

Devas pielāgošana

Paaugstināts aknu transamināžu līmenis Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (alanīna aminotransferāze [AlAT]/aspartāta aminotransferāze [AsAT] > 5 x pārsniedz normas augšējo robežu [NAR]). Tiklīdz vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim (AlAT/AsAT ≤ 3 x pārsniedz NAR), ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā.

Ja šis notikums neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja šis notikums atkārtojas, ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc līdz brīdim, kad vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim; tad pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var apsvērt terapijas atsākšanu, lietojot 100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Caureja/kolīts Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes caureja/kolīts. Tiklīdz caureja/kolīts samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim, ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā. Ja caureja/kolīts neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneimonīts Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja pastāv aizdomas par pneimonītu. Tiklīdz pneimonīts ir izzudis un ja nepieciešama atkārtota ārstēšana, var apsvērt ārstēšanas atsākšanu, lietojot 100 mg divas reizes dienā. Ārstēšana ar Zydelig ir pilnīgi jāpārtrauc, ja attīstās vidēji smags vai smags simptomātisks pneimonīts vai organizējoša pneimonija (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Izsitumi Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes izsitumi. Tiklīdz izsitumi samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim, ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā. Ja izsitumi neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Neitropēnija
Pacientu ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count, ANC) ir mazāks par 500/mm3. ANC ir jākontrolē vismaz vienu reizi nedēļā, līdz ANC sasniedz ≥ 500/mm3, kad ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

ANC no 1 000 līdz < 1 500/mm3
Nemainīt Zydelig devu

ANC no 500 līdz < 1 000/mm3 ANC < 500/mm3

Nemainīt Zydelig devu.

Pārtraukt Zydelig lietošanu.

Kontrolēt ANC vismaz vienu reizi nedēļā

Kontrolēt ANC vismaz vienu
reizi nedēļā līdz ANC sasniedz ≥ 500/mm3, tad var atsākt
Zydelig 100 mg divas reizes
dienā devas lietošanu

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

3

Aknu darbības traucējumi Uzsākot ārstēšanu ar Zydelig, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, bet ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Dati nav pietiekami, lai sniegtu devu ieteikumus pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tāpēc ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zydelig šajā populācijā, un ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Zydelig drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Zydelig ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Pacientiem jāpaskaidro, ka tablete ir jānorij vesela. Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Apvalkoto tableti var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nopietnas infekcijas Ārstēšanu ar Zydelig nedrīkst uzsākt pacientiem ar esošas sistēmiskas bakteriālas, sēnīšu vai vīrusu infekcijas pazīmēm.
Lietojot idelalisibu, novērotas nopietnas un letālas infekcijas, ieskaitot oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija (PJP) un citomegalovīrusu (CMV) infekcija. Tāpēc visu idelalisiba terapijas laiku un 2 – 6 mēnešu periodā pēc terapijas pārtraukšanas visiem pacientiem ir jāsaņem PJP profilakse. Profilakses ilgumam pēc terapijas jāpamatojas uz klīnisko novērtējumu un jāņem vērā pacienta riska faktori, piemēram, vienlaicīga kortikosteroīdu terapija un ilgstoša neitropēnija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Visu ārstēšanas laiku pacienti ir jānovēro, vai nerodas elpošanas traucējumu pazīmes un simptomi. Pacientiem ir jānorāda nekavējoties ziņot par jauniem elpošanas traucējumu simptomiem.
Pacientiem ar pozitīvu CMV seroloģiju idelalisiba terapijas sākumā vai citiem pierādījumiem par CMV infekciju anamnēzē ieteicama regulāra CMV infekcijas klīniskā un laboratoriskā kontrole. Pacienti ar CMV virēmiju, bet bez CMV infekcijas klīniskajām pazīmēm, ir rūpīgi jānovēro. Pacientiem ar pierādītu CMV virēmiju un CMV infekcijas klīniskajām pazīmēm ir jāapsver idelalisiba lietošanas pārtraukšana līdz infekcijas izārstēšanai. Ja tiek izlemts, ka idelalisiba lietošanas atsākšanas ieguvumi atsver iespējamos riskus, jāapsver profilaktiskas (pre-emptive) CMV terapijas uzsākšana.
Pēc idelalisiba lietošanas iepriekšēju vai vienlaicīgu imūnsupresīvo terapiju ietvaros, kas saistītas ar progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) attīstību, ziņots par PML gadījumiem. Ārstiem diferenciāldiagnostikā jāapsver PML pacientiem, kuriem parādījušies jauni neiroloģiski, kognitīvi vai ar uzvedību saistīti simptomi vai arī šādi simptomi pasliktinājušies. Ja pastāv aizdomas par PML, jāveic atbilstoša diagnostiska izmeklēšana un ārstēšana jāatliek, līdz PML diagnoze ir izslēgta. Šaubu gadījumā jāapsver pacienta nosūtīšana pie neirologa un atbilstoša PML diagnostika, tai skaitā MRI, ieteicams ar kontrastvielu, JC vīrusa DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas izmeklēšanas.
4

Neitropēnija Pacientiem, kuri ārstēti ar idelalisibu, novērota ārstēšanas izraisīta 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēnija, ieskaitot febrilo neitropēniju. Visiem pacientiem vismaz ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 mēnešu ārstēšanas ar idelalisibu laikā, un vismaz vienu reizi nedēļā pacientiem, kuriem ANC ir mazāks par 1 000/mm3, jākontrolē asins aina (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hepatotoksicitāte Idelalisiba klīniskajos pētījumos novērota 3. un 4. smaguma pakāpes AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās (> 5 x pārsniedz NAR). Ir ziņots arī par hepatocelulāriem bojājumiem, ieskaitot aknu mazspēju. Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos novēroja pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā, un pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas rādītāji atgriezās normas robežās (skatīt 4.2. apakšpunktu). 26% pacientu, kas atsāka idelalisiba lietošanu ar mazāku devu, atkārtojās AlAT/AsAT līmeņa paaugstināšanās. Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT/AsAT līmeņa paaugstināšanās gadījumā un ir jākontrolē aknu funkcijas. Ārstēšanu var atsākt ar mazākām devām, kad AlAT/AsAT līmenis ir pazeminājies līdz 1. smaguma pakāpei vai zemāk (≤ 3 x NAR).
AlAT, AsAT un kopējā bilirubīna līmenis jākontrolē visiem pacientiem ik pēc 2 nedēļām pirmos 3 ārstēšanas mēnešus, pēc tam – atbilstoši klīniskajām indikācijām. Ja rodas 2. smaguma pakāpes vai augstāka AlAT un/vai AsAT līmeņa paaugstināšanās, pacientu AlAT, AsAT un kopējais bilirubīna līmenis jākontrolē katru nedēļu, līdz vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim.
Caureja/kolīts Smagus kolīta gadījumus, kas saistīti ar zāļu lietošanu, novēroja salīdzinoši vēlu (vairākus mēnešus) pēc terapijas sākuma, dažkārt ar strauju pasliktināšanos, bet tie izzuda pāris nedēļu laikā pēc devu lietošanas pārtraukšanas un papildu simptomātiskas terapijas uzsākšanas (piem., tādi pretiekaisuma līdzekļi kā zarnās šķīstošs budezonīds).
Pieredze, ārstējot pacientus ar iekaisīgu zarnu slimību anamnēzē, ir ļoti ierobežota.
Pneimonīts un organizējoša pneimonija Idelalisiba lietošanas laikā ir ziņots par pneimonīta un organizējošas pneimonijas gadījumiem (daži ar letālu iznākumu). Pacientiem ar smagām plaušu slimībām idelalisiba lietošana ir jāpārtrauc, un pacientam jāizvērtē iespējamā etioloģija. Ja tiek diagnosticēts vidēji smags vai smags simptomātisks pneimonīts vai organizējoša pneimonija, jāuzsāk atbilstoša ārstēšana un idelalisiba lietošana pilnīgi jāpārtrauc.
Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze Ziņots par Stīvensa-Džonsona sindroma (Stevens-Johnson syndrome, SJS) un toksiskās epidermas nekrolīzes (toxic epidermal necrolysis, TEN) gadījumiem ar letāliem iznākumiem, ja idelalisibu lietoja vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru lietošana var izraisīt minētos sindromus. Ja pastāv aizdomas par SJS vai TEN, idelalisiba lietošana nekavējoties jāpārtrauc un pacients atbilstoši jāārstē.
CYP3A induktori Idelalisiba iedarbība var samazināties, ja to lieto vienlaicīgi ar tādiem CYP3A induktoriem kā rifampicīns, fenitoīns, asinszāle (Hypericum perforatum) vai karbamazepīns. Tā kā idelalisiba koncentrācijas pazemināšanās plazmā var samazināt zāļu efektivitāti, jāizvairās no Zydelig vienlaicīgas lietošanas ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A substrāti Idelalisiba primārais metabolīts – GS-563117, ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Tādēļ idelalisibs var mijiedarboties ar zālēm, ko metabolizē CYP3A, kas var izraisīt citu zāļu koncentrācijas paaugstināšanos serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot idelalisibu vienlaicīgi ar citām zālēm, ieteikumus par šo zāļu vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem skatīt šo zāļu aprakstā (ZA). Jāizvairās no idelalisiba vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A substrātiem, kuriem ir smagas un/vai dzīvībai bīstamas nevēlamās blakusparādības (piem., alfuzosīna, amiodarona, cisaprīda, pimozīda,
5

hinidīna, ergotamīna, dihidroergotamīna, kvetiapīna, lovastatīna, simvastatīna, sildenafila, midazolāma, triazolāma) un, ja ir iespējams, jālieto alternatīvas zāles, kas ir mazāk jutīgas pret CYP3A4 inhibīciju.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole, jo šajā populācijā ir paredzama iedarbības pastiprināšanās, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Idelalisiba klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zydelig šajā populācijā.
Hronisks hepatīts Idelalisibs nav pētīts pacientiem ar hronisku aktīvu hepatītu, tai skaitā vīrushepatītu. Jāievēro piesardzība, lietojot Zydelig pacientiem ar aktīvu hepatītu.
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā idelalisiba lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Sievietēm, kuras lieto hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jālieto barjeras metode kā otrs kontracepcijas veids, jo šobrīd nav zināms, vai idelalisibs var samazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.
Palīgvielas Zydelig satur azokrāsvielu saulrieta dzelteno FCF (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Idelalisiba galvenokārt nodrošina aldehīda oksidāze un mazākā mērā – CYP3A un glikuronidācija (UGT1A4). Tā primārais metabolīts ir GS-563117, kas nav farmakoloģiski aktīvs. Idelalisibs un GS-563117 ir P-gp un BCRP substrāti.
Citu zāļu ietekme uz idelalisiba farmakokinētiku
CYP3A induktori Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka vienreizējas idelalisiba 150 mg devas vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu (spēcīgu CYP3A induktoru) samazina idelalisiba AUCinf par ~75%. Jāizvairās no Zydelig vienlaicīgas lietošanas ar tādiem vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A induktoriem kā rifampicīns, fenitoīns, asinszāle vai karbamazepīns, jo var samazināties zāļu efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).
CYP3A/P-gp inhibitori Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka vienreizējas idelalisiba 400 mg devas vienlaicīga lietošana ar 400 mg ketokonazola (spēcīgs CYP3A, P-gp un BCRP inhibitors) vienu reizi dienā palielina idelalisiba Cmax par 26% un AUCinf par 79%. Tiek uzskatīts, ka sākotnēja idelalisiba devas pielāgošana nav nepieciešama, ja to lieto kopā ar CYP3A/P-gp inhibitoriem, bet ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole.
Idelalisiba ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku
CYP3A substrāti Idelalisiba primārais metabolīts – GS-563117, ir spēcīgs CYP3A inhibitors. Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka idelalisiba vienlaicīga lietošana ar midazolāmu (jutīgu CYP3A substrātu) palielina midazolāma Cmax par ~140% un AUCinf par ~440%, jo GS-563117 inhibē CYP3A. Idelalisiba vienlaicīga lietošana ar CYP3A substrātiem var palielināt to sistēmisko iedarbību un pastiprināt vai pagarināt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. In vitro CYP3A4 inhibīcija bija neatgriezeniska, tāpēc paredzams, ka pēc idelalisiba lietošanas pārtraukšanas nepieciešamas vairākas dienas, lai atjaunotos normāla enzīma aktivitāte.
6

1. tabulā norādīta iespējamā idelalisiba un vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir CYP3A substrāti, mijiedarbība (paaugstināšanās apzīmēta ar „↑”). Šis saraksts nav pilnīgs, un tam ir tikai rekomendējoša nozīme. Kopumā ieteikumus par vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem jāskatās vienlaicīgi lietoto zāļu ZA (skatīt 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Idelalisiba un citu zāļu, kas ir CYP3A substrāti, mijiedarbība

Zāles

Paredzamā idelalisiba

ietekme uz zāļu

koncentrāciju

ALFA 1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

↑ koncentrāciju serumā

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI Fentanils, alfentanils, metadons, ↑ koncentrāciju serumā buprenorfīns/naloksons

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Amiodarons, hinidīns

↑ koncentrāciju serumā

Klīniskie ieteikumi, lietojot vienlaicīgi ar idelalisibu
Idelalisibu un alfuzosīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi
Ieteicama rūpīga nevēlamo blakusparādību (piem., elpošanas nomākuma, sedācijas) kontrole
Idelalisibu un amiodaronu vai hinidīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Bepridils, dizopiramīds, lidokaīns PRETVĒŽA LĪDZEKĻI Tirozīna kināzes inhibitori, piemēram, dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns un vinblastīns ANTIKOAGULANTI Varfarīns

↑ koncentrāciju serumā ↑ koncentrāciju serumā
↑ koncentrāciju serumā

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

↑ koncentrāciju serumā

ANTIDEPRESANTI Trazodons

↑ koncentrāciju serumā

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI

Kolhicīns

↑ koncentrāciju serumā

ANTIHIPERTENSĪVIE LĪDZEKĻI

Amlodipīns, diltiazēms,

↑ koncentrāciju serumā

felodipīns, nifedipīns,

nikardipīns

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols, itrakonazols,

↑ koncentrāciju serumā

posakonazols, vorikonazols

Ieteicama klīniskā kontrole
Ieteicama rūpīga šo pretvēža līdzekļu panesamības kontrole
Lietojot vienlaicīgi ar idelalisibu, kā arī pēc idelalisiba lietošanas pārtraukšanas ieteicams kontrolēt Starptautisko standartizēto koeficientu (INR)
Jākontrolē pretepilepsijas līdzekļa koncentrācija
Ieteicams rūpīgi titrēt antidepresanta devu un kontrolēt atbildes reakciju uz antidepresanta lietošanu
Kolhicīna devu var būt nepieciešams samazināt. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem idelalisibu un kolhicīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi
Ieteicama terapeitiskās iedarbības un nevēlamo blakusparādību klīniskā kontrole
Ieteicama klīniskā kontrole

7

Zāles
Pretmikobaktēriju līdzekļi Rifabutīns

Paredzamā idelalisiba ietekme uz zāļu koncentrāciju
↑ koncentrāciju serumā

HCV proteāzes inhibitori

Boceprevīrs, telaprevīrs

↑ koncentrāciju serumā

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

Klaritromicīns, telitromicīns

↑ koncentrāciju serumā

Klīniskie ieteikumi, lietojot vienlaicīgi ar idelalisibu
Ieteicama pastiprināta ar rifabutīnu saistīto nevēlamo blakusparādību, tai skaitā neitropēnijas un uveīta, kontrole
Ieteicama klīniskā kontrole
Pacientiem ar normālu nieru funkciju vai viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] 60-90 ml/min) klaritromicīna devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem, kuriem CrCl < 90 ml/min, ieteicama klīniskā kontrole. Pacientiem, kuriem CrCl < 60 ml/min, jāapsver citu antibakteriālo līdzekļu lietošana.

ANTIPSIHOTISKIE/NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns, pimozīds

↑ koncentrāciju serumā

Telitromicīna lietošanas gadījumā ieteicama klīniskā kontrole
Idelalisibu un kvetiapīnu vai pimozīdu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Jāapsver alternatīvu zāļu, piemēram,

olanzapīna lietošana

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

↑ koncentrāciju serumā Jāievēro piesardzība un rūpīgi

jākontrolē, vai pacientiem neveidojas

ar bosentānu saistīta toksicitāte

MELNO RUDZU GRAUDU ALKALOĪDI

Ergotamīns, dihidroergotamīns ↑ koncentrāciju serumā Idelalisibu un ergotamīnu vai

dihidroergotamīnu nedrīkst lietot

vienlaicīgi

KUŅĢA-ZARNU TRAKTA MOTORIKU VEICINOŠI LĪDZEKĻI

Cisaprīds

↑ koncentrāciju serumā Idelalisibu un cisaprīdu nedrīkst lietot

vienlaicīgi

GLIKOKORTIKOĪDI

Inhalējamie/intranazāli

lietojamie kortikosteroīdi:

budezonīds, flutikazons

↑ koncentrāciju serumā Ieteicama klīniskā kontrole.

Iekšķīgi lietojams budezonīds

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā kontrole – vai nepastiprinās kortikosteroīdu iedarbības pazīmes/simptomi

8

Zāles

Paredzamā idelalisiba

ietekme uz zāļu

koncentrāciju

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Lovastatīns, simvastatīns

↑ koncentrāciju serumā

Klīniskie ieteikumi, lietojot vienlaicīgi ar idelalisibu
Idelalisibu un lovastatīnu vai simvastatīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Atorvastatīns

↑ koncentrāciju serumā

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns, sirolīms,

↑ koncentrāciju serumā

takrolīms

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

Salmeterols

↑ koncentrāciju serumā

FOSFODIESTERĀZES INHIBITORI

Ieteicama klīniskā kontrole, kā arī var apsvērt mazākas atorvastatīna sākuma devas lietošanu. Vai arī var apsvērt nomaiņu ar pravastatīnu, rosuvastatīnu vai pitavastatīnu
Ieteicama terapeitiska kontrole
Vienlaicīga salmeterola un idelalisiba lietošana nav ieteicama. Šāda kombinācija var paaugstināt ar salmeterola lietošanu saistīto kardiovaskulāro nevēlamo notikumu risku, tai skaitā QT intervāla pagarināšanās, sirdsklauvju un sinusa tahikardijas risku
Plaušu hipertensijas gadījumā:

Sildenafils

↑ koncentrāciju serumā

idelalisibu un sildenafilu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Tadalafils

↑ koncentrāciju serumā

Lietojot vienlaicīgi tadalafilu un idelalisibu, jāievēro piesardzība, tai skaitā jāapsver devas samazināšana.

Erektilās disfunkcijas gadījumā:

Sildenafils, tadalafils

↑ koncentrāciju serumā

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

Midazolāms (perorāli),

↑ koncentrāciju serumā

triazolāms

izrakstot sildenafilu vai tadalafilu kopā ar idelalisibu, jāievēro īpaša piesardzība, un var apsvērt devas samazināšanu un pastiprinātu nevēlamo blakusparādību kontroli
Idelalisibu un midazolāmu (perorāli) vai triazolāmu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Buspirons, klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, zolpidēms

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama nomierinošo/miega līdzekļu koncentrācijas kontrole, un var apsvērt devas samazināšanu

CYP2C8 substrāti In vitro idelalisibs darbojās gan kā CYP2C8 induktors, gan inhibitors, bet nav zināms, vai šī iedarbība uz CYP2C8 substrātiem novērojama arī in vivo. Lietojot Zydelig kopā ar zālēm, kas ir CYP2C8 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (paklitaksels), ieteicams ievērot piesardzību.

9

Inducējamo enzīmu (piem., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 un UGT) substrāti In vitro idelalisibs inducēja vairākus enzīmus, un nevar izslēgt inducēto enzīmu, piemēram, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 un UGT substrātu iedarbības samazināšanos un, tādējādi, efektivitātes samazināšanās risku. Lietojot Zydelig kopā ar zālēm, kas ir šo enzīmu substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (varfarīns, fenitoīns, S-mefenitoīns), ieteicams ievērot piesardzību.
BCRP, OATP1B1, OATP1B3 un P-gp substrāti Lietojot vairākas 150 mg idelalisiba devas veselām personām divas reizes dienā vienlaicīgi ar rosuvastatīnu un digoksīnu, tika konstatēta līdzīga rosuvastatīna (AUC 90% TI: 87; 121) un digoksīna (AUC 90% TI: 98; 111) iedarbība, liecinot, ka idelalisibs klīniski nozīmīgi neinhibē BCRP, OATP1B1/1B3 vai sistēmisko P-gp. Nevar izslēgt P-gp inhibīcijas risku kuņģa-zarnu traktā, kas var izraisīt pret zarnu P-gp jutīgu substrātu, piemēram, dabigatrāna eteksilāta, iedarbības palielināšanos.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija Pamatojoties uz atradni dzīvniekiem, idelalisibs var kaitēt auglim. Sievietēm Zydelig lietošanas laikā un līdz 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jāizvairās no grūtniecības. Tāpēc sievietēm reproduktīvā vecumā Zydelig lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Šobrīd nav zināms, vai idelalisibs var samazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kuras lieto hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jālieto barjeras metode kā otrs kontracepcijas veids.
Grūtniecība Dati par idelalisiba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus, Zydelig lietot nav ieteicams.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai idelalisibs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.
Terapijas laikā ar Zydelig bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Dati par idelalisiba ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par iespējamu kaitīgu idelalisiba ietekmi uz fertilitāti un augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Zydelig neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Nevēlamo blakusparādību novērtējuma pamatā ir divi III fāzes pētījumi (pētījums 312-0116 un pētījums 312-0119) un seši I un II fāzes pētījumi. Pētījums 312-0116 bija randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā 110 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL saņēma idelalisibu + rituksimabu. Turklāt 86 indivīdi no šī pētījuma, kuri tika randomizēti, lai saņemtu placebo + rituksimabu, turpināja pētījumu, lai saņemtu idelalisibu monoterapijā pētījuma pagarinājumā (pētījums 312-0117). Pētījums 312-0119 bija randomizēts, kontrolēts, atklāts pētījums,
10

kurā 173 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL saņēma idelalisibu + ofatumumabu. I un II fāzes pētījumos novērtēja idelalisiba drošumu kopā 535 indivīdiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, ieskaitot 399 indivīdus, kuri saņēma idelalisibu (jebkurā devā) monoterapijā, un 136 indivīdus, kuri saņēma idelalisibu kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot idelalisibu monoterapijā vai kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālām antivielām (rituksimabu vai ofatumumabu), ir apkopotas 2. tabulā. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula. Klīniskajos pētījumos ziņotās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības indivīdiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, lietojot idelalisibu

Blakusparādība

Visas smaguma pakāpes

≥ 3. smaguma pakāpe

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (ieskaitot

ļoti bieži

ļoti bieži

Pneumocystis jirovecii

pneimoniju un CMV)*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija

ļoti bieži

ļoti bieži

Limfocitoze**

ļoti bieži

bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Pneimonīts

bieži

bieži

Organizējoša pneimonija

retāk

retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja/kolīts

ļoti bieži

ļoti bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts transamināžu

ļoti bieži

ļoti bieži

līmenis

Hepatocelulārs bojājums

bieži

bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi***

ļoti bieži

bieži

Stīvensa-Džonsona sindroms reti

reti

un toksiskā epidermas

nekrolīze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis

ļoti bieži

bieži

Izmeklējumi

Paaugstināts triglicerīdu

ļoti bieži

bieži

līmenis

* Ietver oportūnistiskas infekcijas, kā arī bakteriālas un vīrusu infekcijas, piemēram, pneimoniju, bronhītu un

sepsi.

** Idelalisiba izraisīta limfocitoze nav jāuzskata par progresējošu slimību, ja nav citu klīnisko atradņu (skatīt 5.1.

apakšpunktu).

*** Ietver šādus ieteicamos terminus: eksfoliatīvs dermatīts, izsitumi, eritematozi izsitumi, ģeneralizēti izsitumi,

makulāri izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi izsitumi, niezoši izsitumi, ādas bojājumi un eksfoliatīvi

izsitumi.

11

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu) Idelalisiba klīniskajos pētījumos kopumā lielāku infekciju biežumu, ieskaitot 3. un 4. smaguma pakāpes infekcijas, novēroja idelalisiba grupās, salīdzinot ar kontroles grupām. Visbiežāk novērotās bija elpošanas sistēmas infekcijas un septiski notikumi. Daudzos gadījumos patogēns netika identificēts, tomēr starp identificētajiem patogēniem bija gan tradicionālie, gan oportūnistiskie patogēni, ieskaitot PJP un CMV. Gandrīz visas PJP infekcijas, ieskaitot letālos gadījumus, radās pacientiem, kuri nesaņēma PJP profilaksi. PJP gadījumi tika novēroti arī pēc idelalisiba terapijas pārtraukšanas.
Izsitumi Izsitumi parasti bija viegli vai vidēji smagi, un to dēļ ārstēšanu pārtrauca aptuveni 1,7% indivīdu. Pētījumos 312-0116/0117 un 312-0119 izsitumi (ziņots par eksfoliatīvu dermatītu, izsitumiem, eritematoziem izsitumiem, ģeneralizētiem izsitumiem, makulāriem izsitumiem, makulopapuloziem izsitumiem, papuloziem izsitumiem, niezošiem izsitumiem un ādas bojājumiem) radās 28,3% indivīdu, kuri saņēma idelalisibu + anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), un 7,7% indivīdu, kuri saņēma tikai anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu). 4,9% indivīdu, kuri saņēma idelalisibu + anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), un 1,0%, kuri saņēma tikai anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), novēroja 3. smaguma pakāpes izsitumus, un nevienam no indivīdiem netika novērota 4. smaguma pakāpes nevēlama blakusparādība. Izsitumi parasti izzuda pēc ārstēšanas (piemēram, ar lokāli un/vai iekšķīgi lietojamiem steroīdiem, difenhidramīnu), un, smagos gadījumos – pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu, fototoksicitāte).
Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze (skatīt 4.4. apakšpunktu) Retos gadījumos novēroja SJS un TEN, ja idelalisibu lietoja vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru lietošana var izraisīt minētos sindromus (bendamustīns, rituksimabs, allopurinols un amoksicilīns). SJS vai TEN novēroja viena mēneša laikā pēc zāļu kombinācijas lietošanas, un šie gadījumi dažkārt izraisījuši letālus iznākumus.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, vai nerodas toksicitāte (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšana Zydelig pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošos pasākumus, ieskaitot organisma stāvokļa galveno rādītāju kontroli, kā arī pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi ATĶ kods: L01XX47
Darbības mehānisms Idelalisibs inhibē fosfatidilinozitola 3-kināzes p110δ (PI3Kδ), kas ir hiperaktīva B šūnu ļaundabīgo audzēju gadījumā un veido svarīgāko no vairākiem signālceļiem, kas veicina ļaundabīgo šūnu proliferāciju, dzīvildzi, iemājošanu un saglabāšanos limfoīdajos audos un kaulu smadzenēs. Idelalisibs selektīvi inhibē adenozīna-5’-trifosfāta (ATF) piesaistīšanos PI3Kδ katalītiskajam domēnam, inhibējot fosfatidilinozitola – galvenā lipīdu sekundārā signālsavienojuma, fosforilāciju un novēršot Akt (proteīnkināzes B) fosforilāciju.
12

Idelalisibs inducē apoptozi un inhibē proliferāciju šūnu līnijās, kas radušās no ļaundabīgām B šūnām, kā arī primārā audzēja šūnās. Inhibējot signalizāciju no hemokīnu receptoriem CXCR4 un CXCR5, ko ierosina attiecīgi hemokīns CXCL12 un CXCL13, idelalisibs inhibē ļaundabīgo B šūnu iemājošanu un saglabāšanos audzēja mikrovidē, tai skaitā limfoīdajos audos un kaulu smadzenēs.
Klīniskajos pētījumos nav iegūts rezistences mehānisma pret idelalisiba terapiju attīstības skaidrojums.. Papildu izpēte šajā jomā pašreizējos B šūnu ļaundabīgo audzēju pētījumos nav plānota.
Farmakodinamiskā iedarbība
Ietekme uz elektrokardiogrammu
Idelalisiba (150 mg un 400 mg) ietekme uz QT/QTc intervālu tika novērtēta placebo un pozitīvi kontrolētā (400 mg moksifloksacīna) krusteniskā pētījumā, kurā piedalījās 40 veselas personas. Lietojot devu, kas 2,7 reizes pārsniedza maksimālo ieteicamo devu, idelalisibs nepagarināja QT/QTc intervālu (t.i., < 10 ms).
Limfocitoze
Pēc idelalisiba uzsākšanas ir novērota īslaicīga limfocītu skaita palielināšanās (tas ir, ≥ 50% palielināšanās no sākuma stāvokļa un virs absolūtā limfocītu skaita 5000/µl). Tas notiek aptuveni divām trešdaļām pacientu, kuriem HLL ārstē ar idelalisibu monoterapijā, un ceturtdaļai pacientu, kuriem HLL ārstē ar idelalisibu kombinētajā terapijā. Limfocitoze bez citiem klīniskajiem rādītājiem parasti parādās pirmo 2 nedēļu laikā kopš idelalisiba terapijas uzsākšanas, un tā bieži ir saistīta ar limfodenopātijas samazināšanos. Novērotā limfocitoze ir farmakodinamiska iedarbība, ko nevajag uzskatīt par progresējošu slimību, ja netiek novērotas citas klīniskās atradnes.
Klīniskā efektivitāte hroniskas limfoleikozes gadījumā
Idelalisibs kombinācijā ar rituksimabu
Pētījums 312-0116 bija III fāzes randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 220 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL un kuriem bija nepieciešama ārstēšana, bet kuri nebija piemēroti citotoksiskai ķīmijterapijai. Indivīdi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu 8 rituksimaba terapijas kursus (pirmajā kursā deva bija 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma [ĶVL], nākamajos kursos deva bija 500 mg/m2 ĶVL) kombinācijā ar iekšķīgi lietojamu placebo divas reizes dienā vai 150 mg idelalisiba divas reizes dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Vecuma mediāna bija 71 gads (diapazonā no 47 līdz 92), un 78,2% indivīdu bija vecāki par 65 gadiem; 65,5% bija vīrieši, un 90,0% piederēja baltajai rasei; 64,1% bija III vai IV stadija pēc Raja (Rai) klasifikācijas, un 55,9% bija C stadija pēc Binē (Binet) klasifikācijas. Vairumam indivīdu bija nelabvēlīgi citoģenētiskie prognostiskie faktori: 43,2% bija 17. hromosomas īsā pleca (17p) delēcija un/vai audzēja proteīna 53 (TP53) mutācija, un 83,6% nebija mutāciju imūnglobulīna smagās ķēdes variablā reģiona (immunoglobulin heavy chain variable region – IGHV) gēnos. Laika mediāna no HLL diagnosticēšanas līdz randomizācijai bija 8,5 gadi. Indivīdu Kumulatīvās slimības novērtējuma skalas (Cumulative Illness Rating Scale – CIRS) punktu skaita mediāna bija 8. Iepriekšējo terapijas kursu skaita mediāna bija 3,0. Gandrīz visi (95,9%) indivīdi bija iepriekš lietojuši anti-CD20 monoklonālās antivielas. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS). Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 3. un 4. tabulā. PFS Kaplāna-Meijera līkne ir parādīta 1. attēlā.
Salīdzinot ar rituksimabu + placebo, ārstēšana ar idelalisibu + rituksimabu izraisīja statistiski ticamu un klīniski nozīmīgu uzlabošanos fiziskās labsajūtas, sociālās labklājības, funkcionālās labsajūtas, kā arī leikozei specifiskās Vēža terapijas funkcionālā novērtējuma (leikoze) (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia – FACT-LEU) instrumentu apakšskalās, kā arī statistiski ticamu un
13

klīniski nozīmīgu trauksmes, depresijas un ikdienas darbību uzlabošanos, kura novērtēšanai tika izmantots EuroQoL Piecu dimensiju (EuroQoL Five-Dimensions – EQ-5D) instruments.

3. tabula. Pētījuma 312-0116 efektivitātes rezultāti

Idelalisibs + R

Placebo + R

n = 110

n = 110

PFS Mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (12,3; NS)

6,5 (4,0; 7,3)

Riska attiecība (95% TI)

0,15 (0,09; 0,24)

p-vērtība

< 0,0001

ORR* n (%) (95% TI)

92 (83,6%) (75,4; 90,0)

17 (15,5%) (9,3; 23,6)

Izredžu attiecība (95% TI)

27,76 (13,40; 57,49)

p-vērtība

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% TI)

102/106 (96,2%) (90,6; 99,0) 7/104 (6,7%) (2,7; 13,4)

Izredžu attiecība (95% TI)

225,83 (65,56; 777,94)

p-vērtība

< 0,0001

OS^ Mediāna (mēneši) (95% TI)

NS (NS; NS)

20,8 (14,8; NS)

Riska attiecība (95% TI)

0,34 (0,19; 0,60)

p-vērtība

0,0001

TI: ticamības intervāls; R: rituksimabs; n: indivīdu skaits, kuriem novēroja atbildes reakciju; N: indivīdu skaits

grupā; NS: nav sasniegts. PFS, vispārējās atbildes reakcijas rādītāja (overall response rate – ORR) un

limfmezglu atbildes reakcijas rādītāja (lymph node response rate – LNR) analīze pamatojās uz neatkarīgas

uzraudzības komitejas (NUK) vērtējumu.

* ORR definēta kā indivīdu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (complete response – CR) vai

daļēju atbildes reakciju (partial response – PR), pamatojoties uz 2013. gada Nacionālās vispārējās vēža darba

grupas (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) atbildes reakcijas kritērijiem un Česona (Cheson)

(2012) publikāciju.

** LNR definēta kā indivīdu īpatsvars, kuriem vadošo bojājumu lielāko perpendikulāro diametru reizinājuma

summa samazinājās par ≥ 50%. Šajā analīzē iekļāva tikai tos indivīdus, kuriem bija vērtējums sākuma stāvoklī

un ≥ 1 izmantojams vērtējums pēc sākuma stāvokļa.

^ Kopējās dzīvildzes (overall survival – OS) analīzē tika iekļauti dati par indivīdiem, kas pētījumā 312-0116

lietoja placebo + R un vēlāk pētījuma pagarinājumā – idelalisibu, pamatojoties uz plānoto ārstēto indivīdu skaita

(intent-to-treat) analīzi.

4. tabula. PFS un atbildes reakcijas rādītāju kopsavilkums pētījuma 312-0116 iepriekš noteiktajās apakšgrupās

Idelalisibs + R

Placebo + R

17p delēcija/TP53 mutācija

N = 46

N = 49

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

NS (12,3; NS)

4,0 (3,7; 5,7)

Riska attiecība (95% TI)

0,13 (0,07; 0,27)

ORR (95% TI)

84,8% (71,1; 93,7)

12,2% (4,6; 24,8)

IGHV bez mutācijām

N = 91

N = 93

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (13,9; NS)

5,6 (4,0, 7,2)

Riska attiecība (95% TI)

0,14 (0,08; 0,23)

ORR (95% TI)

82,4% (73,0; 89,6)

15,1% (8,5; 24,0)

Vecums ≥ 65 gadi

N = 89

N = 83

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (12,3; NS)

5,7 (4,0; 7,3)

Riska attiecība (95% TI)

0,14 (0,08; 0,25)

ORR (95% TI)

84,3% (75,0; 91,1)

16,9% (9,5; 26,7)

TI: ticamības intervāls; R: rituksimabs; N: indivīdu skaits grupā, NS: nav sasniegts.

14

1. attēls: PFS Kaplāna-Meijera līkne pētījumā 312-0116 (ārstēt plānotā populācija)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

Laiks (mēneši)
Riskam pakļautais N (notikumi) Idelalisibs + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69)

7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (70) 0 (70) 0 (70)

0 (25) 0 (70)

Nepārtrauktā līnija: idelalisibs + R (N = 110), pārtrauktā līnija: placebo + R (N = 110) R: rituksimabs; N: indivīdu skaits grupā PFS analīze pamatojās uz NUK vērtējumu. Indivīdiem placebo + R grupā, kopsavilkumā tika iekļauti dati līdz pirmajam idelalisiba devu lietošanas laikam pētījuma pagarinājumā.

Pētījumā 101-08/99 piedalījās 64 indivīdi ar iepriekš neārstētu HLL, ieskaitot 5 indivīdus ar mazo limfocītu limfomu (MLL). Indivīdi saņēma 150 mg idelalisiba divas reizes dienā un rituksimabu 375 mg/m2 ĶVL vienu reizi nedēļā 8 devas. ORR bija 96,9%, kur 12 indivīdi sasniedza CR (18,8%) un 50 indivīdi sasniedza PR (78,1%), tai skaitā 3 indivīdi no indivīdiem ar 17p delēciju un/vai TP53 mutāciju sasniedza CR un 6 sasniedza PR, un 2 indivīdi no indivīdiem bez IGHV mutācijām sasniedza CR un 34 sasniedza PR. Atbildes reakcijas ilguma (duration of response – DOR) mediāna netika sasniegta.

Idelalisibs kombinācijā ar ofatumumabu

Pētījums 312-0119 bija III fāzes randomizēts, atklāts, daudzcentru, paralēlu grupu pētījums, iesaistot 261 indivīdu ar iepriekš ārstētu HLL, kuriem bija izmērāma limfadenopātija, nepieciešama ārstēšana, un HLL progresēšana < 24 mēnešus kopš pēdējās iepriekšējās terapijas pabeigšanas. Indivīdus randomizēja attiecībā 2:1, lai saņemtu 150 mg idelalisiba divas reizes dienā un 12 ofatumumaba infūzijas 24 nedēļas vai tikai 12 ofatumumaba infūzijas 24 nedēļas. Pirmā ofatumumaba infūzija tika ievadīta 300 mg devā un tika turpināta vai nu 1 000 mg devā idelalisiba + ofatumumaba grupā vai 2 000 mg devā tikai ofatumumaba grupā, vienu reizi nedēļā 7 devas un tad ik pēc katrām 4 nedēļām 4 devas. Idelalisibu lietoja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Vecuma mediāna bija 68 gadi (diapazonā no 61 līdz 74), un 64,0% indivīdu bija vecāki par 65 gadiem; 71,3% bija vīrieši, un 84,3% piederēja baltajai rasei; 63,6% bija III vai IV stadija pēc Raja klasifikācijas, un 58,2% bija C stadija pēc Binē klasifikācijas. Vairumam indivīdu bija nelabvēlīgi citoģenētiskie prognostiskie faktori: 39,5% bija 17. hromosomas īsā pleca (17p) delēcija un/vai audzēja proteīna 53 (TP53) mutācija, un 78,5% nebija mutāciju IGHV gēnos. Laiks kopš diagnozes

15

mediānas bija 7,7 gadi. Indivīdu CIRS punktu skaita mediāna bija 4. Iepriekšējo terapijas kursu skaita mediāna bija 3,0. Primārais mērķa kritērijs bija PFS. Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 5. un 6. tabulā. PFS Kaplāna-Meijera līkne ir parādīta 2. attēlā.

5. tabula. Pētījuma 312-0119 efektivitātes rezultāti

Idelalisibs + O

Ofatumumabs

N = 174

N = 87

PFS Mediāna (mēneši) (95% TI)

16,3 (13,6; 17,8)

8,0 (5,7; 8,2)

Riska attiecība (95% TI)

0,27 (0,19; 0,39)

p-vērtība

< 0,0001

ORR* n (%) (95% TI)

131 (75,3%) (68,2; 81,5)

16 (18,4%) (10,9; 28,1)

Izredžu attiecība

15,94 (7,8; 32,58)

(95% TI)

p-vērtība

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% TI)

153/164 (93,3%) (88,3; 96,6) 4/81 (4,9%) (1,4; 12,2)

Izredžu attiecība

486,96 (97,91; 2 424,85)

(95% TI)

p-vērtība

< 0,0001

OS Mediāna (mēneši) (95% TI)

20,9 (20,9; NS)

19,4 (16,9; NS)

Riska attiecība (95% TI)

0,74 (0,44; 1,25)

p-vērtība

0,27

TI: ticamības intervāls; O: ofatumumabs; n: indivīdu skaits, kuriem novēroja atbildes reakciju; N: indivīdu skaits

grupā; NS: nav sasniegts. PFS, vispārējās atbildes reakcijas rādītāja (overall response rate – ORR) un

limfmezglu atbildes reakcijas rādītāja (lymph node response rate – LNR) analīze pamatojās uz neatkarīgas

uzraudzības komitejas (NUK) vērtējumu.

* ORR definēta kā indivīdu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (complete response – CR) vai

daļēju atbildes reakciju (partial response – PR) un saglabāja šo atbildes reakciju vismaz 8 nedēļas.

** LNR definēta kā indivīdu īpatsvars, kuriem vadošo bojājumu lielāko perpendikulāro diametru reizinājuma

summa samazinājās par ≥ 50%. Šajā analīzē iekļāva tikai tos indivīdus, kuriem bija vērtējums sākuma stāvoklī

un ≥ 1 izmantojams vērtējums pēc sākuma stāvokļa.

6. tabula. PFS un atbildes reakcijas rādītāju kopsavilkums pētījuma 312-0119 iepriekš noteiktajās apakšgrupās

Idelalisibs + O

Ofatumumabs

17p delēcija/TP53 mutācija

N = 70

N = 33

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

13,7 (11,0; 17,8)

5,8 (4,5; 8,4)

Riska attiecība (95% TI)

0,32 (0,18; 0,57)

ORR (95% TI)

72,9% (60,9; 82,8)

15,2% (5,1; 31,9)

IGHV bez mutācijām

N = 137

N = 68

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

14,9 (12,4; 17,8)

7,3 (5,3; 8,1)

Riska attiecība (95% TI)

0,25 (0,17; 0,38)

ORR (95% TI)

74,5% (66,3; 81,5)

13,2% (6,2; 23,6)

Vecums ≥ 65 gadi

N = 107

N = 60

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

16,4 (13,4; 17,8)

8,0 (5,6; 8,4)

Riska attiecība (95% TI)

0,30 (0,19; 0,47)

ORR (95% TI)

72,0% (62,5; 80,2)

18,3% (9,5; 30,4)

TI: ticamības intervāls; O: ofatumumabs; N: indivīdu skaits grupā.

16

2. attēls: PFS Kaplāna-Meijera līkne pētījumā 312-0119 (ārstēt plānotā populācija)
100

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

80

60

40

20

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Laiks (mēneši)
Riskam pakļautais N (notikumi) Idelalisibs + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) Ofatumumabs 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54)

20
1 (76) 0 (54)

22
0 (76) 0 (54)

Nepārtrauktā līnija: idelalisibs + O (N = 174), pārtrauktā līnija: ofatumumabs (N = 87) O: ofatumumabs; N: indivīdu skaits grupā.

Klīniskā efektivitāte folikulāras limfomas gadījumā
Idelalisiba drošumu un efektivitāti novērtēja vienas grupas, daudzcentru klīniskajā pētījumā (pētījums 101-09); tajā piedalījās 125 indivīdi ar lēni progresējošu B šūnu nehodžkina limfomu (indolent non-Hodgkin lymphoma – iNHL, ieskaitot: FL n = 72; MLL n = 28; limfoplazmocitāra limfoma/Valdenstrēma makroglobulinēmija [LPL/WM] n = 10; un marginālo zonu limfoma [MZL] n = 15).Visi indivīdi bija refraktāri pret rituksimaba terapiju, un 124 no 125 indivīdiem bija refraktāri pret vismaz vienu alkilējošu līdzekli. 112 indivīdi (89,6%) bija refraktāri pret pēdējo ārstēšanas shēmu pirms iesaistīšanās pētījumā.
No 125 indivīdiem, kuri piedalījās pētījumā, 80 (64%) bija vīrieši, vecuma mediāna bija 64 gadi (diapazonā no 33 līdz 87) un 110 indivīdi (89%) piederēja baltajai rasei. Indivīdi saņēma 150 mg idelalisiba iekšķīgi divas reizes dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Primārais mērķa kritērijs bija ORR, definēts kā indivīdu īpatsvars ar CR vai PR (pamatojoties uz pārskatītajiem ļaundabīgas limfomas atbildes reakcijas kritērijiem [Cheson]), bet indivīdiem ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju primārais mērķa kritērijs bija neliela atbildes reakcija (minor response – MR) (pamatojoties uz atbildes reakcijas novērtējumu Valdenstrēma makroglobulinēmijas gadījumā [Owen]). DOR bija sekundārais mērķa kritērijs un tika definēts kā laiks no pirmreizēji dokumentētās atbildes reakcijas (CR, PR vai MR) līdz pirmajai dokumentētajai slimības progresēšanai vai nāvei jebkura iemesla dēļ. Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 7. tabulā.

17

7. tabula. Atbildes reakciju kopsavilkums indivīdiem ar FL, lietojot idelalisibu (NUK novērtējums)

Raksturojums
ORR (folikulāra limfoma)* 95% TI

Pētījuma pacienti n (%)
39 (54,2) 42,0 – 66,0

ORR (visi pacienti)*

71 (56,8)

95% TI

47,6 – 65,6

Atbildes reakcijas kategorija (folikulāra limfoma)*

CR

6 (8,3)

PR

33 (45,8)

TI: ticamības intervāls; n: indivīdu skaits, kuriem novēroja atbildes reakciju.

* Atbildes reakcija, ko noteica neatkarīgā uzraudzības komiteja (NUK), kur ORR = pilnīga atbildes reakcija

(CR) + daļēja atbildes reakcija (PR).

DOR mediāna visiem indivīdiem bija 12,5 mēneši (12,5 mēneši MLL indivīdiem, un netika sasniegta FL, LPL/WM un MZL indivīdiem). No 122 indivīdiem ar izmērāmiem limfmezgliem sākuma stāvoklī un periodā pēc sākuma stāvokļa 67 indivīdiem (54,9%) konstatēja vadošo bojājumu diametru reizinājuma summas (sum of products diameters – SPD) samazināšanos par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. No indivīdiem, kuriem nenovēroja atbildes reakciju,10 (8,0%) bija progresējoša slimība kā labākā atbildes reakcija un 2 indivīdi (1,6%) nebija izvērtējami. OS mediāna, ietverot ilgstošu visu 125 indivīdu novērošanu, bija 20,3 mēneši.

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus idelalisibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās nobriedušu B šūnu audzēju ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās Pēc vienas idelalisiba devas iekšķīgas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 2 – 4 stundas pēc devas lietošanas pēc ēšanas un 0,5 – 1,5 stundas pēc devas lietošanas tukšā dūšā.

Pēc 150 mg idelalisiba lietošanas divas reizes dienā vidējais (diapazons) Cmax un AUC līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 1 953 (272; 3 905) ng/ml un 10 439 (2 349; 29 315) ng•h/ml idelalisibam un 4 039 (669, 10 897) ng/ml un 39 744 (6 002, 119 770) ng•h/ml GS-563117. Idelalisiba iedarbība plazmā (Cmax un AUC) bija aptuveni proporcionāla devai devas diapazonā no 50 mg līdz 100 mg un mazāk nekā proporcionāla devai, lietojot devas, kas lielākas par 100 mg.

Uztura ietekme Vērtējot zāļu iedarbību, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, tika konstatēts, ka agrīnās idelalisiba kapsulas zāļu formas lietošana vienlaikus ar maltīti ar augstu tauku saturu neietekmēja Cmax un palielināja vidējo AUCinf par 36%. Idelalisibu var lietot neatkarīgi no uztura uzņemšanas.

Izkliede Klīniski novērotajās koncentrācijās no 93% līdz 94% idelalisiba saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Vidējā asins/plazmas koncentrācijas attiecība bija aptuveni 0,5. Šķietamais idelalisiba izkliedes tilpums (vidēji) bija aptuveni 96 l.

Biotransformācija Idelalisiba metabolismu galvenokārt nodrošina aldehīdu oksidāze un mazākā mērā – CYP3A un UGT1A4. Primārais un vienīgais cirkulējošais metabolīts – GS-563117, ir neaktīvs pret PI3Kδ.

18

Eliminācija Idelalisiba terminālais eliminācijas pusperiods pēc 150 mg idelalisiba lietošanas iekšķīgi divas reizes dienā bija 8,2 stundas (diapazons: 1,9; 37,2), un šķietamais idelalisiba klīrenss bija 14,9 l/h (diapazons: 5,1; 63,8). Pēc vienas iekšķīgi lietotas 150 mg [14C]iezīmēta idelalisiba devas aptuveni 78% izdalās izkārnījumos un 15% – urīnā. Neizmainītais idelalisibs veidoja 23% no kopējās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar urīnu 48 stundu laikā, un 12% no kopējās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar izkārnījumiem 144 stundu laikā.
In vitro mijiedarbības dati In vitro dati liecina, ka idelalisibs neinhibē metabolizējošos enzīmus CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A vai UGT1A1, ne arī transportierus OAT1, OAT3 vai OCT2.
GS-563117 neinhibē metabolizējošos enzīmus CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai UGT1A1, ne arī transportierus P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 vai OCT2.
Īpašas pacientu grupas Dzimums un rase Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka dzimumam un rasei nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz idelalisiba vai GS-563117 iedarbību.
Gados vecāki cilvēki Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka vecumam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz idelalisiba vai GS-563117 iedarbību, ieskaitot zāļu iedarbību gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem), salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.
Nieru darbības traucējumi Idelalisiba farmakokinētikas un drošuma pētījumā piedalījās veseli indivīdi un indivīdi ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais CrCl no 15 līdz 29 ml/min). Pēc vienas 150 mg devas netika novērotas klīniski nozīmīgas idelalisiba vai GS-563117 iedarbības izmaiņas indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem indivīdiem.
Aknu darbības traucējumi Idelalisiba farmakokinētikas un drošuma pētījumā piedalījās veseli indivīdi un indivīdi ar vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pēc vienas 150 mg devas idelalisiba AUC (kopējais, t.i., saistītais un nesaistītais) bija par ~ 60% lielāks indivīdiem ar vidēji smagiem un smagiem traucējumiem, salīdzinot ar atbilstošām kontrolēm. Aprēķinot atšķirības piesaistē olbaltumvielām, idelalisiba AUC (nesaistītais) bija par ~80% (1,8 reizes) lielāks indivīdiem ar vidēji smagiem traucējumiem un par ~152% (2,5 reizes) lielāks indivīdiem ar smagiem traucējumiem, salīdzinot ar atbilstošām kontrolēm.
Pediatriskā populācija Idelalisiba farmakokinētika pediatriskajā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte Idelalisibs izraisīja limfātisko audu izsīkumu liesā, aizkrūts dziedzerī, limfmezglos un zarnu gļotādas limfātiskajos audos. Kopumā zāļu iedarbība spēcīgāk izpaudās B limfocītu atkarīgajās zonās salīdzinājumā ar T limfocītu atkarīgajām zonām. Pētījumos ar žurkām idelalisibs uzrāda spēju nomākt no T limfocītiem atkarīgo antivielu atbildes reakciju. Tomēr netika konstatēta nomācoša iedarbība uz normālo saimnieka atbildes reakciju uz Staphylococcus aureus, un idelalisibs nepastiprināja ciklofosfamīda mielosupresīvo iedarbību. Tiek uzskatīts, ka idelalisibam nepiemīt plaša spektra imūnsupresīvā iedarbība.
19

Idelalisibs izraisīja iekaisīgas pārmaiņas gan žurkām, gan suņiem. Līdz 4 nedēļām ilgos pētījumos žurkām un suņiem novēroja aknu nekrozi, ja iedarbība, pamatojoties uz AUC, bija attiecīgi 7 un 5 reizes lielāka nekā iedarbība cilvēkam. Suņiem transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā korelēja ar aknu nekrozi, bet žurkām šāda saistība netika konstatēta. Pētījumos ar žurkām vai suņiem, kas turpinājās 13 nedēļas vai ilgāk, netika novēroti aknu darbības traucējumi vai hroniska transamināžu līmeņa paaugstināšanās.
Genotoksicitāte Idelalisibs neizraisīja mutācijas mikrobu mutaģenēzes (Eimsa) testā, neuzrādīja klastogēnu iedarbību in vitro hromosomu aberācijas testā ar cilvēka perifēro asiņu limfocītiem un nebija genotoksisks in vivo žurku mikrokodoliņu testā.
Kancerogenitāte Idelalisiba kancerogenitātes potenciāls tika novērtēts 26 nedēļas ilgā pētījumā ar transgēnu RasH2 pelēm un 2 gadus ilgā pētījumā ar žurkām. Idelalisibs nebija kancerogēns pelēm, ja iedarbība bija 1,4/7,9 reizes (mātītēm/tēviņiem) lielāka, salīdzinot ar iedarbību pacientiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, kuri saņēma ieteicamo devu 150 mg divas reizes dienā. Retos gadījumos žurku tēviņiem tika novērots neliela, ar devu saistīta audzēju sastopamības palielināšanās aizkuņģa dziedzera Langerhansa saliņu šūnās, ja iedarbība bija līdz 0,4 reizēm lielāka, nekā iedarbība cilvēkiem, lietojot ieteicamo devu; žurku mātītēm 0,62 reizes lielākas iedarbības gadījumā līdzīgu atradi nenovēroja.
Reproduktīvā un attīstības toksicitāte Embrija un augļa attīstības pētījumā ar žurkām novēroja biežākus pēcimplantācijas zudumus, malformācijas (astes skriemeļu iztrūkumu un dažos gadījumos arī krustu skriemeļu iztrūkumu), skeleta anomālijas un mazāku augļa svaru. Malformācijas novēroja, ja iedarbība, pamatojoties uz AUC, vismaz 12 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam. Otrai dzīvnieku sugai ietekme uz embrija un augļa attīstību netika pētīta.
Atkārtotu devu pētījumos, kas turpinājās no 2 līdz 13 nedēļām, suņiem un žurkām novēroja sēklas kanāliņu deģenerāciju sēkliniekos, taču 26 nedēļas ilgos un ilgākos pētījumos šāda ietekme netika konstatēta. Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem novēroja sēklinieku un sēklinieku piedēkļu svara samazināšanos, taču nekonstatēja nelabvēlīgu ietekmi uz pārošanās vai fertilitātes rādītājiem un spermatoģenēzes pavājināšanos vai zudumu. Žurku mātītēm netika konstatēta ietekme uz fertilitāti.
Fototoksicitāte Izvērtējot iespējamo fototoksicitāti žurku/peļu embriju fibroblastu šūnu līnijā BALB/c 3T3, iegūtie dati par idelalisibu bija nepārliecinoši in vitro analīzē novērotās citotoksicitātes dēļ. Galvenais metabolīts – GS-563117, var pastiprināt fototoksicitāti, ja šūnas vienlaicīgi tiek pakļautas UVA starojumam. Pastāv potenciāls risks, ka idelalisibs, pateicoties tā galvenā metabolīta GS-563117 iedarbībai, var izraisīt fotosensitivitātes reakcijas ārstētiem pacientiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols mikrokristāliskā celuloze; hidroksipropilceluloze (E463); kroskarmelozes nātrija sāls; nātrija cietes glikolāts; magnija stearāts.
20

Apvalks polivinilspirts (E1203); makrogols 3350 (E1521); titāna dioksīds (E171); talks (E553B); saulrieta dzeltenais FCF (E110). 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar polipropilēna bērniem neatveramu aizdari, kas satur 60 apvalkotās tabletes un poliestera gredzenu. Katra kastīte satur 1 pudeli. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/938/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 18. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2019. gada 30. aprīlī
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
21

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Zydelig 150 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 150 mg idelalisiba (idelalisib).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Sārta, ovālas formas apvalkotā tablete 10,0 mm x 6,8 mm izmērā ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „150” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Zydelig ir paredzēts lietošanai kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu) pieaugušiem pacientiem ar hronisku limfoleikozi (HLL): • kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), vai • kā pirmās izvēles terapija 17p delēcijas vai TP53 mutācijas gadījumā pacientiem, kuri nav
piemēroti jebkura cita veida terapijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zydelig ir paredzēts lietošanai monoterapijas veidā pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu (FL), kas ir refraktāra pret divām iepriekšējās izvēles terapijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Zydelig jāveic ārstam ar pieredzi pretvēža terapijā.
Devas Ieteicamā deva ir 150 mg idelalisiba divas reizes dienā. Ārstēšana jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Ja pacients nokavē Zydelig devas lietošanu 6 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam izlaistā deva jālieto, cik ātri vien iespējams un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam grafikam. Ja pacients nokavē devas lietošanu, un ir pagājušas vairāk nekā 6 stundas, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam grafikam.
Devas pielāgošana
Paaugstināts aknu transamināžu līmenis Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (alanīna aminotransferāze [AlAT]/aspartāta aminotransferāze [AsAT] > 5 x pārsniedz
22

normas augšējo robežu [NAR]). Tiklīdz vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim (AlAT/AsAT ≤ 3 x pārsniedz NAR), ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā.

Ja šis notikums neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja šis notikums atkārtojas, ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc līdz brīdim, kad vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim; tad pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var apsvērt terapijas atsākšanu, lietojot 100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Caureja/kolīts Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes caureja/kolīts. Tiklīdz caureja/kolīts samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim, ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā. Ja caureja/kolīts neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneimonīts Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja pastāv aizdomas par pneimonītu. Tiklīdz pneimonīts ir izzudis un ja nepieciešama atkārtota ārstēšana, var apsvērt ārstēšanas atsākšanu, lietojot 100 mg divas reizes dienā. Ārstēšana ar Zydelig ir pilnīgi jāpārtrauc, ja attīstās vidēji smags vai smags simptomātisks pneimonīts vai organizējoša pneimonija (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Izsitumi Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes izsitumi. Tiklīdz izsitumi samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim, ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā. Ja izsitumi neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Neitropēnija
Pacientu ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count, ANC) ir mazāks par 500/mm3. ANC ir jākontrolē vismaz vienu reizi nedēļā, līdz ANC sasniedz ≥ 500/mm3, kad ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

ANC no 1 000 līdz < 1 500/mm3
Nemainīt Zydelig devu.

ANC no 500 līdz < 1 000/mm3 ANC < 500/mm3

Nemainīt Zydelig devu.

Pārtraukt Zydelig lietošanu.

Kontrolēt ANC vismaz vienu reizi nedēļā.

Kontrolēt ANC vismaz vienu
reizi nedēļā līdz ANC sasniedz ≥ 500/mm3, tad var atsākt
Zydelig 100 mg divas reizes
dienā devas lietošanu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Uzsākot ārstēšanu ar Zydelig, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, bet ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

23

Dati nav pietiekami, lai sniegtu devu ieteikumus pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tāpēc ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zydelig šajā populācijā, un ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Zydelig drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Zydelig ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Pacientiem jāpaskaidro, ka tablete ir jānorij vesela. Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Apvalkoto tableti var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nopietnas infekcijas Ārstēšanu ar Zydelig nedrīkst uzsākt pacientiem ar esošas sistēmiskas bakteriālas, sēnīšu vai vīrusu infekcijas pazīmēm.
Lietojot idelalisibu, novērotas nopietnas un letālas infekcijas, ieskaitot oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija (PJP) un citomegalovīrusu (CMV) infekcija. Tāpēc visu idelalisiba terapijas laiku un 2 – 6 mēnešu periodā pēc terapijas pārtraukšanas visiem pacientiem ir jāsaņem PJP profilakse. Profilakses ilgumam pēc terapijas jāpamatojas uz klīnisko novērtējumu un jāņem vērā pacienta riska faktori, piemēram, vienlaicīga kortikosteroīdu terapija un ilgstoša neitropēnija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Visu ārstēšanas laiku pacienti ir jānovēro, vai nerodas elpošanas traucējumu pazīmes un simptomi. Pacientiem ir jānorāda nekavējoties ziņot par jauniem elpošanas traucējumu simptomiem.
Pacientiem ar pozitīvu CMV seroloģiju idelalisiba terapijas sākumā vai citiem pierādījumiem par CMV infekciju anamnēzē ieteicama regulāra CMV infekcijas klīniskā un laboratoriskā kontrole. Pacienti ar CMV virēmiju, bet bez CMV infekcijas klīniskajām pazīmēm, ir rūpīgi jānovēro. Pacientiem ar pierādītu CMV virēmiju un CMV infekcijas klīniskajām pazīmēm ir jāapsver idelalisiba lietošanas pārtraukšana līdz infekcijas izārstēšanai. Ja tiek izlemts, ka idelalisiba lietošanas atsākšanas ieguvumi atsver iespējamos riskus, jāapsver profilaktiskas (pre-emptive) CMV terapijas uzsākšana.
Pēc idelalisiba lietošanas iepriekšēju vai vienlaicīgu imūnsupresīvo terapiju ietvaros, kas saistītas ar progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) attīstību, ziņots par PML gadījumiem. Ārstiem diferenciāldiagnostikā jāapsver PML pacientiem, kuriem parādījušies jauni neiroloģiski, kognitīvi vai ar uzvedību saistīti simptomi vai arī šādi simptomi pasliktinājušies. Ja pastāv aizdomas par PML, jāveic atbilstoša diagnostiska izmeklēšana un ārstēšana jāatliek, līdz PML diagnoze ir izslēgta. Šaubu gadījumā jāapsver pacienta nosūtīšana pie neirologa un atbilstoša PML diagnostika, tai skaitā MRI, ieteicams ar kontrastvielu, JC vīrusa DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas izmeklēšanas.
Neitropēnija Pacientiem, kuri ārstēti ar idelalisibu, novērota ārstēšanas izraisīta 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēnija, ieskaitot febrilo neitropēniju. Visiem pacientiem vismaz ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 mēnešu ārstēšanas ar idelalisibu laikā, un vismaz vienu reizi nedēļā pacientiem, kuriem ANC ir mazāks par 1 000/mm3, jākontrolē asins aina (skatīt 4.2. apakšpunktu).
24

Hepatotoksicitāte Idelalisiba klīniskajos pētījumos novērota 3. un 4. smaguma pakāpes AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās (> 5 x pārsniedz NAR). Ir ziņots arī par hepatocelulāriem bojājumiem, ieskaito aknu mazspēju. Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos novēroja pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā, un pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas rādītāji atgriezās normas robežās (skatīt 4.2. apakšpunktu). 26% pacientu, kas atsāka idelalisiba lietošanu ar mazāku devu, atkārtojās AlAT/AsAT līmeņa paaugstināšanās. Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT/AsAT līmeņa paaugstināšanās gadījumā un ir jākontrolē aknu funkcijas. Ārstēšanu var atsākt ar mazākām devām, kad AlAT/AsAT līmenis ir pazeminājies līdz 1. smaguma pakāpei vai zemāk (≤ 3 x NAR).
AlAT, AsAT un kopējā bilirubīna līmenis jākontrolē visiem pacientiem ik pēc 2 nedēļām pirmos 3 ārstēšanas mēnešus, pēc tam – atbilstoši klīniskajām indikācijām. Ja rodas 2. smaguma pakāpes vai augstāka AlAT un/vai AsAT līmeņa paaugstināšanās, pacientu AlAT, AsAT un kopējais bilirubīna līmenis jākontrolē katru nedēļu, līdz vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim.
Caureja/kolīts Smagus kolīta gadījumus, kas saistīti ar zāļu lietošanu, novēroja salīdzinoši vēlu (vairākus mēnešus) pēc terapijas sākuma, dažkārt ar strauju pasliktināšanos, bet tie izzuda pāris nedēļu laikā pēc devu lietošanas pārtraukšanas un papildu simptomātiskas terapijas uzsākšanas (piem., tādi pretiekaisuma līdzekļi kā zarnās šķīstošs budezonīds).
Pieredze, ārstējot pacientus ar iekaisīgu zarnu slimību anamnēzē, ir ļoti ierobežota.
Pneimonīts un organizējoša pneimonija Idelalisiba lietošanas laikā ir ziņots par pneimonīta un organizējošas pneimonijas gadījumiem (daži ar letālu iznākumu). Pacientiem ar smagām plaušu slimībām idelalisiba lietošana ir jāpārtrauc, un pacientam jāizvērtē iespējamā etioloģija. Ja tiek diagnosticēts vidēji smags vai smags simptomātisks pneimonīts vai organizējoša pneimonija, jāuzsāk atbilstoša ārstēšana un idelalisiba lietošana pilnīgi jāpārtrauc.
Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze Ziņots par Stīvensa-Džonsona sindroma (Stevens-Johnson syndrome, SJS) un toksiskās epidermas nekrolīzes (toxic epidermal necrolysis, TEN) gadījumiem ar letāliem iznākumiem, ja idelalisibu lietoja vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru lietošana var izraisīt minētos sindromus. Ja pastāv aizdomas par SJS vai TEN, idelalisiba lietošana nekavējoties jāpārtrauc un pacients atbilstoši jāārstē.
CYP3A induktori Idelalisiba iedarbība var samazināties, ja to lieto vienlaicīgi ar tādiem CYP3A induktoriem kā rifampicīns, fenitoīns, asinszāle (Hypericum perforatum) vai karbamazepīns. Tā kā idelalisiba koncentrācijas pazemināšanās plazmā var samazināt zāļu efektivitāti, jāizvairās no Zydelig vienlaicīgas lietošanas ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A substrāti Idelalisiba primārais metabolīts – GS-563117, ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Tādēļ idelalisibs var mijiedarboties ar zālēm, ko metabolizē CYP3A, kas var izraisīt citu zāļu koncentrācijas paaugstināšanos serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot idelalisibu vienlaicīgi ar citām zālēm, ieteikumus par šo zāļu vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem skatīt šo zāļu aprakstā (ZA). Jāizvairās no idelalisiba vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A substrātiem, kuriem ir smagas un/vai dzīvībai bīstamas nevēlamās blakusparādības (piem., alfuzosīna, amiodarona, cisaprīda, pimozīda, hinidīna, ergotamīna, dihidroergotamīna, kvetiapīna, lovastatīna, simvastatīna, sildenafila, midazolāma, triazolāma) un, ja ir iespējams, jālieto alternatīvas zāles, kas ir mazāk jutīgas pret CYP3A4 inhibīciju.
25

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole, jo šajā populācijā ir paredzama iedarbības pastiprināšanās, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Idelalisiba klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zydelig šajā populācijā.
Hronisks hepatīts Idelalisibs nav pētīts pacientiem ar hronisku aktīvu hepatītu, tai skaitā vīrushepatītu. Jāievēro piesardzība, lietojot Zydelig pacientiem ar aktīvu hepatītu.
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā idelalisiba lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Sievietēm, kuras lieto hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jālieto barjeras metode kā otrs kontracepcijas veids, jo šobrīd nav zināms, vai idelalisibs var samazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Idelalisiba galvenokārt nodrošina aldehīda oksidāze un mazākā mērā – CYP3A un glikuronidācija (UGT1A4). Tā primārais metabolīts ir GS-563117, kas nav farmakoloģiski aktīvs. Idelalisibs un GS-563117 ir P-gp un BCRP substrāti.
Citu zāļu ietekme uz idelalisiba farmakokinētiku
CYP3A induktori Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka vienreizējas idelalisiba 150 mg devas vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu (spēcīgu CYP3A induktoru) samazina idelalisiba AUCinf par ~75%. Jāizvairās no Zydelig vienlaicīgas lietošanas ar tādiem vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A induktoriem kā rifampicīns, fenitoīns, asinszāle vai karbamazepīns, jo var samazināties zāļu efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).
CYP3A/P-gp inhibitori Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka vienreizējas idelalisiba 400 mg devas vienlaicīga lietošana ar 400 mg ketokonazola (spēcīgs CYP3A, P-gp un BCRP inhibitors) vienu reizi dienā palielina idelalisiba Cmax par 26% un AUCinf par 79%. Tiek uzskatīts, ka sākotnēja idelalisiba devas pielāgošana nav nepieciešama, ja to lieto kopā ar CYP3A/P-gp inhibitoriem, bet ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole.
Idelalisiba ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku
CYP3A substrāti Idelalisiba primārais metabolīts – GS-563117, ir spēcīgs CYP3A inhibitors. Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka idelalisiba vienlaicīga lietošana ar midazolāmu (jutīgu CYP3A substrātu) palielina midazolāma Cmax par ~140% un AUCinf par ~440%, jo GS-563117 inhibē CYP3A. Idelalisiba vienlaicīga lietošana ar CYP3A substrātiem var palielināt to sistēmisko iedarbību un pastiprināt vai pagarināt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. In vitro CYP3A4 inhibīcija bija neatgriezeniska, tāpēc paredzams, ka pēc idelalisiba lietošanas pārtraukšanas nepieciešamas vairākas dienas, lai atjaunotos normāla enzīma aktivitāte.
1. tabulā norādīta iespējamā idelalisiba un vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir CYP3A substrāti, mijiedarbība (paaugstināšanās apzīmēta ar „↑”). Šis saraksts nav pilnīgs, un tam ir tikai rekomendējoša nozīme. Kopumā ieteikumus par vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem jāskatās vienlaicīgi lietoto zāļu ZA (skatīt 4.4. apakšpunktu).
26

1. tabula. Idelalisiba un citu zāļu, kas ir CYP3A substrāti, mijiedarbība

Zāles

Paredzamā idelalisiba

ietekme uz zāļu

koncentrāciju

ALFA 1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

↑ koncentrāciju serumā

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI Fentanils, alfentanils, metadons, ↑ koncentrāciju serumā buprenorfīns/naloksons

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Amiodarons, hinidīns

↑ koncentrāciju serumā

Klīniskie ieteikumi, lietojot vienlaicīgi ar idelalisibu
Idelalisibu un alfuzosīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi
Ieteicama rūpīga nevēlamo blakusparādību (piem., elpošanas nomākuma, sedācijas) kontrole
Idelalisibu un amiodaronu vai hinidīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Bepridils, dizopiramīds, lidokaīns PRETVĒŽA LĪDZEKĻI Tirozīna kināzes inhibitori, piemēram, dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns un vinblastīns ANTIKOAGULANTI Varfarīns

↑ koncentrāciju serumā ↑ koncentrāciju serumā
↑ koncentrāciju serumā

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

↑ koncentrāciju serumā

ANTIDEPRESANTI Trazodons

↑ koncentrāciju serumā

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI

Kolhicīns

↑ koncentrāciju serumā

ANTIHIPERTENSĪVIE LĪDZEKĻI

Amlodipīns, diltiazēms,

↑ koncentrāciju serumā

felodipīns, nifedipīns,

nikardipīns

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols, itrakonazols,

↑ koncentrāciju serumā

posakonazols, vorikonazols

Pretmikobaktēriju līdzekļi

Rifabutīns

↑ koncentrāciju serumā

HCV proteāzes inhibitori Boceprevīrs, telaprevīrs

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā kontrole
Ieteicama rūpīga šo pretvēža līdzekļu panesamības kontrole
Lietojot vienlaicīgi ar idelalisibu, kā arī pēc idelalisiba lietošanas pārtraukšanas ieteicams kontrolēt Starptautisko standartizēto koeficientu (INR)
Jākontrolē pretepilepsijas līdzekļa koncentrācija
Ietiecams rūpīgi titrēt antidepresanta devu un kontrolēt atbildes reakciju uz antidepresanta lietošanu
Kolhicīna devu var būt nepieciešams samazināt. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem idelalisibu un kolhicīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi
Ieteicama terapeitiskās iedarbības un nevēlamo blakusparādību klīniskā kontrole
Ieteicama klīniskā kontrole
Ieteicama pastiprināta ar rifabutīnu saistīto nevēlamo blakusparādību, tai skaitā neitropēnijas un uveīta, kontrole
Ieteicama klīniskā kontrole

27

Zāles

Paredzamā idelalisiba

ietekme uz zāļu

koncentrāciju

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

Klaritromicīns, telitromicīns

↑ koncentrāciju serumā

Klīniskie ieteikumi, lietojot vienlaicīgi ar idelalisibu
Pacientiem ar normālu nieru funkciju vai viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] 60-90 ml/min) klaritromicīna devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem, kuriem CrCl < 90 ml/min, ieteicama klīniskā kontrole. Pacientiem, kuriem CrCl < 60 ml/min, jāapsver citu antibakteriālo līdzekļu lietošana.

ANTIPSIHOTISKIE/NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns, pimozīds

↑ koncentrāciju serumā

Telitromicīna lietošanas gadījumā ieteicama klīniskā kontrole
Idelalisibu un kvetiapīnu vai pimozīdu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Jāapsver alternatīvu zāļu, piemēram,

olanzapīna lietošana

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

↑ koncentrāciju serumā Jāievēro piesardzība un rūpīgi

jākontrolē, vai pacientiem neveidojas

ar bosentānu saistīta toksicitāte

MELNO RUDZU GRAUDU ALKALOĪDI

Ergotamīns, dihidroergotamīns ↑ koncentrāciju serumā Idelalisibu un ergotamīnu vai

dihidroergotamīnu nedrīkst lietot

vienlaicīgi

KUŅĢA-ZARNU TRAKTA MOTORIKU VEICINOŠI LĪDZEKĻI

Cisaprīds

↑ koncentrāciju serumā Idelalisibu un cisaprīdu nedrīkst lietot

vienlaicīgi

GLIKOKORTIKOĪDI

Inhalējamie/intranazāli

lietojamie kortikosteroīdi:

budezonīds, flutikazons

↑ koncentrāciju serumā Ieteicama klīniskā kontrole.

Iekšķīgi lietojams budezonīds ↑ koncentrāciju serumā

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Lovastatīns, simvastatīns

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā kontrole – vai nepastiprinās kortikosteroīdu iedarbības pazīmes/simptomi
Idelalisibu un lovastatīnu vai simvastatīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Atorvastatīns
IMŪNSUPRESANTI Ciklosporīns, sirolīms, takrolīms

↑ koncentrāciju serumā ↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā kontrole, kā arī var apsvērt mazākas atorvastatīna sākuma devas lietošanu. Vai arī var apsvērt nomaiņu ar pravastatīnu, rosuvastatīnu vai pitavastatīnu
Ieteicama terapeitiska kontrole

28

Zāles

Paredzamā idelalisiba

ietekme uz zāļu

koncentrāciju

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

Salmeterols

↑ koncentrāciju serumā

FOSFODIESTERĀZES INHIBITORI

Klīniskie ieteikumi, lietojot vienlaicīgi ar idelalisibu
Vienlaicīga salmeterola un idelalisiba lietošana nav ieteicama. Šāda kombinācija var paaugstināt ar salmeterola lietošanu saistīto kardiovaskulāro nevēlamo notikumu risku, tai skaitā QT intervāla pagarināšanās, sirdsklauvju un sinusa tahikardijas risku.
Plaušu hipertensijas gadījumā:

Sildenafils

↑ koncentrāciju serumā

idelalisibu un sildenafilu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Tadalafils

↑ koncentrāciju serumā

Lietojot vienlaicīgi tadalafilu un idelalisibu, jāievēro piesardzība, tai skaitā jāapsver devas samazināšana.

Erektilās disfunkcijas gadījumā:

Sildenafils, tadalafils

↑ koncentrāciju serumā

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

Midazolāms (perorāli),

↑ koncentrāciju serumā

triazolāms

izrakstot sildenafilu vai tadalafilu kopā ar idelalisibu, jāievēro īpaša piesardzība, un var apsvērt devas samazināšanu un pastiprinātu nevēlamo blakusparādību kontroli
Idelalisibu un midazolāmu (perorāli) vai triazolāmu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Buspirons, klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, zolpidēms

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama nomierinošo/miega līdzekļu koncentrācijas kontrole, un var apsvērt devas samazināšanu

CYP2C8 substrāti In vitro idelalisibs darbojās gan kā CYP2C8 induktors, gan inhibitors, bet nav zināms, vai šī iedarbība uz CYP2C8 substrātiem novērojama arī in vivo. Lietojot Zydelig kopā ar zālēm, kas ir CYP2C8 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (paklitaksels), ieteicams ievērot piesardzību.

Inducējamo enzīmu (piem., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 un UGT) substrāti In vitro idelalisibs inducēja vairākus enzīmus, un nevar izslēgt inducēto enzīmu, piemēram, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 un UGT substrātu iedarbības samazināšanos un, tādējādi, efektivitātes samazināšanās risku. Lietojot Zydelig kopā ar zālēm, kas ir šo enzīmu substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (varfarīns, fenitoīns, S-mefenitoīns), ieteicams ievērot piesardzību.

BCRP, OATP1B1, OATP1B3 un P-gp substrāti Lietojot vairākas 150 mg idelalisiba devas veselām personām divas reizes dienā vienlaicīgi ar rosuvastatīnu un digoksīnu, tika konstatēta līdzīga rosuvastatīna (AUC 90% TI: 87; 121) un digoksīna (AUC 90% TI: 98; 111) iedarbība, liecinot, ka idelalisibs klīniski nozīmīgi neinhibē BCRP, OATP1B1/1B3 vai sistēmisko P-gp. Nevar izslēgt P-gp inhibīcijas risku kuņģa-zarnu traktā, kas var izraisīt pret zarnu P-gp jutīgu substrātu, piemēram, dabigatrāna eteksilāta, iedarbības palielināšanos.

29

Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija Pamatojoties uz atradni dzīvniekiem, idelalisibs var kaitēt auglim. Sievietēm Zydelig lietošanas laikā un līdz 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jāizvairās no grūtniecības. Tāpēc sievietēm reproduktīvā vecumā Zydelig lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Šobrīd nav zināms, vai idelalisibs var samazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kuras lieto hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jālieto barjeras metode kā otrs kontracepcijas veids.
Grūtniecība Dati par idelalisiba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus, Zydelig lietot nav ieteicams.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai idelalisibs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.
Terapijas laikā ar Zydelig bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Dati par idelalisiba ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par iespējamu kaitīgu idelalisiba ietekmi uz fertilitāti un augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Zydelig neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Nevēlamo blakusparādību novērtējuma pamatā ir divi III fāzes pētījumi (pētījums 312-0116 un pētījums 312-0119) un seši I un II fāzes pētījumi. Pētījums 312-0116 bija randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā 110 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL saņēma idelalisibu + rituksimabu. Turklāt 86 indivīdi no šī pētījuma, kuri tika randomizēti, lai saņemtu placebo + rituksimabu, turpināja pētījumu, lai saņemtu idelalisibu monoterapijā pētījuma pagarinājumā (pētījums 312-0117). Pētījums 312-0119 bija randomizēts, kontrolēts, atklāts pētījums, kurā 173 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL saņēma idelalisibu + ofatumumabu. I un II fāzes pētījumos novērtēja idelalisiba drošumu kopā 535 indivīdiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, ieskaitot 399 indivīdus, kuri saņēma idelalisibu (jebkurā devā) monoterapijas veidā, un 136 pacientus, kuri saņēma idelalisibu kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot idelalisibu monoterapijā vai kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālām antivielām (rituksimabu vai ofatumumabu), ir apkopotas 2. tabulā. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
30

2. tabula. Klīniskajos pētījumos ziņotās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības indivīdiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, lietojot idelalisibu

Blakusparādība

Visas smaguma pakāpes

≥ 3. smaguma pakāpe

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (ieskaitot

ļoti bieži

ļoti bieži

Pneumocystis jirovecii

pneimoniju un CMV)*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija

ļoti bieži

ļoti bieži

Limfocitoze**

ļoti bieži

bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Pneimonīts

bieži

bieži

Organizējoša pneimonija

retāk

retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja/kolīts

ļoti bieži

ļoti bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts transamināžu

ļoti bieži

ļoti bieži

līmenis

Hepatocelulārs bojājums

bieži

bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi***

ļoti bieži

bieži

Stīvensa-Džonsona sindroms reti

reti

un toksiskā epidermas

nekrolīze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis

ļoti bieži

bieži

Izmeklējumi

Paaugstināts triglicerīdu

ļoti bieži

bieži

līmenis

* Ietver oportūnistiskas infekcijas, kā arī bakteriālas un vīrusu infekcijas, piemēram, pneimoniju, bronhītu un

sepsi.

** Idelalisiba izraisīta limfocitoze nav jāuzskata par progresējošu slimību, ja nav citu klīnisko atradņu (skatīt 5.1.

apakšpunktu).

*** Ietver šādus ieteicamos terminus: eksfoliatīvs dermatīts, izsitumi, eritematozi izsitumi, ģeneralizēti izsitumi,

makulāri izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi izsitumi, niezoši izsitumi, ādas bojājumi un eksfoliatīvi

izsitumi.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu) Idelalisiba klīniskajos pētījumos kopumā lielāku infekciju biežumu, ieskaitot 3. un 4. smaguma pakāpes infekcijas, novēroja idelalisiba grupās, salīdzinot ar kontroles grupām. Visbiežāk novērotās bija elpošanas sistēmas infekcijas un septiski notikumi. Daudzos gadījumos patogēns netika identificēts, tomēr starp identificētajiem patogēniem bija gan tradicionālie, gan oportūnistiskie patogēni, ieskaitot PJP un CMV. Gandrīz visas PJP infekcijas, ieskaitot letālos gadījumus, radās pacientiem, kuri nesaņēma PJP profilaksi. PJP gadījumi tika novēroti arī pēc idelalisiba terapijas pārtraukšanas.

Izsitumi Izsitumi parasti bija viegli vai vidēji smagi, un to dēļ ārstēšanu pārtrauca aptuveni 1,7% indivīdu. Pētījumos 312-0116/0117 un 312-0119 izsitumi (ziņots par eksfoliatīvu dermatītu, izsitumiem, eritematoziem izsitumiem, ģeneralizētiem izsitumiem, makulāriem izsitumiem, makulopapuloziem izsitumiem, papuloziem izsitumiem, niezošiem izsitumiem un ādas bojājumiem) radās 28,3% indivīdu, kuri saņēma idelalisibu + anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), un 7,7% indivīdu, kuri saņēma tikai anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu). 4,9%

31

indivīdu, kuri saņēma idelalisibu + anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), un 1,0%, kuri saņēma tikai anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), novēroja 3. smaguma pakāpes izsitumus, un nevienam no indivīdiem netika novērota 4. smaguma pakāpes nevēlama blakusparādība. Izsitumi parasti izzuda pēc ārstēšanas (piemēram, ar lokāli un/vai iekšķīgi lietojamiem steroīdiem, difenhidramīnu), un, smagos gadījumos – pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu, fototoksicitāte).
Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze (skatīt 4.4. apakšpunktu) Retos gadījumos novēroja SJS un TEN, ja idelalisibu lietoja vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru lietošana var izraisīt minētos sindromus (bendamustīns, rituksimabs, allopurinols un amoksicilīns). SJS vai TEN novēroja viena mēneša laikā pēc zāļu kombinācijas lietošanas, un šie gadījumi dažkārt izraisījuši letālus iznākumus.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, vai nerodas toksicitāte (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšana Zydelig pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošos pasākumus, ieskaitot organisma stāvokļa galveno rādītāju kontroli, kā arī pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi ATĶ kods: L01XX47
Darbības mehānisms Idelalisibs inhibē fosfatidilinozitola 3-kināzes p110δ (PI3Kδ), kas ir hiperaktīva B šūnu ļaundabīgo audzēju gadījumā un veido svarīgāko no vairākiem signālceļiem, kas veicina ļaundabīgo šūnu proliferāciju, dzīvildzi, iemājošanu un saglabāšanos limfoīdajos audos un kaulu smadzenēs. Idelalisibs selektīvi inhibē adenozīna-5’-trifosfāta (ATF) piesaistīšanos PI3Kδ katalītiskajam domēnam, inhibējot fosfatidilinozitola – galvenā lipīdu sekundārā signālsavienojuma, fosforilāciju un novēršot Akt (proteīnkināzes B) fosforilāciju.
Idelalisibs inducē apoptozi un inhibē proliferāciju šūnu līnijās, kas radušās no ļaundabīgām B šūnām, kā arī primārā audzēja šūnās. Inhibējot signalizāciju no hemokīnu receptoriem CXCR4 un CXCR5, ko ierosina attiecīgi hemokīns CXCL12 un CXCL13, idelalisibs inhibē ļaundabīgo B šūnu iemājošanu un saglabāšanos audzēja mikrovidē, tai skaitā limfoīdajos audos un kaulu smadzenēs.
Klīniskajos pētījumos nav iegūts rezistences mehānisma pret idelalisiba terapiju attīstības skaidrojums. Papildu izpēte šajā jomā pašreizējos B šūnu ļaundabīgo audzēju pētījumos nav plānota.
Farmakodinamiskā iedarbība
Ietekme uz elektrokardiogrammu
Idelalisiba (150 mg un 400 mg) ietekme uz QT/QTc intervālu tika novērtēta placebo un pozitīvi kontrolētā (400 mg moksifloksacīna) krusteniskā pētījumā, kurā piedalījās 40 veselas personas. Lietojot devu, kas 2,7 reizes pārsniedza maksimālo ieteicamo devu, idelalisibs nepagarināja QT/QTc intervālu (t.i., < 10 ms).
32

Limfocitoze
Pēc idelalisiba uzsākšanas ir novērota īslaicīga limfocītu skaita palielināšanās (tas ir, ≥ 50% palielināšanās no sākuma stāvokļa un virs absolūtā limfocītu skaita 5000/µl). Tas notiek aptuveni divām trešdaļām pacientu, kuriem HLL ārstē ar idelalisibu monoterapijā, un ceturtdaļai pacientu, kuriem HLL ārstē ar idelalisibu kombinētajā terapijā. Limfocitoze bez citiem klīniskajiem rādītājiem parasti parādās pirmo 2 nedēļu laikā kopš idelalisiba terapijas uzsākšanas, un tā bieži ir saistīta ar limfodenopātijas samazināšanos. Novērotā limfocitoze ir farmakodinamiska iedarbība, ko nevajag uzskatīt par progresējošu slimību, ja netiek novērotas citas klīniskās atradnes.
Klīniskā efektivitāte hroniskas limfoleikozes gadījumā
Idelalisibs kombinācijā ar rituksimabu
Pētījums 312-0116 bija III fāzes randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 220 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL un kuriem bija nepieciešama ārstēšana, bet kuri nebija piemēroti citotoksiskai ķīmijterapijai. Indivīdi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu 8 rituksimaba terapijas kursus (pirmajā kursā deva bija 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma [ĶVL], nākamajos kursos deva bija 500 mg/m2 ĶVL) kombinācijā ar iekšķīgi lietojamu placebo divas reizes dienā vai 150 mg idelalisiba divas reizes dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Vecuma mediāna bija 71 gads (diapazonā no 47 līdz 92), un 78,2% indivīdu bija vecāki par 65 gadiem; 65,5% bija vīrieši, un 90,0% piederēja baltajai rasei; 64,1% bija III vai IV stadija pēc Raja (Rai) klasifikācijas, un 55,9% bija C stadija pēc Binē (Binet) klasifikācijas. Vairumam indivīdu bija nelabvēlīgi citoģenētiskie prognostiskie faktori: 43,2% bija 17. hromosomas īsā pleca (17p) delēcija un/vai audzēja proteīna 53 (TP53) mutācija, un 83,6% nebija mutāciju imūnglobulīna smagās ķēdes variablā reģiona (immunoglobulin heavy chain variable region – IGHV) gēnos. Laika mediāna no HLL diagnosticēšanas līdz randomizācijai bija 8,5 gadi. Indivīdu Kumulatīvās slimības novērtējuma skalas (Cumulative Illness Rating Scale – CIRS) punktu skaita mediāna bija 8. Iepriekšējo terapijas kursu skaita mediāna bija 3,0. Gandrīz visi (95,9%) indivīdi bija iepriekš lietojuši anti-CD20 monoklonālās antivielas. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS). Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 3. un 4. tabulā. PFS Kaplāna-Meijera līkne ir parādīta 1. attēlā.
Salīdzinot ar rituksimabu + placebo, ārstēšana ar idelalisibu + rituksimabu izraisīja statistiski ticamu un klīniski nozīmīgu uzlabošanos fiziskās labsajūtas, sociālās labklājības, funkcionālās labsajūtas, kā arī leikozei specifiskās Vēža terapijas funkcionālā novērtējuma (leikoze) (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia – FACT-LEU) instrumentu apakšskalās, kā arī statistiski ticamu un klīniski nozīmīgu trauksmes, depresijas un ikdienas darbību uzlabošanos, kura novērtēšanai tika izmantots EuroQoL Piecu dimensiju (EuroQoL Five-Dimensions – EQ-5D) instruments.
33

3. tabula. Pētījuma 312-0116 efektivitātes rezultāti

Idelalisibs + R

Placebo + R

n = 110

n = 110

PFS Mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (12,3; NS)

6,5 (4,0; 7,3)

Riska attiecība (95% TI)

0,15 (0,09; 0,24)

p-vērtība

< 0,0001

ORR* n (%) (95% TI)

92 (83,6%) (75,4; 90,0)

17 (15,5%) (9,3; 23,6)

Izredžu attiecība (95% TI)

27,76 (13,40; 57,49)

p-vērtība

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% TI)

102/106 (96,2%) (90,6; 99,0) 7/104 (6,7%) (2,7; 13,4)

Izredžu attiecība (95% TI)

225,83 (65,56; 777,94)

p-vērtība

< 0,0001

OS^ Mediāna (mēneši) (95% TI)

NS (NS; NS)

20,8 (14,8; NS)

Riska attiecība (95% TI)

0,34 (0,19; 0,60)

p-vērtība

0,0001

TI: ticamības intervāls; R: rituksimabs; n: indivīdu skaits, kuriem novēroja atbildes reakciju; N: indivīdu skaits

grupā; NS: nav sasniegts. PFS, vispārējās atbildes reakcijas rādītāja (overall response rate – ORR) un

limfmezglu atbildes reakcijas rādītāja (lymph node response rate – LNR) analīze pamatojās uz neatkarīgas

uzraudzības komitejas (NUK) vērtējumu.

* ORR definēta kā indivīdu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (complete response – CR) vai

daļēju atbildes reakciju (partial response – PR), pamatojoties uz 2013. gada Nacionālās vispārējās vēža darba

grupas (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) atbildes reakcijas kritērijiem un Česona (Cheson)

(2012) publikāciju.

** LNR definēta kā indivīdu īpatsvars, kuriem vadošo bojājumu lielāko perpendikulāro diametru reizinājuma

summa samazinājās par ≥ 50%. Šajā analīzē iekļāva tikai tos indivīdus, kuriem bija vērtējums sākuma stāvoklī

un ≥ 1 izmantojams vērtējums pēc sākuma stāvokļa.

^ Kopējās dzīvildzes (overall survival – OS) analīzē tika iekļauti dati par indivīdiem, kas pētījumā 312-0116

lietoja placebo + R un vēlāk pētījuma pagarinājumā – idelalisibu, pamatojoties uz plānoto ārstēto indivīdu skaita

(intent-to-treat) analīzi.

4. tabula. PFS un atbildes reakcijas rādītāju kopsavilkums pētījuma 312-0116 iepriekš noteiktajās apakšgrupās

Idelalisibs + R

Placebo + R

17p delēcija/TP53 mutācija

N = 46

N = 49

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

NS (12,3; NS)

4,0 (3,7; 5,7)

Riska attiecība (95% TI)

0,13 (0,07; 0,27)

ORR (95% TI)

84,8% (71,1; 93,7)

12,2% (4,6; 24,8)

IGHV bez mutācijām

N = 91

N = 93

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (13,9; NS)

5,6 (4,0, 7,2)

Riska attiecība (95% TI)

0,14 (0,08; 0,23)

ORR (95% TI)

82,4% (73,0; 89,6)

15,1% (8,5; 24,0)

Vecums ≥ 65 gadi

N = 89

N = 83

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (12,3; NS)

5,7 (4,0; 7,3)

Riska attiecība (95% TI)

0,14 (0,08; 0,25)

ORR (95% TI)

84,3% (75,0; 91,1)

16,9% (9,5; 26,7)

TI: ticamības intervāls; R: rituksimabs; N: indivīdu skaits grupā, NS: nav sasniegts.

34

1. attēls: PFS Kaplāna-Meijera līkne pētījumā 312-0116 (ārstēt plānotā populācija)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

Laiks (mēneši)
Riskam pakļautais N (notikumi) Idelalisibs + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24)
Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69)

7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (70) 0 (70) 0 (70)

0 (25) 0 (70)

Nepārtrauktā līnija: idelalisibs + R (N = 110), pārtrauktā līnija: placebo + R (N = 110) R: rituksimabs; N: indivīdu skaits grupā PFS analīze pamatojās uz NUK vērtējumu. Indivīdiem placebo + R grupā, kopsavilkumā tika iekļauti dati līdz pirmajam idelalisiba devu lietošanas laikam pētījuma pagarinājumā.

Pētījumā 101-08/99 piedalījās 64 indivīdi ar iepriekš neārstētu HLL, ieskaitot 5 indivīdus ar mazo limfocītu limfomu (MLL). Indivīdi saņēma 150 mg idelalisiba divas reizes dienā un rituksimabu 375 mg/m2 ĶVL vienu reizi nedēļā 8 devas. ORR bija 96,9%, kur 12 indivīdi sasniedza CR (18,8%) un 50 indivīdi sasniedza PR (78,1%), tai skaitā 3 indivīdi no indivīdiem ar 17p delēciju un/vai TP53 mutāciju sasniedza CR un 6 sasniedza PR un 2 indivīdi no indivīdiem bez IGHV mutācijām sasniedza CR un 34 sasniedza PR. Atbildes reakcijas ilguma (duration of response – DOR) mediāna netika sasniegta.
Idelalisibs kombinācijā ar ofatumumabu
Pētījums 312-0119 bija III fāzes randomizēts, atklāts, daudzcentru, paralēlu grupu pētījums, iesaistot 261 indivīdu ar iepriekš ārstētu HLL, kuriem bija izmērāma limfadenopātija, nepieciešama ārstēšana, un HLL progresēšana < 24 mēnešus kopš pēdējās iepriekšējās terapijas pabeigšanas. Indivīdus randomizēja attiecībā 2:1, lai saņemtu 150 mg idelalisiba divas reizes dienā un 12 ofatumumaba infūzijas 24 nedēļas vai tikai 12 ofatumumaba infūzijas 24 nedēļas. Pirmā ofatumumaba infūzija tika ievadīta 300 mg devā un tika turpināta vai nu 1 000 mg devā idelalisib + ofatumumaba grupā vai 2 000 mg devā tikai ofatumumaba grupā, vienu reizi nedēļā 7 devas un tad ik pēc katrām 4 nedēļām 4 devas. Idelalisibu lietoja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Vecuma mediāna bija 68 gadi (diapazonā no 61 līdz 74), un 64,0% indivīdu bija vecāki par 65 gadiem; 71,3% bija vīrieši, un 84,3% piederēja baltajai rasei; 63,6% bija III vai IV stadija pēc Raja klasifikācijas, un 58,2% bija C stadija pēc Binē klasifikācijas. Vairumam indivīdu bija nelabvēlīgi citoģenētiskie prognostiskie faktori: 39,5% bija 17. hromosomas īsā pleca (17p) delēcija un/vai audzēja proteīna 53 (TP53) mutācija, un 78,5% nebija mutāciju IGHV gēnos. Laiks kopš diagnozes

35

mediānas bija 7,7 gadi. Indivīdu CIRS punktu skaita mediāna bija 4. Iepriekšējo terapijas kursu skaita mediāna bija 3,0. Primārais mērķa kritērijs bija PFS. Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 5. un 6. tabulā. PFS Kaplāna-Meijera līkne ir parādīta 2. attēlā.

5. tabula. Pētījuma 312-0119 efektivitātes rezultāti

Idelalisibs + O

Ofatumumabs

N = 174

N = 87

PFS Mediāna (mēneši) (95% TI)

16,3 (13,6; 17,8)

8,0 (5,7; 8,2)

Riska attiecība (95% TI)

0,27 (0,19; 0,39)

p-vērtība

< 0,0001

ORR* n (%) (95% TI)

131 (75,3%) (68,2; 81,5)

16 (18,4%) (10,9; 28,1)

Izredžu attiecība

15,94 (7,8; 32,58)

(95% TI)

p-vērtība

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% TI)

153/164 (93,3%) (88,3; 96,6) 4/81 (4,9%) (1,4; 12,2)

Izredžu attiecība

486,96 (97,91; 2 424,85)

(95% TI)

p-vērtība

< 0,0001

OS Mediāna (mēneši) (95% TI)

20,9 (20,9; NS)

19,4 (16,9; NS)

Riska attiecība (95% TI)

0,74 (0,44; 1,25)

p-vērtība

0,27

TI: ticamības intervāls; O: ofatumumabs; n: indivīdu skaits, kuriem novēroja atbildes reakciju; N: indivīdu skaits

grupā; NS: nav sasniegts. PFS, vispārējās atbildes reakcijas rādītāja (overall response rate – ORR) un

limfmezglu atbildes reakcijas rādītāja (lymph node response rate – LNR) analīze pamatojās uz neatkarīgas

uzraudzības komitejas (NUK) vērtējumu.

* ORR definēta kā indivīdu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (complete response – CR) vai

daļēju atbildes reakciju (partial response – PR) un saglabāja šo atbildes reakciju vismaz 8 nedēļas.

** LNR definēta kā indivīdu īpatsvars, kuriem vadošo bojājumu lielāko perpendikulāro diametru reizinājuma

summa samazinājās par ≥ 50%. Šajā analīzē iekļāva tikai tos indivīdus, kuriem bija vērtējums sākuma stāvoklī

un ≥ 1 izmantojams vērtējums pēc sākuma stāvokļa.

6. tabula. PFS un atbildes reakcijas rādītāju kopsavilkums pētījuma 312-0119 iepriekš noteiktajās apakšgrupās

Idelalisibs + O

Ofatumumabs

17p delēcija/TP53 mutācija

N = 70

N = 33

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

13,7 (11,0; 17,8)

5,8 (4,5; 8,4)

Riska attiecība (95% TI)

0,32 (0,18; 0,57)

ORR (95% TI)

72,9% (60,9; 82,8)

15,2% (5,1; 31,9)

IGHV bez mutācijām

N = 137

N = 68

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

14,9 (12,4; 17,8)

7,3 (5,3; 8,1)

Riska attiecība (95% TI)

0,25 (0,17; 0,38)

ORR (95% TI)

74,5% (66,3; 81,5)

13,2% (6,2; 23,6)

Vecums ≥ 65 gadi

N = 107

N = 60

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

16,4 (13,4; 17,8)

8,0 (5,6; 8,4)

Riska attiecība (95% TI)

0,30 (0,19; 0,47)

ORR (95% TI)

72,0% (62,5; 80,2)

18,3% (9,5; 30,4)

TI: ticamības intervāls; O: ofatumumabs; N: indivīdu skaits grupā.

36

2. attēls: PFS Kaplāna-Meijera līkne pētījumā 312-0119 (ārstēt plānotā populācija)
100

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

80

60

40

20

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Laiks (mēneši)
Riskam pakļautais N (notikumi) Idelalisibs + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) Ofatumumabs 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54)

20
1 (76) 0 (54)

22
0 (76) 0 (54)

Nepārtrauktā līnija: idelalisibs + O (N = 174), pārtrauktā līnija: ofatumumabs (N = 87) O: ofatumumabs; N: indivīdu skaits grupā

Klīniskā efektivitāte folikulāras limfomas gadījumā
Idelalisiba drošumu un efektivitāti novērtēja vienas grupas, daudzcentru klīniskajā pētījumā (pētījums 101-09); tajā piedalījās 125 indivīdi ar lēni progresējošu B šūnu nehodžkina limfomu (indolent non-Hodgkin lymphoma – iNHL, ieskaitot: FL n = 72; MLL n = 28; limfoplazmocitāra limfoma/Valdenstrēma makroglobulinēmija [LPL/WM] n = 10; un marginālo zonu limfoma [MZL] n = 15).Visi indivīdi bija refraktāri pret rituksimaba terapiju, un 124 no 125 indivīdiem bija refraktāri pret vismaz vienu alkilējošu līdzekli. 112 indivīdi (89,6%) bija refraktāri pret pēdējo ārstēšanas shēmu pirms iesaistīšanās pētījumā.
No 125 indivīdiem, kuri piedalījās pētījumā, 80 (64%) bija vīrieši, vecuma mediāna bija 64 gadi (diapazonā no 33 līdz 87) un 110 indivīdi (89%) piederēja baltajai rasei. Indivīdi saņēma 150 mg idelalisiba iekšķīgi divas reizes dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Primārais mērķa kritērijs bija ORR, definēts kā indivīdu īpatsvars ar CR vai PR (pamatojoties uz pārskatītajiem ļaundabīgas limfomas atbildes reakcijas kritērijiem [Cheson]), bet indivīdiem ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju primārais mērķa kritērijs bija neliela atbildes reakcija (minor response – MR) (pamatojoties uz atbildes reakcijas novērtējumu Valdenstrēma makroglobulinēmijas gadījumā [Owen]). DOR bija sekundārais mērķa kritērijs un tika definēts kā laiks no pirmreizēji dokumentētās atbildes reakcijas (CR, PR vai MR) līdz pirmajai dokumentētajai slimības progresēšanai vai nāvei jebkura iemesla dēļ. Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 7. tabulā.

37

7. tabula. Atbildes reakciju kopsavilkums indivīdiem ar FL, lietojot idelalisibu (NUK novērtējums)

Raksturojums
ORR (folikulāra limfoma)* 95% TI

Pētījuma pacienti n (%)
39 (54,2) 42,0 – 66,0

ORR (visi pacienti)*

71 (56,8)

95% TI

47,6 – 65,6

Atbildes reakcijas kategorija (folikulāra limfoma)*

CR

6 (8,3)

PR

33 (45,8)

TI: ticamības intervāls; n: indivīdu skaits, kuriem novēroja atbildes reakciju.

* Atbildes reakcija, ko noteica neatkarīgā uzraudzības komiteja (NUK), kur ORR = pilnīga atbildes reakcija

(CR) + daļēja atbildes reakcija (PR).

DOR mediāna visiem indivīdiem bija 12,5 mēneši (12,5 mēneši MLL indivīdiem, un netika sasniegta FL, LPL/WM un MZL indivīdiem). No 122 indivīdiem ar izmērāmiem limfmezgliem sākuma stāvoklī un periodā pēc sākuma stāvokļa 67 indivīdiem (54,9%) konstatēja vadošo bojājumu diametru reizinājuma summas (sum of products diameters – SPD) samazināšanos par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. No indivīdiem, kuriem nenovēroja atbildes reakciju,10 (8,0%) bija progresējoša slimība kā labākā atbildes reakcija un 2 (1,6%) nebija izvērtējami. OS mediāna, ietverot ilgstošu visu 125 indivīdu novērošanu, bija 20,3 mēneši.

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus idelalisibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās nobriedušu B šūnu audzēju ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās Pēc vienas idelalisiba devas iekšķīgas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 2 – 4 stundas pēc devas lietošanas pēc ēšanas un 0,5 – 1,5 stundas pēc devas lietošanas tukšā dūšā.

Pēc 150 mg idelalisiba lietošanas divas reizes dienā vidējais (diapazons) Cmax un AUC līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 1 953 (272; 3 905) ng/ml un 10 439 (2 349; 29 315) ng•h/ml idelalisibam un 4 039 (669, 10 897) ng/ml un 39 744 (6 002, 119 770) ng•h/ml GS-563117. Idelalisiba iedarbība plazmā (Cmax un AUC) bija aptuveni proporcionāla devai devas diapazonā no 50 mg līdz 100 mg un mazāk nekā proporcionāla devai, lietojot devas, kas lielākas par 100 mg.

Uztura ietekme Vērtējot zāļu iedarbību, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, tika konstatēts, ka agrīnās idelalisiba kapsulas zāļu formas lietošana vienlaikus ar maltīti ar augstu tauku saturu neietekmēja Cmax un palielināja vidējo AUCinf par 36%. Idelalisibu var lietot neatkarīgi no uztura uzņemšanas.

Izkliede Klīniski novērotajās koncentrācijās no 93% līdz 94% idelalisiba saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Vidējā asins/plazmas koncentrācijas attiecība bija aptuveni 0,5. Šķietamais idelalisiba izkliedes tilpums (vidēji) bija aptuveni 96 l.

Biotransformācija Idelalisiba metabolismu galvenokārt nodrošina aldehīdu oksidāze un mazākā mērā – CYP3A un UGT1A4. Primārais un vienīgais cirkulējošais metabolīts – GS-563117, ir neaktīvs pret PI3Kδ.

38

Eliminācija Idelalisiba terminālais eliminācijas pusperiods pēc 150 mg idelalisiba lietošanas iekšķīgi divas reizes dienā bija 8,2 stundas (diapazons: 1,9; 37,2), un šķietamais idelalisiba klīrenss bija 14,9 l/h (diapazons: 5,1; 63,8). Pēc vienas iekšķīgi lietotas 150 mg [14C]iezīmēta idelalisiba devas aptuveni 78% izdalās izkārnījumos un 15% – urīnā. Neizmainītais idelalisibs veidoja 23% no kopējās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar urīnu 48 stundu laikā, un 12% no kopējās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar izkārnījumiem 144 stundu laikā.
In vitro mijiedarbības dati In vitro dati liecina, ka idelalisibs neinhibē metabolizējošos enzīmus CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A vai UGT1A1, ne arī transportierus OAT1, OAT3 vai OCT2.
GS-563117 neinhibē metabolizējošos enzīmus CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai UGT1A1, ne arī transportierus P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 vai OCT2.
Īpašas pacientu grupas Dzimums un rase Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka dzimumam un rasei nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz idelalisiba vai GS-563117 iedarbību.
Gados vecāki cilvēki Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka vecumam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz idelalisiba vai GS-563117 iedarbību, ieskaitot zāļu iedarbību gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem), salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.
Nieru darbības traucējumi Idelalisiba farmakokinētikas un drošuma pētījumā piedalījās veseli indivīdi un indivīdi ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais CrCl no 15 līdz 29 ml/min). Pēc vienas 150 mg devas netika novērotas klīniski nozīmīgas idelalisiba vai GS-563117 iedarbības izmaiņas indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem indivīdiem.
Aknu darbības traucējumi Idelalisiba farmakokinētikas un drošuma pētījumā piedalījās veseli indivīdi un indivīdi ar vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pēc vienas 150 mg devas idelalisiba AUC (kopējais, t.i., saistītais un nesaistītais) bija par ~ 60% lielāks indivīdiem ar vidēji smagiem un smagiem traucējumiem, salīdzinot ar atbilstošām kontrolēm. Aprēķinot atšķirības piesaistē olbaltumvielām, idelalisiba AUC (nesaistītais) bija par ~80% (1,8 reizes) lielāks indivīdiem ar vidēji smagiem traucējumiem un par ~152% (2,5 reizes) lielāks indivīdiem ar smagiem traucējumiem, salīdzinot ar atbilstošām kontrolēm.
Pediatriskā populācija Idelalisiba farmakokinētika pediatriskajā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte Idelalisibs izraisīja limfātisko audu izsīkumu liesā, aizkrūts dziedzerī, limfmezglos un zarnu gļotādas limfātiskajos audos. Kopumā zāļu iedarbība spēcīgāk izpaudās B limfocītu atkarīgajās zonās salīdzinājumā ar T limfocītu atkarīgajām zonām. Pētījumos ar žurkām idelalisibs uzrāda spēju nomākt no T limfocītiem atkarīgo antivielu atbildes reakciju. Tomēr netika konstatēta nomācoša iedarbība uz normālo saimnieka atbildes reakciju uz Staphylococcus aureus, un idelalisibs nepastiprināja ciklofosfamīda mielosupresīvo iedarbību. Tiek uzskatīts, ka idelalisibam nepiemīt plaša spektra imūnsupresīvā iedarbība.
39

Idelalisibs izraisīja iekaisīgas pārmaiņas gan žurkām, gan suņiem. Līdz 4 nedēļām ilgos pētījumos žurkām un suņiem novēroja aknu nekrozi, ja iedarbība, pamatojoties uz AUC, bija attiecīgi 7 un 5 reizes lielāka nekā iedarbība cilvēkam. Suņiem transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā korelēja ar aknu nekrozi, bet žurkām šāda saistība netika konstatēta. Pētījumos ar žurkām vai suņiem, kas turpinājās 13 nedēļas vai ilgāk, netika novēroti aknu darbības traucējumi vai hroniska transamināžu līmeņa paaugstināšanās.
Genotoksicitāte Idelalisibs neizraisīja mutācijas mikrobu mutaģenēzes (Eimsa) testā, neuzrādīja klastogēnu iedarbību in vitro hromosomu aberācijas testā ar cilvēka perifēro asiņu limfocītiem un nebija genotoksisks in vivo žurku mikrokodoliņu testā.
Kancerogenitāte Idelalisiba kancerogenitātes potenciāls tika novērtēts 26 nedēļas ilgā pētījumā ar transgēnu RasH2 pelēm un 2 gadus ilgā pētījumā ar žurkām. Idelalisibs nebija kancerogēns pelēm, ja iedarbība bija 1,4/7,9 reizes (mātītēm/tēviņiem) lielāka, salīdzinot ar iedarbību pacientiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, kuri saņēma ieteicamo devu 150 mg divas reizes dienā. Retos gadījumos žurku tēviņiem tika novērots neliela, ar devu saistīta audzēju sastopamības palielināšanās aizkuņģa dziedzera Langerhansa saliņu šūnās, ja iedarbība bija līdz 0,4 reizēm lielāka, nekā iedarbība cilvēkiem, lietojot ieteicamo devu; žurku mātītēm 0,62 reizes lielākas iedarbības gadījumā līdzīgu atradi nenovēroja.
Reproduktīvā un attīstības toksicitāte Embrija un augļa attīstības pētījumā ar žurkām novēroja biežākus pēcimplantācijas zudumus, malformācijas (astes skriemeļu iztrūkumu un dažos gadījumos arī krustu skriemeļu iztrūkumu), skeleta anomālijas un mazāku augļa svaru. Malformācijas novēroja, ja iedarbība, pamatojoties uz AUC, vismaz 12 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam. Otrai dzīvnieku sugai ietekme uz embrija un augļa attīstību netika pētīta.
Atkārtotu devu pētījumos, kas turpinājās no 2 līdz 13 nedēļām, suņiem un žurkām novēroja sēklas kanāliņu deģenerāciju sēkliniekos, taču 26 nedēļas ilgos un ilgākos pētījumos šāda ietekme netika konstatēta. Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem novēroja sēklinieku un sēklinieku piedēkļu svara samazināšanos, taču nekonstatēja nelabvēlīgu ietekmi uz pārošanās vai fertilitātes rādītājiem un spermatoģenēzes pavājināšanos vai zudumu. Žurku mātītēm netika konstatēta ietekme uz fertilitāti.
Fototoksicitāte Izvērtējot iespējamo fototoksicitāti žurku/peļu embriju fibroblastu šūnu līnijā BALB/c 3T3, iegūtie dati par idelalisibu bija nepārliecinoši in vitro analīzē novērotās citotoksicitātes dēļ. Galvenais metabolīts – GS-563117, var pastiprināt fototoksicitāti, ja šūnas vienlaicīgi tiek pakļautas UVA starojumam. Pastāv potenciāls risks, ka idelalisibs, pateicoties tā galvenā metabolīta GS-563117 iedarbībai, var izraisīt fotosensitivitātes reakcijas ārstētiem pacientiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols mikrokristāliskā celuloze; hidroksipropilceluloze (E463); kroskarmelozes nātrija sāls; nātrija cietes glikolāts; magnija stearāts.
40

Apvalks polivinilspirts (E1203); makrogols 3350 (E1521); titāna dioksīds (E171); talks (E553B); sarkanais dzelzs oksīds (E172). 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar polipropilēna bērniem neatveramu aizdari, kas satur 60 apvalkotās tabletes un poliestera gredzenu. Katra kastīte satur 1 pudeli. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/938/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 18. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2019. gada 30. aprīlī
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
41

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
42

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 8 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas. Turpmāk reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
43

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:

Apraksts
Pieteikuma iesniedzējam ir jāiesniedz pētījuma galīgais ziņojums par 2. fāzes pētījumu 101-09, lai izvērtētu idelalisiba efektivitāti un drošumu pacientiem ar lēni progresējošu B šūnu NHL, kas ir refraktāri pret rituksimabu un vismaz vienu alkilējošu līdzekli. Jāiesniedz atjauninātus drošuma un efektivitātes, tai skaitā kopējās dzīvildzes rezultātus, un atjauninātu analīzi par pacientiem ar limfopēniju sākuma stāvoklī.

Izpildes termiņš 2019. gada 30 jūnijs

44

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTES MARĶĒJUMA TEKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zydelig 100 mg apvalkotās tabletes idelalisib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg idelalisiba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saulrieta dzelteno FCF (E110), sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
47

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/938/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zydelig 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
48

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES MARĶĒJUMA TEKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zydelig 100 mg apvalkotās tabletes idelalisib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg idelalisiba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saulrieta dzelteno FCF (E110), sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
49

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/938/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
50

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTES MARĶĒJUMA TEKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zydelig 150 mg apvalkotās tabletes idelalisib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg idelalisiba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
51

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/938/002 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zydelig 150 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
52

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES MARĶĒJUMA TEKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zydelig 150 mg apvalkotās tabletes idelalisib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg idelalisiba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
53

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/938/002 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
54

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
55

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Zydelig 100 mg apvalkotās tabletes idelalisib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Zydelig un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zydelig lietošanas 3. Kā lietot Zydelig 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zydelig 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zydelig un kādam nolūkam to lieto
Zydelig ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu idelalisibu. Tās darbojas, bloķējot tā enzīma darbību, kas iesaistīts noteiktu balto asins šūnu, tā saukto limfocītu, vairošanās un izdzīvošanas procesā. Tā kā šis enzīms ir pastiprināti aktivēts noteiktās ļaundabīgās baltās asins šūnās, bloķējot to, Zydelig iznīcina vēža šūnas un samazina to skaitu.
Zydelig var lietot divu dažādu vēžu ārstēšanai pieaugušajiem.
Hroniska limfoleikoze Hroniska limfoleikoze (HLL) ir balto asins šūnu paveida, tā saukto B limfocītu, vēzis. Šīs slimības procesā limfocīti sāk vairoties pārāk ātri un to dzīves ilgums pagarinās, līdz ar to asinīs cirkulē pārāk liels to skaits.
HLL gadījumā Zydelig terapiju lieto kopā ar citām zālēm (rituksimabu vai ofatumumabu) pacientiem, kuriem ir noteikti augsta riska faktori vai kuriem novēro vēža atkārtošanos pēc vismaz vienas iepriekšējas terapijas.
Folikulārā limfoma Folikulārā limfoma (FL) ir balto asins šūnu paveida, tā saukto B limfocītu, vēzis. Folikulārās limfomas gadījumā B limfocīti sāk vairoties pārāk ātri un to dzīves ilgums pagarinās, līdz ar to pārāk liels to skaits atrodas limfmezglos. FL gadījumā Zydelig lieto monoterapijā pacientiem, kuru vēzim nebija atbildes reakcijas uz ārstēšanu ar divām iepriekšējām pretvēža terapijām.
2. Kas Jums jāzina pirms Zydelig lietošanas
Nelietojiet Zydelig šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret idelalisibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
→ Konsultējieties ar ārstu, ja tas attiecas uz Jums.
56

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Zydelig lietošanas konsultējieties ar ārstu. Pastāstiet ārstam: • ja Jums ir aknu darbības traucējumi; • ja Jums ir citi veselības traucējumi vai slimības (īpaši infekcija vai drudzis).
Pacientiem, kuri lietoja Zydelig, radās nopietnas un letālas infekcijas. Zydelig lietošanas laikā Jums būs jālieto papildu zāles, kuras nozīmēs ārsts, lai novērstu vienu infekcijas veidu. Ārsts kontrolēs, vai Jums nav radusies infekcija. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Zydelig lietošanas laikā esat saslimis (īpaši, ja Jums ir drudzis, klepus vai apgrūtināta elpošana).
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jūs vai kāds cits pamana, ka Jums ir parādījušies atmiņas zudumi, grūtības domāt, staigāt vai sācies redzes zudums – šie var būt simptomi ļoti retai, bet nopietnai galvas smadzeņu infekcijai, kas var būt letāla (progresējošā multifokālā leikoencefalopātija vai PML).
Pirms Zydelig lietošanas un tā lietošanas laikā Jums būs nepieciešams regulāri veikt asins analīzes. Tas nepieciešams, lai pārliecinātos, ka Jums nav radusies infekcija, ka Jūsu aknas darbojas pareizi un Jūsu asins analīžu rezultāti ir normas robežās. Ja nepieciešams, ārsts var izlemt uz laiku pārtraukt ārstēšanu, lai pēc tam atkal atsāktu ārstēšanu, lietojot to pašu vai mazāku devu. Ārsts var arī izlemt izbeigt ārstēšanu ar Zydelig.
Zydelig var izraisīt smagu caureju. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja radušās pirmās caurejas pazīmes.
Zydelig var izraisīt plaušu iekaisumu. Nekavējoties pastāstiet ārstam: • ja Jums parādās klepus vai tas pastiprinās; • ja Jums ir elpas trūkums vai apgrūtināta elpošana.
Ziņots par nopietniem stāvokļiem ar pūšļu veidošanos uz ādas dažiem cilvēkiem, kuri saņēma Zydelig vienlaicīgi ar citām zālēm, kas izraisa šos potenciāli dzīvībai bīstamos stāvokļus. Pūšļi var veidoties arī mutes gļotādā, uz dzimumorgāniem un/vai acīs. Ādas lobīšanās var izraisīt nopietnu infekciju. Nekavējoties pastāstiet ārstam: • ja Jums ir apsārtums un pūšļi uz ādas; • ja Jums ir pietūkums vai pūšļi mutes gļotādā, uz dzimumorgāniem un/vai acīs.
Ārstēšanas dažu pirmo nedēļu laikā laboratoriskās analīzes var uzrādīt balto asins šūnu (limfocītu) skaita palielināšanos asinīs. Šīs izmaiņas ir sagaidāmas un var ilgt vairākus mēnešus. Tas parasti nenozīmē, ka Jūsu asins vēža slimība pasliktinās. Pirms ārstēšanas ar Zydelig un ārstēšanas laikā ārsts pārbaudīs Jūsu asins ainu, un retos gadījumos var nozīmēt Jums citas zāles. Par analīžu rezultātu nozīmi runājiet ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo tās nav pētītas šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Zydelig Zydelig nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, ja vien ārsts nav apstiprinājis, ka tas ir droši.
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Šī informācija ir ļoti svarīga, jo vairāku zāļu vienlaicīga lietošana var pastiprināt vai pavājināt to iedarbību.
Lietojot Zydelig kopā ar noteiktām zālēm, tās var nedarboties pareizi vai pastiprināt blakusparādības. Sevišķi svarīgi ir pastāstīt ārstam, ja lietojat kādas no šīm zālēm:
• alfuzosīnu – zāles, ko lieto palielinātas prostatas ārstēšanai; • dabigatrānu, varfarīnu – zāles, ko lieto asins šķidrināšanai;
57

• amiodaronu, bepridilu, dizopiramīdu, lidokaīnu, hinidīnu – zāles, ko lieto sirds slimību ārstēšanai;
• dihidroergotamīnu, ergotamīnu – zāles, ko lieto migrēnas ārstēšanai; • cisaprīdu – zāles, ko lieto, lai mazinātu noteiktus kuņģa darbības traucējumus; • pimozīdu – zāles, ko lieto neparastu domu vai izjūtu ārstēšanai; • midazolāmu, triazolāmu (lietotus iekšķīgi) lieto miega traucējumu un/vai trauksmes
mazināšanai; • kvetiapīnu – zāles, ko lieto šizofrēnijas, bipolāro traucējumu un smagas depresijas ārstēšanai; • amlodipīnu, diltiazēmu, felodipīnu, nikardipīnu, nifedipīnu – zāles, ko lieto augsta
asinsspiediena un sirds slimību ārstēšanai; • bosentānu – zāles, ko lieto plaušu hipertensijas ārstēšanai; • sildenafilu, tadalafilu – zāles, ko lieto impotences un plaušu hipertensijas ārstēšanai – tā ir
plaušu slimība, kas izpaužas ar apgrūtinātu elpošanu; • budezonīdu, flutikazonu – zāles, ko lieto siena drudža un astmas ārstēšanai, un salmeterolu,
ko lieto astmas ārstēšanai; • rifabutīnu – zāles, ko lieto bakteriālu infekciju, tai skaitā tuberkulozes, ārstēšanai; • itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu – zāles, ko lieto sēnīšu infekciju
ārstēšanai; • boceprevīru, telaprevīru – zāles, ko lieto C hepatīta ārstēšanai; • karbamazepīnu, S-mefenitoīnu, fenitoīnu – zāles, ko lieto epilepsijas lēkmju novēršanai; • rifampicīnu – zāles, ko lieto tuberkulozes un citu infekciju profilaksei un ārstēšanai; • asinszāli (Hypericum perforatum) – augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes
ārstēšanai; • alfentanilu, fentanilu, metadonu, buprenorfīnu/naloksonu – zāles, ko lieto sāpju
mazināšanai; • ciklosporīnu, sirolīmu, takrolīmu – zāles, ko lieto organisma imūnās atbildes kontrolei pēc
transplantācijas; • kolhicīnu – zāles, ko lieto podagras ārstēšanai; • trazodonu – zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai; • buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, zolpidēmu – zāles, ko lieto
nervu sistēmas traucējumu ārstēšanai; • dasatinibu, nilotinibu, paklitakselu, vinblastīnu, vinkristīnu – zāles, ko lieto vēža ārstēšanai; • iekšķīgi lietojamos vai implantējamos hormonālās kontracepcijas līdzekļus – lieto, lai
izsargātos no grūtniecības; • klaritromicīnu, telitromicīnu – zāles, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai; • atorvastatīnu, lovastatīnu, simvastatīnu – zāles, ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai.
Zydelig var nozīmēt HLL ārstēšanai kopā ar citām zālēm. Ļoti svarīgi ir izlasīt arī šīm zālēm pievienotās lietošanas instrukcijas.
Jautājiet ārstam, ja Jums ir kādi jautājumi par kādu no zālēm.
Grūtniecība un barošana ar krūti • Zydelig nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Dati par šo zāļu drošumu grūtniecēm nav pieejami. • Lietojiet efektīvu kontracepcijas metodi, lai nepieļautu grūtniecību Zydelig lietošanas laikā
un 1 mēnesi pēc pēdējās zāļu devas. • Zydelig var pavājināt kontracepcijas tablešu un implantējamo hormonālās kontracepcijas
līdzekļu darbību. Zydelig lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās zāļu devas Jums jālieto arī kontracepcijas barjeras metode, piemēram, prezervatīvi vai „spirāle”. • Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums iestājusies grūtniecība.
Zydelig lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Ja pašlaik barojat bērnu ar krūti, pirms ārstēšanas konsultējieties ar ārstu. Nav zināms, vai Zydelig aktīvā viela izdalās cilvēka pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav paredzams, ka Zydelig varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
58

Zydelig satur saulrieta dzelteno FCF (E110) Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret saulrieta dzelteno FCF (E110). Zydelig satur saulrieta dzelteno FCF, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
3. Kā lietot Zydelig
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Ieteicamā deva ir 150 mg iekšķīgi divas reizes dienā. Tomēr noteiktu blakusparādību gadījumā ārsts var samazināt zāļu devu līdz 100 mg divas reizes dienā.
Zydelig var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Norijiet tableti veselu. Nekošļājiet un nesasmalciniet tableti. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir grūtības norīt tabletes.
Ja esat lietojis Zydelig vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat pārsniedzis Zydelig ieteicamo devu, Jums var būt paaugstināts šo zāļu blakusparādību risks (skatīt 4. punktu Iespējamās blakusparādības).
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko neatliekamās palīdzības punktu, lai saņemtu padomu. Saglabājiet pudeli un šo lietošanas instrukciju, tā Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Zydelig Uzmanieties, lai netiktu izlaista Zydelig deva. Ja pēc devas izlaišanas pagājušas mazāk kā 6 stundas, nekavējoties lietojiet izlaisto devu. Nākamo devu lietojiet kā parasti. Ja pēc devas izlaišanas pagājušas vairāk kā 6 stundas, nogaidiet un lietojiet nākamo devu parastajā laikā.
Nepārtrauciet Zydelig lietošanu Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts Jums to nav teicis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas.
PĀRTRAUCIET Zydelig lietošanu un nekavējoties vērsieties pēc medicīniskas palīdzības, ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem: • apsārtums un pūšļi uz ādas; • pietūkums vai pūšļi mutes gļotādā, uz dzimumorgāniem un/vai acīm.
Citas blakusparādības
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības: (var izpausties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • caureja/resnās zarnas iekaisums; • izsitumi; • izmaiņas balto asins šūnu skaitā; • infekcijas; • drudzis.
59

Asins analīzēs var būt redzama: • aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs.
Bieži sastopamas blakusparādības: (var izpausties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • plaušu iekaisums; • aknu bojājums.
Asins analīzēs var būt redzama: • tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zydelig
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zydelig satur
• Aktīvā viela ir idelalisibs. Katra apvalkotā tablete satur 100 mg idelalisiba.
• Citas sastāvdaļas ir tabletes kodolā: mikrokristāliskā celuloze, hidroksipropilceluloze (E463), kroskarmelozes nātrija sāls, nātrija cietes glikolāts, magnija stearāts.
apvalkā: polivinilspirts (E1203), makrogols 3350 (E1521), titāna dioksīds (E171), talks (E553B), saulrieta dzeltenais FCF (E110) (skatīt 2. punktu, Kas Jums jāzina pirms Zydelig lietošanas).
Zydelig ārējais izskats un iepakojums
Apvalkotās tabletes ir oranžas, ovālas formas tabletes ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „100” otrā pusē.
Pieejams šāds iepakojuma lielums: kastīte, kas satur 1 plastmasas pudeli ar 60 apvalkotām tabletēm.
60

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

61

Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 8000 113700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

62

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Zydelig 150 mg apvalkotās tabletes idelalisib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Zydelig un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zydelig lietošanas 3. Kā lietot Zydelig 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zydelig 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zydelig un kādam nolūkam to lieto
Zydelig ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu idelalisibu. Tās darbojas, bloķējot tā enzīma darbību, kas iesaistīts noteiktu balto asins šūnu, tā saukto limfocītu, vairošanās un izdzīvošanas procesā. Tā kā šis enzīms ir pastiprināti aktivēts noteiktās ļaundabīgās baltās asins šūnās, bloķējot to, Zydelig iznīcina vēža šūnas un samazina to skaitu.
Zydelig var lietot divu dažādu vēžu ārstēšanai pieaugušajiem.
Hroniska limfoleikoze Hroniska limfoleikoze (HLL) ir balto asins šūnu paveida, tā saukto B limfocītu, vēzis. Šīs slimības procesā limfocīti sāk vairoties pārāk ātri un to dzīves ilgums pagarinās, līdz ar to asinīs cirkulē pārāk liels to skaits.
HLL gadījumā Zydelig terapiju lieto kopā ar citām zālēm (rituksimabu vai ofatumumabu) pacientiem, kuriem ir noteikti augsta riska faktori vai kuriem novēro vēža atkārtošanos pēc vismaz vienas iepriekšējas terapijas.
Folikulārā limfoma Folikulārā limfoma (FL) ir balto asins šūnu paveida, tā saukto B limfocītu, vēzis. Folikulārās limfomas gadījumā B limfocīti sāk vairoties pārāk ātri un to dzīves ilgums pagarinās, līdz ar to pārāk liels to skaits atrodas limfmezglos. FL gadījumā Zydelig lieto monoterapijā pacientiem, kuru vēzim nebija atbildes reakcijas uz ārstēšanu ar divām iepriekšējām pretvēža terapijām.
2. Kas Jums jāzina pirms Zydelig lietošanas
Nelietojiet Zydelig šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret idelalisibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
→ Konsultējieties ar ārstu, ja tas attiecas uz Jums.
63

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Zydelig lietošanas konsultējieties ar ārstu. Pastāstiet ārstam: • ja Jums ir aknu darbības traucējumi; • ja Jums ir citi veselības traucējumi vai slimības (īpaši infekcija vai drudzis).
Pacientiem, kuri lietoja Zydelig, radās nopietnas un letālas infekcijas. Zydelig lietošanas laikā Jums būs jālieto papildu zāles, kuras nozīmēs ārsts, lai novērstu vienu infekcijas veidu. Ārsts kontrolēs, vai Jums nav radusies infekcija. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Zydelig lietošanas laikā esat saslimis (īpaši, ja Jums ir drudzis, klepus vai apgrūtināta elpošana).
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jūs vai kāds cits pamana, ka Jums ir parādījušies atmiņas zudumi, grūtības domāt, staigāt vai sācies redzes zudums – šie var būt simptomi ļoti retai, bet nopietnai galvas smadzeņu infekcijai, kas var būt letāla (progresējošā multifokālā leikoencefalopātija vai PML).
Pirms Zydelig lietošanas un tā lietošanas laikā Jums būs nepieciešams regulāri veikt asins analīzes. Tas nepieciešams, lai pārliecinātos, ka Jums nav radusies infekcija, ka Jūsu aknas darbojas pareizi un Jūsu asins analīžu rezultāti ir normas robežās. Ja nepieciešams, ārsts var izlemt uz laiku pārtraukt ārstēšanu, lai pēc tam atkal atsāktu ārstēšanu, lietojot to pašu vai mazāku devu. Ārsts var arī izlemt izbeigt ārstēšanu ar Zydelig.
Zydelig var izraisīt smagu caureju. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja radušās pirmās caurejas pazīmes.
Zydelig var izraisīt plaušu iekaisumu. Nekavējoties pastāstiet ārstam: • ja Jums parādās klepus vai tas pastiprinās; • ja Jums ir elpas trūkums vai apgrūtināta elpošana.
Ziņots par nopietniem stāvokļiem ar pūšļu veidošanos uz ādas dažiem cilvēkiem, kuri saņēma Zydelig vienlaicīgi ar citām zālēm, kas izraisa šos potenciāli dzīvībai bīstamos stāvokļus. Pūšļi var veidoties arī mutes gļotādā, uz dzimumorgāniem un/vai acīs. Ādas lobīšanās var izraisīt nopietnu infekciju. Nekavējoties pastāstiet ārstam: • ja Jums ir apsārtums un pūšļi uz ādas; • ja Jums ir pietūkums vai pūšļi mutes gļotādā, uz dzimumorgāniem un/vai acīs.
Ārstēšanas dažu pirmo nedēļu laikā laboratoriskās analīzes var uzrādīt balto asins šūnu (limfocītu) skaitu palielināšanos asinīs. Šīs izmaiņas ir sagaidāmas un var ilgt vairākus mēnešus. Tas parasti nenozīmē, ka Jūsu asins vēža slimība pasliktinās. Pirms ārstēšanas ar Zydelig un ārstēšanas laikā ārsts pārbaudīs Jūsu asins ainu, un retos gadījumos var nozīmēt Jums citas zāles. Par analīžu rezultātu nozīmi runājiet ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo tās nav pētītas šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Zydelig Zydelig nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, ja vien ārsts nav apstiprinājis, ka tas ir droši.
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Šī informācija ir ļoti svarīga, jo vairāku zāļu vienlaicīga lietošana var pastiprināt vai pavājināt to iedarbību.
Lietojot Zydelig kopā ar noteiktām zālēm, tās var nedarboties pareizi vai pastiprināt blakusparādības. Sevišķi svarīgi ir pastāstīt ārstam, ja lietojat kādas no šīm zālēm:
• alfuzosīnu – zāles, ko lieto palielinātas prostatas ārstēšanai; • dabigatrānu, varfarīnu – zāles, ko lieto asins šķidrināšanai;
64

• amiodaronu, bepridilu, dizopiramīdu, lidokaīnu, hinidīnu – zāles, ko lieto sirds slimību ārstēšanai;
• dihidroergotamīnu, ergotamīnu – zāles, ko lieto migrēnas ārstēšanai; • cisaprīdu – zāles, ko lieto, lai mazinātu noteiktus kuņģa darbības traucējumus; • pimozīdu – zāles, ko lieto neparastu domu vai izjūtu ārstēšanai; • midazolāmu, triazolāmu (lietotus iekšķīgi) lieto miega traucējumu un/vai trauksmes
mazināšanai; • kvetiapīnu – zāles, ko lieto šizofrēnijas, bipolāro traucējumu un smagas depresijas ārstēšanai; • amlodipīnu, diltiazēmu, felodipīnu, nikardipīnu, nifedipīnu – zāles, ko lieto augsta
asinsspiediena un sirds slimību ārstēšanai; • bosentānu – zāles, ko lieto plaušu hipertensijas ārstēšanai; • sildenafilu, tadalafilu – zāles, ko lieto impotences un plaušu hipertensijas ārstēšanai – tā ir
plaušu slimība, kas izpaužas ar apgrūtinātu elpošanu; • budezonīdu, flutikazonu – zāles, ko lieto siena drudža un astmas ārstēšanai, un salmeterolu,
ko lieto astmas ārstēšanai; • rifabutīnu – zāles, ko lieto bakteriālu infekciju, tai skaitā tuberkulozes, ārstēšanai; • itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu – zāles, ko lieto sēnīšu infekciju
ārstēšanai; • boceprevīru, telaprevīru – zāles, ko lieto C hepatīta ārstēšanai; • karbamazepīnu, S-mefenitoīnu, fenitoīnu – zāles, ko lieto epilepsijas lēkmju novēršanai; • rifampicīnu – zāles, ko lieto tuberkulozes un citu infekciju profilaksei un ārstēšanai; • asinszāli (Hypericum perforatum) – augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes
ārstēšanai; • alfentanilu, fentanilu, metadonu, buprenorfīnu/naloksonu – zāles, ko lieto sāpju
mazināšanai; • ciklosporīnu, sirolīmu, takrolīmu – zāles, ko lieto organisma imūnās atbildes kontrolei pēc
transplantācijas; • kolhicīnu – zāles, ko lieto podagras ārstēšanai; • trazodonu – zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai; • buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, zolpidēmu – zāles, ko lieto
nervu sistēmas traucējumu ārstēšanai; • dasatinibu, nilotinibu, paklitakselu, vinblastīnu, vinkristīnu – zāles, ko lieto vēža ārstēšanai; • iekšķīgi lietojamos vai implantējamos hormonālās kontracepcijas līdzekļus – lieto, lai
izsargātos no grūtniecības; • klaritromicīnu, telitromicīnu – zāles, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai; • atorvastatīnu, lovastatīnu, simvastatīnu – zāles, ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai.
Zydelig var nozīmēt HLL ārstēšanai kopā ar citām zālēm. Ļoti svarīgi ir izlasīt arī šīm zālēm pievienotās lietošanas instrukcijas.
Jautājiet ārstam, ja Jums ir kādi jautājumi par kādu no zālēm.
Grūtniecība un barošana ar krūti • Zydelig nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Dati par šo zāļu drošumu grūtniecēm nav pieejami. • Lietojiet efektīvu kontracepcijas metodi, lai nepieļautu grūtniecību Zydelig lietošanas laikā
un 1 mēnesi pēc pēdējās zāļu devas. • Zydelig var pavājināt kontracepcijas tablešu un implantējamo hormonālās kontracepcijas
līdzekļu darbību. Zydelig lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās zāļu devas Jums jālieto arī kontracepcijas barjeras metode, piemēram, prezervatīvi vai „spirāle”. • Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums iestājusies grūtniecība.
Zydelig lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Ja pašlaik barojat bērnu ar krūti, pirms ārstēšanas konsultējieties ar ārstu. Nav zināms, vai Zydelig aktīvā viela izdalās cilvēka pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav paredzams, ka Zydelig varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
65

3. Kā lietot Zydelig
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Ieteicamā deva ir 150 mg iekšķīgi divas reizes dienā. Tomēr noteiktu blakusparādību gadījumā ārsts var samazināt zāļu devu līdz 100 mg divas reizes dienā.
Zydelig var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Norijiet tableti veselu. Nekošļājiet un nesasmalciniet tableti. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir grūtības norīt tabletes.
Ja esat lietojis Zydelig vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat pārsniedzis Zydelig ieteicamo devu, Jums var būt paaugstināts šo zāļu blakusparādību risks (skatīt 4. punktu Iespējamās blakusparādības).
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko neatliekamās palīdzības punktu, lai saņemtu padomu. Saglabājiet pudeli un šo lietošanas instrukciju, tā Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Zydelig Uzmanieties, lai netiktu izlaista Zydelig deva. Ja pēc devas izlaišanas pagājušas mazāk kā 6 stundas, nekavējoties lietojiet izlaisto devu. Nākamo devu lietojiet kā parasti. Ja pēc devas izlaišanas pagājušas vairāk kā 6 stundas, nogaidiet un lietojiet nākamo devu parastajā laikā.
Nepārtrauciet Zydelig lietošanu Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts Jums to nav teicis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas.
PĀRTRAUCIET Zydelig lietošanu un nekavējoties vērsieties pēc medicīniskas palīdzības, ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem: • apsārtums un pūšļi uz ādas; • pietūkums vai pūšļi mutes gļotādā, uz dzimumorgāniem un/vai acīm.
Citas blakusparādības
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības: (var izpausties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • caureja/resnās zarnas iekaisums; • izsitumi; • izmaiņas balto asins šūnu skaitā; • infekcijas; • drudzis.
Asins analīzēs var būt redzama: • aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs.
66

Bieži sastopamas blakusparādības: (var izpausties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • plaušu iekaisums; • aknu bojājums.
Asins analīzēs var būt redzama: • tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zydelig
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zydelig satur
• Aktīvā viela ir idelalisibs. Katra apvalkotā tablete satur 150 mg idelalisiba.
• Citas sastāvdaļas ir tabletes kodolā: mikrokristāliskā celuloze, hidroksipropilceluloze (E463), kroskarmelozes nātrija sāls, nātrija cietes glikolāts, magnija stearāts.
apvalkā: polivinilspirts (E1203), makrogols 3350 (E1521), titāna dioksīds (E171), talks (E553B), sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Zydelig ārējais izskats un iepakojums
Apvalkotās tabletes ir sārtas, ovālas formas tabletes ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „150” otrā pusē.
Pieejams šāds iepakojuma lielums: kastīte, kas satur 1 plastmasas pudeli ar 60 apvalkotām tabletēm.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
67

Ražotājs Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 214 825 999

Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

68

Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 8000 113700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

69

IV pielikums Pamatojums vienai papildu pārreģistrācijai
70

Pamatojums vienai papildu pārreģistrācijai Pamatojoties uz datiem, kas kļuvuši pieejami kopš sākotnējās reģistrācijas apliecības saņemšanas, CHMP uzskata, ka Zydelig ieguma un riska attiecība saglabājas pozitīva, taču uzskata, ka tā drošuma profils ir rūpīgi jānovēro tālākminēto iemeslu dēļ. Joprojām notiek trīs pētījumi, kas ir būtiski ieguvuma un riska attiecības noskaidrošanai un kuri ir nosacījums reģistrācijas apliecības saņemšanai, lai izvērtētu ilgtermiņa drošumu attiecīgi pacientiem ar HLL recidīvu, lēni progresējošu NHL, kas refraktāra pret rituksimabu un alkilējošiem līdzekļiem, un hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem. Tāpēc, pamatojoties uz Zydelig drošuma profilu, CHMP secināja, ka reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāiesniedz viens papildu reģistrācijas apliecības pieteikums pēc 5 gadiem.
71